De gedrags-farmacologie van inspanningsgerelateerd keuzegedrag: dopamine, adenosine en meer (2012)

Abstract

Om te overleven moeten organismen toegang krijgen tot belangrijke stimuli zoals voedsel, water, seks en andere omstandigheden. De processen die betrokken zijn bij dergelijke gedragsactiviteiten zijn gevarieerd en complex, en het hersenmechanisme met betrekking tot deze processen is een onderwerp van aanzienlijke onderzoeksactiviteit. Instrumentele leerprocessen met versterking en bestraffing leiden tot het verwerven van gedrag dat de waarschijnlijkheid, nabijheid en beschikbaarheid van significante stimuli reguleert. Maar zelfs wanneer dergelijke antwoorden al zijn verworven, dragen meerdere factoren bij aan de selectie van bepaald instrumenteel gedrag in een bepaalde omgevingscontext. In een complexe omgeving hebben organismen bijvoorbeeld meestal toegang tot meerdere versterkers, die kunnen variëren met betrekking tot hun kwaliteit, kwantiteit en temporele kenmerken. Daarnaast kunnen afzonderlijke instrumentele acties worden geassocieerd met bepaalde versterkers, en deze acties kunnen sterk variëren in topografie en in termen van de kwantitatieve kenmerken van de responsvereisten. Verschillende onderzoeksgebieden in gedragswetenschappen, waaronder onderzoek naar respons-versterking matching, optimale foeragetherapie en gedragseconomie, zijn naar voren gekomen om het keuzegedrag in deze complexe omgevingen te karakteriseren (Allison, 1981, 1993; Aparicio, 2001, 2007; Baum, 1974; Hengeveld, van Langevelde, Groen, & de Knegt, 2009; Hursh, Raslear, Shurtleff, Bauman en Simmons, 1988; Madden, Bickel en Jacobs, 2000; Madden & Kalman, 2010; Salamone, 1987; Tustin, 1995; Vuchinich en Heather, 2003; Williams, 1988). Dit onderzoek heeft benaderingen opgeleverd om te begrijpen hoe versterkingswaarde, evenals responsvereisten, de relatieve toewijzing van instrumentaal gedrag over meerdere opties beïnvloeden.

Dit perspectivische artikel geeft een overzicht van recent onderzoek naar de gedrags-farmacologie van een specifiek aspect van deze bredere problematiek. Een responsgerelateerde factor die instrumenteel gedrag sterk beïnvloedt, zijn werkgerelateerde responskosten (Foltin 1991; Hursh et al., 1988; Kaufman 1980; Kaufman, Collier, Hill en Collins, 1980; Madden et al., 2000; Salamone, 1986, 1987, 1992; Staddon 1979; Tustin, 1995). De huidige review zal zich richten op de effecten van geneesmiddelen en neurochemische manipulaties die van invloed zijn op dopamine (DA) -transmissie, en hoe deze effecten interageren met de responsvereisten, met name verhoudingsvereisten, die worden opgelegd aan voedselversterkt instrumentaal gedrag. Daarnaast zal het artikel de literatuur over de rol van DA in inspanningsgerelateerd keuzegedrag herzien, met een bijzondere nadruk op DA in een hersengebied dat bekend staat als de nucleus accumbens. Ten slotte zullen de interacties tussen nucleus accumbens DA en andere neurotransmitters en hersengebieden worden besproken en zal de bredere relevantie van deze bevindingen worden beschouwd.

HYPOTHESIZED ACTIES VAN DA ANTAGONISTEN: DE AFWIJKING EN VAL VAN DE "BELONING" HYPOTHESE VAN DE DA FUNCTIE

Er zijn de afgelopen jaren aanzienlijke theoretische ontwikkelingen geweest met betrekking tot de veronderstelde gedragsfuncties van DA, met name nucleus accumbens DA. Om na te denken over de betrokkenheid van DA bij werkgerelateerde aspecten van de toewijzing van instrumentele respons, moet men deze ideeën in een historische context plaatsen ten opzichte van andere hypothetische functies van DA. Een paar decennia geleden werd het gebruikelijk in de literatuur over gedragsneuroweten om DA te benoemen als een "beloningszender", waarvan werd gezegd dat het gevoelens van subjectief plezier of motiverende eetlust opwekt die bemiddelen of positieve versterkingsverschijnselen veroorzaken. Het is echter voor veel onderzoekers duidelijk geworden dat er conceptuele beperkingen en empirische problemen zijn met de traditionele DA-hypothese van 'beloning' (Baldo & Kelley, 2007; Barbano en Cador 2007; Salamone, Correa, Farrar en Mingote, 2007; Salamone, Correa, Farrar, Nunes en Collins, 2010; Salamone, Correa, Mingote en Weber, 2005; Salamone, Cousins, & Snyder, 1997; Salamone, et al., 2009), niet de minste daarvan is het gebruik van de term "beloning" zelf (Kanon en Bseikri 2004; Salamone 2006; Salamone et al. 2005; Sanchis-Segura & Spanagel, 2006; Yin, Ostlund en Balleine, 2008). De term 'beloning' wordt zelden door onderzoekers gedefinieerd als ze het gebruiken om een ​​gedragsproces te beschrijven. Sommigen gebruiken de term alsof het een synoniem is voor "versterking", terwijl anderen het gebruiken als verwijzing naar "eetlust" of "primaire motivatie". Weer anderen gebruiken deze term als een nauwelijks verhuld etiket voor 'plezier'. In veel gevallen lijkt het woord 'beloning' te worden gebruikt als een nogal monolithische, alomvattende term die globaal verwijst naar alle aspecten van leerversterking, motivatie en emotie, ongeacht of deze zijn geconditioneerd of ongeconditioneerd. Als het op deze manier wordt gebruikt, is de term beloning zo breed dat deze praktisch zinloos is. Het zou duidelijk moeten zijn dat het moeilijk is om een ​​hypothese te testen die beweert dat een neurotransmitter zo'n slecht gedefinieerde set van functies bemiddelt. Er is dus gesuggereerd dat het voordelig is om het onderscheid tussen de termen beloning en versterking te behouden; met dit gebruik verwijst versterking meer rechtstreeks naar instrumentele leermechanismen (Sanchis-Segura & Spanagel, 2006; Wise 2004), terwijl beloning de neiging heeft om de primaire motivationele en emotionele effecten van versterkende stimuli aan te duiden (Everitt en Robbins, 2005; Salamone et al., 2005, 2007).

