Dopamine en beloning: de anhedonia-hypothese 30 jaar later. (2008)

VOLLEDIGE STUDIE

PMCID: PMC3155128
NIHMSID: NIHMS314106
Roy A. Wise*
Auteurs informatie ► Informatie over auteursrechten en licenties ►
De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Neurotox Res
Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.
Ga naar:

Abstract

De anhedonia-hypothese - dat hersenendopamine een cruciale rol speelt in het subjectieve genot dat gepaard gaat met positieve beloningen - was bedoeld om de aandacht van psychiaters te vestigen op het groeiende bewijs dat dopamine een cruciale rol speelt in de objectieve versterking en motivatie voor motivatie in verband met voedsel en water , beloning voor hersenstimulatie en beloning voor psychomotorische stimulantia en opiaten. De hypothese riep de aandacht op de schijnbare paradox dat neuroleptica, geneesmiddelen die worden gebruikt om een ​​aandoening met anhedonie (schizofrenie) te behandelen, bij proefdieren de positieve versterking die we normaal associëren met plezier verzachten. De hypothese had slechts een korte interesse voor psychiaters, die erop wezen dat de dierstudies tot uiting kwamen acute acties van neuroleptica terwijl de behandeling van schizofrenie lijkt te resulteren uit neuroadaptaties naar chronisch neuroleptische toediening, en dat het de positieve symptomen van schizofrenie zijn die neuroleptica verlichten, eerder dan de negatieve symptomen die anhedonie omvatten. Misschien om deze redenen heeft de hypothese een minimale impact gehad in de psychiatrische literatuur. Ondanks de beperkte heuristische waarde voor het begrip van schizofrenie, heeft de hypothese van de anhedonie grote invloed gehad op de biologische theorieën over versterking, motivatie en verslaving. Hersenen dopamine speelt een zeer belangrijke rol bij het versterken van responsgedrag, geconditioneerde voorkeuren en synaptische plasticiteit in cellulaire modellen van leren en geheugen. Het idee dat dopamine een dominante rol speelt bij de versterking is van fundamenteel belang voor de psychomotorische stimulantietheorie van verslaving, voor de meeste neuroadaptation-theorieën van verslaving en voor de huidige theorieën over geconditioneerde versterking en beloningsvoorspelling. Op de juiste manier begrepen, is het ook van fundamenteel belang voor recente theorieën over stimulerende motivatie.

sleutelwoorden: Dopamine, Beloning, Versterking, Motivatie, Anhedondia
Ga naar:

INLEIDING

De anhedonia-hypothese van neuroleptische actie (Wise, 1982) was vanaf het begin (Wijs et al., 1978), een uitvloeisel van bredere hypothesen, de dopamine-hypothesen van beloning (Wise, 1978) of wapening (Fibiger, 1978). De dopaminehypothesen waren zelf afwijkingen van een eerdere catecholaminergische theorie, de noradrenergische beloningsbeleving (Stein, 1968). De huidige beoordeling schetst de achtergrond, de initiële respons en de huidige status van de onderling gerelateerde dopamine-hypothesen: de dopamine-hypothese van beloning, de dopamine-hypothese van versterking en de anhedonia-hypothese van neuroleptische actie.

Ga naar:

DE HYPOTHESEN

Het idee dat dierlijk gedrag wordt beheerst door beloning en straf is zeker ouder dan de geregistreerde geschiedenis (Plato schreef dit toe aan zijn oudere broer). Het idee dat een identificeerbaar hersenmechanisme deze functie onderdoet, was stevig verankerd in biologisch feit door het vinden van Olds en Milner (1954) dat ratten zullen werken voor elektrische stimulering van sommige, maar niet van andere gebieden van de voorhersenen. Dit leidde tot de postulatie door Olds (1956) van "pleziercentra" in de laterale hypothalamus en gerelateerde hersengebieden. Onderzoek naar hersenstimulatie door Sem-Jacobsen (1959) en Heath (1963) bevestigd dat mensen voor dergelijke stimulatie zouden werken en het plezierig vonden (Heath, 1972). Olds (Olds and Olds, 1963) bracht een groot deel van het rattenbrein in kaart voor beloningssites, en zelfs als zijn titeluitdrukking "pleziercentra" (Olds, 1956) was het vangen van de geest van een generatie studenten, hij dacht niet zozeer aan geïsoleerde centra als wel aan onderling verbonden circuitelementen (Olds, 1956; 1959; Olds and Olds, 1965). Olds (1956) veronderstelde dat dit gespecialiseerde circuits waren die "opgewonden zouden zijn door bevrediging van de basisdrijfveren - honger, seks, dorst, enzovoort."

De eerste aanknopingspunten voor wat neurotransmitters beloningsgerelateerde signalen in de hersenen kunnen transporteren, kwamen uit farmacologische studies. Olds en Travis (1960) en Stein (1962) vond dat de kalmerende middelen reserpine en chloorpromazine drastisch verzwakte intracraniële zelf-stimulatie, terwijl de stimulerende amfetamine versterkte het. Imipramine versterkte de effecten van amfetamine (Stein, 1962). Van reserpine was bekend dat het brein noradrenaline uitput, van chloorpromazine was bekend dat het noradrenerge receptoren blokkeerde, van amfetamine was bekend dat het een noradrenaline-releaser was en van imipramine was bekend dat het noradrenerge heropname blokkeerde. Grotendeels op basis van deze feiten en de locatie van beloningssites in relatie tot noradrenerge cellen en vezels, Stein (1968) stelde voor dat de beloningsfunctie werd gemedieerd door een noradrenerge route afkomstig van de hersenstam (interessant genoeg identificeerde Stein in eerste instantie de A10-celgroep, die dopaminerge in plaats van noradrenerge neuronen bleek te zijn, als de primaire oorsprong van dit systeem). Zijn hypothese nastreven, CD Wise en Stein (1969; 1970) vond dat remming van dopamine-β-hydroxylase het enzym dat dopamine omzet in norepinefrine - zelfstimulering afschafte en de snelheidsverhogende werking van amfetamine elimineerde; intraventriculaire toediening van l-nepinephrine herstelde zelfstimulatie en herstelde het vermogen van dopamine om het te vergemakkelijken.

Op het moment van de initiële formulering van de noradrenerge beloningsmethode stond dopamine bekend als een noradrenerge voorloper, maar niet als een op zichzelf staande transmitter. Rond deze tijd echter Carlsson et al. (1958) suggereerde dat dopamine op zichzelf een neurotransmitter kan zijn. De ontdekking dat noradrenaline en dopamine verschillende verdelingen in het zenuwstelsel hebben (Carlsson, 1959; Carlsson en Hillarp, ​​1962) leek deze veronderstelling te bevestigen en beloningssites in de regio van de dopamine-bevattende cellen van de middenhersenen brachten Crow en anderen ertoe om te suggereren dat de twee catecholamine-transmitters in de voorhersenen - noradrenaline en dopamine - mogelijk elk beloningsfunctie behouden (Crow, 1972; Kraai et al., 1972; Phillips en Fibiger, 1973; Duits en Bowden, 1974).

Bewijs dat uiteindelijk een belangrijke rol voor norepinephrine bij hersenstimulatie en verslavende drugsbeloningen uitsloot begon te accumuleren uit twee bronnen: farmacologie en anatomie. Het farmacologische probleem was of selectieve noradrenerge blokkers of depleties de beloningsfunctie zelf verstoorden of alleen de prestatievermogen van de dieren nadelig beïnvloedden. Bijvoorbeeld, Roll (1970) rapporteerde dat noradrenerge syntheseremming de zelfstimulatie verstoorde door dieren slaperig te maken; door hen te wekken werd het gedrag enige tijd hersteld, totdat de dieren weer in slaap vielen (Roll, 1970). Noradrenerge receptorantagonisten hebben intracraniële zelfstimulatie duidelijk verstoord op manieren die suggestie van verzwakking eerder dan verlies van gevoeligheid voor beloning (Fouriezos et al., 1978; Franklin, 1978). Ook konden noradrenerge antagonisten de intraveneuze (IV) zelftoediening van amfetamine niet verstoren (Yokel en Wise, 1975; 1976; Risner en Jones, 1976) of cocaïne (de Wit en Wise, 1977; Risner en Jones, 1980). Verder konden laesies van de noradrenerge vezels van de dorsale bundel de zelfstimulatie niet verstoren met stimulerende elektroden nabij de locus coeruleus, waar de bundel vandaan komt, of in de laterale hypothalamus, waardoor de bundel uitsteekt (Corbett et al., 1977). Ten slotte bleek uit zorgvuldige kartering van het gebied van de locus coeruleus en de baan van de dorsale noradrenergische bundelvezels die daar ontstonden dat positieve beloningssites in deze regio's niet overeenkwamen met de precieze locatie van histochemisch bevestigde noradrenerge elementen (Corbett en Wise, 1979).

Aan de andere kant, toen selectieve antagonisten voor dopaminereceptoren beschikbaar kwamen, begon het bewijsmateriaal te accumuleren dat dopaminereceptorblokkade zelfstimulatie verstoorde op manieren die een devaluatie van beloning impliceerden in plaats van een verminderde prestatiecapaciteit. Er was veel vroege bezorgdheid dat het effect van dopamine-antagonisten - neuroleptica - voornamelijk motorische beperkingen waren (Fibiger et al., 1976). Onze eerste studie op dit gebied was niet onderhevig aan deze interpretatie omdat de uitvoering van onze taak eerder was verbeterd dan verstoord door neuroleptica. In onze studie werden ratten getraind om lever-press uit te voeren voor IV-injecties van amfetamine, een medicijn dat de afgifte van elk van de vier monoamine-neurotransmitters veroorzaakt - norepinephrine, epinefrine, dopamine en serotonine. We hebben dieren getraind om IV-amfetamine zelf toe te dienen en geprovoceerd met selectieve antagonisten voor adrenerge of dopaminerge receptoren. Dieren die werden behandeld met lage en matige doses selectieve dopamine-antagonisten verhoogden simpelweg hun respons (evenals dieren die werden getest met lagere dan normale amfetaminedoses), terwijl dieren die met hoge doses werden behandeld, in het eerste uur of twee reageerden, maar daarna met tussenpozen reageerden (zoals dieren doen getest met zoutoplossing gesubstitueerd voor amfetamine) (Yokel en Wise, 1975; 1976). Soortgelijke effecten werden gezien bij ratten die druk uitoefenden op cocaïne (de Wit en Wise, 1977). Zeer verschillende effecten werden waargenomen bij selectieve noradrenerge antagonisten; deze medicijnen reageerden vanaf het allereerste begin van de sessie minder en leidden niet tot verdere afnames omdat de dieren het medicijn verdiend en ervaren in deze toestand (Yokel en Wise, 1975; 1976; de Wit en Wise, 1977). De stijgingen van het reageren op drugsbeloningen kunnen duidelijk niet worden toegeschreven aan verminderde prestaties. De bevindingen werden geïnterpreteerd als een weerspiegeling van een vermindering van de lonende werkzaamheid van amfetamine en cocaïne, zodanig dat de duur van de beloning van een gegeven injectie werd verlaagd door dopaminerge, maar niet door noradrenerge, antagonisten.

