J Genet Syndr Gene Ther. 2013 Februari 10; 4(121): 1000121. doi: 10.4172 / 2157-7412.1000121
Abstract
Na het genomics-tijdperk te zijn ingegaan met vertrouwen in de toekomst van de geneeskunde, inclusief de psychiatrie, heeft het identificeren van de rol van DNA en polymorfe associaties met circuit voor hersenbeloningen geleid tot een nieuw begrip van verslavend gedrag. Het is opmerkelijk dat deze strategie behandeling kan bieden aan de miljoenen die het slachtoffer zijn van "Reward Deficiency Syndrome" (RDS), een genetische aandoening van circuit voor hersenbeloningen. Dit artikel gaat over drugsverslaving en voedselverslaving en over de rol van dopamine-genetica en -functie bij verslavingen, waaronder de interactie van de dopaminetransporter en natriumvoeding. We zullen kort ingaan op ons concept dat betrekking heeft op de genetische antecedenten van multiple-verslavingen (RDS). Studies hebben ook aangetoond dat het evalueren van een panel van gevestigde beloningsgenen en polymorfismen de stratificatie van genetische risico's voor RDS mogelijk maakt. Het panel wordt de "Genetic Addiction Risk Score (GARS)" genoemd en is een hulpmiddel voor de diagnose van een genetische aanleg voor RDS. Het gebruik van deze test, zoals door anderen is aangegeven, zou de medische gemeenschap ten goede komen door al op zeer jonge leeftijd risicogroepen te identificeren. We moedigen, diepgaand werk in zowel dierlijke als menselijke modellen van verslaving. We moedigen verdere verkenning van de neurogenetische correlaten van de overeenkomsten tussen voedsel- en drugsverslaving aan en onderschrijven toekomstgerichte hypothesen zoals "The Salted Food Addiction Hypothesis".
Introductie
Dopamine (DA) is een neurotransmitter in de hersenen, die gevoelens van welzijn regelt. Dit gevoel van welzijn komt voort uit de interactie van DA en neurotransmitters zoals serotonine, de opioïden en andere hersenchemicaliën. Lage serotonineniveaus worden geassocieerd met depressie. Hoge niveaus van de opioïden (de opium van de hersenen) worden ook geassocieerd met een gevoel van welzijn [1]. Bovendien zijn DA-receptoren, een klasse van aan G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR's), het doelwit geweest voor medicijnontwikkeling voor de behandeling van neurologische, psychiatrische en oculaire stoornissen [2]. DA wordt de "antistress" en / of "plezier" -molecule genoemd, maar dit is onlangs besproken door Salamone en Correa [3] en Sinha [4].
Dienovereenkomstig hebben we betoogd [5-8] dat Nucleus accumbens (NAc) DA een rol speelt bij motivatieprocessen en dat mesolimbische DA-disfunctie kan bijdragen aan motivatiesymptomen van depressie, kenmerken van middelenmisbruik en andere stoornissen [3]. Hoewel het gebruikelijk is om DA-neuronen te labelen als beloningsneuronen, is dit een te algemene generalisatie, en het is noodzakelijk om na te gaan hoe verschillende aspecten van motivatie worden beïnvloed door dopaminerge manipulaties. NAc DA is bijvoorbeeld betrokken bij Pavloviaanse processen, en instrumenteel leren van appeti tief benaderingsgedrag, aversieve motivatie, gedragsactiveringsprocessen, aanhoudende taakinschakeling en inspanning, hoewel het geen initiële honger, motivatie tot eten of eetlust medieert [3,5-7].