Naast deze lexicografische en conceptuele kwesties is er ook een aanzienlijke hoeveelheid empirisch bewijsmateriaal verzameld in de afgelopen jaren, dat de verschillende vormen van de DA-hypothese van 'beloning' niet ondersteunt. Een ironische vaststelling is dat de processen die het meest direct verband houden met het gebruik van de term beloning (dwz subjectief plezier, primaire motivatie) degenen zijn waarvan is aangetoond dat ze het meest problematisch zijn in termen van het aantonen van de betrokkenheid van DA-systemen (Salamone et al., 2007). Bijvoorbeeld, het idee dat de nucleus accumbens DA het subjectief gerapporteerde genot medeplichtig maakt dat geassocieerd wordt met positieve versterkers, is sterk uitgedaagd (Berridge, 2007; Berridge en Kringlebach, 2008; Salamone et al., 2007). Interferentie met Accumbens DA-transmissie heeft geen nadelige invloed op de smaakreactiviteit van smaakstoffen voor sucrose (Berridge, 2007; Berridge en Kringlebach, 2008), wat een veel gebruikte gedragsmarker is van hedonische reactiviteit bij knaagdieren. Uit humane studies is naar voren gekomen dat DA-antagonisten de subjectief beoordeelde euforie die wordt geproduceerd door drugsmisbruik niet afzwakken (Brauer & de Wit, 1997; Gawin, 1986; Haney, Ward, Foltin en Fischman, 2001; Nann-Vernotica, Donny, Bigelow en Walsh, 2001; Venugopalan et al., 2011; Wachtel, Ortengren, & de Wit, 2002).

Bovendien is de potentiële rol van DA-systemen in instrumentaal gedrag of leren niet beperkt tot situaties waarbij sprake is van positieve bekrachtiging. Er is aanzienlijk bewijs dat striatale mechanismen in het algemeen, en nucleus accumbens DA in het bijzonder, ook deelnemen aan aspecten van aversief leren, straffen en reageren op aversieve stimuli (Blazquez, Fujii, Kojima en Graybiel, 2002; Delgado, Li, Schiller en Phelps, 2008; Faure, Reynolds, Richard en Berridge, 2008; Martinez, Oliveira, Macedo, Molina en Brandao, 2008; Munro en Kokkinidis, 1997; Salamone, 1994). Hoewel humane beeldvormingsstudies worden gebruikt om het idee te ondersteunen dat nucleus accumbens subjectief genot medieert (bijv Sarchiapone et al., 2006), is de situatie veel gecompliceerder (Pizzagalli, 2010); inderdaad, onderzoek met verschillende beeldvormingsmethoden heeft aangetoond dat de menselijke nucleus accumbens ook reageert op stress, aversie en hyperarousale / prikkelbaarheid (Delgado et al., 2008; Delgado, Jou en Phelps, 2011; Jensen et al., 2003; Levita et al., 2009; Liberzon et al., 1999; Pavic, 2003; Phan et al., 2004; Pruessner, Champagne, Meaney en Dagher, 2004). Neurochemische en fysiologische studies bij dieren geven duidelijk aan dat DA-neuronactiviteit niet eenvoudigweg gebonden is aan de levering van primaire positieve versterkers. In studies met voedselversterking bij getrainde dieren, waren verhogingen van de DA-afgifte sterker geassocieerd met de instrumentele respons, of geconditioneerde stimuli die de beschikbaarheid van de versterkte stof signaleren, in plaats van versterkende toediening (Roitman, Stuber, Phillips, Wightman en Carelli, 2004; Segovia, Correa en Salamone, 2011; Sokolowski, Conlan en Salamone, 1998). Bovendien kunnen DA-neuronactiviteit en DA-afgifte worden geactiveerd door een aantal verschillende aversieve factoren (bijv. Voetschok, staartschok, staartknijpen, terughoudendheidstoename, aversieve geconditioneerde stimuli, aversieve medicijnen, sociale nederlaagstress) en eetlustgevoelens (Anstrom & Woodward 2005; Brischoux, Chakraborty, Brierley en Ungless, 2009; Broom & Yamamoto 2005; Guarraci & Kapp 1999; Marinelli, Pascucci, Bernardi, Puglisi-Allegra en Mercuri, 2005; McCullough en Salamone, 1992; McCullough, Sokolowski en Salamone, 1993; Schultz 2007a, 2007b; Young, 2004). Deze neurochemische veranderingen zijn te zien in verschillende tijdshorizonnen (inclusief tonische, langzame fasische en snelle fasische veranderingen; Hauber 2010; Roitman et al., 2004; Salamone 1996; Salamone et al. 2007; Schultz 2007a, 2007b; Segovia et al., 2011). Studies over leren duiden erop dat DA-systemen in het algemeen en nucleus accumbens in het bijzonder niet alleen betrokken zijn bij leren met betrekking tot wapening (bijv Wise, 2004), maar zijn ook betrokken bij leren met betrekking tot straf (Salamone et al., 2007; Schoenbaum en Setlow, 2003). Er is dus gesuggereerd dat de term 'instrumenteel leren' breder toepasbaar zou zijn dan 'versterkingsleren' voor het beschrijven van de veronderstelde rol van DA in leerprocessen (Salamone et al., 2007).

