Beeldvorming van de rol van dopamine bij drugsmisbruik en -verslaving (2009)

Opmerkingen: een van de nieuwste en beste recensies van de rol van dopamine bij verslaving. Volkow is een van de meest vooraanstaande experts in verslaving en het huidige hoofd van NIDA.

Neurofarmacologie. 2009; 56 (Suppl 1): 3-8.

Online gepubliceerd 2008 Jun 3. doi:  10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022

ND Volkow,* JS Fowler, GJ Wang, R. Baler en F. Telang

Auteursinformatie ► Informatie over auteursrecht en licentie ►

De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Neurofarmacologie

Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.

Ga naar:

Abstract

Dopamine is betrokken bij drugsversterking, maar de rol ervan bij verslaving is minder duidelijk. Hier beschrijven we PET-beeldvormingsstudies die de betrokkenheid van dopamine bij drugsmisbruik in het menselijk brein onderzoeken. Bij mensen zijn de versterkende effecten van geneesmiddelen geassocieerd met grote en snelle verhogingen van extracellulair dopamine, die lijken op die veroorzaakt door fysiologische dopaminecelfibrillatie, maar die intenser en langduriger zijn. Omdat dopaminecellen schieten als reactie op saillante stimuli, wordt suprafysiologische activering door geneesmiddelen als zeer opvallend ervaren (rij-aandacht, opwinding, geconditioneerd leren en motivatie) en met herhaald drugsgebruik kunnen de drempels voor dopamine-celactivering en -signalering toenemen. Immers, beeldvormende onderzoeken tonen aan dat drugsverslaafden opvallende afnames hebben in dopamine D2-receptoren en in dopamine-afgifte. Deze afname in dopamine-functie is geassocieerd met verminderde regionale activiteit in de orbitofrontale cortex (betrokken bij salience-attributie, de verstoring ervan resulteert in dwangmatig gedrag), cingulate gyrus (betrokken bij remmende controle, de verstoring ervan resulteert in impulsiviteit) en dorsolaterale prefrontale cortex (betrokken bij executive functie, de verstoring ervan resulteert in een gestoorde regulatie van opzettelijke acties). Parallel daaraan leidt conditionering veroorzaakt door geneesmiddelen tot verbeterde dopamine-signalering bij blootstelling aan geconditioneerde aanwijzingen, wat dan de motivatie opwekt om het medicijn gedeeltelijk te verkrijgen door activatie van prefrontale en striatale gebieden. Deze bevindingen impliceren tekorten in dopamine-activiteit - geïnkt met prefrontale en striatale deregulatie - in het verlies van controle en compulsieve medicijninname die ontstaat wanneer de verslaafde persoon de medicijnen neemt of wordt blootgesteld aan geconditioneerde aanwijzingen. De verminderde dopaminefunctie bij verslaafde personen vermindert ook hun gevoeligheid voor natuurlijke versterkers. Therapeutische interventies gericht op het herstellen van de dopaminerge tonus en activiteit van corticale projectiegebieden zouden de prefrontale functie kunnen verbeteren, de remmende controle versterken en interferentie met compulsiviteit en compulsieve medicatie kunnen veroorzaken, terwijl de verslaafde persoon kan worden aangemoedigd om niet-drugsgerelateerd gedrag te vertonen.

sleutelwoorden: Positronemissietomografie, Orbitofrontale cortex, Cingulate gyrus, Dorsolaterale prefrontale cortex, Dopamine D2-receptoren, Beloning, Predisposition, Salience, Raclopride, Fluorge deoxyglucose

Ga naar:

1. Inleiding

Misbruik drugs leiden tot grote verhogingen van extracellulair dopamine (DA) in limbische regio's (inclusief nucleus accumbens; NAc) (Di Chiara en Imperato, 1988; Koob en Bloom, 1988), die geassocieerd zijn met hun versterkende effecten. Deze effecten bootsen maar overtreffen de DA-verhogingen die secundair zijn aan fasisch DA-celverbranding die een fysiologische rol spelen bij het coderen voor gezond verstand en beloning (Schultz et al., 2000). Hoewel sommige dierstudies vragen hebben gesteld over de mate waarin DA-verhogingen in NAc geassocieerd zijn met beloning (Drevets et al., 2001; Day et al., 2007), hebben humane beeldvormende onderzoeken aangetoond dat geneesmiddel-geïnduceerde verhogingen van DA in het striatum (inclusief het ventrale striatum, waar het NAc zich bevindt) zijn geassocieerd met subjectieve descriptoren van beloning (hoog, euforie) ( Volkow et al., 1996a; Drevets et al., 2001). Niettemin is het ook duidelijk dat de activeringssnelheid van DA-cellen niet alleen beloning codeert (Tobler et al., 2007) en de verwachte beloning (Volkow et al., 2003b) maar ook de saliency van een bepaalde gebeurtenis of stimulus (Rolls et al., 1984; Williams et al., 1993; Horvitz, 2000; Zink et al., 2003). De scherpte van een gebeurtenis wordt aangedreven door het onverwachte, de nieuwheid, de geconditioneerde verwachtingen of de versterkende effecten (zowel positief als negatief) (Volkow et al., 2003, 2006b). Het afvuren van DA-cellen, samengaand met het gebruik van het medicijn, zal ook de consolidatie van geheugensporen verbonden met het medicijn vergemakkelijken. Deze zullen op hun beurt DA-cellen activeren die vuren met toekomstige blootstelling aan stimuli die geassocieerd zijn met het medicijn (in afwachting van de beloning) (Waelti et al., 2001). Vanwege DA's rol in motivatie, neemt de DA-toename toe die samenhangt met drugs-cues of het medicijn zelf zal waarschijnlijk ook de motivatie moduleren om de beloning te verkrijgen (McClure et al., 2003).

De toegenomen kennis over de meerdere rollen van DA in de versterkingsprocessen heeft geleid tot meer complexe modellen van drugsverslaving. Momenteel wordt aangenomen dat medicijnen niet alleen versterken omdat ze aangenaam zijn, maar ook omdat ze, door hun DA te vergroten, worden verwerkt als opvallende stimuli die inherent de aankoop van meer geneesmiddelen zullen motiveren (ongeacht of het medicijn bewust als aangenaam wordt ervaren of niet) ).