Hoewel het waar is dat NAc DA betrokken is bij appetitieve en aversieve motivatieprocessen, stellen we dat DA ook betrokken is als een belangrijke bemiddelaar in primaire voedselmotivatie of -lust vergelijkbaar met drugs van misbruik. Een overzicht van de literatuur geeft een aantal artikelen die aantonen hoe belangrijk DA is bij eetgedrag en eetlustbemiddeling [6,7]. Gold is een pionier in het concept van voedselverslaving [5-8]. Avena et al. [9] terecht beargumenteren dat verslavende middelen dezelfde neurologische paden activeren die zijn geëvolueerd om te reageren op natuurlijke beloningen, lijkt verslaving aan voedsel aannemelijk. Bovendien is suiker als zodanig opmerkelijk als een stof die opioïden en DA vrijmaakt en daardoor naar verwachting verslavend potentieel heeft. Specifiek omvatten neurale aanpassingen veranderingen in DA en opioïde receptorbinding, enkefaline mRNA-expressie en DA en acetylcholine-afgifte in het NAc. Het bewijs ondersteunt de hypothese dat ratten onder bepaalde omstandigheden suikershankelijk kunnen worden.
Het werk van Wang et al. [10] met betrekking tot hersenafbeeldingsstudies bij mensen heeft DA-gemoduleerde circuits betrokken bij pathologisch (e) eetgedrag (en). Hun studies suggereren dat de DA in de extracellulaire ruimte van het striatum wordt verhoogd door voedselaanwijzingen, dit is het bewijs dat DA mogelijk betrokken is bij de niet-hedonische motiverende eigenschappen van voedsel. Ze ontdekten ook dat het orbitofrontale cortexmetabolisme wordt verhoogd door voedselaanwijzingen die aangeven dat deze regio wordt geassocieerd met motivatie voor de bemiddeling van voedselconsumptie. Er is een waargenomen vermindering van de beschikbaarheid van striatale DA D2-receptor bij obese personen, vergelijkbaar met de vermindering van drugsverslaafde personen, dus obese personen kunnen vatbaar zijn voor het tijdelijk gebruiken van voedsel voor onderbelichte beloningscircuits [11]. In essentie worden de krachtige versterkende effecten van zowel voedsel als drugs deels gemedieerd door abrupte DA-verhogingen in de mesolimbische centra voor beloning van de hersenen. Volkow et al. [11] wijzen erop dat abrupte DA-verhogingen de homeostatische controlemechanismen in de hersenen van kwetsbare personen kunnen opheffen. Hersenbeeldstudies hebben de neurologische disfunctie die de gemeenschappelijke kenmerken van voedsel- en drugsverslavingen genereert teniet gedaan. De hoeksteen van de gemeenschappelijkheid, van de grondoorzaken van verslaving, zijn stoornissen in de dopaminerge routes die de neuronale systemen reguleren die ook verband houden met zelfcontrole, conditionering, stressreactiviteit, beloningsgevoeligheid en stimulerende motivatie [11]. Het metabolisme in prefrontale gebieden is betrokken bij remmende controle, bij obese personen houdt het onvermogen om de voedselinname te beperken ghrelin in en kan het resultaat zijn van verminderde DA D2-receptoren die geassocieerd zijn met een verminderd prefrontaal metabolisme [12]. De limbische en corticale regio's die betrokken zijn bij motivatie, geheugen en zelfcontrole, worden geactiveerd door maagstimulatie bij obese personen [10] en tijdens het hunkeren naar drugs in drugsverslaafde onderwerpen. Een verhoogde gevoeligheid voor de sensorische eigenschappen van voedsel wordt gesuggereerd door een verhoogd metabolisme in de somatosensorische cortex van obese personen. Deze verhoogde gevoeligheid voor voedsel smakelijkheid in combinatie met gereduceerde DA D2 receptoren kan voedsel de opvallende versterking voor dwangmatig eten en obesitas risico [10]. Deze onderzoeksresultaten wijzen erop dat talloze hersencircuits verstoord zijn bij obesitas en drugsverslaving en dat de preventie en behandeling van obesitas baat kan hebben bij strategieën die gericht zijn op een verbeterde DA-functie.