Als DA-antagonisme de fundamentele kenmerken van versterkende stimuli daadwerkelijk verstoort, vraagt ​​dit iemand om te onderzoeken wat die kenmerken zijn. Versterking verwijst natuurlijk naar gedragsconsequenties die een bepaald gedrag versterken; positieve versterking verwijst naar een proces waarbij een reactie wordt gevolgd door de presentatie van een stimulus die doorgaans afhankelijk is van die reactie, en deze gebeurtenissen worden gevolgd door een toename in de waarschijnlijkheid van het optreden van die reactie in de toekomst. Het is echter de moeite waard om na te gaan welke eigenschappen een stimulus mogelijk maken om als een versterker te werken. Zoals vaak wordt opgemerkt, besprak Skinner niet vaak de kritische kenmerken van stimuli die hen in staat stellen om als versterkers te fungeren. Desondanks heeft Skinner bij gelegenheid de rol van motivationele variabelen zoals voedseldeprivatie in het proces van versterking overwogen. Bijvoorbeeld, Skinner (1953) verklaarde “Versterking brengt gedrag dus onder controle van een passende ontbering. Nadat we een duif hebben geconditioneerd om zijn nek te strekken door hem te versterken met voedsel, is de variabele die het uitrekken van de nek controleert voedselgebrek ”(p. 149). Veel andere onderzoekers hebben hun eigen visie op deze kwestie aangedragen, en er is aangevoerd dat er enkele gemeenschappelijke kenmerken zijn die duidelijk zijn in verschillende onderzoeksgebieden (Salamone en Correa, 2002). Een groot aantal onderzoekers die hebben geschreven over de fundamentele kenmerken van versterkende stimuli zijn tot de conclusie gekomen dat stimuli die werken als positieve versterkers de neiging hebben om relatief de voorkeur te hebben, of om naderingsgedrag te ontlokken, en dat deze effecten een fundamenteel aspect zijn van positieve versterking . Bijvoorbeeld, Tapp (1969) verklaarde “Op het eenvoudigste niveau hebben bekrachtigers het vermogen om het gedrag van een organisme te sturen. Die stimuli die worden benaderd, worden als positief versterkend beschouwd ”(p. 173). Versterkers zijn beschreven als een product waar vraag naar is, of een stimulans die wordt benaderd, zelf wordt toegediend, bereikt of behouden; ze zijn ook beschreven als activiteiten waaraan de voorkeur wordt gegeven, die worden onthouden of die op een of andere manier worden gereguleerd (Dickenson en Balleine, 1994; Hursh et al., 1988; Lea, 1978; Premack, 1959; Staddon en Ettinger, 1989; Timberlake, 1993; Tustin, 1995; zie bespreking van de "motivationele uitvloeisel van de empirische wet van effect" in Salamone & Correa, 2002). Volgens de gedragseconomische analyse van Hursh (1993) “Reageren wordt beschouwd als een secundaire afhankelijke variabele die belangrijk is omdat ze een rol speelt bij het beheersen van de consumptie” (p. 166).

Om deze redenen is het belangrijk op te merken dat lage doseringen van DA-antagonisten die door voedsel versterkt instrumentaal gedrag onderdrukken, meestal gedrag vertonen dat gericht is op de verwerving en consumptie van voedsel (Salamone et al., 1991); deze manipulaties hebben weinig effect op de voedselinname (Fibiger, Carter en Phillips, 1976; Ikemoto & Panksepp, 1996; Rolls et al., 1974; Rusk & Cooper, 1994; Salamone et al., 1991), discriminatie en voorkeur op basis van de omvang van de voedselversterking (Martin-Iverson, Wilke en Fibiger, 1987; Salamone, Cousins, & Bucher, 1994), en eenvoudige benaderingsreacties versterkt door levering van levensmiddelen (Salamone 1986). Hoewel het algemeen bekend is dat DA-depleties door de voorhersenen aphagia kunnen veroorzaken (dwz gebrek aan eten), zijn DA-depleties in sensorimotorische en motorgerelateerde gebieden van de laterale of ventrolaterale caudate / putamen die het meest overtuigend aan dit effect zijn gekoppeld, in plaats van de nucleus accumbens (Dunnett & Iversen 1982; Salamone, JD, Mahan, K., & Rogers, S., 1993; Ungerstedt, 1971). Daarentegen is aangetoond dat kernacceptus DA-uitputting en -antagonisme herhaaldelijk de voedselinname niet substantieel aantasten (Bakshi & Kelley 1991; Baldo, Sadeghian, Basso en Kelley, 2002; Kelley, Baldo, Pratt, & Will, 2005; Koob, Riley, Smith en Robbins, 1978; Salamone, Mahon et al., 1993; Ungerstedt 1971). Bovendien lijken de effecten van DA-antagonisten of accumbens DA-uitputting op voedselversterkt instrumentaal gedrag niet sterk op de effecten van drugs vóór het eten of eetlustremmers (Aberman & Salamone, 1999; Salamone, Arizzi, Sandoval, Cervone en Aberman, 2002; Salamone et al., 1991; Sink, Vemuri, Olszewska, Makriyannis en Salamone, 2008). Aldus blijven fundamentele aspecten van primaire versterking en motivatie om toegang te verkrijgen tot de versterkende inrichting intact na DA-antagonisme of DA-ontploffingen.