Hersenen-beeldvormingstechnieken hebben in belangrijke mate bijgedragen aan dit nieuwe begrip. Ze hebben ons in staat gesteld neurochemische en metabole processen in het levende menselijke brein te meten (Volkow et al., 1997a), om de aard van de veranderingen in DA geïnduceerd door drugs van misbruik en hun gedragsrelevantie te onderzoeken, en om de plastische veranderingen in activiteit van hersenen-DA te bestuderen en de functionele gevolgen ervan in drugsverslaafde onderwerpen. Dit artikel biedt een bijgewerkte evaluatie van relevante bevindingen.

Ga naar:

2. Door geneesmiddelen geïnduceerde dopamine neemt toe in het menselijk brein en in de wapening

Het gebruik van positronemissietomografie (PET) en specifieke D2 DA-receptorradioliganden (bijv.11C] raclopride, [18F]N-methylspiroperidol) is van onschatbare waarde gebleken voor de studie van de relaties tussen het vermogen van een medicijn om DA te moduleren en de versterkende (dwz euforische, hoog-inducerende, medicijn-achtige) effecten in het menselijk brein. De aanpak is effectief gebruikt om de effecten van stimulerende geneesmiddelen (dat wil zeggen methylfenidaat, amfetamine, cocaïne) en die van nicotine te beoordelen (Barrett et al., 2004; Brody et al., 2004; Montgomery et al., 2007; Takahashi et al., 2007). Zowel de intraveneuze toediening van methylfenidaat (0.5 mg / kg), die net als cocaïne, DA verhoogt door DA-transporters (DAT) te blokkeren, evenals die van amfetamine (0.3 mg / kg), zoals methamfetamine, verhoogt DA door het uit de terminaal via DAT, verhoog de extracellulaire DA-concentratie in striatum en dergelijke toenames gaan gepaard met zelfrapportages van "high" en "euphoria" (Hemby et al., 1997; Villemagne et al., 1999). Interessant is dat oraal toegediend methylfenidaat (0.75-1 mg / kg) ook DA verhoogde, maar dit wordt doorgaans niet als versterkend ervaren (Chait, 1994; Volkow et al., 2001b). Omdat intraveneuze toediening leidt tot snelle DA-veranderingen, terwijl orale toediening DA langzaam verhoogt, het niet observeren van de "hoge" dosis met oraal methylfenidaat of amfetamine (Stoops et al., 2007) Is waarschijnlijk de langzamere farmacokinetiek (Parasrampuria et al., 2007). Inderdaad, de snelheid waarmee drugs van misbruik de hersenen binnenkomen is erkend als een belangrijke parameter die zijn versterkende effecten beïnvloedt (Balster en Schuster, 1973; Volkow et al., 1995, 2000). Het is niet verrassend dat de DA-toename van het ventrale striatum dat wordt geïnduceerd na roken, dat eveneens een zeer hoge snelheid van opname in de hersenen heeft, ook in verband wordt gebracht met de versterkende effecten (Brody et al., 2004).

Dit verband tussen snelle opname in de hersenen (leidend tot snelle DA-veranderingen) en de versterkende eigenschappen van een bepaald medicijn suggereert de betrokkenheid van fasisch DA-afvuren. De snelle bursts (> 30 Hz) die worden gegenereerd door fasische afgifte resulteren in abrupte fluctuaties in DA-niveaus die bijdragen aan het benadrukken van de saliency van een stimulus (Grace, 2000). Een dergelijk mechanisme staat in contrast met tonisch DA-celsynchronisatie (met langzamere frequenties van rond 5 Hz), die verantwoordelijk is voor het handhaven van de basislijn-stationaire DA-niveaus die de reactiedrempel van het DA-systeem instellen. Daarom hebben we voorgesteld dat drugsmisbruik wijzigingen in de DA-concentratie kunnen veroorzaken die lijken op, maar sterk groter zijn dan, die worden geproduceerd door fysiologisch fasisch DA-cellenafvuren. Anderzijds is het waarschijnlijk dat de orale toediening van stimulerende geneesmiddelen, de route die wordt gebruikt voor therapeutische doeleinden, langzame DA-veranderingen induceert die lijken op die van tonische DA-cellen (Volkow en Swanson, 2003). Omdat stimulerende medicijnen DAT's blokkeren, het belangrijkste mechanisme voor DA-verwijdering (Williams en Galli, 2006), zouden ze - zelfs wanneer ze oraal worden gegeven - de versterkende waarde van andere versterkers (natuurlijke of drugsbeloningen) kunnen verhogen (Volkow et al., 2001b). Evenzo verbetert nicotine, dat het afvuren van DA-cellen vergemakkelijkt, ook de versterkingswaarde van stimuli waarmee het wordt gepaard. In het laatste geval wordt de combinatie van nicotine met de natuurlijke beloning onlosmakelijk verbonden met de versterkende effecten.

Ga naar:

3. De rol van dopamine in de langetermijneffecten van drugs van misbruik op DA in het menselijk brein: betrokkenheid bij verslaving

Synaptische verhogingen van DA treden op tijdens drugsintoxicatie in zowel verslaafde als niet-verslaafde onderwerpen (Di Chiara en Imperato, 1988; Koob en Bloom, 1988). Echter, slechts een minderheid van de blootgestelde personen - de feitelijke verhouding die een functie is van het gebruikte type medicijn - ontwikkelt ooit een dwangmatige motivatie om door te gaan met het gebruik van het medicijn (Schuh et al., 1996). Dit geeft aan dat de acute door drugs veroorzaakte DA-toename alleen niet de volgende ontwikkeling van verslaving kan verklaren. Omdat drugsverslaving chronische toediening van medicijnen vereist, is het waarschijnlijk geworteld in kwetsbare individuen in de herhaalde verstoring van het DA-systeem, waarbij neuro-aanpassingen worden geïnitieerd in beloning / oplettendheid, motivatie / drive, remmende controle / uitvoerende functie en geheugen / conditionering circuits, die allemaal worden gemoduleerd door dopaminerge routes (Volkow et al., 2003a).

