Dopamine in drugsgebruik en verslaving: resultaten van beeldvormingsstudies en behandelingsgevolgen (2007)

Dopamine (DA) is de neurotransmitter die klassiek is geassocieerd met de versterkende effecten van drugsmisbruik en die een sleutelrol kan spelen bij het triggeren van de neurobiologische veranderingen die gepaard gaan met verslaving. Deze notie weerspiegelt het feit dat alle drugs door misbruik de extracellulaire concentratie van DA in de nucleus accumbens verhogen. Verhogingen van DA-niveaus spelen een belangrijke rol bij het coderen van beloning en voorspelling van beloning, in de motivatie om de beloning te verkrijgen en bij het faciliteren van leren.¹ Men gelooft ook dat DA niet alleen codeert voor beloning, maar ook voor gezond zijn, dat naast beloning ook aversieve, nieuwe en onverwachte prikkels bevat. De diversiteit van DA-effecten wordt waarschijnlijk vertaald door de specifieke hersenregio's (limbisch, corticaal en striataal) die het moduleert.

Hierin vatten we bevindingen van beeldvormende onderzoeken samen die positron emissie tomografie (PET) gebruikten om de rol van DA in de versterkende effecten van geneesmiddelen, de lange-termijn hersenveranderingen in drugsverslaafde onderwerpen en de kwetsbaarheid voor verslaving te onderzoeken. Hoewel de meeste PET-onderzoeken naar verslaving zich hebben gericht op DA, is het duidelijk dat door geneesmiddelen geïnduceerde aanpassingen in andere neurotransmitters (zoals glutamaat, γ-aminoboterzuur, opioïden en cannabinoïden) ook zijn betrokken, maar het gebrek aan radioliganden heeft beperkt hun onderzoek.

De effecten van kortdurende blootstelling van geneesmiddelen aan extracellulaire DA-concentraties in het menselijk brein kunnen worden bestudeerd met behulp van PET- en D2 DA-receptor radioactieve liganden die gevoelig zijn voor competitie met endogene DA, zoals raclopride gelabeld met koolstof 11 (¹¹C). De relatie tussen de effecten van medicijnen op DA en hun versterkende eigenschappen in het menselijk brein (beoordeeld aan de hand van zelfrapportages van "high" en "euphoria") werd bestudeerd voor de stimulantia methylfenidaat en amfetamine. Methylfenidaat verhoogt, net als cocaïne, DA door DA-transporters te blokkeren, terwijl amfetamine, zoals methamfetamine, DA verhoogt door het via DA-transporters uit de terminal vrij te maken. Intraveneus methylfenidaat (0.5 mg / kg) en amfetamine (0.3 mg / kg) verhoogden de extracellulaire DA-concentratie van DA in het striatum en deze toenames gingen gepaard met een toename van zelfrapportages van hoge en euforie.² In contrast, toen het oraal werd gegeven, verhoogde methylfenidaat (0.75-1 mg / kg) ook DA, maar werd dit niet als versterkend ervaren.³ Omdat intraveneuze toediening leidt tot snelle DA-veranderingen, terwijl orale toediening DA langzaam verhoogt, weerspiegelt het onvermogen om de hoge dosis met oraal methylfenidaat te observeren waarschijnlijk de trage farmacokinetiek ervan. Inderdaad, de snelheid waarmee drugs van misbruik de hersenen binnenkomen wordt erkend als van invloed op hun versterkende effecten.⁴ Deze associatie is ook aangetoond in PET-onderzoeken waarin de farmacokinetiek van cocaïne werd beoordeeld (met behulp van [¹¹C] cocaïne) en MP (met behulp van [¹¹C] methylfenidaat) in het menselijk brein, wat documenteert dat het de snelle opname van het medicijn in de hersenen was, maar niet de hersenconcentratie op zich die werd geassocieerd met het krijgen van een hoge concentratie.⁵ De afhankelijkheid van de versterkende effecten van geneesmiddelen op de farmacokinetische eigenschappen van de hersenen suggereert een mogelijke associatie met fasisch vuren van DA-cellen (snel-burst-vuren bij frequenties> 30 Hz), wat ook leidt tot snelle veranderingen in DA-concentratie en waarvan de functie is om de van stimuli.⁶ Dit staat in tegenstelling tot tonisch DA-celsynchronisatie (langzaam afvuren op frequenties rond 5 Hz), waarbij de basissteady-state DA-niveaus worden gehandhaafd en waarvan de functie is om de algemene responsiviteit van het DA-systeem in te stellen. Dit leidde ons ertoe te speculeren dat drugs van misbruik veranderingen in DA-concentratie veroorzaken die lijken op die van fasisch DA-cellen maar deze overschrijden.