Hoewel er is gesuggereerd dat de "beloningsgerelateerde" acties van lage doses DA-antagonisten of nucleus accumens DA-uitvoeringen effecten moeten opleveren die sterk lijken op extinctie (bijv. Beninger et al., 1987; Wise, Spindler, de Wit, & Gerberg, 1978), er zijn verschillende problemen met deze hypothese. Hoewel de interne sessie afneemt in respons die wordt geïnduceerd door DA-antagonisten die zijn aangeduid als 'uitsterven', worden vergelijkbare effecten waargenomen bij de motorische symptomen van parkinsonisme. Haase & Janssen (1985) merkte op dat de micrografie die wordt getoond door patiënten met door neuroleptica geïnduceerd parkinsonisme wordt gekenmerkt door een progressieve verslechtering binnen een schrijfsessie. Ze verklaarden dat "Een toenemende mate van versmalling van het schrift van strofe tot strofe bijzonder kenmerkend is, en in typische gevallen neemt het gebied dat door het schrift wordt bestreken de vorm aan van een omgekeerde piramide" (p 43). Deze auteurs rapporteerden ook dat de intensiteit van het tikken met de vingers over het algemeen afneemt binnen een sessie bij patiënten met door neuroleptica geïnduceerd parkinsonisme (p. 234). Evenzo vertonen parkinsonpatiënten die herhaaldelijk hun handen samendrukken een geleidelijk afnemende motorische output (Schwab, 1972). Bij ratten veroorzaken DA-antagonisten binnen de sessie verlengde responstijden (Liao & Fowler, 1990), en binnen sessiedalingen in likkracht (Das & Fowler, 1996) en voortbeweging (Pitts en Horvitz, 2000). Bovendien leidt herhaalde toediening van DA-antagonisten aan ratten tot contextspecifieke sensibilisatie van de respons op de katalepsie gedurende sessies (Amtage & Schmidt, 2003). Bovendien hebben verschillende studies de effecten van DA-antagonisme en extinctie rechtstreeks vergeleken en wezenlijke verschillen tussen deze aandoeningen geïdentificeerd (Asin & Fibiger, 1984; Evenden & Robbins, 1983; Faustman & Fowler, 1981, 1982; Feldon & Winer, 1991; Gramling, Fowler en Collins, 1984; Gramling, Fowler en Tizzano, 1987; Rick, Horvitz en Balsam, 2006; Salamone 1986; Salamone, Kurth, McCullough en Sokolowski, 1995, Salamone, et al., 1997; Spivak en Amit, 1986; Willner, Chawala, Sampson, Sophokleous en Muscat, 1988; Wirtschafter & Asin, 1985). Evenden & Robbins toonden bijvoorbeeld aan dat lage doses α-flupenthixol (0.33–0.66 mg / kg) die de respons vertoonden, geen effecten veroorzaakten die leken op uitsterven bij ratten die reageerden op een win-stay / loss-shift-taak. Rick et al. meldde dat extinctie de gedragsvariabiliteit verhoogde bij ratten die waren getraind voor een instrumentele taak, terwijl lage doses van de D1-antagonist SCH 23390 of de D2-antagonist raclopride dat niet deden.

Een ander voorbeeld uit deze literatuur is Salamone (1986), die rapporteerde dat de effecten van 0.1 mg / kg van de DA-antagonist haloperidol aanzienlijk verschilden van de effecten van extinctie bij ratten die reageerden op een versterkingsschema met vaste ratio (FR) 20. Bij uitsterven reageerden ratten aan het begin van de sessie met hogere snelheden dan ratten die werden behandeld met haloperidol, wat aangeeft dat met haloperidol behandelde ratten geen "extinctie-uitbarsting" vertoonden (zie ook Salamone et al., 2005, wat aantoonde dat ratten met accumbens DA-uitputting eigenlijk trager reageerden in het begin van de sessie, in tegenstelling tot de effecten van uitsterven). Bovendien stoten ratten die waren blootgesteld aan uitsterven verhoudingsgewijs meer ratio's uit die sneller waren dan de eerdere baseline-respons toen ze werden vergeleken met met haloperidol behandelde dieren (Salamone, 1986). Een bijkomend experiment toonde aan dat, in tegenstelling tot de effecten van 0.1 mg / kg haloperidol op de respons van FR 20, een dosis die vier keer zo groot was, geen effect had op de versterkte respons van het simpelweg in de buurt van de voedselschaal zijn met een vast interval van 30 sec. schema (Salamone, 1986). Het gebrek aan effect van DA-antagonisme op deze eenvoudige met voedsel versterkte reactie staat in schril contrast met het effect van extinctie, dat de instrumentele respons aanzienlijk onderdrukte. In ditzelfde experiment werd de door het schema geïnduceerde locomotorische activiteit ook parallel geregistreerd met de instrumentele respons van in de nabijheid van de voedselschaal te zijn. Zoals getoond in het bovenste paneel van Figuur 1, 0.4 mg / kg haloperidol onderdrukte motorische activiteit geïnduceerd door geplande presentatie van voedsel, maar, zoals getoond in het onderste paneel, had haloperidol geen invloed op de versterkte respons. In combinatie met andere onderzoeken, benadrukken deze resultaten verschillende belangrijke kenmerken van de effecten van DA-antagonisme. Ten eerste lijken de effecten van DA-antagonisme niet sterk op de effecten van uitsterven onder een breed scala van omstandigheden (Salamone et al., 1997). Ten tweede onderdrukte DA-antagonisme de door het schema geïnduceerde motorische activiteit; gedragsstudies hebben aangetoond dat geplande levering van versterkers activerende eigenschappen kan hebben (Killeen, 1975; Killeen, Hanson en Osborne, 1978), en er zijn aanzienlijke aanwijzingen dat DA-antagonisme en geaccumuleerde DA-dalingen de door het schema veroorzaakte activiteiten kunnen verminderen (McCullough en Salamone, 1992; Robbins en Everitt, 2007; Robbins & Koob, 1980; Robbins, Roberts en Koob, 1983; Salamone 1988; Wallace, Singer, Finlay en Gibson, 1983). Ten slotte waren deze resultaten consistent met het groeiende aantal bewijsmateriaal dat aangeeft dat de effecten van DA-antagonisten op instrumentaal gedrag sterk samenhangen met de vereiste instrumentele respons en dat sommige versterkte gedragingen relatief weinig worden beïnvloed door DA-antagonisme (Ettenberg et al., 1981; Mekarski, 1988).