In overeenstemming met deze gedachtengang is er steeds meer bewijs dat blootstelling aan stimulerende middelen, nicotine of opiaten aanhoudende adaptieve veranderingen in de structuur van dendriten en dendritische stekels op cellen in belangrijke hersengebieden met rollen in motivatie, beloning, beoordelingsvermogen en de remmende controle van gedrag (Robinson en Kolb, 2004). Bijvoorbeeld, chronische aanpassingen in DA-receptorsignalering kunnen compenserende glutamaatreceptorreacties opwekken met de potentie om synaptische plasticiteit te beïnvloeden (Wolf et al., 2003). Het feit dat DA (Wolf et al., 2003; Liu et al., 2005), maar ook glutamaat, GABA en andere neurotransmitters zijn allemaal zeer veelzijdige modulators van synaptische plasticiteit, tekenen een direct pad dat de effecten van drugs van misbruik verbindt met de adaptieve veranderingen, niet alleen in het beloningscentrum, maar ook in veel andere circuits, door de versterking, vorming en eliminatie van synapsen.

Meerdere radiotracers zijn gebruikt om dit soort veranderingen in doelen binnen het DA-netwerk in het menselijk brein te detecteren en te meten (Tabel 1). Gebruik makend van [18F]N-methylspiroperidol of [11C] raclopride wij en anderen (Martinez et al., 2004, 2005, 2007) hebben aangetoond dat proefpersonen die verslaafd zijn aan een breed scala aan drugs (cocaïne, heroïne, alcohol en methamfetamine), significante reducties in de beschikbaarheid van D2 DA-receptor in het striatum (inclusief ventraal striatum) vertonen die maanden na langdurige detoxificatie aanhouden (Volkow et al., 2007a). Vergelijkbare bevindingen werden ook onlangs gerapporteerd in nicotine-afhankelijke personen (Fehr et al., 2008).

Tabel 1

Tabel 1

Samenvatting van PET-bevindingen waarin verschillende doelen worden vergeleken die betrokken zijn bij DA-neurotransmissie tussen middelenmisbruikers en controlepersonen waarvoor statistisch significante verschillen tussen de groepen werden vastgesteld

Het is ook relevant om in deze context erop te wijzen dat de striatale toename van DA veroorzaakt door intraveneus methylfenidaat of intraveneus amfetamine (beoordeeld met11C] raclopride) bij cocaïne misbruikers en alcoholisten zijn tenminste 50% lager dan bij controlepersonen (Volkow et al., 1997b; Martinez et al., 2007). Aangezien DA-verhogingen geïnduceerd door methylfenidaat afhankelijk zijn van DA-afgifte - een functie van DA-cellenafvuren - is het redelijk om te veronderstellen dat het verschil waarschijnlijk een afname van DA-celactiviteit bij deze drugsgebruikers weerspiegelt.

Het is belangrijk om in gedachten te houden dat de resultaten van PET-onderzoeken met [11C] raclopride, die gevoelig is voor competitie met endogene DA, zijn slechts een weerspiegeling van vacante D2 DA-receptoren die beschikbaar zijn om aan de tracer te binden. Dus elke vermindering van de beschikbaarheid van D2 DA-receptor zoals gemeten met [11C] -raclopride zou ofwel verlagingen in niveaus van D2 DA-receptoren en / of toenamen in DA-afgifte kunnen weerspiegelen (concurrerend voor binding met [11C] raclopride voor de D2-receptoren) in striatum (inclusief NAc). Het feit dat cocaïneverslaafden bij toediening van iv MP blunted verminderingen in specifieke binding vertoonden (indicatief voor verminderde DA-afgifte) geeft echter aan dat er bij cocaïne-misbruikers zowel een reductie in de niveaus van D2-receptoren als een afname van DA-afgifte in striatum is. Elk zou bijdragen aan de verminderde gevoeligheid van verslaafde onderwerpen voor natuurlijke versterkers (Volkow et al., 2002b). Omdat medicijnen veel sterker zijn in het stimuleren van DA-gereguleerde beloningscircuits dan natuurlijke versterkers, zouden drugs nog steeds in staat zijn om de depressieve beloningscircuits te activeren. Deze verminderde gevoeligheid, aan de andere kant zou resulteren in een verminderde interesse voor omgevingsstimuli, mogelijk predisponerende onderwerpen voor het zoeken naar medicijnstimulatie als een middel om deze beloningscircuits tijdelijk te activeren. Naarmate de tijd voortschrijdt, kan de chronische aard van dit gedrag de overgang van het nemen van medicijnen verklaren om zich 'hoog' te voelen om ze te nemen, gewoon om zich normaal te voelen.

Wat zijn de metabolische en functionele correlaten van een dergelijke langdurige medicatie-geïnduceerde verstoring in de dopaminerge balans? Gebruik van de PET-radiotracer [18F] fluor-deoxyglucose (FDG) dat het regionale hersenglucosemetabolisme meet, wij en anderen hebben verminderde activiteit in orbitofrontale cortex (OFC), cingulate gyrus (CG) en dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) bij verslaafde personen (alcoholisten, cocaïne misbruikers, marihuana-misbruikers) (London et al., 1990; Galynker et al., 2000; Ersche et al., 2006; Volkow et al., 2007a). Bovendien is in cocaïne (Volkow en Fowler, 2000) en methamfetamine (Volkowet al., 2001a) verslaafde onderwerpen en alcoholisten (Volkow et al., 2007d), hebben we aangetoond dat de verminderde activiteit in OFC, CG en DLPFC geassocieerd is met verminderde beschikbaarheid van D2 DA-receptoren in striatum (zie Fig 1 voor de resultaten van cocaïne en methamfetamine). Aangezien de OFC, CG en DLPFC betrokken zijn bij remmende controle (Goldstein en Volkow, 2002) en met emotionele verwerking (Phan et al., 2002), hadden we gepostuleerd dat hun abnormale regulatie door DA in verslaafde onderwerpen ten grondslag zou kunnen liggen aan hun verlies van controle over de inname van drugs en hun slechte emotionele zelfregulering. In alcoholverslaafden is inderdaad aangetoond dat reducties in de beschikbaarheid van D2 DA-receptoren in het ventrale striatum samenhangen met alcoholverslaving en met een grotere cue-geïnduceerde activering van de mediale prefrontale cortex en het anterior CG, zoals vastgesteld met fMRI (Heinz et al., 2004). Omdat schade aan de OFC resulteert in volhardend gedrag (Rollen, 2000) - en bij mensen zijn stoornissen in OFC en CG geassocieerd met obsessief-compulsief gedrag (Saxena et al., 2002) - we hebben ook gepostuleerd dat DA-verslechtering van deze regio's ten grondslag zou kunnen liggen aan de dwangmatige inname van drugs die kenmerkend is voor verslaving (Volkow et al., 2005).

