Overspraak tussen Kappa Opioid en Dopamine Systems in Compulsive Behaviors (2020)

Introductie

Dopaminerge systeem bij compulsief gedrag

Dwang is de onmogelijkheid om zichzelf te stoppen om een ​​gebruikelijke handeling uit te voeren met bekende uitkomst, ondanks nadelige gevolgen (Robbins et al., 2012). Compulsief gedrag is kenmerkend voor onder meer obsessief-compulsieve stoornis (OCS) en drugsverslaving, naast andere psychiatrische ziekten. Controlegedrag komt veel voor bij obsessief-compulsieve spectrumstoornissen die worden gekenmerkt door de constante herhaling van een bepaalde routine, op een stereotiepe of ritualistische manier (Williams et al., 2013). Een breed scala aan normaal gedrag (bijv. Controleren, schoonmaken, handen wassen, enz.) Kan dwangmatig worden bij OCS-patiënten en ontstaat in het algemeen als reactie op obsessieve en verontrustende gedachten die angst opwekken. Evenzo wordt het zoeken en consumeren van drugs dwangmatig bij drugsverslaafden. Net als bij ocs speelt angst een sleutelrol bij het opwekken van dwangmatig drugsgebruik bij ervaren drugsgebruikers. Dezelfde beperkingen bij de verwerking van beloningen en straffen worden waargenomen in beide omstandigheden (Figee et al., 2016), waardoor sommige auteurs OCS hebben besproken als een gedragsverslaving (Holden, 2001).

Een mogelijk mechanisme dat leidt tot dwangmatig gedrag is ingekaderd binnen de prikkelgevoeligheidstheorie van verslaving, namelijk dat een versterkte motivatie ('willen') voor het medicijn zich ontwikkelt tijdens verslaving zonder een versterkt plezierig ('lust') effect te ontwikkelen (Berridge et al., 1989; Berridge en Robinson, 2016). Blijvende sensibilisatie van het belonings- / motivatiecircuit is betrokken bij het opwekken van prikkelsensibilisatie geassocieerd met het zoeken naar drugs. Het belonings- / motivatiecircuit bestaat uit dopamine-neuronen van de middenhersenen van de zwarte kern (SN) en ventrale tegmentale zone (VTA), die respectievelijk op de dorsale en ventrale lagen van het striatum zijn gericht. Dopamine-neuronen die naar het ventrale striatum of nucleus accumbens (NAc) projecteren, zijn van oudsher gerelateerd aan doelgericht gedrag, terwijl dopamine-neuronen die naar het dorsale striatum projecteren, geassocieerd zijn met het verwerven van gewoonten (Everitt en Robbins, 2005; Wise, 2009; Yager et al., 2015; Volkow et al., 2017).

Sensibilisatie van het belonings- / motivatiecircuit wordt waargenomen bij knaagdieren als de geleidelijke toename van bewegingsactiviteit veroorzaakt door herhaalde toediening van een potentieel verslavende vaste dosis (Pierce en Kalivas, 1997; Robinson en Berridge, 2001). Locomotorische sensibilisatie is een houdbaar fenomeen, aangezien het waarneembaar is na weken, maanden en zelfs een jaar na het stoppen van het medicijn (Robinson en Berridge, 1993). Er werd al vroeg gesuggereerd dat sensibilisatie van het belonings- / motivatiecircuit bijdraagt ​​aan het dwangmatig zoeken naar drugs (Robinson en Berridge, 1993). Dienovereenkomstig maakt bewegingssensibilisatie cocaïne met zelftoediening op zoek naar herstel (De Vries et al., 2002). Bovendien vertonen ratten met uitgebreide toegang tot zelftoediening door cocaïne een grotere motorische respons op cocaïne dan ratten met beperkte toegang (Ferrario et al., 2005). Bovendien worden de neurochemische veranderingen die ten grondslag liggen aan de sensibilisatie van de locomotor voor psychostimulantia ook waargenomen bij dwangmatig zoeken naar drugs (Steketee en Kalivas, 2011; Giuliano et al., 2019). Deze gegevens ondersteunen de vroeg voorgestelde overeenkomst tussen bewegingssensibilisatie en dwangmatig zoeken naar geneesmiddelen die bij mensen zijn waargenomen (Robinson en Berridge, 1993; Vanderschuren en Kalivas, 2000). Mechanistisch sensibiliseert herhaalde toediening van misbruikende geneesmiddelen mesolimbische dopamine-circuits die de dopaminerge neurotransmissie verhogen. Psychostimulantia, zoals cocaïne of amfetaminen, die de dopaminetransporter van het plasmamembraan blokkeren (DAT), induceren een grote toename van dopamine in de synaptische ruimte in het striatum en NAc, waardoor de voortbeweging wordt geactiveerd (Steketee en Kalivas, 2011). Net als bij drugsverslaving draagt ​​sensibilisatie van het dopamine-belonings- / motivatiecircuit bij tot dwangmatig gedrag dat wordt gezien bij OCS. Inderdaad, de herhaalde activering van dopamine D2-receptoren (D2R's) is voldoende om bewegingssensibilisatie en controlegedrag bij zowel ratten als muizen te induceren (Szechtman et al., 1998; Szechtman et al., 1999; Sun et al., 2019). Herhaalde toediening van quinpirole, een D2R / D3R-agonist, is een geaccepteerd model van OCS omdat het de validiteit van het gezicht recapituleert, door een toename van compulsieve controle en stereotiep gedrag, voorspellende validiteit, zoals blijkt uit een afname van dwangmatig gedrag na chronische behandeling met serotonineheropname remmers (SRI) en constructvaliditeit als hersenstructuren die bij dit model betrokken zijn, worden gedeeld met die in de pathologie (Stuchlik et al., 2016; Szechtman et al., 2017). Samenvattend, herhaalde activering van dopamine-overdracht, hetzij door pre-synaptische (dopamine-afgifte) of post-synaptische (activering van D2R) mechanismen, leidt tot bewegingssensibilisatie en dwangmatig gedrag.