  

Fig 1

Dit cijfer wordt opnieuw getekend op basis van gegevens van Salamone (1986). Ratten werden getest in een grote activiteitskamer en werden versterkt met 45 mg voedselpellets volgens een FI-30 sec-schema om op het vloerpaneel voor de voedselschaal te staan. Locomotor ...

DE EFFECTEN VAN DA ANTAGONISME EN ACCUMBEREN DA DEPLETIE INTERACTIE MET DE INSTRUMENTELE RESPONSVEREISTEN

Parallel aan de hierboven beschreven historische ontwikkelingen, van de 1970s tot de 1990s, was er een opkomende nadruk in de gedragsliteratuur op inspanning, responskosten of beperkingen en economische modellen van operant gedrag. Verschillende onderzoekers benadrukten hoe responsiekosten of beperkingen invloed hadden op de respons van operant (Foltin 1991; Kaufman 1980; Kaufman et al. 1980; Staddon 1979; Tustin, 1995). Werkvereisten, zoals het aantal hefboompersen dat nodig is voor het verkrijgen van voedsel, bleken te fungeren als bepalende factoren voor de output van instrumentele respons en ook om de voedselconsumptie te beïnvloeden (Collier & Jennings, 1969; Johnson & Collier 1987). Modellen voor gedragseconomie benadrukken hoe een aantal factoren, waaronder niet alleen de versterkingswaarde, maar ook voorwaarden die verband houden met de kenmerken van de instrumentele respons, de gedragsoutput kunnen bepalen (Allison, 1981, 1993; Bickel, Marsch en Carroll, 2000; Lea, 1978). Hursh et al. (1988) suggereerde dat de prijs van voedselversterking als handelsartikel een kosten-batenverhouding is, uitgedrukt als de geleverde inspanning per eenheid geconsumeerde voedselwaarde.

Verschillende bewijslijnen hebben de ondersteuning van de hypothese versterkt dat de effecten van interferentie met DA-transmissie krachtig samengaan met de vereiste instrumentele respons. Een van de manieren om werkvereisten in een operantschema te controleren, is om verschillende verhoudingsschema's te gebruiken. Caul en Brindle (2001) waargenomen dat de effecten van de DA-antagonist haloperidol op voedselversterkt gedrag afhankelijk waren van de ratio-eis, waarbij een FR 1-schema minder gevoelig is dan een progressieve ratio. Men kan accumbens DA uitputten door lokale injecties van een neurotoxische stof zoals 6-hydroxydopamine, en verschillende studies hebben deze benadering gebruikt. Aberman en Salamone (1999) gebruikte een reeks verhoudingsschema's (FR 1, 4, 16 en 64) om de effecten van de afpleties van accumbens DA te beoordelen. Hoewel de FR 1-prestaties niet werden beïnvloed door DA-depletie (zie ook Ishiwari, Weber, Mingote, Correa en Salamone, 2004) en FR 4-reacties vertoonden slechts een lichte en tijdelijke onderdrukking, de FR 16- en FR 64-schema's waren veel meer verslechterd. Dit patroon gaf aan dat DA-depleties geaccumuleerd de inductie van verhoudingsspanning stimuleerden; dat wil zeggen, ratten met accumbens DA-uitputting waren veel gevoeliger voor de grootte van de ratio-eis. Dit patroon kan worden beschreven als een weerspiegeling van een toename van de elasticiteit van de vraag naar voedselversterking (Aberman & Salamone 1999; Salamone et al., 1997, 2009). Als de verhoudingsbehoefte analoog is aan de prijs van de grondstof (wapeningspellets), dan blijkt dat ratten met geaccumuleerde accumastabletten gevoeliger zijn dan controledieren ten opzichte van de prijs van de voedselversterkers (Figuur 2). Onnodig te zeggen dat ratten geen valuta gebruiken om operant pellets te kopen. In plaats daarvan is gesuggereerd dat een operante procedure meer een ruilsysteem is, waarbij de rat zijn werk (of verminderingen in vrije tijd) ruilt voor een grondstof (Rachlin, 2003; Tustin, 1995). Ratten met accundale DA-depleties zijn dus gevoeliger dan controledieren voor werkgerelateerde responskosten, en minder waarschijnlijk om hoge niveaus van ratiooutput voor voedsel te verhandelen. In een volgend experiment, Salamone, Wisniecki, Carlson en Correa (2001) meldde dat verhoogde gevoeligheid voor grotere verhoudingsvereisten bij ratten met geaccelereerde DA-duttingen werden waargenomen wanneer ratten werden getest over een breder bereik van verhoudingsschema's (zo hoog als FR300), zelfs wanneer de algehele relatie tussen hendelpersen en voedsel dat per hefboompers werd geleverd, werd behouden constant (dat wil zeggen een eenheidsprijs van 50: FR 50 voor één pellet, FR 100 voor twee pellets, FR 200 voor vier pellets en FR 600 voor zes pellets). Deze resultaten toonden aan dat zowel de omvang als de organisatie van de verhoudingsvereiste kritische determinanten lijken te zijn van de gevoeligheid van een operantschema voor de effecten van geaccumuleerde accumbens-DA.