Parallel met onze farmacologische studies naar de beloning van psychomotorische stimulanten, hebben we farmacologische onderzoeken uitgevoerd naar de beloning voor hersenstimulatie. Hier echter verminderden dopamine-antagonisten, zoals beloningsvermindering, eerder dan verhoogde hefboommechanismen. De reden dat neuroleptica minder reageren op hersenstimulatie en meer reageert op psychomotorische stimulantia, is interessant en wordt nu begrepen (Lepore en Franklin, 1992), maar op dat moment werd een verminderde respons verwacht om de parkinson-bijwerkingen van dopaminerge stoornissen te weerspiegelen (Fibiger et al., 1976). Het tijdsverloop van onze bevinding leek deze verklaring uit te sluiten. We volgden het tijdsverloop van het reageren op goed getrainde dieren die voorbehandeld waren met de dopamine-antagonisten pimozide of butaclamol. We ontdekten dat de dieren normaal reageerden in de eerste minuten van elke sessie, wanneer ze een normale beloning van de eerdere versterkingsgeschiedenis verwacht hadden, maar ze vertraagden of stopten met reageren, afhankelijk van de dosis neuroleptica, evenals dieren die niet-waarneembaar werden getest onder omstandigheden van verminderde beloning (Fouriezos en Wise, 1976; Fouriezos et al., 1978). Dieren voorbehandeld met de noradrenerge antagonist fenoxybenzamine, daarentegen, vertoonden vanaf het begin van de sessie een gedeprimeerde hefboom-druk en ze vertraagden niet verder aangezien ze de belonende stimulatie verdienden en ervoeren. De prestaties waren slecht in de met fenoxybenzamine behandelde dieren, maar het werd niet erger omdat de dieren ervaring opdeden met de beloning terwijl ze onder invloed waren van het medicijn.

Dat dopaminerge maar niet noradrenerge antagonisten het vermogen van beloningen om gemotiveerd reageren te ondersteunen, hebben belemmerd, werd bevestigd in dieren die werden getest in een test met een discrete testbaan. Hier liepen de dieren een steegje van twee meter van een startbox naar een doeldoos waar ze op 10-proeven per dag konden drukken om 15-trainingen van een halve seconde voor beloningen voor hersenstimulatie uit te zetten. Na een aantal dagen trainen werden de dieren getest na voorbehandeling met neuroleptica. In de loop van 10-onderzoeken in de neuroleptische toestand stopten de dieren met het verlaten van de startdoos onmiddellijk toen de deur werd geopend, stopten ze snel en direct naar de doeldoos en stopten met het indrukken van de hendel voor de stimulatie. Belangrijk is echter dat de consumerende respons - het verdienen van de stimulatie zodra ze de doelboxrespons bereikten - verslechterde voordat de instrumentele reacties - het verlaten van de startbox en het rennen van de steeg verslechterden. De dieren verlieten de startdoos met normale latentie voor de eerste 8-proeven, liepen normaal alleen voor de eerste 7-proeven en met een hendel ingedrukt tegen normale snelheden voor alleen de eerste 6-proeven van de neuroleptische testsessie. Aldus vertoonden de dieren tekenen van teleurstelling in de beloning - aangegeven door de afgenomen respons in het doeldoosje - voordat ze een gebrek aan motivatie vertoonden, aangegeven door naderende reactie.

Deze bevindingen van zelfstimulatie waren opnieuw onverenigbaar met de mogelijkheid dat onze neuroleptische doses eenvoudigweg motorische tekorten veroorzaakten. De dieren vertoonden aan het begin van de sessies normale capaciteit en bleven de steeg in topsnelheid rennen tot nadat ze tekenen hadden getoond teleurstelling over de beloning in de doelbox. Bovendien sprongen de met neuroleptica behandelde dieren in de hefboom-persende experimenten soms uit hun testruimten met open bovenkant en balanceerden ze gevaarlijk op de rand van de multiplexwanden; aldus hadden de dieren nog steeds een goede motorsterkte en coördinatie (Fouriezos, 1985). Bovendien deden dieren behandeld met neuroleptica die na enkele minuten niet meer reageerden, dit niet vanwege uitputting; zij herstartten de normale respons wanneer beloningsvoorspellende stimuli voor de omgeving werden gepresenteerd (Fouriezos en Wise, 1976; Franklin en McCoy, 1979). Bovendien zullen, na het blussen van een geleerde respons voor een beloning voor hersenstimulatie, neuroleptisch behandelde ratten, met normale reactiesterkte, een alternatieve, eerder geleerde, instrumentele respons initiëren voor dezelfde beloning (ze gaan dan door progressieve uitdoving van de tweede respons: Gallistel et al., 1982). Ten slotte leggen gematigde, belonende verzachtende doses neuroleptica geen verlaagd responsplafond op, evenals veranderingen in de prestatie-eisen (Edmonds en Gallistel, 1974); in plaats daarvan verhogen ze alleen maar de hoeveelheid stimulatie (beloning) die nodig is om te reageren op de normale maximale tarieven (Gallistel en Karras, 1984). Deze farmacologische bevindingen suggereerden dat ongeacht welke collaterale tekorten ze kunnen veroorzaken, neuroleptica de effectiviteit van hersenstimulatie en psychomotorische stimulerende beloningen verminderen.

Parallel aan onze farmacologische studies zijn we begonnen met anatomische mappingstudies met twee voordelen ten opzichte van eerdere benaderingen. Eerst hebben we een beweegbare elektrode gebruikt (Wise, 1976) zodat we verschillende stimulatieplaatsen binnen elk dier konden testen. In elk dier hadden we anatomische controles: ineffectieve stimulatieplaatsen boven of onder loci waar stimulatie lonend was. Elektrodebewegingen van 1 / 8 mm waren vaak voldoende om een ​​elektrodepunt te nemen van een plaats waar stimulatie niet lonend was voor een plaats waar het was, of omgekeerd. Dit stelde ons in staat om de dorsale-ventrale grenzen van de beloningscircuits te identificeren binnen een verticale elektrodepenetratie in elk dier. Ten tweede hebben we geprofiteerd van een nieuwe histochemische methode (Bloom en Battenberg, 1976) om de grenzen van de catecholamine-systemen te identificeren in hetzelfde histologische materiaal dat de elektrodespoor liet zien. Eerdere studies hadden betrekking op afzonderlijke elektrodeplaatsen in elk dier en op vergelijkingen tussen nissl-gekleurde histologische secties en lijntekeningen die de locaties van catecholaminesystemen tonen. Onze mappingstudies toonden aan dat de grenzen van de effectieve stimulatiezones niet overeenkwamen met de grenzen van noradrenerge celgroepen of vezelbundels (Corbett en Wise, 1979) en kwamen overeen met de grenzen van de dopaminecelgroepen in het ventrale tegmentale gebied en substantia nigra pars compacta (Corbett en Wise, 1980) en pars lateralis (Wise, 1981). Terwijl het daaropvolgende werk de vraag opriep of stimulerende stimulatie hoog-drempelige catecholaminesystemen direct activeert of liever hun laagdrempelige inputvezels activeert (Gallistel et al., 1981; Bielajew en Shizgal, 1986; Yeomans et al., 1988), hadden de mappingstudies de neiging de aandacht te vestigen op dopamine in plaats van norepinefrinesystemen als substraten van beloning.

De term "anhedonie" werd voor het eerst geïntroduceerd in relatie tot studies naar voedselbeloning (Wijs et al., 1978). Ook hier vonden we dat wanneer goed getrainde dieren voor het eerst werden getest onder matige doses van de dopamine-antagonist pimozide, ze begonnen met het normaal reageren op voedselbeloning. Pimozide-voorbehandelde dieren reageerden inderdaad de eerste dag onder behandeling met pimozide net zoveel (met 0.5 mg / kg) of bijna evenveel (bij 1.0 mg / kg) als wanneer voedsel werd toegediend zonder pimozide. Wanneer ze twee dagen werden omgeschoold en daarna een tweede maal onder pimozide werden getest, reageerden ze opnieuw normaal in het vroege gedeelte van hun 45-min-sessies, maar stopten ze eerder dan normaal en hun totale respons voor deze tweede sessie was aanzienlijk lager dan op een drugsvrije dag of op hun eerste pimozide-testdag. Wanneer ze een derde en vierde keer werden getraind en getest onder pimozide, begonnen de dieren nog steeds normaal te reageren, maar stopten ze progressief om eerder te reageren. Normaal reageren in de eerste paar minuten van elke sessie bevestigde dat de doses pimozide niet alleen de dieren slopten; verminderde respons na het proeven van het voedsel in de pimozide-conditie suggereerde dat het lonende (respons-ondersteunende) effect van voedsel werd gedevalueerd toen het dopaminesysteem werd geblokkeerd.