Het kappa-opioïdesysteem is een van de meest overheersende systemen die de dopaminetransmissie in het belonings- / motivatiecircuit regelen. Er zijn aanwijzingen dat de overdracht van kappa-opioïden tegen de effecten van dopamine is; de acute activering van kappa opioïde receptoren (KOR's) gaat de door psychostimulantia veroorzaakte motorische activiteit tegen (Gray et al., 1999). Omgekeerd handhaaft en bevordert herhaalde KOR-activering het dwangmatige en gebruikelijke zoeken naar drugs (Koob, 2013). Consumptie van drugs veroorzaakt een homeostatische verbeterde kappa opioïde transmissie, wat waarschijnlijk bijdraagt ​​aan de negatieve emotionele toestanden van dysforie (Koob, 2013) het veroorzaken van dwangmatig drugsgebruik (Chavkin en Koob, 2016). In feite voorkwam de blokkade van KOR stress- maar niet het door geneesmiddelen veroorzaakte herstel van nicotine (Jackson et al., 2013), cocaïne (Beardsley et al., 2005) en ethanol (Sperling et al., 2010). In lijn met deze bevinding, zet KOR-blokkade dopaminerge veranderingen in het dorsolaterale striatum van met amfetamine gesensibiliseerde ratten ongedaan, zonder hun verbeterde bewegingsreactie op het geneesmiddel te wijzigen (Azocar et al., 2019). Het KOR-systeem lijkt dus de negatieve versterking te verhogen, waardoor de medicijnwaarde toeneemt. Bij OCS wordt negatieve bekrachtiging veroorzaakt door obsessies, die een bepaalde dwang versterken om die obsessie te vermijden. Hoewel het niet rechtstreeks is getest, kan negatieve versterking een rol spelen bij sensibilisatie van quinpirol. D2R is inderdaad betrokken bij het genereren van negatieve wapening. Plaatsvermijding in een gebied met morfine-ontwenningsparen was bijvoorbeeld niet ontwikkeld bij muizen zonder de lange isovorm van D2R (Smith et al., 2002) en herhaalde behandeling met quinpirol tijdens de onthoudingsperiode herstelt het zoeken naar cocaïne en heroïne in een automatisch toedieningsparadigma, een effect dat verband houdt met overgevoeligheid voor motoriek naar quinpirole (De Vries et al., 2002), wat wijst op gedeelde mechanismen tussen psychostimulantia en door quinpirol veroorzaakte sensibilisatie. Bovendien vermindert de introductie van de huiskooi, maar geen nieuwe kooi, in de open veldarena de bewegingssensibilisatie en dwangmatig controlegedrag (Szechtman et al., 2001), wat aangeeft dat veiligheids- / vertrouwde signalen kunnen concurreren met negatieve omgevingsfactoren die overgevoeligheid bevorderen. Net als bij door psychostimulant veroorzaakte sensibilisatie, vergemakkelijkt de herhaalde activering van KOR de bewegingssensibilisatie (Escobar et al., 2017) en dwangmatig controlegedrag (Perreault et al., 2007) veroorzaakt door herhaalde toediening van quinpirole. Of dit versterkende effect een gevolg is van versterkte negatieve versterking, moet nog worden opgehelderd.

De grondige analyse die onlangs is uitgevoerd, toont aan dat het effect van het kappa-opioïdesysteem op de dopaminerge transmissie complex is: het hangt af van de dopamine-route (Margolis et al., 2006; Margolis et al., 2008), en op de timing tussen de activering van de KOR-receptor en de activering van de dopaminereceptor (Chartoff et al., 2016). In overeenstemming met deze complexiteit is het mogelijke therapeutische gebruik van KOR-liganden veel besproken. Er is voorgesteld dat KOR-agonist klinisch nuttig kan zijn tijdens de drugsgebruiksfase, omdat het de door geneesmiddelen veroorzaakte hyperdopaminergie (Shippenberg et al., 2007). Aan de andere kant kan een KOR-antagonist nuttig zijn bij de behandeling van het ontwenningssyndroom veroorzaakt door een toename van de dynorfine-expressie na herhaald medicijngebruik (Wee en Koob, 2010). Dienovereenkomstig is voorgesteld dat KOR partiële agonist (Beguin et al., 2012) zou een therapeutische optie kunnen zijn om zowel de compulsieve inname van drugs als ontwenningsverschijnselen bij verslaafden te behandelen (Chartoff et al., 2016; Callaghan et al., 2018). In deze review analyseren we de tijd- / contextafhankelijke modulatie van dopaminerge correlaten van gedragssensibilisatie en compulsiviteit.

Anatomische en functionele overspraak tussen Kappa Opioïde en Dopaminerge Systemen in Striatale en Middenhersenen regio's

Striatale gebieden

KOR's zijn Gi / o-eiwit-gekoppelde receptoren die sterk tot expressie komen in het dopamine-systeem in de middenhersenenMansour et al., 1996). Deze receptoren behoren tot de familie van opioïde receptoren die zijn samengesteld uit mu (MOR), delta (DOR) en kappa (KOR's). De endogene agonisten voor deze receptoren zijn respectievelijk endorfines, enkefaline en dynorfine. In het striatum wordt dynorfine gesynthetiseerd door dopamine D1-receptor (D1R) -bevattende middelgrote neuronen (MSN's) met terugkerende axonen die KOR's uit dezelfde kernen activeren (Mansour et al., 1995). Elektronenmicroscopiebeelden van NAc van ratten laten zien dat KOR's voornamelijk worden aangetroffen in DAT-bevattende presynaptische structuren, terwijl een klein deel van de KOR's lokaliseert op dendrieten in overeenstemming met DAT (Svingos et al., 2001; Kivell et al., 2014). Immunofluorescente onderzoeken die presynaptisch-synaptosomale preparaten van NAc karakteriseren, laten zien dat KOR's en D2R's bij voorkeur naast elkaar bestaan ​​in synaptosomen die het dopamine-synthetiserende enzym tyrosinehydroxylase (TH) bevatten (Escobar et al., 2017). Bovendien zijn KOR's overvloedig aanwezig in cellichamen van het NAc en striatum, en colocaliseren ze met D2R's in een celsubpopulatie (Escobar et al., 2017). Met genetische en moleculaire inzichten is gesuggereerd dat 20% van de totale KOR-binding in het striatum wordt waargenomen in DA-terminals (Van't Veer et al., 2013). Bovendien, Tejeda et al. (2017) toonde aan dat zowel D1R- als D2R-MSN's KOR uitdrukken met een hogere voorkeur voor D1R-bevattende MSN's (Tejeda et al., 2017). Deze anatomische gegevens geven aan dat KOR's pre- en postsynaptisch aanwezig zijn en dopamine-neurotransmissie reguleren in het belonings- / motivatiecircuit.