Fig 1

Fig 1

(A) Genormaliseerde volumeverdeling van [11C] raclopride-binding in het striatum van cocaïne- en methamfetaminemisbruikers en niet-drugs-misbruikende vergelijkende onderwerpen. (B) Correlatie van de beschikbaarheid van DA-receptoren (Bmax/Kd) in het striatum met metabolische metingen ...

De associatie zou echter ook kunnen worden geïnterpreteerd om aan te geven dat een gestoorde activiteit in prefrontale regio's individuen in gevaar zou kunnen brengen voor drugsmisbruik en dat alleen dan het herhaalde gebruik van het geneesmiddel zou kunnen leiden tot de neerwaartse regulatie van D2 DA-receptoren.

DA moduleert ook de activiteit van de hippocampus, amygdala en dorsale striatum, die regio's zijn die betrokken zijn bij geheugen, conditionering en gewoontevorming (Volkow et al., 2002a). Bovendien zijn aanpassingen in deze regio's gedocumenteerd in preklinische modellen van drugsmisbruik (Kauer en Malenka, 2007). Sterker nog, er is steeds meer erkenning voor de relevantie en waarschijnlijke betrokkenheid van geheugen- en leermechanismen bij drugsverslaving (Vanderschuren en Everitt, 2005). De effecten van drugsmisbruik op geheugensystemen suggereren manieren waarop neutrale stimuli versterkende eigenschappen en motivationele saillantie kunnen verwerven, dat wil zeggen, door middel van geconditioneerd-incentive leren. In onderzoek naar terugval, was het erg belangrijk om te begrijpen waarom drugsverslaafde proefpersonen een intens verlangen naar het medicijn ervaren wanneer ze worden blootgesteld aan plaatsen waar ze het medicijn hebben ingenomen, aan mensen met wie eerder drugsgebruik heeft plaatsgevonden en aan parafernalia die werden gebruikt om toe te dienen De drugs. Dit is klinisch relevant omdat blootstelling aan geconditioneerde aanwijzingen (stimuli die sterk in verband zijn gebracht met de drugservaring) een belangrijke oorzaak is van terugval. Omdat DA betrokken is bij het voorspellen van beloningen (Schultz, 2002), Is voorspeld dat er DA ten grondslag ligt aan de geconditioneerde reacties die verlangen triggeren. Preklinische onderzoeken ondersteunen deze hypothese: wanneer neutrale stimuli gepaard gaan met een medicijn, zullen dieren - met herhaalde associaties - het vermogen krijgen om DA te verhogen in NAc en dorsale striatum wanneer ze worden blootgesteld aan de nu geconditioneerde keu. Voorspelbaar is dat deze neurochemische responsen geassocieerd zijn met drugszoekend gedrag (Vanderschuren en Everitt, 2005).

Bij mensen onderzoekt PET met [11C] raclopride bevestigde onlangs deze hypothese door te laten zien dat bij cocaïne misbruikers drug cues (cocaïne-cue video van scènes van proefpersonen die cocaïne innamen) DA in dorsale striatum significant verhoogden, en dat deze toenames ook geassocieerd waren met cocaïne verlangen (Volkow et al., 2006c; Wong et al., 2006) op een cue-afhankelijke manier (Volkow et al., 2008). Omdat het dorsale striatum een ​​rol speelt bij het leren van gewoonten, weerspiegelt deze associatie waarschijnlijk de versterking van gewoonten naarmate de chroniciteit van de verslaving zich ontwikkelt. Dit suggereert dat de DA-getriggerde geconditioneerde responsen die vormen, de eerste gewoonten en vervolgens de compulsieve medicatieconsumptie, een weerspiegeling kunnen zijn van een fundamentele neurobiologische verstoring bij verslaving. Het is waarschijnlijk dat deze geconditioneerde responsen aanpassingen in cortico-striatale glutamaterge routes met zich meebrengen die de DA-afgifte reguleren (Vanderschuren en Everitt, 2005).

Om te beoordelen of cue-geïnduceerde DA-verhogingen een primaire of secundaire respons op de cue weerspiegelen, evalueerde een recent beeldvormingsonderzoek bij verslaafde cocaïne de effecten van toenemende DA (bereikt door orale toediening van methylfenidaat), met en zonder de cue, in een poging om te bepalen of DA op zichzelf toeneemt, zou het verlangen kunnen induceren. De resultaten van de studie toonden een duidelijke dissociatie aan tussen door orale methylfenidaat geïnduceerde DA-verhogingen en cue-geassocieerde onbedwingbare trek (Volkow et al., 2008) suggererend dat cue-geïnduceerde DA-verhogingen niet de primaire effectoren zijn, maar eerder de stroomafwaartse stimulatie van DA-cellen weerspiegelen (cortico-striatale glutamaterge paden die DA-afgifte reguleren; Kalivas en Volkow, 2005). Deze waarneming belicht verder de subtiele effecten van DA-activeringssnelheid op verslavingsschakelingen, want het falen van door methylfenidaat geïnduceerde DA-verhogingen om hunkeren in dit paradigma te induceren zou kunnen worden verklaard door de langzame aard van de DA-verhogingen. Aan de andere kant kunnen snelle DA-veranderingen als gevolg van fasisch DA-celverbranding - als een secundair antwoord op de activering van dalende pad-wegen - ten grondslag liggen aan de succesvolle inductie van onbedwingbare trek met blootstelling aan een signaal. Het is de moeite waard om te benadrukken dat Martinez et al. rapporteerde een negatieve correlatie tussen de DA-verhogingen veroorzaakt door intraveneuze amfetamine bij cocaïnegebruikers en hun cocaïnekeuze ten opzichte van geld wanneer getest op een apart paradigma (Martinez et al., 2007). Dat wil zeggen, de onderwerpen die toonden dat de lagere DA toenam wanneer amfetamine werd gegeven, waren degenen die eerder cocaïne selecteerden dan een monetaire bekrachtiger. Omdat ze in hun studies ook een verminderde DA-toename van cocaïne-misbruikers rapporteerden, in vergelijking met controles, zou dit erop kunnen wijzen dat cocaïnegebruikers met de meest ernstige dalingen van de dopaminergische activiteit in de hersenen degenen zijn die eerder cocaïne kiezen dan andere versterkers.