In deze studie werd een vergelijkingsgroep op dezelfde manier getraind, maar deze dieren werden simpelweg niet beloond op de vier "test" -dagen waarop de experimentele groepen werden voorbehandeld met pimozide. Net zoals de met pimozide behandelde dieren de normale 200 keer voor voedselpellets op de eerste dag drukten, zo deden de niet-beloonde dieren de normale 200 keer op de hefboom, ondanks het ontbreken van de normale voedselbeloning. Op opeenvolgende testdagen daalde het indrukken van de hefboom in de niet-beloonde groep echter tot 100, 50 en 25 reacties, wat de verwachte afname van de weerstand tegen uitsterven liet zien die parallel liep aan het patroon dat werd waargenomen bij de met pimozide behandelde dieren. Een soortgelijk patroon bij opeenvolgende tests wordt gezien wanneer dieren die getraind zijn onder ontbering verschillende keren worden getest onder verzadigingsomstandigheden; de eerste keer dat ze werden getest, reageren de dieren op en eten ze voedsel dat voor of tijdens de test vrij verkrijgbaar was. Net als de gewoonte-gedreven druk op de hefboom bij onze met pimozide behandelde of niet-beloonde dieren, neemt het gewoonte-gedreven eten onder verzadiging geleidelijk af bij herhaald testen. Morgan (1974) noemde de geleidelijke verslechtering van het reageren onder verzadiging "weerstand tegen verzadiging", de aandacht vestigend op de parallel met weerstand tegen uitsterven. In alle drie de omstandigheden - reageren onder neuroleptica, reageren onder niet-beloning en reageren onder verzadiging - wordt het gedrag gedreven door een reactie-gewoonte die vervalt als het niet wordt ondersteund door normale bekrachtiging. In ons experiment stelde een aanvullende vergelijkingsgroep vast dat er geen opeenvolgend slopend effect was van herhaald testen met pimozide, een medicijn met een lange halfwaardetijd dat onderhevig is aan opslag door vet. De dieren van deze groep kregen pimozide in hun kooien, maar werden niet getest op de eerste drie "testdagen"; ze mochten pas na de vierde van hun serie pimozide-injecties op voedsel drukken. Deze dieren reageerden gretig op voedsel na hun vierde pimozide-behandeling, net als dieren die de gelegenheid kregen om de eerste keer dat ze met pimozide werden behandeld, de gelegenheid te geven om op voedsel te drukken. Het reageren in Test 4 was dus niet alleen afhankelijk van het hebben van pimozide in het verleden, maar van het hebben van geproefd eten onder pimozide-omstandigheden in het verleden. Iets aan de herinnering aan voedselervaring onder pimozide - niet alleen van pimozide alleen - veroorzaakte de progressief eerdere stopzetting van de respons die werd waargenomen wanneer pimozide-tests werden herhaald. Het feit dat met pimozide voorbehandelde dieren gretig op voedsel reageerden tot nadat ze het in de pimozideconditie hadden geproefd, bracht ons ertoe te veronderstellen dat het voedsel niet zo lekker was onder de pimozideconditie. Het essentiële kenmerk van wat leek op een devaluatie van de beloning onder pimozide, was eerder vastgelegd in een opmerking van George Fouriezos in verband met onze experimenten met hersenstimulatie: "Pimozide haalt de schokken uit de volt."

Vroege problemen

De formele verklaring van de anhedonia verscheen een paar jaar na de voedselbeloningsstudies in een tijdschrift dat peercommentaren samen met beoordelingsdocumenten publiceerde (Wise, 1982). Tweederde van de oorspronkelijke commentaren betwistte de hypothese of stelde een alternatief voor (Wise, 1990). De belangrijkste argumenten tegen de oorspronkelijke hypothese waren grotendeels een beroep op motorische of andere prestatieverliezen (Freed en Zec, 1982; Koob, 1982; Gramling et al., 1984; Ahlenius, 1985). Dit waren argumenten die waren gericht op de bevinding dat neuroleptica een verminderde prestatie voor de beloning van voedsel of hersenstimulatie veroorzaakten, maar niet voor het grootste deel het feit behandelden dat neuroleptica het onderhoud verstoorden in plaats van het initiëren van het reageren. Ze faalden ook om het feit te verhelderen dat wanneer dieren behandeld met neuroleptica niet meer reageerden, hun respons kon worden hersteld door ze bloot te stellen aan eerder geconditioneerde beloningsvoorspellende prikkels (Fouriezos en Wise, 1976; Franklin en McCoy, 1979). Noch konden deze argumenten in overeenstemming worden gebracht met het feit dat een dergelijke herstelde reactie reageerde zelf onderging schijnbaar uitsterven. Ten slotte hebben ze niet ingegaan op het feit dat neuroleptica compenserend waren neemt toe bij het indrukken van hendel voor amfetamine en cocaïne-beloning (Yokel en Wise, 1975; 1976; de Wit en Wise, 1977).

Het meest kritische bewijs tegen een motorische hypothese werd uitgewerkt vóór de formele verklaring van de anhedonia-hypothese. De krant (Wijs et al., 1978) wordt nog steeds regelmatig geciteerd, maar wordt waarschijnlijk zelden in het origineel gelezen. De oorspronkelijke bevindingen zijn hierboven samengevat, maar ze blijven de aandacht van de meeste overgebleven voorstanders van motorhypothesen (of andere hypothesen van verzwakking) ontgaan; om deze reden is het originele papier nog steeds de moeite van het lezen waard. De kritische bevindingen zijn dat matige doses neuroleptica de respons op voedsel alleen sterk verminderen nadat het dier ervaring heeft opgedaan met dat voedsel terwijl het onder invloed van de neuroleptica is. Als het dier ervaring heeft met de neuroleptica in afwezigheid van voedsel, is het daaropvolgende effect op het reageren op voedsel minimaal; echter, na ervaring te hebben gehad met het voedsel onder invloed van de neuroleptica, wordt het effect van het neurolepticum progressief sterker. Soortgelijke effecten worden waargenomen wanneer de enige instrumentele reacties die van het dier worden vereist, zijn van het oppakken van het voedsel, het kauwen ervan en het slikken (Wise en Colle, 1984; Wise en Raptis, 1986).

Verschillende van de kritieken op de anhedonia-hypothese waren meer semantisch dan substantieel. Hoewel het erover eens is dat de effecten van neuroleptica niet kunnen worden verklaard als eenvoudige motorische verzwakking, hebben verschillende auteurs andere namen voor de aandoening voorgesteld. Katz (1982) noemde het "hedonische opwinding"; Liebman (1982) noemde het "neuroleptothesia"; Rech (1982) noemde het "neurolepsis" of "afstomping van emotionele reactiviteit"; Kornetsky (1985) noemde het een probleem van "motiverende opwinding"; en Koob (1982) riep de vraag op door het een motorprobleem van "hogere orde" te noemen. De verschillende punten van kritiek waren verschillend gericht op de anhedoniehypothese, de bekrachtigingshypothese en de beloningshypothese.

Anhedonia

De anhedoniehypothese was echt een uitvloeisel van de hypothese dat dopamine belangrijk was voor een objectief gemeten beloningsfunctie. De aanvankelijke stelling van de hypothese was dat het neuroleptische pimozide "de belonende impact van voedsel en andere hedonistische stimuli selectief lijkt af te zwakken" (Wise, 1978). Het was niet echt een hypothese over subjectief ervaren anhedonie, maar eerder een hypothese over objectief gemeten beloningsfunctie. De eerste keer dat de hypothese daadwerkelijk de 'anhedoniehypothese' werd genoemd (Wise, 1982), werd als volgt gesteld: `` het meest subtiele en interessante effect van neuroleptica is een selectieve verzwakking van motiverende opwinding die (a) cruciaal is voor doelgericht gedrag, (b) normaal geïnduceerd door bekrachtigers en bijbehorende omgevingsstimuli, en (c ) normaal gesproken vergezeld van de subjectieve ervaring van plezier. " De hypothese bracht de dopaminefunctie expliciet in verband met motivationele opwinding en bekrachtiging - de twee fundamentele eigenschappen van beloningen - en impliceerde slechts een gedeeltelijke correlatie met de subjectieve ervaring van het plezier dat "gewoonlijk" gepaard gaat met positieve bekrachtiging.

De suggestie dat dopamine belangrijk zou kunnen zijn voor het plezier zelf, kwam deels uit de subjectieve meldingen van patiënten (Healy, 1989) of normale onderwerpen (Hollister et al., 1960; Bellmaker en Wald, 1977) gegeven neuroleptische behandelingen. De dysforie veroorzaakt door neuroleptica komt redelijk overeen met de suggestie dat ze de normale geneugten van het leven verzachten. Consistent met dit standpunt was dat drugs zoals cocaïne en amfetamine - drugs die worden verondersteld verslavend te zijn, althans gedeeltelijk vanwege de euforie die ze veroorzaken (Bijerot, 1980) - verhoging van extracellulaire dopaminegehalten (vanRossum et al., 1962; Axelrod, 1970; Carlsson, 1970). Van het neuroleptische pimozide, een competitieve antagonist op dopaminereceptoren (en het neurolepticum dat werd gebruikt in onze dierstudies), is gerapporteerd dat het de euforie veroorzaakt door IV-amfetamine bij mensen vermindert (Jönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972).

Het vermogen van neuroleptica om de subjectieve effecten van euforie te blokkeren, werd in twijfel getrokken op basis van klinische rapporten over voortgezette amfetamine- en cocaïne-misbruik bij met neuroleptica behandelde schizofrene patiënten en op basis van meer recente onderzoeken naar de subjectieve effecten van met neuroleptica behandelde normale mensen. . De klinische observaties zijn moeilijk te interpreteren vanwege compensatoire aanpassingen aan chronische dopamine-receptorblokkades en vanwege de variabiliteit in geneesmiddelinname, neuroleptische dosis en therapietrouw tijdens perioden van stimulerend gebruik. De meer recente gecontroleerde studies naar de effecten van pimozide op amfetamine euphoria (Brauer en de Wit, 1996; 1997) zijn ook problematisch. Ten eerste zijn er problemen met de dosis pimozide: de hoge dosis van de vroege onderzoekers was 20 mg (Jönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972), terwijl, vanwege bezorgdheid over extrapyramidale bijwerkingen, de hoge dosis in de meer recente onderzoeken 8 mg was. Lastiger zijn de verschillen in amfetaminebehandeling tussen de originele en de meer recente studies. In de oorspronkelijke onderzoeken werd 200 mg amfetamine intraveneus toegediend aan reguliere amfetaminegebruikers; in de meer recente onderzoeken werd 10 of 20 mg in capsules aan de mond toegediend aan de normale vrijwilligers. Men moet zich afvragen of normale vrijwilligers dezelfde euforie voelen en waarderen als hun 20 mg-capsules, zoals wordt gevoeld door chronische amfetaminegebruikers na hun 200 mg IV-injectie (Grace, 2000; Volkow en Swanson, 2003).