Verschillende experimentele benaderingen laten zien dat de activering van KOR's de afgifte van dopamine remte. De acute activering van KOR's door een systemische injectie of de lokale infusie van agonisten verlaagt de extracellulaire niveaus van dopamine in het NAc (Di Chiara en Imperato, 1988; Spanagel et al., 1992; Fuentealba et al., 2006) en dorsale striatum (Gehrke et al., 2008). Ondersteuning van een tonische remmende werking van KOR's op dopamine-neurotransmissie, de directe infusie van de langdurige en selectieve KOR-antagonist nor-binaltorphimine (nor-BNI) (Broadbear et al., 1994) verhoogt de basale niveaus van dopamine in het NAc (Spanagel et al., 1992) en dopamine-afgifte in het dorsale striatum (Azocar et al., 2019). Het definitieve bewijs van tonische KOR-remming van dopamine werd aangetoond bij KOR-knockout-muizen, die verhoogde extracellulaire dopamine-niveaus in het striatum en NAc vertoonden (Chefer et al., 2005). De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor KOR-remming van dopamine-afgifte zijn niet volledig opgehelderd. Het is echter algemeen bekend dat de activering van KOR's leidt tot een toename van K + en een afname van Ca2 + -geleidingen, waardoor celhyperpolarisatie en blokkering van de afgifte van vesiculaire neurotransmitters worden geïnduceerd (Bruchas en Chavkin, 2010; Margolis en Karkhanis, 2019).

Daarnaast, in vitro en in vivo functionele gegevens suggereren dat KOR's de extracellulaire niveaus van dopamine wijzigen door de activiteit van DAT te moduleren. De activering van KOR's in EM4-cellen die KOR's en DAT samen tot expressie brengen, leidt bijvoorbeeld tot een verhoogde opname van dopamine gemeten door voltammetrie (Kivell et al., 2014). Een ex vivo analyse ook met voltammetrie in gedesaggregeerde weefsels, toonde aan dat een systemische injectie van KOR-agonist U-69593 de opname van dopamine in het NAc verhoogde (Thompson et al., 2000). Een vergelijkbaar recent artikel laat zien dat nor-BNI de toename van de opname van dopamine in het ventrale en dorsale striatum blokkeert, veroorzaakt door een acute systemische injectie van MP1104, een gemengde Kappa / Delta-opioïde receptoragonist (Atigari et al., 2019). Desalniettemin is het effect van KOR-activering op de opname van dopamine nog niet volledig opgehelderd. De systemische toediening van de KOR partiële agonist nalmefeen verlaagde de striatale dopamine-opnamedosis afhankelijk, gekwantificeerd door snelle scan cyclische voltammetrie (FSCV) (Rose et al., 2016). Met behulp van een no-net flux-microdialyse bij volwassen mannelijke ratten ging het blokkeren van KOR gepaard met een toename van de extractiefractie (Ed), wat een indirecte maat is voor de opname van dopamine (Chefer et al., 2006; Azocar et al., 2019), wat suggereert dat tonische activering van KOR een remmende controle uitoefent op DAT-activiteit (opname van dopamine). Deze resultaten benadrukken de complexe rol van endogene KOR-activiteit bij de opname van dopamine om de extracellulaire niveaus van dopamine onder controle te houden. Benaderingen met een hogere temporele resolutie zoals FSCV hebben geen effect van KOR op de opname van dopamine aangetoond (Ebner et al., 2010; Ehrich et al., 2015; Hoffman et al., 2016), wat suggereert dat KOR-versterkende DAT-activiteit in striatale regio's een incubatieperiode nodig heeft., KOR-gemedieerde versterking van DAT-activiteit kan worden verklaard door een toename van het aantal DAT op celmembranen veroorzaakt door KOR-activering, zoals gerapporteerd in striatale synaptosomen en cellen lijnen (Kivell et al, 2014).