Lindblom et al. [13] rapporteerde dat een dieet als een strategie om het lichaamsgewicht te verminderen vaak mislukt, omdat het voedsel hunkeren naar binging en gewichtstoename veroorzaakt. Ze zijn het er ook over eens dat bewijs uit verschillende onderzoekslijnen de aanwezigheid van gedeelde elementen in de neurale regulatie van verlangen naar voedsel en drugs suggereert. Lindblom et al. [13] kwantificeerde de expressie van acht genen betrokken bij DA-signalering in hersenregio's gerelateerd aan het mesolimbische en nigrostriatale DA-systeem bij mannelijke ratten onderworpen aan chronische voedselbeperking met behulp van kwantitatieve real-time polymerasekettingreactie. Ze vonden dat mRNA-niveaus van tyrosinehydroxylase en de dopaminetransporter in het ventrale tegmentale gebied sterk waren verhoogd door voedselrestrictie en dat tegelijkertijd DAT-regulering op het eiwitniveau in de schaal van het NAc werd waargenomen via kwantitatieve autoradiografie. Dat deze effecten werden waargenomen na chronische in plaats van acute voedselbeperking suggereert dat sensibilisatie van de mesolimbische dopamine-route kan hebben plaatsgevonden. Sensibilisatie, mogelijk als gevolg van een verhoogde klaring van extracellulair dopamine uit de NAc-schaal, kan dus een van de onderliggende oorzaken zijn van het verlangen naar voedsel dat naleving van de voeding belemmert. Deze bevindingen komen overeen met eerdere bevindingen van Patterson et al. [14]. Ze toonden aan dat directe intracerebroventriculaire infusie van insuline resulteert in een toename in mRNA-niveaus voor de DA-heropnametransporteur DAT. In een 24- tot 36-uur voedselontberingsonderzoek werd hybridisatie gebruikt in situ om DAT-mRNA-niveaus te bepalen in ratten die van voedsel zijn onthouden (hypoinsulinemische). De niveaus in het ventrale tegmentale gebied / substantia nigra pars compacta namen significant af, wat suggereert dat matiging van de striatale DAT-functie kan worden bewerkstelligd door voedingsstatus, vasten en insuline. Ifland et al. [15] voerde de hypothese aan dat bewerkte voedingsmiddelen met hoge concentraties suiker en andere geraffineerde zoetstoffen, geraffineerde koolhydraten, vet, zout en cafeïne verslavende stoffen zijn. Andere studies hebben zout als belangrijke factor in het zoekgedrag van voedsel geëvalueerd. Roitman et al. [16] wijst erop dat verhoogde DA-transmissie in het NAc gecorreleerd is met gemotiveerd gedrag, waaronder de eetlust van Na. DA-verzending wordt gemoduleerd door DAT en kan een rol spelen bij gemotiveerd gedrag. In hun studies in vivo, robuuste afnames van DA-opname via DAT in NAc van rat waren gecorreleerd met en Na-eetlust geïnduceerd door Na-uitputting. Verlaagde DAT-activiteit in het NAc werd waargenomen na in vitro Aldosteron behandeling. Aldus kan een reductie in DAT-activiteit in het NAc het gevolg zijn van een directe werking van Aldosteron en kan het een mechanisme zijn waarmee Na-depletie generatie van verhoogde NAc DA-transmissie tijdens Na-eetlust induceert. Verhoogde NAc DA kan de motiverende eigenschap zijn voor de Na-depleted rat. Verdere steun voor de rol van gezouten voedsel als mogelijke substantie (voedsel) van misbruik heeft geresulteerd in de "The Salted Food Addiction Hypothesis" zoals voorgesteld door Cocores and Gold [17]. In een pilootstudie, om te bepalen of gezouten voedingsmiddelen werken als een milde opiaat-agonist die overeten en gewichtstoename stimuleert, ontdekten ze dat een opiaatafhankelijke groep een 6.6% toename in gewicht ontwikkelde tijdens opiatenontwenning met een sterke voorkeur voor gezouten voedsel. Gebaseerd op deze en andere literatuur [18] ze suggereren dat gezouten voedsel een verslavende stof kan zijn die opiaat- en DA-receptoren stimuleert in het belonings- en pleziercentrum van de hersenen. Als alternatief kunnen voorkeur, honger, aandrang en verlangen naar 'lekker' gezouten voedsel symptomen zijn van opiatenontwenning en het opiaatachtige effect van zout voedsel. Zowel zout voedsel als opiaatonttrekking stimuleren de Na-eetlust, resulteren in verhoogde calorie-inname, overeten en ziekte gerelateerd aan obesitas.