Synaptische verhogingen van de DA-concentratie treden op tijdens drugsintoxicatie bij zowel verslaafde als niet-gedupeerde proefpersonen. Echter, een dwangmatige motivatie om door te gaan met het nemen van medicijnen wanneer het wordt blootgesteld aan het medicijn, wordt niet bij alle proefpersonen geactiveerd. Voor zover het het verlies van controle en het dwangmatig innemen van drugs is dat verslaving kenmerkt, kan de door het medicijn veroorzaakte DA-stijging op korte termijn alleen deze toestand niet verklaren. Omdat drugsverslaving een langdurige toediening van geneesmiddelen vereist, stellen we voor dat bij kwetsbare personen (vanwege genetische, ontwikkelings- of omgevingsfactoren), verslaving gerelateerd is aan de herhaalde verstoring van door DA gereguleerde hersencircuits die te maken hebben met beloning / opvoeding, motivatie / drive , remmende controle / uitvoerende functie en geheugen / conditionering. Hierin bespreken we bevindingen uit beeldvormingsstudies over de aard van deze veranderingen.

Veel radioactieve tracers zijn gebruikt om veranderingen in doelen die betrokken zijn bij DA-neurotransmissie te beoordelen (Tabel 1). 18-N-methylspiroperidol of [¹¹C] raclopride, wij en anderen hebben aangetoond dat proefpersonen met een breed scala aan verslavingen (cocaïne, heroïne, alcohol en methamfetamine) een significante vermindering van de beschikbaarheid van D2 DA-receptor in het striatum (inclusief het ventrale striatum) hebben die maanden na de langdurige aanhoudingsperiode aanhouden ontgifting (besproken in Volkow et al²). We hebben ook aanwijzingen gevonden voor verminderde DA-celactiviteit bij cocaïne misbruikers. In het bijzonder hebben we aangetoond dat de striatale toename van het DA-niveau veroorzaakt door intraveneus methylfenidaat (beoordeeld met¹¹C] raclopride) bij cocaïne-misbruikers waren in hoofdzaak afgestompt in vergelijking met DA-niveau toenamen in controleproefpersonen (50% lager).⁷ Omdat de DA-concentratieverhogingen geïnduceerd door methylfenidaat afhankelijk zijn van DA-afgifte, een functie van het afvuren van DA-cellen, speculeerden we dat dit verschil waarschijnlijk de afgenomen DA-celactiviteit in de cocaïne-misbruikers weerspiegelt. Vergelijkbare bevindingen zijn gemeld bij alcoholverslaafden.⁸

Deze hersenafbeeldingsstudies suggereren 2-afwijkingen in verslaafde onderwerpen die zouden resulteren in verminderde output van DA-circuits gerelateerd aan beloning; dat wil zeggen afnamen in D2 DA-receptoren en afnamen in DA-afgifte in het striatum (inclusief de nucleus accumbens). Elk zou bijdragen aan de verminderde gevoeligheid van verslaafde onderwerpen voor natuurlijke versterkers. Omdat medicijnen veel sterker zijn in het stimuleren van DA-gereguleerde beloningscircuits dan natuurlijke versterkers, stelden we dat medicijnen deze neerwaarts gereguleerde beloningscircuits nog steeds kunnen activeren. De afgenomen gevoeligheid van beloningscircuits zou leiden tot een afgenomen interesse in dagelijkse milieustimuli, waardoor personen mogelijk predisponeren om medicijnstimulatie te zoeken als een middel om deze beloningscircuits tijdelijk te activeren die ten grondslag liggen aan de overgang van het nemen van medicijnen naar een hoog gevoel en hen te laten voelen normaal.