  

Fig 2

Deze figuur toont het effect van de verhoudingsbehoefte op het aantal uitgezonden hendelpersen en operantabletten die worden geconsumeerd bij ratten met geaccumuleerde hoeveelheden DA in vergelijking met ratten in de controlegroep van het voertuig (gebaseerd op gegevens van Aberman & Salamone, ...

Aanvullende experimenten onderzochten de effecten van accumens DA-depleties op tandem-schema's, waarbij een ratio-eis was gekoppeld aan een intervalvereiste. Dit werd gedaan om ervoor te zorgen dat de resultaten met Aberman en Salamone (1999) en Salamone et al. (2001) weerspiegelde de invloed van de verhoudingsgrootte, in tegenstelling tot andere variabelen zoals tijd. Onderzoek waarbij gebruik wordt gemaakt van tandem-schema's met variabele intervallen (VI) / FR met verschillende combinaties (bijv. VI 30 sec / FR5, VI 60 sec / FR10, VI 120 sec / FR10) heeft een consistent patroon opgeleverd; accumbens DA-uitputting onderdrukte de algehele responsoutput niet bij ratten die reageerden op de conventionele VI-schema's (dwz degenen die slechts één respons na het interval nodig hadden), maar verminderden de respons op het overeenkomstige VI-schema aanzienlijk met de hogere verhoudingsvereiste verbonden (Correa, Carlson, Wisniecki en Salamone, 2002; Mingote, Weber, Ishiwari, Correa en Salamone, 2005). Deze bevindingen komen overeen met onderzoek dat aantoont dat accumbens DA-antagonisme de prestaties van een progressieve intervaltaak niet nadelig beïnvloedde (Wakabayashi, Fields en Nicola, 2004), en dat de geaccumuleerde DA-uitputting geen invloed had op de uitbetaling van vertragingen (Winstanley, Theobald, Dalley en Robbins, 2005). Bovendien is aangetoond dat de DA-antagonist haloperidol het aantal versterkte reacties verhoogt bij ratten die reageren op een DRL 72-sec-schema (Paterson, Balci, Campbell, Olivier en Hanania, 2010). Deze resultaten suggereren dat intervalvereisten als zodanig geen ernstige beperking vormen voor ratten met gecompromitteerde DA-transmissie in nucleus accumbens. Afgezien van elk effect van intermittence of tijd, bieden verhoudingsvereisten een werkgerelateerde uitdaging die zeer ontwrichtend is voor ratten met geaccumuleerde missers of antagonisme.

Samenvattend lijken DA-depleties van kernacceptoren twee belangrijke effecten te hebben op responsieverhoudingen: 1) ze verminderen de responsverhogende effecten die matig-maatverhoudingsvereisten hebben op operant-respons (dat wil zeggen, het oplopende ledemaat van de omgekeerde u-vormige functie met betrekking tot ratio-eis tot responsoutput), en 2) versterken ze de responsonderdrukkende effecten die zeer grote ratio's hebben op operantrespons (dat wil zeggen, de dalende ledemaat van de functie; versterking van verhoudingsspanning; Salamone en Correa 2002; Salamone et al., 2001, 2007, 2009). Een andere belangrijke factor om te overwegen bij het bespreken van de effecten van geneesmiddelen is dat de basislijn het schema van de wapening genereerde (Barrett & Bergman, 2008; Dauw, 1976; McMillan & Katz, 2002). Hoewel baseline respons niet een kritische factor was voor het induceren van ratio strain in de Salamone et al. (2001) experiment, verlagingen van het responspercentage gezien in verschillende versterkingsschema's (verschillende vaste en progressieve ratio's, FI 30 sec, VI 30 sec en tandem VI / FR-schema's) die worden geproduceerd door accumbens DA-uitputting lijken verband te houden met het basisresponspercentage . Binnen deze schema's is er een lineair verband tussen de basissnelheid van reageren onder controleomstandigheden en de mate van onderdrukking geproduceerd door accumbens DA-uitputting, waarbij het tekort groter is voor schema's die hogere responspercentages genereren (Figuur 3). Bovendien geven moleculaire gedragsanalyses aan dat accundes DA-depleties een geringe verlaging van de lokale reactiesnelheid veroorzaken, zoals aangegeven door de verdeling van de interresponse-tijden (Mingote et al., 2005; Salamone, Kurth, McCullough, Sokolowski en Cousins, 1993; Salamone, Aberman, Sokolowski en Cousins, 1999), evenals een toename van het pauzeren (Mingote et al., 2005; Salamone, Kurth, et al., 1993Zie ook Nicola, 2010). Computationele benaderingen zijn gebruikt om deze effecten van accumbens DA depletions op responspercentage op ratio schema's (bijv. Niv, Daw, Joel en Dayan, 2007; Phillips, Walton en Jhou, 2007). Phillips et al. suggereerde dat DA-afgifte in nucleus accumbens een venster lijkt te zijn van opportunistische motivatie waarbij de drempelkosten om de beloning te verkrijgen, worden verlaagd.