Ga naar:

4. DA en kwetsbaarheid voor drugsmisbruik

Inzicht in de reden waarom sommige mensen gevoeliger zijn voor verslaving aan drugs dan andere, blijft een van de meest uitdagende vragen in onderzoek naar drugsmisbruik. Bij gezonde niet-medicamenteuze controles toonden we aan dat de D2 DA-receptorbeschikbaarheid in het striatum hun subjectieve reacties op het stimulerende medicijn methylfenidaat moduleerde. Onderwerpen die de ervaring als aangenaam beschrijven hadden significant lagere niveaus van receptoren in vergelijking met die die methylfenidaat als onaangenaam beschrijven (Volkow et al., 1999, 2002c). Dit suggereert dat de relatie tussen DA-niveaus en versterkende reacties een omgekeerde u-vormige curve volgt: te weinig is suboptimaal voor versterking, terwijl te veel aversief kan worden. Hoge D2 DA-receptorniveaus kunnen dus beschermen tegen zelftoediening door geneesmiddelen. Ondersteuning hiervoor wordt geboden door preklinische studies, die aantoonden dat hogere niveaus van D2 DA-receptoren in NAc de alcoholinname bij dieren die eerder waren getraind in zelftoediening van alcohol significant verminderden (Thanos et al., 2001) en de neiging van cynomolgus makaken in groepen om zelf cocaïne toe te dienen (Morgan et al., 2002), en door klinische onderzoeken die aantoonden dat personen die ondanks een dichte familiegeschiedenis van alcoholisme geen alcoholisten waren, significant hogere D2 DA-receptoren hadden in striatum dan personen zonder dergelijke familiegeschiedenis (Volkow et al., 2006a). Hoe hoger de D2 DA-receptoren in deze patiënten, hoe hoger hun metabolisme in OFC en CG. We kunnen dus veronderstellen dat hoge niveaus van D2 DA-receptoren kunnen beschermen tegen alcoholisme door het moduleren van frontale circuits die betrokken zijn bij salience-attributie en remmende controle.

Aan de andere kant van het spectrum hebben we aanwijzingen gevonden voor depressieve dopamineactiviteit in specifieke hersengebieden van volwassenen met ADHD in vergelijking met controles. Tekorten werden gezien op het niveau van zowel D2 DA-receptoren als DA-afgifte in de caudaat (Volkow et al., 2007b) en in het ventrale striatum (Volkow et al., 2007c). En, consistent met het huidige model, was het depressieve DA-fenotype geassocieerd met hogere scores op zelfrapportages van methylfenidaat-liking (Volkow et al., 2007b). Interessant is dat individuen met ADHD, als ze niet worden behandeld, een hoog risico lopen op verslavingsproblemen (Elkins et al., 2007).

Ten slotte zijn herhaaldelijk sekseverschillen in verslavende aandoeningen waargenomen en het zou redelijk zijn om te vragen of beeldvormingsstudies het preklinische bewijsmateriaal kunnen onderbouwen dat suggereert dat dergelijke verschillen gedeeltelijk het gevolg zijn van striatale DA-systeemverschillen en / of ze het gevolg zijn van verschillen in activiteit van prefrontale gebieden (Koch et al., 2007). Inderdaad, recente studies hebben seksueel dimorfe patronen van door amfetamine geïnduceerde striatale DA-afgifte gedocumenteerd (Munro et al., 2006; Riccardi et al., 2006) die de kwetsbaarheid voor drugsgebruik op verschillende manieren kunnen beïnvloeden bij mannen en vrouwen; hoewel de gegevens op dit moment geen duidelijke conclusie toelaten over de vraag of mannen of vrouwen grotere DA-responsen vertonen. Het is ook waarschijnlijk dat de patronen gevoelig zijn voor experimentele omstandigheden, zoals de context, de leeftijd en het stadium van de menstruatiecyclus.

Gecombineerd verschaffen deze waarnemingen kritisch inzicht in de systeembijdrage van het striatale DA aan de verslavingskwetsbaarheid, de opkomst van frequente psychiatrische comorbidepareningen en de waargenomen seksueel dimorfe patronen van middelenmisbruik.

Ga naar:

5. Behandeling implicaties

Beeldvormingsonderzoeken hebben de rol van DA bij de versterkende effecten van drugsmisbruik bij mensen bevestigd en de traditionele opvattingen over DA-betrokkenheid bij drugsverslaving vergroot. Deze bevindingen suggereren multiprongstrategieën voor de behandeling van drugsverslaving die zouden moeten trachten om (a) de beloningswaarde van het gekozen medicijn te verlagen en de beloningswaarde van niet-medicijnversterkers te verhogen; (b) verzwakken geconditioneerd medicijngedrag en de motivatie om het medicijn te nemen; en (c) versterking van frontale remmende en uitvoerende controle. Niet besproken in deze review is de kritische betrokkenheid van circuits die emoties en reactie op stress reguleren (Koob en Le Moal, 1997) en degenen die verantwoordelijk zijn voor de interoceptieve perceptie van behoeften en verlangens (Gray en Critchley, 2007), die ook potentiële doelen zijn voor therapeutische interventies.

Ga naar:

Referenties

  1. Balster RL, Schuster CR. Vaste-intervalschema van cocaïnewapening: effect van dosis en infusieduur. J. Exp. Anaal. Behav. 1973, 20: 119-129. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  2. Barrett SP, Boileau I, Okker J, Pihl RO, Dagher A. De hedonische reactie op het roken van sigaretten is evenredig met dopamine-afgifte in het menselijk striatum zoals gemeten met positronemissietomografie en [11C] -raclopride. Synapse. 2004, 54: 65-71. [PubMed]
  3. Brody AL, Olmstead RE, London ED, et al. Door roken geïnduceerde ventrale striatum dopamine-afgifte. Am. J. Psychiatry. 2004, 161: 1211-1218. [PubMed]
  4. Chait LD. Versterkende en subjectieve effecten van methylfenidaat bij de mens. Behav. Pharmacol. 1994, 5: 281-288. [PubMed]
  5. Chang L, Alicata D, Ernst T, Volkow N. Structurele en metabole veranderingen in de hersenen in het striatum geassocieerd met methamfetamine misbruik. Verslaving. 2007; 102 Suppl. 1: 16-32. [PubMed]
  6. Dag JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Associatief leren zorgt voor dynamische verschuivingen in dopamine-signalering in de nucleus accumbens. Nat. Neurosci. 2007, 10: 1020-1028. [PubMed]
  7. Di Chiara G, Imperato A. Geneesmiddelen die door mensen zijn misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 1988; 85: 5274-5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  8. Drevets WC, Gautier C, Price JC, et al. Amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte in humaan ventrale striatum correleert met euforie. Biol. Psychiatrie. 2001, 49: 81-96. [PubMed]
  9. Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Prospectieve effecten van aandachtstekort / hyperactiviteitsstoornis, gedragsstoornis en seks op het gebruik en misbruik van adolescenten. Boog. Gen. Psychiatry. 2007, 64: 1145-1152. [PubMed]
  10. Ersche KD, Fletcher PC, Roiser JP, et al. Verschillen in orbitofrontale activering tijdens de besluitvorming tussen methadonhoudende opiaatgebruikers, heroïnegebruikers en gezonde vrijwilligers. Psychopharmacology (Berl.) 2006; 188: 364-373. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  11. Fehr C, Yakushev I, Hohmann N, et al. Associatie van lage striatale dopamine D2-receptorbeschikbaarheid met nicotineafhankelijkheid vergelijkbaar met die gezien met andere drugs van misbruik. Am. J. Psychiatry. 2008, 165: 507-514. [PubMed]
  12. Fowler JS, Logan J, Wang GJ, Volkow ND. Monoamine-oxidase en roken van sigaretten. Neurotoxicology. 2003, 24: 75-82. [PubMed]
  13. Galynker II, Watras-Ganz S, Miner C, et al. Hersenmetabolisme bij opiaat afhankelijke onderwerpen: effecten van methadon-onderhoud. Mt. Sinai J. Med. 2000, 67: 381-387. [PubMed]
  14. Goldstein RZ, Volkow ND. Drugsverslaving en de onderliggende neurobiologische basis: neuroimaging-bewijs voor de betrokkenheid van de frontale cortex. Am. J. Psychiatry. 2002, 159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  15. Grace AA. Het tonisch / fasisch model van de regulatie van het dopaminesysteem en de implicaties voor het begrijpen van alcohol en psychostimulant verlangen. Verslaving. 2000; 95 Suppl. 2: S119-S128. [PubMed]
  16. Gray MA, Critchley HD. nteroceptieve basis voor hunkeren. Neuron. 2007, 54: 183-186. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  17. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Correlatie tussen dopamine D (2) -receptoren in het ventrale striatum en centrale verwerking van alcoholische signalen en hunkering. Am. J. Psychiatry. 2004, 161: 1783-1789. [PubMed]
  18. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Correlatie van alcoholinkomsten met striatale dopamine synthese capaciteit en beschikbaarheid van D2 / 3-receptor: een gecombineerde [18F] DOPA en [18F] DMFP PET-studie bij gedetoxificeerde alcoholische patiënten. Am. J. Psychiatry. 2005, 162: 1515-1520. [PubMed]
  19. Hemby SE, Johnson BA, Dworkin SI. Neurobiologische basis van geneesmiddelversterking. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997.
  20. Hietala J, West C, Syvalahti E, et al. Striatale D2 dopaminereceptorbindingseigenschappen in vivo bij patiënten met alcoholafhankelijkheid. Psychopharmacology (Berl.) 1994; 116: 285-290. [PubMed]
  21. Horvitz JC. Mesolimbocorticale en nigrostriatale dopaminereacties op opvallende niet-beloningsgebeurtenissen. Neuroscience. 2000, 96: 651-656. [PubMed]
  22. Kalivas PW, Volkow ND. De neurale basis van verslaving: een pathologie van motivatie en keuze. Am. J. Psychiatry. 2005, 162: 1403-1413. [PubMed]
  23. Kauer JA, Malenka RC. Synaptische plasticiteit en verslaving. Nat. Rev Neurosci. 2007, 8: 844-858. [PubMed]
  24. Koch K, Pauly K, Kellermann T, et al. Genderverschillen in de cognitieve controle van emoties: een fMRI-onderzoek. Neuropsychologia. 2007, 45: 2744-2754. [PubMed]
  25. Koob GF, Bloom FE. Cellulaire en moleculaire mechanismen van drugsverslaving. Wetenschap. 1988, 242: 715-723. [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Drugsmisbruik: hedonale homeostatische dysregulatie. Wetenschap. 1997, 278: 52-58. [PubMed]
  27. Laine TP, Ahonen A, Torniainen P, et al. Dopamine transporters nemen toe in menselijke hersenen na alcoholontwenning. Mol. Psychiatrie. 1999, 4: 189-191. 104-105. [PubMed]
  28. Liu QS, Pu L, Poo MM. Herhaalde blootstelling aan cocaïne in vivo vergemakkelijkt de inductie van LTP in de dopamineneuronen van de middenhersenen. Natuur. 2005, 437: 1027-1031. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  29. London ED, Cascella NG, Wong DF, et al. Cocaïne-geïnduceerde vermindering van glucose-gebruik in het menselijk brein. Een onderzoek met positronemissietomografie en [fluor 18] -fluordeoxyglucose. Boog. Gen. Psychiatry. 1990, 47: 567-574. [PubMed]
  30. Malison RT, Best SE, van Dyck CH, et al. Verhoogde striatale dopaminetransporters tijdens acute onthouding van cocaïne, gemeten met [123I] beta-CIT SPECT. Am. J. Psychiatry. 1998, 155: 832-834. [PubMed]
  31. Martinez D, Broft A, Foltin RW, et al. Cocaïneverslaving en beschikbaarheid van de D2-receptor in de functionele onderverdelingen van het striatum: relatie met het zoeken naar cocaïne. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 1190-1202. [PubMed]
  32. Martinez D, Gil R, Slifstein M, et al. Alcoholafhankelijkheid wordt geassocieerd met stompe dopaminetransmissie in het ventrale striatum. Biol. Psychiatrie. 2005, 58: 779-786. [PubMed]