Preklinische onderzoeken hebben een prominente rol van DA aangetoond in motivatie die gedeeltelijk gemedieerd lijkt te zijn via een DA-gereguleerd circuit dat de orbitofrontale cortex (OFC) en de anterieure cingulate gyrus (CG) omvat.⁹ In beeldvormingsstudies bij mensen met de radioactieve tracer fludeoxyglucose F 18 hebben wij en anderen verminderde activiteit in het OFC en CG aangetoond in verschillende klassen van verslaafde personen (besproken in Volkow et al.).²). Bovendien hebben we bij zowel cocaïne- als methamfetamine-verslaafde personen aangetoond dat de verminderde activiteit in de OFC en CG geassocieerd is met verminderde beschikbaarheid van D2 DA-receptoren in het striatum (besproken in Volkow et al.).⁷) (Figuur). Omdat de OFC en CG deelnemen aan de toekenning van waarde aan versterkers als een functie van de context, zou hun verstoring bij de misbruiker kunnen interfereren met hun vermogen om de heilzame waarde van het medicijn te veranderen als een functie van alternatieve bekrachtigers, en het belangrijkste motiverende aandrijvingsgedrag worden . In tegenstelling tot het patroon van verminderde OFC- en CG-activiteit wanneer drugsverslaafde, verslaafde personen een verhoogde activering vertonen in deze regio's wanneer ze worden gepresenteerd met de geneesmiddel- of geneesmiddelgerelateerde stimuli, consistent met de verhoogde saliniteitswaarden van geneesmiddelen of medicijnversterkers bij deze onderwerpen. Bovendien was de verhoogde activering van de OFC en CG geassocieerd met de intensiteit van het verlangen naar het medicijn. Dit heeft ertoe geleid dat we speculeren dat het hypermetabolisme in de OFC en CG veroorzaakt door drugs of drugsaanvallen ten grondslag ligt aan de dwangmatige inname van geneesmiddelen, net zoals het ten grondslag ligt aan het compulsieve gedrag bij patiënten met obsessief-compulsieve stoornissen.¹⁰ Dit tweeledige effect van verstoring van het OFC-CG-hersencircuit is consistent met het gedrag van de drugsverslaafde, wiens dwang om het medicijn te gebruiken de tendensen op basis van cognitieve factoren terzijde schuift om het medicijn niet te nemen; net als bij patiënten met obsessief-compulsieve stoornissen, blijft de compulsie bestaan ​​ondanks cognitieve pogingen om het gedrag te stoppen.

De CG en de OFC zijn ook betrokken bij remmende controle, wat ons ertoe bracht te stellen dat verstoorde DA-modulatie van de OFC en CG ook bijdraagt ​​tot het verlies van controle over de inname van geneesmiddelen door drugsverslaafde personen.¹⁰ Remmende controle is ook afhankelijk van de dorsolaterale prefrontale cortex, die ook wordt beïnvloed bij verslaving (overzicht in Volkow et al.²). Abnormaliteiten in de dorsolaterale prefrontale cortex zullen naar verwachting invloed hebben op processen die betrokken zijn bij executieve controle waaronder stoornissen in zelfcontrole en gedragscontrole, die een belangrijke rol spelen in de cognitieve veranderingen die de zelftoediening van geneesmiddelen bestendigen.¹⁰

Circuits die ten grondslag liggen aan geheugen en leren, inclusief geconditioneerd-stimulerend leren, leren van gewoonten en declaratief geheugen (besproken in Vanderschuren en Everitt¹¹), is voorgesteld om betrokken te zijn bij drugsverslaving. De effecten van medicijnen op geheugensystemen suggereren manieren waarop neutrale stimuli versterkende eigenschappen en motivationele saillantie kunnen krijgen, dat wil zeggen door geconditioneerd-incentive-leren. In onderzoek naar terugval, was het belangrijk om te begrijpen waarom drugsverslaafde proefpersonen een intense behoefte aan het medicijn ervaren wanneer ze worden blootgesteld aan plaatsen waar ze het medicijn hebben ingenomen, aan personen met wie eerder drugsgebruik plaatsvond, en aan parafernalia die werden gebruikt om de drug toe te dienen. drug. Dit is klinisch relevant omdat blootstelling aan geconditioneerde aanwijzingen (stimuli die samenhangen met het geneesmiddel) een belangrijke bijdrage levert aan terugval. Omdat DA betrokken is bij het voorspellen van beloning (besproken in Schultz⁹), veronderstelden we dat DA de basis kan vormen voor geconditioneerde reacties die verlangen triggeren. Studies in proefdieren ondersteunen deze hypothese: wanneer neutrale stimuli gepaard gaan met een medicijn, zullen ze, met herhaalde associaties, het vermogen verwerven om DA in de nucleus accumbens en dorsale striatum te verhogen, waardoor geconditioneerde aanwijzingen worden. Bovendien zijn deze neurochemische responsen geassocieerd met drugszoekgedrag (besproken in Vanderschuren en Everitt¹¹). In mensen bestudeert PET met [¹¹C] raclopride bevestigde onlangs deze hypothese door aan te tonen dat, in cocaïne-misbruikers, drugs-cues (cocaïne-cue video van scènes van proefpersonen die cocaïne innamen) DA in het dorsale striatum aanzienlijk verhoogden en dat deze toenamen verband hielden met het verlangen naar cocaïne.^12- 13 Omdat het dorsale striatum betrokken is bij het leren van gewoonten, weerspiegelt deze associatie waarschijnlijk de versterking van gewoonten naarmate de chroniciteit van de verslaving vordert. Dit suggereert dat een fundamentele neurobiologische verstoring bij verslaving een DA-getriggerde geconditioneerde respons kan zijn die resulteert in gewoonten die leiden tot dwangmatig gebruik van geneesmiddelen. Het is waarschijnlijk dat deze geconditioneerde responsen aanpassingen in corticostriatale glutamaterge routes reflecteren die de afgifte van DA reguleren (overzicht in Vanderschuren en Everitt).¹¹).