  

Fig 3

Scatterplot toont de relatie tussen de basislijn of de controlepercentages van het reageren op verschillende interval- en verhoudingschema's van versterking versus de grootte van de onderdrukking van de respons die wordt geproduceerd door de DA-depleties van accumbens (uitgedrukt als gemiddeld percentage ...

In de context van deze bespreking van de effecten van dopaminerge geneesmiddelen op de verhouding van prestaties, is het nuttig om de term "versterkingsdoeltreffendheid" te beschouwen, die soms wordt gebruikt om de effecten van medicijnmanipulaties op de prestaties van de verhouding te beschrijven. Bij progressieve ratio-schema's neemt de ratio-eis toe naarmate de opeenvolgende ratio's worden voltooid en wordt gezegd dat het "breekpunt" optreedt op het punt waarop het dier niet meer reageert. Men kan operationeel wapeningsefficiëntie definiëren in termen van het breekpunt in een progressief ratio-schema, of door het meten van ratieverhouding bij ratten die reageren over verschillende FR-schema's. De bepaling van de wapeningsefficiëntie kan een zeer nuttig hulpmiddel zijn voor het karakteriseren van de acties van geneesmiddelen die zelf worden toegediend en voor het vergelijken van zelftoedieningsgedrag in verschillende stoffen of klassen van geneesmiddelen (bijv. Marinelli et al. 1998; Morgan, Brebner, Lynch en Roberts, 2002; Ward, Morgan en Roberts, 2005; Woolverton & Rinaldi, 2002). Niettemin is het, gezien de hierboven besproken terminologische problemen, nuttig om te benadrukken dat de term "versterkingsefficiëntie" niet alleen als een vervanging voor "beloning" mag worden gebruikt, en dat progressieve ratio-breekpunten niet als noodzakelijkerwijs direct en ondubbelzinnig moeten worden beschouwd. maatregel gerelateerd aan het subjectieve genot dat de stimulus voortbrengt (Salamone, 2006; Salamone et al., 1997; 2009). Geneesmiddel-geïnduceerde veranderingen in progressieve ratio breekpunten kunnen acties op verschillende gedrags- en neurochemische processen weerspiegelen (Arnold & Roberts, 1997; Bickel et al., 2000; Hamill, Trevitt, Nowend, Carlson en Salamone, 1999; Killeen, 1995; Lack, Jones en Roberts, 2008; Madden, Smethells, Ewan en Hursh, 2007; Mobini, Chiang, Ho, Bradshaw en Szabadi, 2000). Als u bijvoorbeeld de responsvereisten wijzigt door de hoogte van de hendel te vergroten, verlaagt u de progressieve verbrekingspunten (Schmelzeis & Mittleman 1996; Skjoldager, Pierre en Mittlman, 1993). Hoewel sommige onderzoekers hebben beweerd dat het breekpunt een directe maat is voor de appetijtelijke motivationele kenmerken van een stimulus, is het, zoals vermeld in een mijlpaal nazicht door Stewart (1975), meer direct een maat voor hoeveel werk het organisme zal doen om die prikkel te verkrijgen. Het dier maakt een kosten / baten-keuze over het al dan niet blijven reageren, deels op basis van factoren die verband houden met de versterker zelf, maar ook op de werkgerelateerde responskosten en tijdsbeperkingen die worden opgelegd door het verhoudingsschema. Om deze redenen moeten interpretaties van de acties van geneesmiddelen of laesies op progressieve ratio-breekpunten met de nodige voorzichtigheid gebeuren, zoals het geval zou moeten zijn voor elke individuele taak. Een medicijn dat het breekpunt verandert, kan dit om veel verschillende redenen doen. Mobini et al., (2000) analyseerde de effecten van verschillende geneesmiddelen op het reageren op progressieve ratio met behulp van de kwantitatieve methoden ontwikkeld door Killeen (1994), die suggereerde dat de planningprestaties te wijten zijn aan interacties tussen meerdere variabelen (specifieke activering, koppeling en responstijd). Mobini et al. rapporteerde dat haloperidol zowel de responstijdparameter beïnvloedde als de activeringsparameter verlaagde, terwijl clozapine de activeringsparameter verhoogde. Recente studies hebben aangetoond dat de DA-antagonist haloperidol voedselversterkte progressieve ratio-respons en lagere breekpunten kan onderdrukken, maar niettemin het verbruik van een gelijktijdig beschikbare maar minder geprefereerde voedselbron intact laat (Pardo et al., 2011; Randall, Pardo, et al., 2011). Deze acties van haloperidol op deze taak verschilden duidelijk van die van pre-eet en eetlustremmers (Pardo et al., 2011; Randall, Pardo, et al., 2011).