Middenhersenen

Autoradiografische assays uitgevoerd in de middenhersenen van ratten vertonen significante binding voor KOR's op de rostrocaudale as van de SN en VTA (Speciale et al., 1993). Aan de andere kant laten elektronenmicroscopie-gegevens zien dat dynorfine-bevattende terminals direct synapsen op TH-positieve dendrieten in de SN en de VTA (Sesack en Pickel, 1992), wat suggereert dat KOR's lokaliseren in somatodendritische compartimenten van dopamine-neuronen. Striatale D1R-bevattende MSN's zijn een van de dynorfine-inputs voor dopamine-neuronen in de middenhersenen. Interessant is dat blokkering van KOR's het remmende effect van D1R-MSN's op VTA-dopamine-neuronen niet wijzigt, wat aangeeft dat deze remming wordt gemedieerd door GABA (Edwards et al., 2017). KOR's moduleren somatodendritische reacties van dopamine-middenhersenen. Elektrofysiologische studies tonen aan dat de activering van KOR's in de VTA hyperpolariseert en de spontaneus-schietsnelheid van dopamine-neuronen verlaagt (Margolis et al., 2003). Bijgevolg vermindert de infusie van KOR-agonisten de somatodendritische dopamine-efflux (Smith et al., 1992; Dalman en O'Malley, 1999). Dit remmende effect van KOR's op dopamine-neuronen lijkt echter circuitafhankelijk te zijn. De infusie van kappa-opioïde agonisten in de VTA vermindert de afgifte van dopamine in de mediale prefrontale cortex (mPFC) (Margolis et al., 2006) maar niet in het NAc (Devine et al., 1993; Margolis et al., 2006). Bovendien, Margolis et al. (2006) ontdekte dat KOR's VTA-dopamine-neuronen remmen die naar de mPFC en basolaterale amygdala projecteren, maar niet die die naar het NAc projecteren. In datzelfde jaar Ford et al. (2006) toonde aan dat het aanbrengen van KOR-agonisten in muis-VTA-plakjes een hogere uitwendige stroom veroorzaakte in dopamine-neuronen die naar het NAc projecteren in vergelijking met die naar de basolaterale amygdala, wat aangeeft dat KOR's een grotere remming uitoefenen van dopamine-neuronen die naar het NAc projecteren dan naar de amygdala. Bovendien vermindert de activering van KOR de amplitude van excitatoire (Margolis et al., 2005) en remmend (Ford et al., 2007) postsynaptische stromen in dopamine-neuronen in de middenhersenen. Verschillen tussen soorten en de complexe efferenten proyections van VTA naar mPFC en NAc (Van Bockstaele en Pickel, 1995; Carr en Sesack, 2000) het moeilijk maken om vast te stellen of KOR's selectief enkele van de neuronale dopaminepopulaties in VTA remmen. Niettemin geven de hier samengevatte gegevens aan dat KOR's zich in de soma en terminals van dopamine-neuronen bevinden, evenals in de inputs die ze reguleren, en dus uitstekend gepositioneerd om de synaptische activiteit van dopamine-neuronen in de middenhersenen te beheersen.

Rol van KOR's bij het beheersen van dopamine-neurotransmissie bij door psychostimulantia geïnduceerde sensibilisatie en compulsief gedrag

Drugsverslaving is een proces waarbij aanvankelijk impulsief naar drugs wordt gezocht in verband met hun positief versterkende effecten. Aan de andere kant is compulsiviteit een persoonlijkheidskenmerk waarneembaar bij drugsverslaafden. Er zijn verschillende neuroadaptaties in dopaminerge routes voorgesteld om rekening te houden met het dwangmatig zoeken en innemen van geneesmiddelen na herhaalde blootstelling aan drugs (Everitt en Robbins, 2005; Koob en Volkow, 2016). Een van de voorgestelde hypothesen die de dwangmatige inname van drugs stimuleren, is de sensibilisatie van de negatief versterkende effectenKoob, 2013). De remmende controle van het kappa-opioïdesysteem op de afgifte van dopamine zou kunnen bijdragen aan de negatief versterkende eigenschappen van drugs. De gevolgen van KOR-activering op dopamine-neurotransmissie en het zoeken naar compulsieve drugs lijken echter complex en schijnbaar tegenstrijdig. De afgifte van dopamine veroorzaakt door amfetamine en cocaïne wordt inderdaad verzwakt door gelijktijdige toediening van KOR-agonisten (Heidbreder en Shippenberg, 1994; Maisonneuve et al., 1994; Thompson et al., 2000) en zelfs de zelftoediening van cocaïne verminderen (Negus et al., 1997). Bovendien oefenen KOR's een remmende feedback uit op dopamine-afgifte van de mesolimbische route als reactie op de aanhoudende activering van post-synaptische D1R zoals optreedt bij herhaalde blootstelling aan psychostimulantia (Cole et al., 1995; Nestler, 2001). Paradoxaal genoeg kan de activering van KOR's ook de afgifte van dopamine in het belonings- / motivatiepad vergemakkelijken (Fuentealba et al., 2006; Fuentealba et al., 2007) en consumptie van psychostimulantia (Wee et al., 2009). Fuentealba et al. (2007) toonde aan dat na vier dagen toediening van U69593, een KOR-agonist, de door amfetamine geïnduceerde dopamine-afgifte in het NAc toenam. Onlangs werd aangetoond dat het blokkeren van KOR's de veranderingen in de afgifte en opname van dopamine in het dorsale striatum, die plaatsvindt tijdens de bewegingssensibilisatie veroorzaakt door amfetamine, omkeert (Azocar et al., 2019). Al met al suggereren deze gegevens dat de activering van KOR's ook zou kunnen bijdragen tot positief versterkende eigenschappen van drugsmisbruik (Chartoff et al., 2016).

Bovendien lijkt de activering van KOR's ook bij te dragen tot het dwangmatig zoeken naar drugs; KOR's blokkade vermindert cocaïne (Wee et al., 2009), heroïne (Schlosburg et al., 2013) en methamfetamine (Whitfield et al., 2015) inname bij ratten met onbeperkte toegang tot het medicijn (Wee et al., 2009). Dit effect blijkt ook uit het door stress geïnduceerde zoeken naar medicijnen. De KOR-knockout-muizen vertoonden bijvoorbeeld geen voorkeur voor cocaïneplaats na gedwongen zwemstress (McLaughlin et al., 2006a). Het blokkeren van KOR's verzwakt de nicotineplaatsvoorkeur veroorzaakt door blootstelling aan gedwongen zwemstress (Smith et al., 2012). Interessant is dat het blokkeren van KOR het zoeken naar cocaïne en nicotine verzwakt, veroorzaakt door stress, maar niet van invloed was op het zoeken door een drugsprobleem (Beardsley et al., 2005; Jackson et al., 2013). Dit door KOR veroorzaakte faciliterende KOR-effect lijkt te worden gemedieerd door het belonings- / motivatiecircuit (Shippenberg et al., 2007; Wee en Koob, 2010). In een elegante studie uitgevoerd door Dr. Kauer en haar groep, werd aangetoond dat het blokkeren van KOR's in de VTA, hetzij eerder, hetzij na een acute stress, het herstel van het zoeken naar cocaïne remt, een effect dat samenhangt met de redding van langdurige versterking van remmende synapsen in dopamine-neuronen (Graziane et al., 2013; Polter et al., 2014).