Het idee dat neuroleptica het genot van de voedselbeloning verzachten, is ook aangevochten op basis van rattenstudies (Treit en Berridge, 1990; Pecina et al., 1997). Hier was de uitdaging gebaseerd op de smaak-reactiviteitstest, vermoedelijk een test van de hedonistische impact van zoete smaak (Berridge, 2000). De test is gebruikt om direct de hypothese aan te vechten dat "pimozide en andere dopamine-antagonisten anhedonie produceren, een specifieke vermindering van het vermogen tot zintuiglijk genot" (Pecina et al., 1997, p. 801). Deze uitdaging is echter onderhevig aan ernstige kanttekeningen: “Bij het gebruik van smaakreactiviteit als een maatstaf voor 'liking' of hedonische impact is het belangrijk om duidelijkheid te scheppen over mogelijke verwarring. Gebruik van termen als 'vind ik leuk' en 'afkeer' wel niet noodzakelijkerwijs impliceren dat smaakreactiviteitspatronen een weerspiegeling zijn van subjectieve ervaring van plezier geproduceerd door een levensmiddel ”(Berridge, 2000, p. 192, nadruk zoals in het origineel), en dat “We zullen 'leuk vinden' en 'willen' tussen aanhalingstekens plaatsen omdat ons gebruik op een belangrijke manier verschilt van het gewone gebruik van deze woorden. Door hun gewone betekenis verwijzen deze woorden typisch naar de subjectieve ervaring van bewust genot of bewust verlangen ”(Berridge en Robinson, 1998, p. 313). Het lijkt onwaarschijnlijk dat de smaakreactiviteitstest het subjectieve genot van voedsel direct meet, aangezien 'normale' smaakreactiviteit in dit paradigma wordt gezien bij gedecorticeerde ratten (Grill en Norgren, 1978) en soortgelijke reacties worden gezien bij kinderen met anencefalie (Steiner, 1973). Zo lijkt het erop dat de eerste interpretatie van de smaakreactiviteitstest (Berridge en Grill, 1984) was correct: de test meet de vaste actiepatronen van voedselinname of -afwijzing - meer een onderdeel van slikken dan van glimlachen - en weerspiegelt alleen hedonistische impact voor zover het de positieve of negatieve valentie weerspiegelt van de vloeistof die in de mond van het passieve dier wordt geïnjecteerd.

Anhedonia vs Reinforcement

De hypothese van de anhedonie was gebaseerd op de waarneming dat een verscheidenheid aan beloningen geen ondersteuning bood voor normale niveaus van instrumenteel gedrag bij goed getrainde maar met neuroleptica behandelde dieren. Dit werd niet beschouwd als bewijs van door neuroleptica geïnduceerde anhedonie, maar eerder een bewijs van door neuroloptisch geïnduceerde verzwakking van positieve versterking. Onder neuroleptische behandeling vertoonden de dieren normale initiatie maar progressieve verlagingen bij het reageren zowel binnen als over herhaalde onderzoeken, en deze verminderingen liepen parallel in patroon, zo niet in graad, de vergelijkbare verlagingen bij dieren die eenvoudig mochten reageren in omstandigheden van niet-beloning (Wijs et al., 1978). Bovendien bleken naïeve ratten niet te leren om normaal met de hendel te drukken voor voedsel als ze werden voorbehandeld met neuroleptica voor hun trainingssessies (Wise en Schwartz, 1981). Aldus wordt het gewoontevormende effect van voedsel ernstig verzwakt door dopamineblokkade. Deze bevindingen zijn niet betwist maar zijn eerder gerepliceerd door critici van wat de anhedonia-hypothese is gaan heten (Tombaugh et al., 1979; Metselaar et al., 1980), die hebben betoogd dat neuroleptica onder hun omstandigheden prestatiedeficiënties veroorzaken boven en buiten duidelijke tekorten in de wapening. Gezien het feit dat neuroleptica alle dopamine-systemen blokkeren, waarvan sommige vermoedelijk betrokken zijn bij de motorische functie, was dit niet verrassend of betwistbaar (Wise, 1985).

Duidelijke overeenkomsten tussen de effecten van niet-beloning en de effecten van beloning onder neuroleptische behandeling worden verder geïllustreerd door twee veel subtielere paradigma's. De eerste is een gedeeltelijk versterkingsparadigma. Het staat vast dat dieren meer reageren onder uitstervingsomstandigheden als ze getraind zijn geen beloning te verwachten voor elk antwoord dat ze geven. Dat dieren meer met uitsterven reageren als ze onder intermitterende versterking zijn getraind, staat bekend als het gedeeltelijke versterkingseinde-effect (Robbins, 1971). Ettenberg en Camp vonden gedeeltelijke versterkende extinctie-effecten met neuroleptische uitdagingen van door voedsel en water getraind reactiegedrag. Ze testten dieren na het trainen in elk van de drie omstandigheden met uitsterven van een baantaak. Voedsel- of waterarme dieren werden getraind, één proef per dag, om 155 cm in een rechte steegbaan voor voedsel te laten lopen (Ettenberg en Camp, 1986b) of water (Ettenberg en Camp, 1986a) beloning. Een groep werd getraind volgens een "continu" versterkingsschema; dat wil zeggen, ze ontvingen hun aangewezen beloning op elk van de 30 trainingsdagen. Een tweede groep werd getraind onder gedeeltelijke versterking; ze ontvingen hun aangewezen beloning op slechts 20 van de 30 trainingsdagen; op 10 dagen willekeurig verdeeld in de trainingsperiode, vonden de dieren geen voedsel of water toen ze bij de doelbox aankwamen. De derde groep kreeg bij elke proef voedsel of water, maar werd periodiek behandeld met het neuroleptische haloperidol; bij 10 van hun trainingsproeven vonden ze voedsel of water in de doelbox, maar nadat ze op die dagen waren voorbehandeld met haloperidol, ervoeren ze het voedsel of water onder omstandigheden van dopaminereceptorblokkade. De gevolgen van deze trainingsregimes werden beoordeeld in 22 opeenvolgende dagelijkse "extinctie" -proeven waarbij elke groep mocht rennen maar geen beloning ontving in het doelvak. Alle dieren liepen steeds langzamer naarmate de uitstervingsproeven voortduurden. De prestaties van dieren die waren getraind onder geconditioneerde versterkingsomstandigheden verslechterden echter van dag tot dag veel sneller dan die van dieren die waren getraind onder gedeeltelijke versterkingsomstandigheden. De dieren die waren getraind onder “gedeeltelijke” haloperidol condities hielden ook meer vol dan de dieren met de continue bekrachtigingstraining; de intermitterende haloperidol-dieren hadden startbox-latenties en looptijden die identiek waren aan die van de dieren die onder gedeeltelijke versterking waren getraind. Dat wil zeggen, de dieren die op 1/3 van hun trainingsdagen waren voorbehandeld met haloperidol, presteerden met uitsterven alsof ze geen beloning hadden ervaren op 1/3 van hun trainingsdagen. Er is hier geen mogelijkheid van verzwakking, ten eerste omdat de prestaties van de met haloperidol behandelde dieren beter waren dan die van de controledieren en ten tweede omdat haloperidol niet op de testdagen werd gegeven, maar alleen op enkele trainingsdagen.

Het tweede subtiele paradigma is een paradigma met twee hefbomen voor drugsdiscriminatie. Hier worden de dieren getraind om te blijven reageren op een van de twee hendels zolang die hendel voedselbeloning oplevert, en om naar de andere hendel te schakelen wanneer deze niet langer wordt beloond. Met lage doses haloperidol, verplaatsen dieren op onverklaarbare wijze naar de verkeerde hendel alsof ze geen voedsel hadden verdiend met hun eerste hendelpers (Colpaert et al., 2007). Dat wil zeggen, met haloperidol behandelde ratten die voedsel verdienden op hun oorspronkelijke hendelpers gedroeg zich als normale ratten die geen voedsel verdienden op hun eerste hendelpers. Dit was geen weerspiegeling van een of andere vorm van door haloperidol geïnduceerd motorisch tekort, omdat het bewijs dat voedsel niet onder haloperidol kon worden beloond, niet de afwezigheid van een reactie betrof, maar eerder het initiëren van een respons: een reactie op de tweede hefboom.

Het wordt dus steeds duidelijker dat, wat ze ook doen, neuroleptica de versterkende werkzaamheid van een reeks normaal positieve beloningen verminderen.

Versterking versus motivatie

De meest recente uitdaging voor de anhedonia-hypothese is afkomstig van theoretici die beweren dat het primaire motiverende tekort veroorzaakt door neuroleptica een tekort is aan de motivatie om een ​​beloning te vinden of te verdienen in plaats van de versterking die hoort bij de ontvangst van de beloning (Berridge en Robinson, 1998; Salamone en Correa, 2002; Robinson et al., 2005; Baldo en Kelley, 2007). De suggestie dat dopamine een belangrijke rol speelt bij motivationele opwinding werd in feite sterker benadrukt in de oorspronkelijke verklaring van de anhedoniehypothese dan anhedonie zelf: 'het meest subtiele en interessante effect van neuroleptica is een selectieve verzwakking van motivationele opwinding, wat (a) cruciaal voor doelgericht gedrag ... "(Wise, 1982). Dat verhogingen van extracellulaire dopamine aangeleerde gedragssequenties kunnen motiveren, wordt misschien het best geïllustreerd door het 'priming'-effect dat wordt waargenomen wanneer een gratis beloning wordt gegeven aan een dier dat tijdelijk niet reageert in een instrumentele taak (Howarth en Deutsch, 1962; Pickens en Harris, 1968). Dit effect wordt het best geïllustreerd door door het geneesmiddel geïnduceerde herstel van het reageren op dieren die herhaaldelijk zijn uitgeschakeld (Stretch en Gerber, 1973; de Wit en Stewart, 1983). Een van de krachtigste stimuli voor het herstel van het reageren bij dieren die een cocaïne-zoekende of heroïne-zoekende gewoonte hebben geblust, is een onverdiende injectie van de dopamine-agonist bromocriptine (Wijs et al., 1990). Het opnemen van motivationele opwinding is het belangrijkste kenmerk dat de dopamine-hypothese van beloning van de smallere dopaminehypothese van wapening differentieert (Wise, 1989; 2004).

Hoewel er ruimschoots bewijs is dat dopamine motiverende opwinding kan versterken of versterken, is er evenveel bewijs dat neuroleptica de normale motivationele opwinding die een goed getraind dier biedt door beloningsvoorspellende signalen in de omgeving niet blokkeren. Zoals hierboven besproken, neigen met neuroleptica behandelde dieren gewoonlijk om responsgewoonten te initiëren. Zulke dieren starten, maar gaan normaal niet door met hendrukken, rennen of eten in operatiekamers, startbanen of testen op vrije voeding. Bij toediening in een discrete testbaantaak, lopen haloperidol behandelde dieren normaal tijdens de proef wanneer het haloperidol wordt gegeven; hun motivatie tekort verschijnt pas de volgende dag, wanneer de haloperidol is gemetaboliseerd en het enige dat overblijft van de behandeling is de geheugen van de behandelingsproef (McFarland en Ettenberg, 1995; 1998). De aanwijzingen van de startdoos geven geen aanleiding om de runway te laten rennen voor voedsel of heroïne, niet op de dag dat de dieren onder invloed van haloperidol zijn, maar de volgende dag wanneer ze zich alleen herinneren wat de beloning was op de haloperidol-dag. Dus de motivationele opwinding van het dier op de dag dat het haloperidolbehandeling krijgt, wordt niet aangetast door de behandeling; het moet eerder de herinnering zijn aan een aangetaste beloning die het dier de dag na de behandelingsproef ontmoedigt. Dit is de meest opvallende boodschap van studies naar de effecten van neuroleptica op instrumenteel gedrag in het takenpakket; neuroleptica in geschikte doses interfereren niet met het vermogen van aangeleerde stimuli om aansporen gemotiveerd gedrag tot nadat de prikkels het vermogen beginnen te verliezen onderhouden dat gedrag vanwege ervaring met de beloning in de neuroleptische toestand (Fouriezos en Wise, 1976; Fouriezos et al., 1978; Wijs et al., 1978; Wise en Raptis, 1986; McFarland en Ettenberg, 1995; 1998).

