Dysfunctie in dopamine-signalering verandert het activiteitenniveau van ongeveer 2,000-genen in de prefrontale cortex van de hersenen (2014) ingrijpend

Onderzoekers vinden een epigenetische band met neuropsychiatrische stoornissen

"Ons werk biedt nieuwe aanwijzingen om neuropsychiatrische aandoeningen te begrijpen", zei Emiliana Borrelli van de UCI. 

Disfunctie in dopamine-signalering verandert het activiteitsniveau van ongeveer 2,000 genen in de prefrontale cortex van de hersenen ingrijpend en kan een onderliggende oorzaak zijn van bepaalde complexe neuropsychiatrische aandoeningen, zoals schizofrenie, aldus wetenschappers van UC Irvine. 

Deze epigenetische wijziging van gen activiteit in hersencellen die deze neurotransmitter ontvingen, toonde voor de eerste keer aan dat dopaminetekorten verschillende gedragsvormen kunnen beïnvloeden fysiologische functies gereguleerd in de prefrontale cortex.

De studie, geleid door Emiliana Borrelli, een UCI-professor microbiologie en moleculaire genetica, verschijnt online in het tijdschrift Moleculaire Psychiatrie.

"Ons werk biedt nieuwe aanknopingspunten om neuropsychiatrische stoornissen te begrijpen", zei Borrelli. “Genen die voorheen in verband werden gebracht met schizofrenie, lijken afhankelijk te zijn van de gecontroleerde afgifte van dopamine op specifieke locaties in de hersenen. Interessant is dat deze studie laat zien dat veranderde dopamine-niveaus genactiviteit kunnen wijzigen door epigenetische mechanismen ondanks de afwezigheid van genetische mutaties van het DNA. "

Dopamine is een neurotransmitter die binnen bepaalde hersencircuits werkt om functies te beheren, variërend van beweging tot emotie. Veranderingen in het dopaminerge systeem zijn gecorreleerd met cognitieve, motorische, hormonale en emotionele beperkingen. Excessies in dopamine-signalering zijn bijvoorbeeld geïdentificeerd als een trigger voor symptomen van neuropsychiatrische stoornissen.

Borrelli en haar team wilden begrijpen wat er zou gebeuren als dopamine-signalering werd belemmerd. Om dit te doen, gebruikten ze muizen die het ontbraken dopaminereceptoren in neuronen uit de middenhersenen, die de gereguleerde dopaminesynthese en afgifte radicaal beïnvloedden.

De onderzoekers ontdekten dat deze receptormutatie de genexpressie in neuronen die dopamine ontvingen, grondig op distale locaties in de hersenen, met name in de prefrontale cortex, veranderde. Borrelli zei dat ze een opmerkelijke afname in expressieniveaus van sommige 2,000-genen in dit gebied waarnamen, in combinatie met een wijdverspreide toename in modificaties van basale DNA-eiwitten die histonen worden genoemd - in het bijzonder die geassocieerd zijn met verminderde genactiviteit.

Borrelli merkte verder op dat de door de dopaminereceptor geïnduceerde herprogrammering leidde tot psychotisch-achtig gedrag bij de mutante muizen en dat langdurige behandeling met een dopamine-activator normale signalering herstelde, wijzend op een mogelijke therapeutische benadering.

De onderzoekers zetten hun werk voort om meer inzicht te krijgen in de genen die zijn veranderd door deze disfunctionele dopamine-signalering.