De facilitering van de inname van psychostimulantia door KOR's lijkt af te hangen van een tijdvenster met betrekking tot blootstelling aan drugs. De toediening van de KOR-agonist U50488 1 uur vóór blootstelling aan cocaïne versterkt zowel de plaatsvoorkeur van cocaïne als de relatieve dopamine-afgifte die wordt opgeroepen door cocaïne in het NAc, terwijl de tegenovergestelde effecten worden waargenomen wanneer ze 15 minuten eerder worden gegeven (McLaughlin et al., 2006a; Ehrich et al., 2014). Intracraniële zelfstimulatie gebruiken Chartoff et al. (2016) merkte op dat de KOR-agonist Salvinorin A een aanvankelijk aversief en een vertraagd lonend effect heeft, vergezeld van respectievelijk een afname en een toename van de gestimuleerde dopamine-afgifte in het NAc. Alles bij elkaar duiden deze gegevens op een tijdsafhankelijk effect van KOR-activering op de lonende eigenschappen van cocaïne, en wijzen ze op de door stress veroorzaakte KOR-activering als een belangrijke speler voor de ontwikkeling van compulsief drugsgebruik.

Door quinpirol geïnduceerde sensibilisatie van de locomotor en dwangmatig gedrag

De feiten dat het dopaminesysteem betrokken is bij het genereren van sensibilisatie en compulsiviteit worden versterkt door het gedrag dat wordt waargenomen bij knaagdieren die worden behandeld met de D2R-agonist, quinpirole. Kort samengevat zijn D2R's Gi-gekoppelde receptoren die algemeen tot uitdrukking komen in het belonings- / motivatiecircuit; ze worden somatodendritisch uitgedrukt en op axonterminals van dopamine-neuronen (Sesack et al., 1994), en de activering ervan verlaagt de extracellulaire niveaus van dopamine (Imperato en Di Chiara, 1988). In het striatum bevinden D2R's zich ook postsynaptisch op middelgrote stekelige neuronen (Sesack et al., 1994) en de activering ervan remt de indirecte route waardoor locomotorische activiteit mogelijk wordt.

Dr. Henry Szechtman begon de effecten van quinpirol op het gedrag van ratten te bestuderen eindigend in het decennium van 1980. Hun eerste bevindingen lieten zien dat de acute toediening van quinpirol een dosisafhankelijk effect heeft op de locomotorische activiteit. Bij lage doses (0.03 mg / kg) vermindert het de locomotorische activiteit, terwijl het bij hogere doses (> 0.5 mg / kg) toeneemt. (Eilam en Szechtman, 1989). Deze effecten zijn geassocieerd met de activering van respectievelijk presynaptische D2R's met hoge affiniteit en postsynaptische D2R's met lage affiniteit (Usiello et al., 2000). Onverwacht veroorzaakt de herhaalde (om de dag) toediening van quinpirole een geleidelijke en aanhoudende toename van de voortbeweging, die lijkt op de bewegingsgevoeligheid veroorzaakt door psychostimulantia (Szechtman et al., 1993; Szechtman et al., 1994). Het sensibiliserende effect van de locomotor bleek afhankelijk te zijn van D2R's, aangezien muizen met een deficiëntie voor deze receptor geen locomotorische sensibilisatie voor quinpirole ontwikkelen (Escobar et al., 2015).

Aan het begin van de jaren 90 rapporteerden Szechtman en Eilam dat ratten naast bewegingssensibilisatie een stereotiep gedrag ontwikkelden, dat wordt versterkt bij elke toediening van quinpirol (Eilam en Szechtman, 1989; Szechtman et al., 1993). Tegenwoordig is herhaalde toediening van quinpirole een gevalideerd model voor ocs (Szechtman et al., 1999; Szechtman et al., 2001; Eilam en Szechtman, 2005; Stuchlik et al., 2016; Szechtman et al., 2017), gebaseerd op de waarneming dat het gedrag van ratten steeds meer gestructureerd en inflexibel wordt, wat doet denken aan het rituele gedrag dat kenmerkend is voor dwangmatig controlegedrag (Szechtman et al., 1998; Szechtman et al., 2017). Recente studies tonen aan dat herhaalde quinpirole ook dwangmatig gedrag bij muizen veroorzaakt, zoals dwangmatige controle (Sun et al., 2019), gedragsflexibiliteit en dwangmatig kauwen (Asaoka et al., 2019), de laatste werd teruggedraaid door D2Rs-blokkade in het striatum, wat verder ondersteunt dat herhaalde D2Rs-activering nodig is om dwangmatig gedrag te veroorzaken. Samen wijzen de gegevens op een cruciale rol van D2R's in de dopamine-routes in de middenhersenen om locomotieve sensibilisatie en compulsiviteit te induceren. Herhaalde toediening van quinpirol stimuleert door cocaïne geïnduceerd stereotiep gedrag (Thompson et al., 2010) en de locomotorische effecten van amfetamine (Cope et al., 2010), wat het idee versterkt dat D2R-activering ten grondslag ligt aan door psychostimulantia veroorzaakte sensibilisatie en suggereert een gedeeld mechanisme tussen door quinpirole en psychostimulantia veroorzaakte sensibilisatie. Interessant is dat het sensibiliserende effect van herhaalde D2Rs-activering sterker lijkt te zijn dan dat veroorzaakt door psychostimulantia, aangezien elke rat die wordt behandeld met quinpirole bewegingsgevoeligheid ontwikkelt (Escobar et al., 2015), terwijl ongeveer zestig procent van de ratten gevoelig wordt voor amfetamine (Escobar et al., 2012; Casanova et al., 2013).