Dit wil niet zeggen dat dopamine volledig irrelevant is voor gemotiveerd gedrag, alleen dat de spanningspieken van fasisch dopamine die worden veroorzaakt door beloningsvoorspellers (Schultz, 1998) zijn voorlopig niet nodig voor de normale motivatie van dieren met een compromisloze wapeningsgeschiedenis. Goed getrainde dieren reageren uit gewoonte en doen dat zelfs onder omstandigheden van dopamine-receptorblokkade. Als hersen-dopamine is compleet uitgeput, maar er zijn zeer dramatische effecten op gemotiveerd gedrag (Ungerstedt, 1971; Stricker en Zigmond, 1974). Dit is duidelijk uit studies van mutante muizen die dopamine niet synthetiseren; deze dieren, zoals dieren met experimentele dopamine-uitputting, kunnen niet bewegen, tenzij ze worden opgewekt door pijn of stress, een dopamine-agonist of de dopamine-onafhankelijke stimulerende cafeïne (Robinson et al., 2005). Dus minimale niveaus van functioneel dopamine zijn nodig voor al het normale gedrag; dopamine-verarmde dieren, zoals dopamine-verarmde parkinsonpatiënten (Hornykiewicz, 1979), zijn bijna volledig inactief, tenzij ze worden gestrest (Zigmond en Stricker, 1989). Een van de belangrijkste tekortkomingen in verband met dopaminedepletie zijn aphagia en adipsie, die zowel motiverende als motorische componenten hebben (Teitelbaum en Epstein, 1962; Ungerstedt, 1971; Stricker en Zigmond, 1974). Reward-blokkerende doses van neuroleptica, echter, slagen er niet in om de diepe catalepsie te produceren die wordt veroorzaakt door diepe dopamine depletie.

Accumbens vs Other Dopamine Terminal Fields

Het dopamineterminale veld dat de meeste aandacht heeft gekregen met betrekking tot de beloningsfunctie is nucleus accumbens. Eerst werd de aandacht gevestigd op nucleus accumbens omdat laesies van deze, maar niet van andere catecholamine-systemen de zelftoediening door cocaïne verstoorden (Roberts et al., 1977). Verdere aandacht werd gegenereerd door de suggesties dat nucleus accumbens septi moet worden beschouwd als een limbische uitbreiding van het striatum, in plaats van een uitbreiding van het septum (Nauta et al., 1978a,b) en dat het een interface is tussen het limbisch systeem - conceptueel gekoppeld aan functies van motivatie en emotie - en het extrapyramidale motorische systeem (Mogenson et al., 1980). Studies naar opiaatbeloning suggereerden ook dat het het mesolimbische dopaminesysteem is - het systeem dat primair vanuit het ventrale tegmentale gebied naar de nucleus accumbens projecteert - dat is gekoppeld aan de beloningsfunctie. Morfine in het ventrale tegmentale gebied bleek te activeren (Gysling en Wang, 1983; Matthews en Duits, 1984), door ze te disinhibiteren (Johnson en North, 1992), dopaminerge neuronen en micro-injecties van morfine in deze regio gepotentieerde hersenstimulatiebeloning (Broekkamp et al., 1976), produceerde geconditioneerde plaatsvoorkeuren (Phillips en LePiane, 1980) en zelfbediend waren (Bozarth en Wise, 1981).

Eén uitdaging voor de dopaminahypothesen kwam dus voort uit de bevinding dat nucleus accumbens laesies niet alle instrumentaal gedrag hebben verstoord (Salamone et al., 1997). Afgezien van het probleem dat het bijna onmogelijk is om nucleus accumbens selectief te beschadigen en tegelijkertijd volledig, zijn er andere redenen om aan te nemen dat nucleus accumbens-laesies niet alle motiverende acties van dopamine zouden moeten elimineren. Ten eerste wordt cocaïne direct zelf toegediend, niet alleen in nucleus accumbens (Carlezon et al., 1995; Ikemoto, 2003), maar ook - en meer gretig - in de mediale prefrontale cortex (Goeders en Smith, 1983; GOEDERS et al., 1986) en olfactorische tuberkel (Ikemoto, 2003). Intraveneuze cocaïnebeloning wordt niet alleen verzacht door micro-injecties van een D1 antagonist in het ventrale tegmentale gebied (Ranaldi en Wise, 2001) maar ook door soortgelijke injecties in de substantia nigra (Quinlan et al., 2004). Ten slotte verbetert de dopamineafgifte na de test in het dorsale striatum de consolidatie van leren en geheugen (Wit en Viaud, 1991), en dopamineblokkade in het dorsale striatum tast de langetermijnpotentiatie (een cellulair model van leren en geheugen) in deze regio aan (Centonze et al., 2001). Potentiëring van geheugenconsolidering is in essentie de substantie van versterking (Landauer, 1969) en dopamine lijkt geheugenconsolidatie in het dorsale striatum en een aantal andere structuren te versterken (Wit, 1989; Wise, 2004).

Om verschillende redenen mag de dopamine-hypothese dus niet worden gereduceerd tot een nucleus accumbens-hypothese. Nucleus accumbens is slechts een van de dopamine-eindvelden die betrokken zijn bij de beloningsfunctie.

Huidige problemen

Hoewel het bewijs zich gestaag heeft verzameld voor een belangrijke rol van dopamine in de beloningsfunctie, een rol die we oorspronkelijk losjes samenvatten als "motiverende opwinding", blijft ons begrip van de precieze aard van deze functie zich ontwikkelen in subtiliteit en complexiteit. In de recente literatuur zijn naast variaties op de oude motorische hypothese vier problemen aan de orde gesteld.

Motivatie of inspanning?

Eén suggestie, aangeboden als een directe uitdaging voor de anhedonia-hypothese en de dopamine-hypothese van beloning (Salamone et al., 1994; 1997; 2005) is dat wat neuroleptica verminderen niet de motivatie of bekrachtiging is, maar eerder de bereidheid van het dier om zich in te spannen (Salamone et al., 2003). Deze suggestie is slechts semantisch. De bereidheid om inspanning te leveren is de essentie van wat we bedoelen met motivatie of drive, het eerste element in de eerste driedelige verklaring van de anhedonia-hypothese (Wise, 1982).

Noodzakelijk of voldoende?

Studies van mutante muizen die dopamine missen in dopaminerge neuronen (maar die behouden blijven in noradrenerge neuronen) tonen aan dat dopamine-hersenfunctie niet absoluut noodzakelijk is voor instrumentaal leren dat wordt beloond met voedsel. Als ze cafeïne krijgen om ze wakker te maken, kunnen dopamine-deficiënte muizen leren om de juiste arm van een T-doolhof te kiezen voor voedselbeloning (Robinson et al., 2005). Dit impliceert dopamine in de motivationele opwinding die ontbreekt in dopamine-deficiënte muizen die niet worden behandeld met cafeïne, en geeft aan dat dopamine niet essentieel is voor - hoewel het normaal gesproken sterk bijdraagt ​​aan - de belonende effecten van voedsel. Het is echter interessant om op te merken dat cafeïne - vereist als de mutante muizen zich helemaal zonder dopamine moeten gedragen - ook de voedingsrespons herstelt die verloren gaat na neurotoxische laesies van dopamine-neuronen bij volwassen dieren (Stricker et al., 1977). Het mechanisme van de cafeïne-effecten wordt niet volledig begrepen, maar cafeïne beïnvloedt dezelfde middelgrote spiny striatale neuronen die de normale neurale doelen zijn van dopaminerge vezels van de nigro-striatale en meso-limbische dopamine-systemen. Het werkt daar als een fosfodiësteraseremmer die intracellulair cyclisch AMP verhoogt (Greengard, 1976) en als een adenosinereceptorantagonist (Snyder et al., 1981). Bovendien vormen de adenosinereceptoren die worden geblokkeerd door cafeïne gewoonlijk heteromeren met dopaminereceptoren en beïnvloeden de intracellulaire respons op de effecten van dopamine op die receptoren (ferre et al., 1997; Schiffmann et al., 2007). De complexe interacties van dopamine- en adenosinereceptoren in het striatum verhogen de mogelijkheid dat cafeïne leren in dopamine-deficiënte muizen mogelijk maakt door dopamine te vervangen in een gedeelde of overlappende intracellulaire signaalcascade.

Beloning of beloning voorspelling?

Schultz en collega's hebben aangetoond dat de ventrale tegmentale dopamine-neuronen die betrokken zijn bij de beloningsfunctie niet alleen reageren op voedselbeloning zelf, maar, als gevolg van ervaring, ook op voorspellers van voedselbeloning (Romo en Schultz, 1990; Ljungberg et al., 1992). Terwijl het dier ontdekt dat een omgevingsstimulus de voedselbeloning voorspelt, wordt de 200 milliseconde barst van dopaminerge zenuwontsteking die aanvankelijk werd geactiveerd door de voedselpresentatie zelf, gekoppeld aan de voedselvoorspellende stimulus die eraan voorafgaat. Als de voedselvoorspellende stimulus voedsel voorspelt op slechts een fractie van de proeven, barsten de dopaminergische neuronen, in mindere mate, als reactie op zowel de voorspeller als op het voedsel; hoe groter de kans op voorspelling, hoe sterker de respons op de voorspeller en hoe zwakker de reactie op de voedselpresentatie.

Het feit dat de dopaminerge neuronen niet meer reageren op het voedsel zelf en in plaats daarvan reageren op voedselvoorspellers doet de vraag rijzen of de smaak van voedsel op zichzelf niet alleen een beloningsspeller is (Wise, 2002). Sommige smaken blijken ongeconditioneerde versterkers te zijn vanaf de geboorte (Steiner, 1974), maar anderen krijgen een motivationele betekenis door de associatie van hun smaak met hun post-enterale gevolgen (Sclafani en Ackroff, 1994).