Brain Dopaminergic-functie
Dopamine D2-receptorgen (DRD2)
Wanneer synaptisch DA DA-receptoren stimuleert (D1-D5), ervaren mensen stressvermindering en welzijnsgevoelens [19]. Zoals eerder vermeld, zorgt de mesocorticolimbische dopaminerge route voor versterking van zowel onnatuurlijke beloningen als natuurlijke beloningen. Natuurlijke driften zijn versterkte fysiologische driften zoals honger en voortplanting, terwijl onnatuurlijke beloningen voldoen aan verworven geliefd genot, hedonistische sensaties zoals die voortkomen uit drugs, alcohol, gokken en ander risicogedrag [8,20,21].
Een opmerkelijk DA-gen is het DRD2-gen dat verantwoordelijk is voor de synthese van DA D2-receptoren [22]. De allele vorm van het DRD2-gen (A1 versus A2) dicteert het aantal receptoren op post-junctionele plaatsen en hypodopaminerge functie [23,24]. Een gebrek aan DA-receptoren predisponeert personen om elke stof of elk gedrag te zoeken dat het dopaminerge systeem stimuleert [25-27].
Het DRD2-gen en DA zijn al lang geassocieerd met beloning [28] ondanks controverse [3,4]. Hoewel het Taq1 A1-allel van het DRD2-gen geassocieerd is met veel neuropsychiatrische stoornissen en aanvankelijk met ernstig alcoholisme, gaat het ook gepaard met andere verslavingen van stoffen en processen, evenals het syndroom van Tourette, hoog op zoek naar nieuw gedrag, Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), en bij kinderen en volwassenen, met symptomen van co-morbide antisociale persoonlijkheidsstoornissen [28].
Hoewel dit artikel zal focussen op drugsverslavend verslavend drugsgebruik en de rol van DA-genetica en -functie in verslavingen, voor de volledigheid, zullen we kort ingaan op ons concept dat betrekking heeft op de genetische antecedenten van meerdere verslavingen. "Reward Deficiency Syndrome" (RDS) werd voor het eerst beschreven in 1996 als een theoretische genetische voorspeller van compulsief, verslavend en impulsief gedrag met het besef dat de genetische variant DRD2 A1 geassocieerd is met dit gedrag [29-32]. RDS omvat de plezier- of beloningsmechanismen die afhankelijk zijn van DA. Gedrag of omstandigheden die het gevolg zijn van DA-resistentie of uitputting zijn manifestaties van RDS [30]. Het biochemische beloningsdeficiëntie van een persoon kan mild zijn, het resultaat van te grote vermoeidheid of stress of ernstiger, het resultaat van een DA-tekort op basis van genetische make-up. RDS- of anti-beloningsroutes helpen verklaren hoe bepaalde genetische anomalieën tot complex afwijkend gedrag kunnen leiden. Er is mogelijk een gemeenschappelijke neurobiologie, neurocircuit en neuroanatomie, voor een aantal psychiatrische stoornissen en meerdere verslavingen. Het is algemeen bekend dat drugsverslaving, alcohol, seks, eten, gokken en agressieve sensaties, inderdaad, de meeste positieve versterkers, activering en neuronale afgifte van hersen-DA veroorzaken en negatieve gevoelens kunnen verminderen. Abnormale hunkeringen zijn gekoppeld aan een lage DA-functie [33]. Hier is een voorbeeld van hoe complex gedrag kan worden geproduceerd door specifieke genetische antecedenten. Een tekort