Gedragssensibilisatie veroorzaakt door herhaalde activering van D2R's gaat gepaard met aanpassingen in het belonings- / motivatiecircuit. Ratten die gesensibiliseerd zijn met quinpirole hebben een lagere dopaminerge tonus in het NAc, waargenomen als verminderde basale (Koeltzow et al., 2003) en gestimuleerde tonische en fasische dopamine-afgifte (Escobar et al., 2015), wat wijst op een verminderde dopamine-afgiftecapaciteit van het dopamine-middenhersenencircuit. Synaptische dopamine-niveaus in het NAc worden gecontroleerd door de activiteit van zowel DAT- als dopamine-neuronenactiviteit (Ga naar en gratie, 2008), welke in vivo bestaat uit tonic en burst firing (Wilson et al., 1977; Grace en Bunney, 1980). Eerdere rapporten laten zien dat met quinpirol gesensibiliseerde ratten een kleiner aantal dopamine-neuronen vertonen in tonische en burst-vuren in de VTA (Sesia et al., 2013). Samen geven deze gegevens aan dat de afname in dopamine-afgifte gezien na sensibilisatie van quinpirol het gevolg is van een afname van de algehele activiteit van dopamine-neuronen. Het dwangmatige gedrag en de gesensibiliseerde motorische activiteit veroorzaakt door de herhaalde behandeling met quinpirole kunnen een gevolg zijn van sensibilisatie van D2R's, als gevolg van een verminderde dopaminerge tonus in het NAc. Inderdaad, met quinpirol gesensibiliseerde ratten vertonen een toename van de binding van dopamine D2R (Culver et al., 2008) en een toename van de affiniteitstoestand van deze receptoren (Perreault et al., 2007), die deze hypothese ondersteunt.

KOR-Dopamine-interacties bij door Quinpirole geïnduceerd compulsief gedrag

Eerste onderzoeken naar de rol van KOR in D2R-geïnduceerd compulsief gedrag kwamen ook uit het laboratorium van Szechtman. Deze groep onderzocht de gelijktijdige toediening van de KOR-agonist U69593 met quinpirol op locomotorische activiteit. In het bijzonder dienden de auteurs subcutane injecties toe aan ratten met een mengsel U69593 en quinpirol, totdat 8 tot 10 injecties waren voltooid. In tegenstelling tot het hypolocomotorische effect van alleen U69593, werd hyperlocomotie waargenomen bij gelijktijdige toediening met lage (presynaptische) en hoge (postsynaptische) doses quinpirol. U69593 veranderde het hypolocomotorische effect van een presynaptische dosis quinpirol in hyperlocomotie en versterkte het hyperlocomotorische effect van een postsynaptische dosis quinpirol (Perreault et al., 2006). Co-activering van KOR's versnelde ook de inductie van bewegingssensibilisatie en versterkte het effect van D2Rs-activering, aangezien de maximale voortbeweging bereikt door de dubbele behandeling het locomotorische effect veroorzaakt door alleen quinpirole dupliceert (Perreault et al., 2006; Escobar et al., 2017). Co-activering van KOR's versnelt ook de verwerving van dwangmatig controlegedrag (Perreault et al., 2007). Deze versterkende effecten van KOR's op door chinpirole geïnduceerd gedrag vereisen herhaalde activering van KOR's. In feite veranderde acute injectie van de KOR-agonist U69593 de locomotorische activiteit niet verder bij ratten die gesensibiliseerd waren met quinpirole (Escobar et al., 2017). Het mechanisme van KOR die door D2R geïnduceerde sensibilisatie versterkt, is onbekend. Een mogelijkheid is dat het endogene kappa opioïde systeem zelf D2R-afhankelijke sensibilisatie medieert. Deze mogelijkheid werd echter verworpen door aan te tonen dat pre-toediening van norBNI de sensibilisatie van de locomotief voor quinpirole niet veranderde, wat suggereert dat dynorfine niet stroomafwaarts D2R-activering wordt vrijgegeven (Escobar et al., 2017). Deze gegevens sluiten niet uit dat dynorfine een rol zou kunnen spelen bij het sensibiliseren van dwangmatig gedrag; stress veroorzaakt bijvoorbeeld het vrijkomen van dynorfine en activering van KOR's die dwangmatig gedrag vergemakkelijken (McLaughlin et al., 2003; McLaughlin et al., 2006a; McLaughlin et al., 2006b).

De overspraak tussen D2R's en KOR's is complex en het lijkt ervan af te hangen of de activering van beide receptoren toevallig of tijdelijk gescheiden is. Anatomische gegevens geven aan dat de overspraak tussen D2R's en KOR's presynaptisch kan optreden in axonen en soma van dopamine-neuronen, maar ook postsynaptisch in MSN's van het striatum. Hoewel het een rol voor KOR's op axonen van andere neurochemische systemen niet uitsluit, wijzen de anatomische gegevens sterk op een directe rol van KOR's die D2R's reguleren. Of het nu acuut of herhaald is, de activering van KOR's vermindert de remmende D2Rs-functie op dopamine-neuronen. Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat de acute activering van KOR in dopamine-neuronen van de VTA en SN de door D2R gemedieerde remmende postsynaptische stroom remt, een effect dat wordt gemedieerd door pre- en postsynaptische mechanismen, aangezien KOR de afgifte van dopamine vermindert en dynorfine het remmende effect van in het bad aangebrachte dopamine blokkeert (Ford et al., 2007). Neurochemische studies toonden aan dat de herhaalde activering van KOR's D2R-geïnduceerde remming van dopamine-afgifte in het NAc blokkeert (Fuentealba et al., 2006). Bovendien vermindert de acute activering van samenvallende D2R's en KOR's de remming van dopamine-afgifte in het NAc in vergelijking met het effect van elke receptor alleen (Escobar et al., 2017). Presynaptische KOR's werken dus niet additief of in synergie met presynaptische D2R's, en omgekeerd remmen of blokkeren KOR's het D2R-remmende effect. Dit mechanisme zou het motorisch activerende effect kunnen verklaren van een acute dosis KOR-agonisten die gepaard gaat met een lage dosis quinpirol (Perreault et al., 2006).