Dopamine en "Stamping in."

Het concept van "versterking" is een concept van "instempelen" van associaties (Thorndike, 1898). Of de associatie is tussen een geconditioneerde en een ongeconditioneerde stimulus (Pavlov, 1928), een stimulans en een reactie (Thorndike, 1911), of een reactie en een uitkomst (Skinner, 1937), versterking verwijst naar het versterken van een associatie door middel van ervaring. Een andere manier om ernaar te kijken is dat versterking een proces is dat de consolidatie van het geheugentracé voor de associatie verbetert (Landauer, 1969). Studies naar dopaminerge activatie na de proef suggereren dat dopamine dient om het geheugenspoor voor recentelijk ervaren gebeurtenissen en associaties te verbeteren of te versterken, en dat het dit doet in een verscheidenheid aan dopamine-eindvelden (White en Milner, 1992). Verschillende bewijslijnen (Reynolds et al., 2001; Wise, 2004; Hyman et al., 2006; Wickens et al., 2007) impliceren nu een modulerende rol voor dopamine in cellulaire modellen van leren en geheugen die consistent is met de opvatting dat dopamine een belangrijke rol speelt bij de versterking.

Ga naar:

HUIDIGE STATUS

Hoewel variaties van de anhedonahypothese of de dopaminahypothesen van beloning of versterking nog steeds verschijnen, vat de hypothese zoals oorspronkelijk gesteld nog steeds de reikwijdte van de betrokkenheid van dopamine in de motivationele theorie. Normale niveaus van hersen-dopamine zijn belangrijk voor normale motivatie, terwijl fasische verhogingen van dopamine een belangrijke rol spelen bij de versterking die responsgewoonten en stempels vaststelt in de associatie tussen beloningen en beloningsvoorspellende stimuli. Subjectief genot is het normale verband van de belonende gebeurtenissen die fasische dopamine-verhogingen veroorzaken, maar stressvolle gebeurtenissen kunnen ook dopamine-verhogingen veroorzaken; dus plezier is geen noodzakelijke correlatie van dopamineverhogingen of zelfs versterking zelf (Kelleher en Morse, 1968).

Ga naar:

Referenties

  • Ahlenius S. Een functionele beschouwing van anatomische verbindingen tussen de basale ganglia en de thalamus suggereert dat antipsychotica de start van beweging remmen. Behav. Brain Sci. 1985;8: 173-174.
  • Axelrod J. Amphetamine: metabolisme, fysiologische dispositie en de effecten ervan op de opslag van catecholamine. In: Costa E, Garattini S, redacteuren. Amfetaminen en verwante verbindingen. New York: Raven Press; 1970. pp. 207-216.
  • Baldo BA, Kelley AE. Discrete neurochemische codering van onderscheiden motiverende processen: inzichten van nucleus accumbens controle van voeding. Psychopharmacol. 2007;191: 439-459. [PubMed]
  • Bellmaker RH, Wald D. Haloperidol in Normals Br. J. Psychiatry. 1977;131: 222-223. [PubMed]
  • Berridge KC. Het meten van hedonische impact bij dieren en zuigelingen: microstructuur van affectieve smaakreactiviteitspatronen. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000;24: 173-198. [PubMed]
  • Berridge KC, Grill HJ. Isohedonische smaak ondersteunt een tweedimensionale hypothese van smakelijkheid. Eetlust. 1984;5: 221-231. [PubMed]
  • Berridge KC, Robinson TE. Wat is de rol van dopamine bij belonen: hedonische impact, beloningsleren of incentive-salience? Brain Res. Rev. 1998;28: 309-369. [PubMed]
  • Bielajew C, Shizgal P. Bewijs dat betrekking heeft op afdalende vezels bij zelfstimulering van de mediale voorhersenenbundel. J. Neurosci. 1986;6: 919-929. [PubMed]
  • Bijerot N. Verslaving aan plezier: een biologische en sociaal-psychologische theorie van verslaving. In: Lettieri DJ, Sayersand M, Pearson HW, redacteuren. Theories on Drug Abuse: Selected Contemporary Perspectives. Rockville, MD: National Institute on Drug Abuse; 1980. pp. 246-255.
  • Bloom FE, Battenberg ELF. Een snelle, eenvoudige en gevoelige methode voor de demonstratie van centrale catecholamine bevattende neuronen en axonen door glyoxylzuurgeïnduceerde fluorescentie. II. Een gedetailleerde beschrijving van de methodologie. J. Histochem. Cytochem. 1976;24: 561-571. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Intracraniële zelftoediening van morfine in het ventrale tegmentale gebied bij ratten. Life Sci. 1981;28: 551-555. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Subjectieve respons op d-amfetamine alleen en na pimozide-voorbehandeling bij normale, gezonde vrijwilligers. Biol. Psychiatrie. 1996;39: 26-32. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Hoge dosis pimozide blokkeert amfetamine-geïnduceerde euforie bij normale vrijwilligers niet. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;56: 265-272. [PubMed]
  • Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Scheiding van remmende en stimulerende effecten van morfine op zelfstimulerend gedrag door intracerebrale micro-injecties. EUR. J. Pharmacol. 1976;36: 443-446. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Gewoonlijk-vormende acties van nomifensine in nucleus accumbens. Psychopharmacol. 1995;122: 194-197. [PubMed]
  • Carlsson A. De aanwezigheid, distributie en fysiologische rol van catecholamines in het zenuwstelsel. Pharmacol. Rev. 1959;11: 90-493. [PubMed]
  • Carlsson A. Amfetamine en hersencatecholamines. In: Costa E, Garattini S, redacteuren. Amfetaminen en verwante verbindingen. New York: Raven Press; 1970. pp. 289-300.
  • Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T, Waldeck B. Over de aanwezigheid van 3-hydroxytyramine in de hersenen. Science. 1958;127: 471. [PubMed]
  • Carlsson A, Falck B, Hillarp N. Cellulaire lokalisatie van hersenmonoaminen. Acta Physiol. Scand. 1962;56 Suppl: 1-28. [PubMed]
  • Centonze D, Picconi B, Gubellini P, Bernard G, Calabresi P. Dopaminerge controle van synaptische plasticiteit in het dorsale striatum. EUR. J. Neurosci. 2001;13: 1071-1077. [PubMed]
  • Colpaert F, Koek W, Kleven M, Besnard J. Inductie door antipsychotica van "win-shift" in het paradigma van drugdiscriminatie. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007;322: 288-298. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Intracraniële zelfstimulatie in relatie tot de stijgende noradrenergische vezelsystemen van het pontine tegmentum en caudale middenhersenen: een onderzoek naar beweegbare elektrodemapping. Brain Res. 1979;177: 423-436. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Intracraniële zelfstimulatie in relatie tot de stijgende dopaminerge systemen van de middenhersenen: een onderzoek naar beweegbare elektrodemapping. Brain Res. 1980;185: 1-15. [PubMed]
  • Corbett D, Skelton RW, Wise RA. Dorsale noradrenerge bundellaesies falen om zelfstimulatie uit het gebied van locus coeruleus te verstoren. Brain Res. 1977;133: 37-44. [PubMed]
  • Crow TJ. Een kaart van het mesencefalon van de rat voor elektrische zelfstimulatie. Brain Res. 1972;36: 265-273. [PubMed]
  • Crow TJ, Spear PJ, Arbuthnott GW. Intracraniële zelfstimulatie met elektroden in het gebied van de locus coeruleus. Brain Res. 1972;36: 275-287. [PubMed]
  • de Wit H, Stewart J. Herinvoering van medicijnen door met heroïne versterkte reacties bij de rat. Psychopharmacol. 1983;79: 29-31. [PubMed]
  • de Wit H, Wise RA. Blokkade van cocaïnewapening bij ratten met de dopaminereceptorblokker pimozide, maar niet met de noradrenerge blokkers fentolamine of fenoxybenzamine. Kan. J. Psychol. 1977;31: 195-203. [PubMed]
  • Edmonds DE, Gallistel CR. Parametrische analyse van hersenstimulatiebeloning bij de rat: III. Effect van prestatievariabelen op de beloningssommatiefunctie. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;87: 876-883. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. Een gedeeltelijke versterkingseinde-effect in met water versterkte ratten die intermitterend met haloperidol werden behandeld. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986a;25: 1231-1235. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. Haloperidol induceert een gedeeltelijk versterking-extinctie-effect bij ratten: implicaties voor dopamine-betrokkenheid bij voedselbeloning. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986b;25: 813-821. [PubMed]
  • Ferre S, Fredholm BB, Morelli M, Popoli P, Fuxe K. Adenosine-dopamine receptor-receptor interacties als een integrerend mechanisme in de basale ganglia. Trends Neurosci. 1997;20: 482-487. [PubMed]
  • Fibiger HC. Geneesmiddelen en versterkingsmechanismen: een kritische beoordeling van de catecholaminetheorie. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1978;18: 37-56. [PubMed]
  • Fibiger HC, Carter DA, Phillips AG. Verminderde intracraniële zelfstimulatie na neuroleptica of 6-hydroxydopamine: bewijs voor bemiddeling door motorische achterstanden in plaats van verminderde beloning. Psychopharmacol. 1976;47: 21-27. [PubMed]
  • Fouriezos G. Sedatie-geïnduceerd springen? Behav. Brain Sci. 1985;8: 174-175.
  • Fouriezos G, Wise RA. Door Pimozide geïnduceerde extinctie van intracraniële zelfstimulatie: reactiepatronen sluiten motor- of prestatiestoornissen uit. Brain Res. 1976;103: 377-380. [PubMed]
  • Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Door neuroleptica geïnduceerde verzwakking van de beloning van hersenstimulatie bij ratten. J. Comp. Physiol. Psychol. 1978;92: 661-671. [PubMed]
  • Franklin KBJ. Catecholamines en zelfstimulatie: beloning en prestatie-effecten gedissocieerd. Pharmacol. Biochem. Behav. 1978;9: 813-820. [PubMed]
  • Franklin KBJ, McCoy SN. Door Pimozide geïnduceerde extinctie bij ratten: stimuluscontrole van de respons elimineert motorisch tekort. Pharmacol. Biochem. Behav. 1979;11: 71-75. [PubMed]
  • Freed WJ, Zec RF. Criteria voor het uitsluiten van sedatie als een interpretatie van neuroleptische effecten. Behav. Brain Sci. 1982;5: 57-59.
  • Gallistel CR, Karras D. Pimozide en amfetamine hebben tegengestelde effecten op de functie beloningstoeslag. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;20: 73-77. [PubMed]
  • Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Een portret van het substraat voor zelfstimulatie. Psychol. Rev. 1981;88: 228-273. [PubMed]
  • Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Blokkeert pimozide het versterkende effect van hersenstimulatie? Pharmacol. Biochem. Behav. 1982;17: 769-781. [PubMed]
  • Duitse DC, Bowden DM. Catecholamine systemen als het neurale substraat voor intracraniële zelfstimulatie: een hypothese. Brain Res. 1974;73: 381-419. [PubMed]
  • Goeders NE, Smith JE. Corticale dopaminerge betrokkenheid bij cocaïnewapening. Science. 1983;221: 773-775. [PubMed]
  • Goeders NE, Dworkin SI, Smith JE. Neurofarmacologische beoordeling van cocaïne zelftoediening in de mediale prefrontale cortex. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986;24: 1429-1440. [PubMed]
  • Grace AA. Het tonisch / fasisch model van de regulatie van het dopaminesysteem en de implicaties voor het begrijpen van alcohol- en stimulantiekoken. Verslaving. 2000;95: S119-S128. [PubMed]
  • Gramling SE, Fowler SC, Collins KR. Sommige effecten van pimozide op niet-bevoorrechte ratten die sucrose-oplossingen likken in een anhedonie-paradigma. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;21: 617-624. [PubMed]
  • Greengard P. Mogelijke rol voor cyclische nucleotiden en gefosforyleerde membraaneiwitten in postsynaptische acties van neurotransmitters. Natuur. 1976;260: 101-108. [PubMed]
  • Grill HJ, Norgren R. De smaakreactiviteitstest. II. Mimetische reacties op smaakstimuli bij chronische thalamische en chronische ratten gedurende decer brouw. Brain Res. 1978;143: 281-297. [PubMed]
  • Gunne LM, Änggard E, Jönsson LE. Klinische proeven met amfetamineblokkerende geneesmiddelen. Psychiatr. Neurol. Neurochirurg. 1972;75: 225-226. [PubMed]
  • Gysling K, Wang RY. Door morfine geïnduceerde activering van A10 dopamine-neuronen bij de rat. Brain Res. 1983;277: 119-127. [PubMed]
  • Healy D. Neuroleptica en psychische onverschilligheid: een recensie. J. Royal Soc. Med. 1989;82: 615-619. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Heath RG. Intracraniële zelfstimulatie bij de mens. Science. 1963;140: 394-396. [PubMed]
  • Heath RG. Plezier en hersenactiviteit bij de mens. J. Nerv. Ment. Disord. 1972;154: 3-18. [PubMed]
  • Hollister LE, Eikenberry DT, Raffel S. Chlorprom-azine bij niet-psychotische patiënten met pulmonale tuberculose. Am. Rev. Resp. Dis. 1960;82: 562-566. [PubMed]
  • Hornykiewicz O. Brain dopamine bij de ziekte van Parkinson en andere neurologische stoornissen. In: Horn AS, Korf J, Westerink BHC, redacteuren. De neurobiologie van dopamine. New York: Academic Press; 1979. pp. 633-653.
  • Howarth CI, Deutsch JA. Aandrijfverval: de oorzaak van het snel "uitsterven" van gewoonten die zijn aangeleerd voor hersenstimulatie. Science. 1962;137: 35-36. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurale verslavingsmechanismen: de rol van beloningsgerelateerd leren en geheugen. Annu. Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Ikemoto S. Betrokkenheid van de olfactorische tuberkel bij cocaïne-beloning: intracraniale onderzoeken naar zelftoediening. J. Neurosci. 2003;23: 9305-9511. [PubMed]
  • Johnson SW, North RA. Opioïden exciteren dopamine-neuronen door hyperpolarisatie van lokale interneuronen. J. Neurosci. 1992;12: 483-488. [PubMed]
  • Jönsson L, Änggard E, Gunne L L. Blokkering van intraveneuze amfetamine-euforie bij de mens. Clin. Pharmacol. Ther. 1971;12: 889-896. [PubMed]
  • Katz LD. Hedonische opwinding, geheugen en motivatie. Behav. Brain Sci. 1982;5: 60.
  • Kelleher RT, Morse WH. Schema's met schadelijke stimuli. 3. Reageren onderhouden met respons veroorzaakte elektrische schokken. J. Exp. Anaal. Behav. 1968;11: 819-838. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Koob GF. De hypothese van dopamine-anhedonie: een farmacologische frenologie. Behav. Brain Sci. 1982;5: 63-64.
  • Kornetsky C. Neuroleptica kunnen het genot in de operatiekamer verzachten, maar in het hoofd van de schizofreen kunnen ze eenvoudig de motivationele opwinding verminderen. Behav. Brain Sci. 1985;8: 176-177.
  • Landauer TK. Versterking als consolidatie. Psychol. Rev. 1969;76: 82-96. [PubMed]
  • Lepore M, Franklin KBJ. Modellering van de medicatiekinetiek met hersenstimulatie: dopamine-antagonisten verhogen de zelfstimulatie. Pharmacol. Biochem. Behav. 1992;41: 489-496. [PubMed]
  • Liebman J. Neuroleptica begrijpen: van "anhedonie" tot "neuroleptothesia". Behav. Brain Sci. 1982;5: 64-65.
  • Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Antwoorden van dopamine-neuronen bij het leren van gedragsreacties. J. Neurophysiol. 1992;67: 145-163. [PubMed]
  • Mason ST, Beninger RJ, Fibiger HC, Phillips AG. Pimozide-geïnduceerde onderdrukking van het reageren: bewijs tegen een beloning voor voedsel. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 917-923. [PubMed]
  • Matthews RT, Duitse DC. Elektrofysiologisch bewijs voor excitatie van vasculaire dopaminergische neuronen van het ventrale tegmentale gebied door morfine. Neurosci. 1984;11: 617-626. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol beïnvloedt differentieel versterkings- en motivatieprocessen bij ratten die een steegje lopen voor intraveneuze heroïne. Psychopharmacol. 1995;122: 346-350. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol heeft geen invloed op motivatieprocessen in een operand runway-model van voedselzoekend gedrag. Behav. Neurosci. 1998;112: 630-635. [PubMed]