Een uitdagende vraag in de neurobiologie van drugsmisbruik is waarom sommige mensen kwetsbaarder zijn dan anderen om verslaafd te raken aan drugs. Beeldvormingsstudies suggereren dat reeds bestaande verschillen in DA-circuits een mechanisme kunnen zijn dat ten grondslag ligt aan de variabiliteit in responsiviteit op misbruiktegenmiddelen. Met name is aangetoond dat basislijnmetingen van striatale D2 DA-receptoren in niet-geïndivideerde patiënten subjectieve responsen op de versterkende effecten van intraveneuze methylfenidaatbehandeling kunnen voorspellen; individuen die de ervaring als aangenaam beschrijven hadden aanzienlijk lagere niveaus van D2 DA-receptoren in vergelijking met die die methylfenidaat als onaangenaam beschrijven (overzicht in Volkow et al.)⁷). Dit suggereert dat de relatie tussen DA-niveaus en versterkende responsen een omgekeerde U-vormige curve volgt: te weinig is niet optimaal voor versterking, maar te veel is aversief. Hoge D2 DA-receptorniveaus kunnen dus beschermen tegen zelftoediening door geneesmiddelen. Ondersteuning hiervoor werd geboden door preklinische studies die aantoonden dat opwaartse regulatie van D2 DA-receptoren in de nucleus accumbens de alcoholinname dramatisch verminderde bij dieren die eerder waren getraind in het zelf toedienen van alcohol¹⁴ en door klinische onderzoeken die aantoonden dat personen die ondanks een dichte familiegeschiedenis van alcoholisme geen alcoholisten waren, substantieel hogere D2 DA-receptoren hadden in het striatum in vergelijking met individuen zonder dergelijke familiegeschiedenis.¹⁵ Bij deze personen geldt hoe hoger de D2 DA-receptoren, hoe hoger het metabolisme in de OFC en CG. Dus postuleren we dat hoge niveaus van D2 DA-receptoren kunnen beschermen tegen alcoholisme door het moduleren van frontale circuits die betrokken zijn bij salience-attributie en remmende controle.

Imaging-onderzoeken hebben de rol van DA bij de versterkende effecten van drugs van misbruik bij de mens bevestigd en hebben de traditionele opvattingen over DA-betrokkenheid bij drugsverslaving vergroot. Deze bevindingen suggereren multicomponentstrategieën voor de behandeling van drugsverslaving, waaronder strategieën om (1) de beloningswaarde van het gekozen medicijn te verlagen en de beloningswaarde van nondrug-bekrachtigers te verhogen, (2) het geconditioneerde medicijngedrag te verzwakken, (3) de motivatie verzwakken om het medicijn in te nemen en (4) de frontale remmende en uitvoerende controle te versterken (Tabel 2).

Correspondentie: Nora D. Volkow, MD, Nationaal Instituut voor Drugsmisbruik, 6001 Executive Blvd, Kamer 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([e-mail beveiligd]).

Geaccepteerd voor publicatie: Januari 17, 2007.

Bijdragen van auteurs:Bestudeer concept en ontwerp: Volkow. Acquisitie van gegevens: Volkow, Wang, Swanson en Telang. Analyse en interpretatie van gegevens: Volkow, Fowler, Wang en Telang. Opstellen van het manuscript: Volkow en Swanson. Kritische revisie van het manuscript voor belangrijke intellectuele inhoud: Volkow, Fowler, Wang, Swanson en Telang. statistische analyse: Volkow. Verkregen financiering: Volkow, Fowler en Wang. Administratieve, technische en materiële ondersteuning: Volkow, Fowler, Wang en Telang. Studiebegeleiding: Volkow, Wang en Telang.

Financiële openbaarmaking: Geen gemeld.

Funding / Ondersteuning: Deze studie werd gedeeltelijk ondersteund door het intramurale programma van het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism; verleent DA 06891, DA 09490, DA 06278 en AA 09481 van de National Institutes of Health; en het Amerikaanse ministerie van energie, Office of Biological and Environmental Research.