Een recent onderzoek toont aan dat KOR-activering in de VTA dwangmatig gedrag medieert, gemeten als gedragsinhibitie en begraven van marmer (Abraham et al., 2017), wat het idee versterkt dat KOR-activering inderdaad een trigger is voor compulsiviteit. Gegevens gepubliceerd door Margolis et al. (2006; 2008) aangeven dat KOR's en D2R's interactie moeten plaatsvinden op dopamine-neuronen gericht op de mPFC (Margolis et al., 2006; Margolis et al., 2008). Niettegenstaande, Ford et al. (2006; 2007) ontdekte dat KORs-remming van door D2R gemedieerde IPSC plaatsvindt op dopamine-neuronen die op het NAc zijn gericht (Ford et al., 2006; Ford et al., 2007). Samen tonen deze gegevens aan dat KOR-interactie met D2R in het somatodendritische compartiment van dopamine-neuronen zou kunnen ontstaan ​​als gevolg van een overspraak in hetzelfde dopamine-neuron. Of dit gebeurt in de mesolimbische of mesocorticale projecties is nog steeds controversieel.

Opmerkelijk is dat KOR werd gevonden in MSN's van het NAc (Escobar et al., 2017; Tejeda et al., 2017), wat aangeeft dat de versterking van door D2R geïnduceerd compulsief gedrag ook kan ontstaan ​​door directe acties op de doelcellen van dopamine-neuronen. In dit verband is het vermeldenswaard dat herhaalde toediening van U69593 de hoeveelheid D2R's in de toestand met hoge affiniteit verhoogt (Perreault et al., 2007). Neurochemische gegevens geven aan dat verlaagde extracellulaire dopamine-niveaus geassocieerd zijn met D2Rs-sensibilisatie. De co-activering van KOR's vermindert niet verder de extracellulaire niveaus van dopamine in het NAc die al waren verlaagd door de herhaalde activering van D2R's (Escobar et al., 2017), waardoor een rol wordt weggelegd voor presynaptische KOR's die via dit mechanisme de sensibilisatie van D2R's in het NAc versnellen of versterken. Daarom activeren KOR's langzame moleculaire mechanismen die de neurochemische en gedragseffecten van D2R's verder sensibiliseren, wat suggereert dat de verbetering van de bewegingsgevoeligheid eerder een adaptief postsynaptisch dan een presynaptisch effect zou kunnen zijn. In dit opzicht kan herhaalde activering van KOR's de remming van de D2R indirecte striatale route die de D1R / D2R-balans omschakelt naar D1R, inducerende compulsiviteit (Figuur 1).

Geslachtsverschillen van KOR-Dopamine-interacties bij compulsief gedrag

Klinische studies hebben sekseverschillen aangetoond in dwangmatig gedrag, waaronder dwangmatig zoeken naar drugs. Een eerder begin van OCS-symptomen wordt waargenomen bij mannen in vergelijking met vrouwen (Mathis et al., 2011), waarbij vrouwen vaker besmettings- en reinigingssymptomen vertonen (Labad et al., 2008). Wat betreft sekseverschillen bij drugsverslaving, wijst klinisch bewijs erop dat hoewel het gebruik van drugs vaker voorkomt bij mannen, vrouwen een snellere progressie vertonen dan mannen in het dwangmatig zoeken naar drugs (Hernandez-Avila et al., 2004; Fattore en Melis, 2016).

De laatste tijd heeft preklinisch bewijs sterk de nadruk gelegd op de neurobiologische basis die de geslachtsverschillen bij drugsmisbruik ondersteunt die in klinische onderzoeken zijn waargenomen (Becker en Chartoff, 2019). Vroege waarnemingen met behulp van microdialyse zonder netstroom lieten zien dat de extracellulaire concentratie van dopamine in het dorsale striatum varieert tijdens de oestruscyclus met hogere niveaus in pro-oestrus en oestrus in vergelijking met diestrus. Bovendien, terwijl ovariëctomie de extracellulaire concentratie van dopamine in dopamine bij vrouwelijke ratten verlaagt, verandert de castratie van mannelijke ratten de extracellulaire concentratie van dopamine in het dopamine niet (Xiao en Becker, 1994), wat een belangrijke rol suggereert van eierstokhormonen bij dopamine-activiteit. Daarnaast reguleren vrouwelijke hormonen de reactie op psychostimulantia. Vroeg in vitro experimenten toonden aan dat estradiol plus progesteron de amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte herstellen van striataal weefsel verkregen van geovariëctomiseerde vrouwelijke ratten (Becker en Ramirez, 1981). Meer recentelijk hebben cyclische voltammetrie-onderzoeken met snelle scan aangetoond dat vrouwen een grotere elektrisch gestimuleerde afgifte en opname van dopamine vertonen in vergelijking met mannen (Walker et al., 2000). Deze sekseverschillen in dopamine-neurotransmissie kunnen een verklaring zijn voor het hogere zoeken naar cocaïne en amfetamine bij vrouwen. (Roberts et al., 1989; Cox et al., 2013).