  • Mogenson GJ, Jones DL, Ettenberg A, Yim CY. Van motivatie naar actie: functionele interface tussen het limbisch systeem en het motorsysteem. Prog. Neurobiol. 1980;14: 69-97. [PubMed]
  • Morgan MJ. Weerstand tegen verzadiging. Dierlijk gedrag. 1974;22: 449-466.
  • Nauta WJH, Ettenberg A, Domesick VB. Kruispunten van limbische en striatale circuits: hypothalamo-nigrale verbindingen. In: Livingston KE, Hornykiewicz O, redacteuren. Limbische mechanismen. New York: Plenum Press; 1978a. pp. 75-93.
  • Nauta WJH, Smith GP, Faull RLM, Domesick VB. Efferente verbindingen en nigrale afferenten van de nucleus accumbens septi in de rat. Neurosci. 1978b;3: 385-401. [PubMed]
  • Olds J. Pleasure centreert in de hersenen. Sci. Am. 1956;195: 105-116.
  • Olds J. Zelfstimulatie-experimenten en gedifferentieerde beloningssystemen. In: Jasper H, Proctor LD, Knighton RS, Noshay WC, Costello RT, redacteuren. Reticulaire vorming van de hersenen. Boston: Little, Brown and Company; 1959. pp. 671-687.
  • Olds J, Milner PM. Positieve versterking veroorzaakt door elektrische stimulatie van het septumgebied en andere gebieden van het brein van de rat. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
  • Olds ME, Olds J. Approach-avoidance analyse van rat diencephalon. J. Comp. Neurol. 1963;120: 259-295. [PubMed]
  • Olds J, Olds ME. Aandrijvingen, beloningen en de hersenen. In: Newcombe TM, editor. Nieuwe richtingen in de psychologie. New York: Holt, Rinehart en Winston; 1965. pp. 327-410.
  • Olds J, Travis RP. Effecten van chloorpromazine, meprobamaat, pentobarbital en morfine op zelfstimulatie. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1960;128: 397-404. [PubMed]
  • Pavlov IP. Lezingen over geconditioneerde reflexen. New York: internationale uitgevers; 1928.
  • Pecina S, Berridge KC, Parker LA. Pimozide verschuift de eetbaarheid niet: scheiding van anhedonie en sensomotorische suppressie door smaakreactiviteit. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;58: 801-811. [PubMed]
  • Phillips AG, Fibiger HC. Dopaminerge en noradrenerge substraten van positieve versterking: differentiële effecten van d- en l-amfetamine. Science. 1973;179: 575-577. [PubMed]
  • Phillips AG, LePiane FG. Versterkende effecten van morfine micro-injectie in het ventrale tegmentale gebied. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 965-968. [PubMed]
  • Pickens R, Harris WC. Zelf-toediening van d-amfetamine door ratten. Psychopharmacologia. 1968;12: 158-163. [PubMed]
  • Quinlan MG, Sharf R, Lee DY, Wise RA, Ranaldi R. Blokkade van substantia nigra dopamine D1-receptoren verminderen de intraveneuze cocaïnebeloning bij ratten. Psychopharmacol. 2004;175: 53-59. [PubMed]
  • Ranaldi R, Wise RA. Blokkade van D1 dopaminereceptoren in het ventrale tegmentale gebied verlagen de cocaïnebeloning: mogelijke rol voor dendritisch afgegeven dopamine. J. Neurosci. 2001;21: 5841-5846. [PubMed]
  • Rech R. Neurolepsis: anhedonie of afstomping van emotionele reactiviteit. Behav. Brain Sci. 1982;5: 72-73.
  • Reynolds JN, Hyland BI, Wickens JR. Een cellulair mechanisme van beloningsgerelateerd leren. Natuur. 2001;413: 67-70. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. De rol van noradrenerge en dopaminerge processen bij de zelftoediening van amfetamine. Pharmacol. Biochem. Behav. 1976;5: 477-482. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Intraveneuze zelftoediening van cocaïne en norcocaïne door honden. Psychopharmacol. 1980;71: 83-89. [PubMed]
  • Robbins D. Gedeeltelijke versterking: een selectieve beoordeling van de literatuur over steegjes sinds 1960. Psychol. Bull. 1971;76: 415-431.
  • Roberts DCS, Corcoran ME, Fibiger HC. Over de rol van oplopende catecholaminergische systemen bij intraveneuze zelftoediening van cocaïne. Pharmacol. Biochem. Behav. 1977;6: 615-620. [PubMed]
  • Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Onderscheidend of dopamine het leuk vinden, willen en / of leren over beloningen reguleert. Behav. Neurosci. 2005;119: 5-15. [PubMed]
  • Rol SK. Intracraniële zelfstimulering en wakkerheid: effect van het manipuleren van omringende breincatecholamines. Science. 1970;168: 1370-1372. [PubMed]
  • Romo R, Schultz W. Dopamine neuronen van de aap-middenhersenen: onvoorziene reacties op actieve aanraking tijdens zelfgestuurde armbewegingen. J. Neurophysiol. 1990;63: 592-606. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M. Motivational views of reinforcement: implicaties voor het begrijpen van de gedragsfuncties van nucleus accumbens dopamine. Behav. Brain Res. 2002;137: 3-25. [PubMed]
  • Salamone JD, Cousins ​​MS, Bucher S. Anhedonia of anergia? Effecten van haloperidol en nucleus accumbens dopamine-uitputting op instrumentele responsenselectie in een T-doolhof kosten / baten-procedure. Behav. Brain Res. 1994;65: 221-229. [PubMed]
  • Salamone JD, Cousins ​​MS, Snyder BJ. Gedragsfuncties van nucleus accumbens dopamine: empirische en conceptuele problemen met de anhedonia-hypothese. Neurosci. Biobehav. Rev. 1997;21: 341-359. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote S, Weber SM. Nucleus accumbens dopamine en de regulering van inspanning in voedselzoekend gedrag: implicaties voor studies van natuurlijke motivatie, psychiatrie en drugsmisbruik. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003;305: 1-8. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Voorbij de beloningshypothese: alternatieve functies van nucleus accumbens dopamine. Curr. Opin. Pharmacol. 2005;5: 34-41. [PubMed]
  • Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferré S. Adenosine A2A receptoren en fysiologie van de basale ganglia. Prog. Neurobiol. 2007;83(5) 277-292. Epub 2007 June 26. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Schultz W. Voorspellend beloningssignaal van dopamine-neuronen. J. Neurophysiol. 1998;80: 1-27. [PubMed]
  • Sclafani A, Ackroff K. Glucose- en fructose-geconditioneerde smaakvoorkeuren bij ratten: smaak versus postingestieve conditionering. Physiol. Behav. 1994;56: 399-405. [PubMed]
  • Sem-Jacobsen CW. Diepte-elektrografische observaties bij psychotische patiënten: een systeem gerelateerd aan emotie en gedrag. Acta Psychiatr. Scand. 1959;34 Suppl.:412-416. [PubMed]
  • Skinner BF. Twee soorten geconditioneerde reflex: een antwoord op Konorski en Miller. J. Gen. Psychol. 1937;16: 272-279.
  • Snyder SH, Katims JJ, Annau Z, Bruns RF, Daly JW. Adenosine-receptoren en gedragsmatige acties van methylxanthines. Proc. Natl. Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 1981;78: 3260-3264. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Stein L. Effecten en interacties van imipramine, chloorpromazine, reserpine en amfetamine op zelfstimulatie: mogelijke neurofysiologische basis van depressie. In: Wortis J, editor. Recente vooruitgang in biologische psychiatrie. New York: Plenum; 1962. pp. 288-308.
  • Stein L. Chemie van beloning en straf. In: Efron DH, redacteur. Proceedings van het American College of NeuroPsychophar-macology. Washington, DC: US ​​Government Printing Office; 1968. pp. 105-123.
  • Steiner JE. De gustofaciale respons: observatie van normale en anencefale pasgeboren baby's. Symp. Oral Sensat. Waarneming. 1973;4: 254-278. [PubMed]
  • Steiner JE. Aangeboren, onderscheidende menselijke gezichtsuitdrukkingen naar smaak en geurstimulatie. Ann. NY Acad. Sci. 1974;237: 229-233. [PubMed]
  • Stretch R, Gerber GJ. Door geneesmiddelen geïnduceerd herstel van amfetamine zelf-toedieningsgedrag bij apen. Kan. J. Psychol. 1973;27: 168-177. [PubMed]
  • Stricker EM, Zigmond MJ. Effecten op homeostase van intraventriculaire injecties van 6-hydroxydopamine bij ratten. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;86: 973-994. [PubMed]
  • Stricker EM, Zimmerman MB, Friedman MI, Zigmond MJ. Cafeïne herstelt de voedingsrespons op 2-deoxy-D-glucose in met 6-hydroxydopamine behandelde ratten. Natuur. 1977;267: 174-175. [PubMed]
  • Teitelbaum P, Epstein AN. Het laterale hypothalamische syndroom: herstel van voeden en drinken na laterale hypothalamische lesies. Psychol. Rev. 1962;69: 74-90. [PubMed]
  • Thorndike EL. Animal intelligence: een experimentele studie van de associatieve processen bij dieren. Psychol. Monogr. 1898;8: 1-109.
  • Thorndike EL. Animal Intelligence. New York: Macmillan; 1911.
  • Tombaugh TN, Tombaugh J, Anisman H. Effecten van dopamine-receptorblokkade op voedingsgedrag: voedselinname thuiskooi, tijdschrifttraining, operante acquisitie en prestaties. Psychopharmacol. 1979;66: 219-225. [PubMed]
  • Treit D, Berridge KC. Een vergelijking van benzodiazepine, serotonine en dopaminemiddelen in het smaak-reactiviteitsparadigma. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990;37: 451-456. [PubMed]
  • Ungerstedt U. Adipsia en aphagia na 6-hydroxydopamine veroorzaakte degeneratie van het nigro-striatale dopamine-systeem. Acta Physiol. Scand. 1971;367 Suppl.:95-122. [PubMed]
  • vanRossum JM, van der Schoot JB JB, Hurkmans JA. Werkingsmechanisme van cocaïne en amfetamine in de hersenen. Experientia. 1962;18: 229-230. [PubMed]
  • Volkow ND, Swanson JM. Variabelen die van invloed zijn op het klinisch gebruik en misbruik van methylfenidaat bij de behandeling van ADHD. Am. J. Psychiatry. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
  • Wit NM. Beloning of bekrachtiging: wat is het verschil? Neurosci. Biobehav. Rev. 1989;13: 181-186. [PubMed]
  • Wit NM, Milner PM. De psychobiologie van versterkers. Annu. Rev. Psychol. 1992;43: 443-471. [PubMed]
  • White NM, Viaud M. Gelokaliseerde intracaudate dopamine D2 receptoractivatie tijdens de post-trainingsperiode verbetert het geheugen voor visuele of olfactorische geconditioneerde emotionele reacties bij ratten. Behav. Neural Biol. 1991;55: 255-269. [PubMed]
  • Wickens JR, Horvitz JC, Costa RM, Killcross S. Dopaminergische mechanismen in acties en gewoonten. J. Neurosci. 2007;27: 8181-8183. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Facilitatie van hersenzelfstimulatie door centrale toediening van norepinefrine. Science. 1969;163: 299-301. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Amphetamine: faciliteren van gedrag door verhoogde afgifte van norepinephrine uit de mediale voorhersenenbundel. In: Costa E, Garattini S, redacteuren. Amfetaminen en verwante verbindingen. New York: Raven Press; 1970. pp. 463-485.
  • Verstandige RA. Beweegbare elektrode voor chronische hersenstimulatie bij de rat. Physiol. Behav. 1976;16: 105-106. [PubMed]
  • Verstandige RA. Catecholamine theorieën over beloning: een kritische beoordeling. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
  • Verstandige RA. Intracraniële zelfstimulatie: in kaart brengen van de laterale grenzen van de dopaminerge cellen van de substantia nigra. Brain Res. 1981;213: 190-194. [PubMed]
  • Verstandige RA. Neuroleptica en operant gedrag: de anhedonia-hypothese. Behav. Brain Sci. 1982;5: 39-87.
  • Verstandige RA. De anhedonia-hypothese: Mark III. Behav. Brain Sci. 1985;8: 178-186.
  • Verstandige RA. Het brein en de beloning. In: Liebmanand JM, Cooper SJ, redacteuren. De neurofarmacologische basis van beloning. Oxford: Oxford University Press; 1989. pp. 377-424.
  • Verstandige RA. Geneesmiddelen tegen plezier. Curr. Inhoud. 1990;22: 20.
  • Verstandige RA. Brain reward circuit: inzichten uit ongecontroleerde incentives. Neuron. 2002;36: 229-240. [PubMed]
  • Verstandige RA. Dopamine, leren en motivatie. Nat. Rev Neurosci. 2004;5: 483-494. [PubMed]
  • Wise RA, Colle LM. Pimozide verzwakt de vrije voeding: de beste scores analyse toont een motivatie tekort. Psychopharmacol. 1984;84: 446-451. [PubMed]
  • Wise RA, Raptis L. Effecten van naloxon en pimozide op initiatie- en onderhoudsmaatregelen voor gratis voeding. Brain Res. 1986;368: 62-68. [PubMed]
  • Wise RA, Schwartz HV. Pimozide verzwakt de verwerving van het indrukken van hendels voor voedsel bij ratten. Pharmacol. Biochem. Behav. 1981;15: 655-656. [PubMed]
  • Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Door neuroleptica geïnduceerde "anhedonie" bij ratten: pimozide-blokkades belonen de kwaliteit van voedsel. Science. 1978;201: 262-264. [PubMed]
  • Wise RA, Murray A, Bozarth MA. Bromocriptine zelftoediening en bromocriptine-herstel van door cocaïne getrainde en heroïnegeleide hendelpersing bij ratten. Psychopharmacol. 1990;100: 355-360. [PubMed]
  • Yeomans JS, Maidment NT, Bunney BS. Exciteerbaarheidseigenschappen van mediale voorhersenen bundelaxonen van A9 en A10 dopamine cellen. Brain Res. 1988;450: 86-93. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Verhoogde hendelpersing voor amfetamine na pimozide bij ratten: implicaties voor een dopaminetheorie van beloning. Science. 1975;187: 547-549. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Verzwakking van intraveneuze amfetamine-versterking door centrale dopamineblokkade bij ratten. Psychopharmacol. 1976;48: 311-318. [PubMed]
  • Zigmond MJ, Stricker EM. Diermodellen van parkinsonisme met behulp van selectieve neurotoxines: klinische en basisimplicaties. Int. Eerwaarde Neurobiol. 1989;31: 1-79. [PubMed]