aan, bijvoorbeeld, de D2-receptoren als gevolg van het hebben van de A1-variant van het DRD2-gen [34] kan personen predisponeren tot een hoog risico op onbedwingbare trek die kan worden bevredigd door meerdere verslavende, impulsieve en dwangmatige gedragingen. Deze tekortkoming zou kunnen worden verergerd als het individu een ander polymorfisme had in bijvoorbeeld het DAT-gen dat resulteerde in overmatige verwijdering van DA uit de synaps. Bovendien, het gebruik van stoffen en aborant gedrag ook DA uitputten. RDS kan dus manifest zijn in ernstige of milde vormen die een gevolg zijn van een biochemisch onvermogen om beloningen af te leiden uit gewone, alledaagse activiteiten. Hoewel veel genen en polymorfismen individuen predisponeren voor abnormale DA-functie, missen dragers van het Taq1 A1-allel van het DRD2-gen voldoende DA-receptorplaatsen om voldoende DA-gevoeligheid te bereiken. Dit DA-tekort op de beloningssite van de hersenen kan leiden tot ongezonde eetlust en verlangen. In essentie zoeken ze stoffen zoals alcohol, opiaten, cocaïne, nicotine, glucose en gedrag; zelfs abnormaal agressief gedrag waarvan bekend is dat het dopaminerge routes activeert en preferentiële afgifte van DA bij het NAc veroorzaakt. Er is nu bewijs dat in plaats van het NAc, de anterieure cingulate cortex betrokken kan zijn bij operante, op inspanning gebaseerde besluitvorming [35-37] en een plaats van terugval.
Een verslechtering van het DRD2-gen of in andere DA-receptorgenen, zoals de DRD1 die betrokken is bij homeostase en de zogenaamde normale hersenfunctie, kan uiteindelijk leiden tot neuropsychiatrische stoornissen waaronder afwijkend drugs- en voedselzoekgedrag. Er is aangetoond dat prenataal drugsmisbruik bij de zwangere vrouw een diepgaand effect heeft op de neurochemische toestand van het nageslacht. Deze omvatten ethanol [38]; cannabis [39]; heroïne [40]; cocaïne [41]; en drugsgebruik in het algemeen [42]. Meest recent Novak et al. [43] leverde sterk bewijs dat aantoont dat abnormale ontwikkeling van striatale neuronen deel uitmaken van de pathologie die ten grondslag ligt aan grote psychiatrische ziekten. De auteurs identificeerden een onderontwikkeld gennetwerk (vroeg) bij de rat dat belangrijke striatale receptorroutes mist (signalering). Op twee postnatale weken wordt het netwerk neerwaarts gereguleerd en vervangen door een netwerk van rijpe genen die striataalspecifieke genen tot expressie brengen, waaronder de DA D1- en D2-receptoren en die deze neuronen voorzien van hun functionele identiteit en fenotypische kenmerken. Deze ontwikkelingschakelaar bij zowel de rat als de mens heeft dus het potentieel om een punt van gevoeligheid te zijn voor verstoring van de groei door omgevingsfactoren, zoals een overmatig beslag op voedingsmiddelen, zoals zout en drugsmisbruik.
Dopamine transporter (DAT)
De DA-transporter (ook DA-actieve transporter, DAT, SLC6A3) is een membraan-omspannend eiwit dat de neurotransmitter DA uit de synaps pompt terug in cytosol waaruit andere bekende transporters DA en norepinephrine in neuronale blaasjes seksen voor latere opslag en daaropvolgende afgifte [44].