  33. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, et al. Amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte: duidelijk afgezwakt in cocaïneverslaving en voorspellend voor de keuze voor zelf-toediening van cocaïne. Am. J. Psychiatry. 2007, 164: 622-629. [PubMed]
  34. McClure SM, Daw ND, Montague PR. Een computationeel substraat voor incentive-salience. Trends Neurosci. 2003, 26: 423-428. [PubMed]
  35. Montgomery AJ, Lingford-Hughes AR, Egerton A, Nutt DJ, Grasby PM. Het effect van nicotine op de afgifte van striatale dopamine bij de mens: A [11C] studie met raclopride PET. Synapse. 2007, 61: 637-645. [PubMed]
  36. Morgan D, Grant KA, Gage HD, et al. Sociale dominantie bij apen: dopamine D2-receptoren en cocaïne zelftoediening. Nat. Neurosci. 2002, 5: 169-174. [PubMed]
  37. Munro CA, McCaul ME, Wong DF, et al. Geslachtsverschillen in striatale dopamine-afgifte bij gezonde volwassenen. Biol. Psychiatrie. 2006, 59: 966-974. [PubMed]
  38. Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R, et al. Beoordeling van de farmacokinetiek en farmacodynamische effecten gerelateerd aan het misbruikpotentieel van een unieke oraal osmotisch gecontroleerde methylfenidaatpreparaat met verlengde afgifte bij de mens. J. Clin. Pharmacol. 2007, 47: 1476-1488. [PubMed]
  39. Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Functionele neuroanatomie van emoties: een meta-analyse van emotie-activeringsstudies in PET en fMRI. NeuroImage. 2002, 16: 331-348. [PubMed]
  40. Riccardi P, Zald D, Li R, et al. Geslachtsverschillen in amfetamine-geïnduceerde verplaatsing van [(18) F] fallypride in striatale en extrastriatale regio's: een PET-onderzoek. Am. J. Psychiatry. 2006, 163: 1639-1641. [PubMed]
  41. Robinson TE, Kolb B. Structurele plasticiteit geassocieerd met blootstelling aan drugs van misbruik. Neurofarmacologie. 2004; 47 Suppl. 1: 33-46. [PubMed]
  42. Rolt ET. De orbitofrontale cortex en beloning. Cereb Cortex. 2000, 10: 284-294. [PubMed]
  43. Rolls ET, Thorpe SJ, Boytim M, Szabo I, Perrett DI. Antwoorden van striatale neuronen in de gedragen aap. 3. Effecten van iontoforetisch aangebrachte dopamine op de normale gevoeligheid. Neuroscience. 1984, 12: 1201-1212. [PubMed]
  44. Saxena S, Brody AL, Ho ML, et al. Differentiële cerebrale metabole veranderingen met paroxetine behandeling van obsessief-compulsieve stoornis versus ernstige depressie. Boog. Gen. Psychiatry. 2002, 59: 250-261. [PubMed]
  45. Schlaepfer TE, Pearlson GD, Wong DF, Marenco S, Dannals RF. PET-onderzoek naar de concurrentie tussen intraveneuze cocaïne en [11C] -raclopride op dopaminereceptoren bij mensen. Am. J. Psychiatry. 1997, 154: 1209-1213. [PubMed]
  46. Schuh LM, Schuh KJ, Henningfield JE. Farmacologische determinanten van tabaksafhankelijkheid. Am. J. Ther. 1996, 3: 335-341. [PubMed]
  47. Schultz W. Formeel worden met dopamine en belonen. Neuron. 2002, 36: 241-263. [PubMed]
  48. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Beloningsverwerking in primitieve orbitofrontale cortex en basale ganglia. Cereb. Cortex. 2000, 10: 272-284. [PubMed]
  49. Sevy S, Smith GS, Ma Y, et al. Cerebrale glucosemetabolisme en D (2) / D (3) -receptorbeschikbaarheid bij jonge volwassenen met cannabisafhankelijkheid gemeten met positronemissietomografie. Psychopharmacology (Berl.) 2008; 197: 549-556. [PubMed]
  50. Stoops WW, Vansickel AR, Lile JA, Rush CR. Acute d-amfetamine-voorbehandeling verandert de zelftoediening door stimulerende middelen bij mensen niet. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007, 87: 20-29. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  51. Takahashi H, Fujimura Y, Hayashi M, et al. Verbeterde dopamine-afgifte door nicotine bij sigarettenrokers: een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde pilotstudie. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007: 1-5. [PubMed]
  52. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Overexpressie van dopamine D2-receptoren vermindert de zelftoediening door alcohol. J. Neurochem. 2001, 78: 1094-1103. [PubMed]
  53. Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ, Schultz W. Reward-waardecodering onderscheidt zich van risicoattitude-gerelateerde onzekerheidscodering in menselijke beloningssystemen. J. Neurophysiol. 2007, 97: 1621-1632. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Gedrags- en neurale mechanismen van dwangmatig drugs zoeken. EUR. J. Pharmacol. 2005, 526: 77-88. [PubMed]
  55. Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F, et al. GBR12909 verzwakt de amfetamine-geïnduceerde striatale dopamine-afgifte zoals gemeten met [(11) C] raclopride continue infusie PET-scans. Synapse. 1999, 33: 268-273. [PubMed]
  56. Volkow ND, Fowler JS. Verslaving, een ziekte van dwang en drive: betrokkenheid van de orbitofrontale cortex. Cereb. Cortex. 2000, 10: 318-325. [PubMed]
  57. Volkow ND, Swanson JM. Variabelen die van invloed zijn op het klinisch gebruik en misbruik van methylfenidaat bij de behandeling van ADHD. Am. J. Psychiatry. 2003, 160: 1909-1918. [PubMed]
  58. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Verminderde dopamine D2-receptorbeschikbaarheid is geassocieerd met verminderd frontaal metabolisme bij cocaïne-misbruikers. Synapse. 1993, 14: 169-177. [PubMed]
  59. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, et al. Is methylfenidaat zoals cocaïne? Onderzoek naar hun farmacokinetiek en distributie in het menselijk brein. Boog. Gen. Psychiatry. 1995, 52: 456-463. [PubMed]
  60. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Verband tussen psychostimulant-geïnduceerde "hoge" en dopaminetransporterbezetting. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 1996a; 93: 10388-10392. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  61. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Cocaïne opname is verminderd in de hersenen van gedetoxificeerde cocaïne misbruikers. Neuropsychopharmacology. 1996b; 14: 159-168. [PubMed]
  62. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Afname van dopamine-receptoren, maar niet van dopaminetransporters bij alcoholisten. Alcohol Clin. Exp. Res. 1996c; 20: 1594-1598. [PubMed]