De regulering van KOR op extracellulaire niveaus van dopamine toont ook geslachtsverschillen (Chartoff en Mavrikaki, 2015). Gebruikmakend van intracraniële zelfstimulatie en cyclische voltammetrie, Conway et al. (2019) toonde aan dat de lagere gevoeligheid voor het acute anhedonische effect van een KOR-agonist waargenomen bij vrouwelijke ratten in vergelijking met mannelijke ratten, gepaard gaat met een verzwakte remming van gestimuleerde dopamine-afgifte in het NAc (Conway et al., 2019). Er is gesuggereerd dat estradiol bijdraagt ​​aan de stompe remming van de dopamine-afgifte die bij vrouwelijke ratten wordt waargenomen na activering van KOR (Abraham et al., 2018). Hoewel de overspraak tussen KOR's en dopamine-signalering is bestudeerd bij mannen (Tejeda en Bonci, 2019), onderzoek naar deze interactie en de impact ervan op het verslavingsproces bij vrouwen ontbreekt (Chartoff en Mavrikaki, 2015). Bij vrouwelijke ratten verzwakte de acute toediening van de KOR-agonist U69593 door cocaïne geïnduceerde hyperlocomotie bij zowel controle- als geovariëctomiseerde ratten. Interessant is dat U69593 herhaalde toediening verzwakte door cocaïne geïnduceerde hyperlocomotie op een estradiolafhankelijke manier (Puig-Ramos et al., 2008). Deze gegevens suggereren dat estradiol KOR-acties bij vrouwelijke ratten primeert, een effect dat verband zou kunnen houden met sekseverschillen in stressreactie (Puig-Ramos et al., 2008). Of bij vrouwelijke ratten de herhaalde activering van KOR's de striatale afgifte van dopamine bevordert, zoals waargenomen bij mannetjes, is een onbeantwoorde vraag.

Hoewel een facilitering in door psychostimulant veroorzaakte dopamine-afgifte wordt waargenomen bij vrouwen in vergelijking met mannelijke ratten, zijn geslachtsverschillen in de dopamine-mechanismen die ten grondslag liggen aan de sensibilisatie van de amfetamine-locomotor niet volledig opgehelderd (Becker, 1999). De herhaalde blootstelling aan amfetamine veroorzaakt een grotere bewegingsactiviteit bij zowel adolescenten (Mathews en McCormick, 2007) en volwassen vrouwelijke ratten (Milesi-Hallé et al., 2007), met vrouwelijke adolescente ratten die een robuustere bewegingsgevoeligheid vertonen na herhaalde blootstelling aan amfetamine. De neonatale activering van de D2-receptor versterkte de amfetamine-geïnduceerde gedragssensibilisatie alleen bij vrouwelijke ratten (Brown et al., 2011). Zoals eerder vermeld, is bij mannelijke ratten waargenomen dat herhaalde blootstelling aan D2-agonist bewegingssensibilisatie en dwangmatig gedrag induceert (Dvorkin et al., 2006). Bovendien versterkt de gelijktijdige activering van KOR de sensibilisatie van de locomotor veroorzaakt door herhaalde blootstelling aan quinpirole, wat de remmende controle van D2-receptoren op DA-afgifte in het NAc vergemakkelijkt (Escobar et al., 2017). Geslachtsverschillen zoals de waargenomen lagere gevoeligheid voor het remmende effect van KOR op de afgifte van dopamine bij vrouwen (Conway et al., 2019) kan verantwoordelijk zijn voor een differentiële bijdrage van KOR aan dwangmatig zoeken naar drugs.

Conclusies

Hoe moduleren KOR's dopamine-signalering om gemotiveerd gedrag uit te werken en wanneer resulteert dit in gevoelig sensitief compulsief gedrag? Anatomische gegevens tonen aan dat KOR's voortreffelijk zijn gepositioneerd om de synaptische activiteit van dopamine-neuronen in de middenhersenen te beheersen. Functionele gegevens geven aan dat KOR's DAT- en D2R-functies regelen, evenals de afvuursnelheid van dopamine-neuronen. Het eerste bewijs dat aantoont dat de acute activering van KOR's de afgifte van dopamine veroorzaakt door drugsverslaving heeft aangevuld, is aangevuld met gegevens die erop wijzen dat de herhaalde activering van KOR dopamine-afgifte en dwangmatig zoeken naar drugs bevordert. Dopamine-signalering balanceert directe en indirecte outputroutes vanuit striatale gebieden (Figuur 1A). Ofwel chronische stimulatie met psychostimulantia die de afgifte van dopamine verhogen, waardoor zowel D1R als D2R worden geactiveerd (Figuur 1B) of quinpirole die alleen D2R (Figuur 1C) resulteert in sensibilisatie van de locomotor en dwangmatig gedrag door een verzwakte indirecte D2R-route, waardoor de balans wordt omgeschakeld naar de directe D1R-route. De overdracht van KOR wordt verbeterd tijdens chronische inname van psychostimulantia door de toename van dynorfine in striatale D1-neuronen (Figuur 1B). Een verbeterde KOR-transmissie wordt geëmuleerd in het farmacologische model van OCS door toediening van U69593. Deze gelijktijdige KOR-activering verzwakt het indirecte D2-pad verder (Figuur 1C). Toekomstig onderzoek moet worden uitgevoerd om de gevolgen van KOR-activering op de DAT-activiteit volledig op te helderen, de rol van het endogene KOR-systeem in de door quinpirole geïnduceerde compulsiviteit te begrijpen en de bijdrage van het KOR-systeem aan de geslachtsverschillen bij dwangmatig gedrag te bepalen.

Bijdragen van auteurs

AE, MA en JF hebben bijgedragen aan de conceptie van het manuscript. AE en JF schreven de eerste versie van het manuscript met input van MA. MA en JC hebben bijgedragen aan de kritische beoordeling en redactie van het manuscript. Alle auteurs hebben het goedgekeurd voor publicatie.

Financiering

Het werk van de auteurs die in deze recensie worden geciteerd, wordt ondersteund door FONDECYT-toekenningsnummers: 1110352 en 1150200 aan MA; 1141088 van JF; DIPOG-subsidie ​​391340281 aan JF; FONDECYT Postdoctoraal onderzoeker 3170497 bij JC en 3190843 bij AE.

Belangenconflict

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.

De afhandelingsredacteur organiseert momenteel een onderzoeksonderwerp met een van de auteurs JF en bevestigt de afwezigheid van enige andere samenwerking.

Referenties