Het DAT-eiwit wordt gecodeerd door een gen dat zich bevindt op het menselijke chromosoom 5, het is ongeveer 64 kbp lang en bestaat uit 15-coderende exon. In het bijzonder is het DAT-gen (SLC6A3 of DAT1) gelokaliseerd op chromosoom 5p15.3. Bovendien bevindt zich binnen de 3 'niet-coderende regio van DAT1 een VNTR-polymorfisme. Een genetisch polymorfisme in het DAT-gen dat de hoeveelheid eiwit tot expressie brengt, is bewijs voor een verband tussen en DA-gerelateerde stoornissen en DAT [45]. Het is algemeen bekend dat DAT het primaire mechanisme is dat DA wist uit synapsen, behalve in de prefrontale cortex waar DA-heropname norepinephrine omvat [46,47]. DAT beëindigt het DA-signaal door de DA uit de synaptische spleet te verwijderen en deze af te zetten in omringende cellen. Belangrijk is dat verschillende aspecten van beloning en cognitie functies zijn van DA en DAT vergemakkelijkt de regulatie van DA-signalering [48].
Het is opmerkelijk dat DAT een integraal membraaneiwit is en wordt beschouwd als een symporter en een co-transporteur die DA verplaatst van de synaptische spleet over het fosfolipide celmembraan door zijn beweging te koppelen aan de beweging van Na-ionen langs de elektrochemische gradiënt (gefaciliteerde diffusie) en in de cel.
Bovendien vereist de DAT-functie het sequentieel binden en co-transport van twee Na-ionen en één chloride-ion met het DA-substraat. De drijvende kracht voor DAT-gemedieerde DA-heropname is de ionenconcentratiegradiënt gegenereerd door de plasmamembraan Na + / K + ATPase [49].
Sonders et al. [50] evalueerde de rol van het algemeen aanvaarde model voor de monoamineretransportfunctie. Zij vonden dat normale monoamineretransportfunctie vaste regels vereist. Na-ionen moeten bijvoorbeeld binden aan het extracellulaire domein van de transporter voordat DA kan binden. Als DA eenmaal bindt, ondergaat het eiwit een conformatieverandering, waardoor zowel Na als DA aan de intracellulaire zijde van het membraan kunnen ontbinden. Een aantal elektrofysiologische studies hebben bevestigd dat DAT één molecuul neurotransmitter door het membraan transporteert met één of twee Na-ionen zoals andere monoamino-transporters. Negatief geladen chloride-ionen zijn vereist om een opeenhoping van positieve lading te voorkomen. Deze studies gebruikten radioactief-gelabeld DA en hebben ook aangetoond dat de transportsnelheid en -richting volledig afhankelijk zijn van de Na-gradiënt [51].
Omdat het algemeen bekend is dat veel drugsmisbruik de afgifte van neuronaal DA veroorzaken [52], DAT heeft mogelijk een rol in dit effect. Vanwege de nauwe koppeling van de membraanpotentiaal en de Na-gradiënt, kunnen door activiteit geïnduceerde veranderingen in membraanpolariteit de transportsnelheden dramatisch beïnvloeden. Bovendien kan de transporter bijdragen aan de DA-afgifte wanneer het neuron depolariseert [53]. In essentie, zoals opgemerkt door Vandenbergh et al. [54] het DAT-eiwit regelt DA-gemedieerde neurotransmissie door snel DA te accumuleren dat in de synaps is vrijgegeven.
De DAT-membraantopologie was aanvankelijk theoretisch, bepaald op basis van hydrofobe sequentie-analyse en overeenkomst met de GABA-transporter. De aanvankelijke voorspelling van Kilty et al. [55] van een grote extracellulaire lus tussen het derde en het vierde van twaalf transmembraandomeinen werd bevestigd door Vaughan en Kuhar [56] wanneer ze proteasen gebruikten om eiwitten in kleinere fragmenten te verteren en glycosylatie, die alleen op extracellulaire lussen voorkomt, om de meeste aspecten van de DAT-structuur te verifiëren.