  63. Volkow ND, Rosen B, Farde L. Imaging the living human brain: magnetic resonance imaging en positron emission tomography. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 1997a; 94: 2787-2788. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  64. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Verminderde striatale dopaminerge reactiviteit bij gedetoxificeerde, van cocaïne afhankelijke personen. Natuur. 1997b; 386: 830-833. [PubMed]
  65. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Voorspelling van versterkende responsen op psychostimulantia bij mensen door hersendopamine D2-receptorniveaus. Am. J. Psychiatry. 1999, 156: 1440-1443. [PubMed]
  66. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Effecten van toedieningsweg op door cocaïne geïnduceerde blokkade van dopaminetransporters in het menselijk brein. Life Sci. 2000, 67: 1507-1515. [PubMed]
  67. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Lage dopamine D2-receptoren bij methamfetamine-misbruikers: associatie met metabolisme in de orbitofrontale cortex. Am. J. Psychiatry. 2001a; 158: 2015-2021. [PubMed]
  68. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, et al. Therapeutische doses oraal methylfenidaat verhogen aanzienlijk extracellulair dopamine in het menselijk brein. J. Neurosci. 2001b; 21: RC121. [PubMed]
  69. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. De rol van dopamine, de frontale cortex en geheugencircuits bij drugsverslaving: inzicht in beeldvormingsstudies. Neurobiol. Leren. Mem. 2002a; 78: 610-624. [PubMed]
  70. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. De rol van dopamine bij geneesmiddelversterking en verslaving bij mensen: resultaten van beeldvormende onderzoeken. Behav. Pharmacol. 2002b; 13: 355-366. [PubMed]
  71. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Brain DA D2-receptoren voorspellen versterkende effecten van stimulantia bij de mens: replicatiestudie. Synapse. 2002c; 46: 79-82. [PubMed]
  72. Volkow ND, Wang GJ, Maynard L, et al. Effecten van alcoholontgifting op dopamine D2-receptoren bij alcoholisten: een voorstudie. Psychiatry Res. 2002d; 116: 163-172. [PubMed]
  73. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Het verslaafde menselijke brein: inzichten uit beeldvormingsstudies. J. Clin. Investeren. 2003a; 111: 1444-1451. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  74. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Verwachting verbetert de regionale hersenmetabolisme en de versterkende effecten van stimulerende middelen bij cocaïne misbruikers. J. Neurosci. 2003b; 23: 11461-11468. [PubMed]
  75. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Activering van de orbitale en mediale prefrontale cortex door methylfenidaat bij aan cocaïne verslaafde onderwerpen, maar niet bij controles: relevantie voor verslaving. J. Neurosci. 2005, 25: 3932-3939. [PubMed]
  76. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, et al. Hoge concentraties dopamine D2-receptoren in niet-aangetaste leden van alcoholische families: mogelijke beschermende factoren. Boog. Gen. Psychiatry. 2006a; 63: 999-1008. [PubMed]
  77. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Effecten van verwachting op de hersenmetabole responsen op methylfenidaat en op de placebo bij niet-medicamenteuze onderwerpen. NeuroImage. 2006b; 32: 1782-1792. [PubMed]
  78. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Cocaïne aanwijzingen en dopamine in dorsale striatum: mechanisme van verlangen bij cocaïneverslaving. J. Neurosci. 2006c; 26: 6583-6588. [PubMed]
  79. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine in drugsmisbruik en verslaving: resultaten van beeldvormingsstudies en implicaties voor de behandeling. Boog. Neurol. 2007a; 64: 1575-1579. [PubMed]
  80. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Depressieve dopamine-activiteit in caudaat en voorlopig bewijs van limbische betrokkenheid bij volwassenen met aandachtstekortstoornis / hyperactiviteit. Boog. Gen. Psychiatry. 2007b; 64: 932-940. [PubMed]
  81. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Hersenen dopamine transporter niveaus bij de behandeling en geneesmiddel naïeve volwassenen met ADHD. NeuroImage. 2007c; 34: 1182-1190. [PubMed]
  82. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Ernstige afname van dopamine-afgifte in striatum bij niet-geoxideerde alcoholisten: mogelijke orbitofrontale betrokkenheid. J. Neurosci. 2007d; 27: 12700-12706. [PubMed]
  83. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Dopamine-verhogingen in striatum lokken geen verlangen naar cocaïne-misbruikers uit, tenzij ze gepaard gaan met cocaïne-aanwijzingen. NeuroImage. 2008, 39: 1266-1273. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  84. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamine-responsen voldoen aan de basisaannames van formele leertheorie. Natuur. 2001, 412: 43-48. [PubMed]
  85. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. Beschikbaarheid van Dopamine D2-receptor in opiaatafhankelijke patiënten vóór en na naloxon-geprecipiteerde onthouding. Neuropsychopharmacology. 1997, 16: 174-182. [PubMed]
  86. Williams JM, Galli A. De dopaminetransporter: een waakzame grenscontrole voor psychostimulerende werking. Handb. Exp. Pharmacol. 2006: 215-232. [PubMed]
  87. Williams GV, Rolls ET, Leonard CM, Stern C. Neuronale reacties in het ventrale striatum van de gedragende makaak. Behav. Brain Res. 1993, 55: 243-252. [PubMed]
  88. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X. Mechanismen waarmee dopamine-receptoren de synaptische plasticiteit kunnen beïnvloeden. Ann .. NY Acad. Sci. 2003, 1003: 241-249. [PubMed]
  89. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, et al. Verhoogde bezetting van dopamine-receptoren in menselijk striatum tijdens cue-opgewekte cocaïnewens. Neuropsychopharmacology. 2006, 31: 2716-2727. [PubMed]
  90. Wu JC, Bell K, Najafi A, et al. Afname van striatale 6-FDOPA-opname met toenemende duur van terugtrekking van cocaïne. Neuropsychopharmacology. 1997, 17: 402-409. [PubMed]
  91. Yang YK, Yao WJ, Yeh TL, et al. Verminderde dopaminetransporterbeschikbaarheid bij mannelijke rokers - een SPECT-studie met dubbele isotopen. Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatrie. 2008, 32: 274-279. [PubMed]
  92. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Menselijke striatale respons op saillante niet-stimulerende stimuli. J. Neurosci. 2003, 23: 8092-8097. [PubMed]