DAT is gevonden in gebieden van de hersenen waar er een dopaminerge schakeling is, deze gebieden omvatten mesocorticale, mesolimbische en nigrostriatale routes [57]. De kernen waaruit deze routes bestaan, hebben verschillende uitdrukkingspatronen. DAT werd niet gedetecteerd binnen enige synaptische spleet die suggereert dat striatale DA-heropname plaatsvindt buiten de synaptische actieve zones nadat DA zich heeft gediffundeerd uit de synaptische kloof.
Twee allelen, de 9-herhaling (9R) en 10-herhaling (10R) VNTR kunnen het risico op RDS-gedrag vergroten. De aanwezigheid van de 9R VNTR heeft te maken met alcoholisme en drugstoornis. Er is aangetoond dat transcriptie van het DAT-eiwit verbetert, wat resulteert in een verhoogde klaring van synaptische DA, resulterend in een vermindering van DA en DA-activering van postsynaptische neuronen [58]. De tandem-herhalingen van de DAT zijn geassocieerd met beloningsgevoeligheid en een hoog risico voor Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) bij zowel kinderen als volwassenen [59,60]. Het 10-repeat-allel heeft een kleine maar significante associatie met symptomen van hyperactiviteit-impulsiviteit (HI) [61].
Mapping Reward Genes en RDS
Ondersteuning voor de impulsieve aard van personen met dopaminerge genvarianten en andere neurotransmitters (bijv. DRD2, DRD3, DRD4, DAT1, COMT, MOA-A, SLC6A4, Mu, GABAB) is afgeleid van een aantal belangrijke onderzoeken die het genetische risico illustreren voor drugszoekend gedrag op basis van associatie- en koppelingsstudies die deze allelen impliceren als risicomececedenten die een effect hebben op het mesocorticolimbische systeem (Tabel 1). Ons laboratorium in samenwerking met LifeGen, Inc. en Dominion Diagnostics, Inc. voert onderzoek uit met twaalf selecte centra in de Verenigde Staten om de eerste gepatenteerde genetische test te valideren om het genetische risico van een patiënt voor RDS, genaamd Genetic Addiction Risk Score ™ ( GARS).
Dankwoord
De auteurs waarderen de deskundige redactionele inbreng van Margaret A. Madigan en Paula J. Edge. We waarderen de opmerkingen van Eric R. Braverman, Raquel Lohmann, Joan Borsten, BW Downs, Roger L. Waite, Mary Hauser, John Femino, David E Smith en Thomas Simpatico. Marlene Oscar-Berman ontvangt subsidies van de National Institutes of Health, NIAAA RO1-AA07112 en K05-AA00219 en de Medical Research Service van het Amerikaanse Department of Veterans Affairs. We erkennen ook het gevalrapport Karen Hurley, uitvoerend directeur van National Institute of Holistic Addiction-studies, North Miami Beach Florida. Dit artikel werd gedeeltelijk gesteund door een grootboek toegekend aan Path Foundation NY van Life Extension Foundation.
voetnoten
Dit is een open access-artikel dat wordt verspreid onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution-licentie, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie op elk medium toestaat, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en bron worden gecrediteerd.
Belangenconflict Kenneth Blum, PhD., Bezit een aantal Amerikaanse en buitenlandse patenten met betrekking tot diagnose en behandeling van RDS, die exclusief in licentie zijn gegeven aan LifeGen, Inc. Lederach, PA. Dominion Diagnostics, LLC, North Kingstown, Rhode Island en LifeGen, Inc. zijn actief betrokken bij de commerciële ontwikkeling van GARS. John Giordano is ook een partner in LifeGen, Inc. Er zijn geen andere belangenconflicten en alle auteurs hebben het manuscript gelezen en goedgekeurd.