DA ANTAGONISME EN NUCLEUSACCUMBENS DA DEPLETTIES BEÏNVLOEDEN DE RELATIEVE TOEWIJZING VAN INSTRUMENTELIJKE REAGENSATIE IN EFFORTGERELATEERDE KEUZETAKEN

Zoals hierboven opgemerkt, moeten dieren keuzes maken in complexe omgevingen die meerdere mogelijkheden bieden om significante stimuli te verkrijgen, en verschillende paden om ze te benaderen (Aparicio, 2001, 2007; Williams, 1988). De variabelen die van invloed zijn op deze keuzes zijn complex en multidimensionaal en omvatten niet alleen versterkingswaarde, maar ook responsgerelateerde factoren. Een van de belangrijkste zijn die factoren die kosten / baten-interacties op basis van inspanning en versterkingswaarde (Hursh et al., 1988; Neill & Justice, 1981; Salamone, 2010a; Salamone en Correa 2002; Salamone, Correa, Mingote en Weber, 2003; Salamone et al., 2005, 2007; Van den Bos, van der Harst, Jonkman, Schilders, & Spruijt, 2006; Walton, Kennerley, Bannerman, Phillips en Rushworth, 2006). Aanzienlijk bewijs geeft aan dat lage systemische doses DA-antagonisten, evenals lokale verstoring van de DA-overdracht door kernaccenten, de relatieve toewijzing van gedrag in dieren beïnvloeden die reageren op taken die op inspanning gebaseerd keuzegedrag beoordelen (Floresco, St. Onge, Ghods-Sharifi en Winstanley, 2008; Floresco, Tse en Ghods-Sharifi, 2008b; Hauber & Sommer 2009; Salamone et al. 2003, 2005, 2007).

Eén taak die is gebruikt om de effecten van dopaminerge manipulaties op responstoewijzing te beoordelen, is een procedure die ratten de mogelijkheid biedt om met een hendel te drukken versterkt door afgifte van een relatief de voorkeur verdienend voedsel (bijvoorbeeld Bioserve-pellets, gewoonlijk verkregen volgens een FR 5-schema), of het benaderen en nuttigen van een minder geprefereerd voedsel (laboratoriumvoer) dat gelijktijdig beschikbaar is in de kamer (Salamone et al., 1991). Getrainde ratten onder baseline- of controlevoorwaarden krijgen het grootste deel van hun voedsel door het indrukken van de hendel en verbruiken slechts kleine hoeveelheden voer. Lage tot matige doses DA-antagonisten, die ofwel D blokkeren₁ of D₂ familiereceptorsubtypen (cis-flupenthixol, haloperidol, raclopride, eticlopride, SCH 23390, SKF83566, ecopipam), produceren een substantiële wijziging van de responsallocatie bij ratten die deze taak uitvoeren; ze verminderen met voedsel versterkte druk op de hendel, maar verhogen de opname van het gelijktijdig beschikbare voer aanzienlijk (Cousins., Wei, & Salamone, 1994; Koch Schmid en Scnhnitzler, 2000; Salamone et al., 2002; Salamone, Cousins, Maio, Champion, Turski en Kovach, 1996; Salamone et al., 1991; Sink et al. 2008; Worden et al. 2009).

Het gebruik van deze taak voor het beoordelen van inspanningsgerelateerd keuzegedrag is op vele manieren gevalideerd. Doseringen van DA-antagonisten die de verschuiving veroorzaken van het indrukken van de hendel naar de inname van het voer hebben geen invloed op de totale voedselinname of veranderen de voorkeur tussen deze twee specifieke voedingsmiddelen in vrije voeding keuzetests (Koch et al., 2000; Salamone et al., 1991). Daarentegen zijn eetlustremmers van verschillende klassen, waaronder amfetamine (Cousins ​​et al., 1994), fenfluramine (Salamone et al., 2002) en cannabinoïde CB1-antagonisten (Sink et al., 2008) kon de inname van het voer niet verhogen bij doses die het indrukken van de hendel onderdrukten. Evenzo heeft het voorafgaan aan het verminderen van zowel het indrukken van de hendel als de invoer van het voer (Salamone et al., 1991). Bovendien, met hogere verhoudingsvereisten (tot FR 20, of progressieve ratio's), verplaatsen dieren die niet behandeld zijn met geneesmiddelen zich van het indrukken van de hendel naar de invoer van het voer (Pardo et al., 2011; Randall, Pardo, et al., 2011b; Salamone et al., 1997), wat aangeeft dat deze taak gevoelig is voor werklast. Deze resultaten geven aan dat interferentie met DA-transmissie niet alleen de voedselopname vermindert, maar in plaats daarvan de responsverdeling tussen alternatieve voedselbronnen die via verschillende instrumentele responsen kunnen worden verkregen, verandert.

De verschuiving van het indrukken van de hendel naar de invoer van het voer bij ratten die op deze taak presteren, is geassocieerd met DA-depleties in nucleus accumbens; dalingen in het indrukken van de hendel en toename van de inname van voer als gevolg van geaccumuleerde accumas DA, evenals lokale injecties van D₁ of D₂ familieantagonisten in de kern- of shell-subregio's van nucleus accumbens (Neven en Salamone 1994; Neven, Sokolowski en Salamone, 1993; Farrar et al., 2010; Koch et al. 2000; Nowend, Arizzi, Carlson en Salamone, 2001; Salamone et al., 1991; Sokolowski en Salamone, 1998). Alhoewel het indrukken van de hendel wordt verminderd door het DA-antagonisme of depleties, vertonen deze ratten een compenserende herverdeling van gedrag en selecteren ze een nieuw pad naar een alternatieve voedselbron.

Salamone et al. (1994) ontwikkelde ook een T-doolhof-procedure, waarbij de twee keuzearmen van het doolhof tot verschillende versterkingsdichtheden leidden (bijv. vier versus twee voedselpellets, of vier versus nul); onder sommige omstandigheden kan een barrière in de arm worden geplaatst met de hogere dichtheid van voedselversterking om een ​​inspanningsgerelateerde uitdaging te bieden. Wanneer de arm met de hoge dichtheid de barrière op zijn plaats heeft en de arm zonder de barrière minder verstevigers bevat, verkleinen DA-demping of antagonisme de keuze voor de arm met hoge dichtheid en vergroten de selectie van de arm met lage dichtheid zonder barrière (Neven, Atherton, Turner en Salamone, 1996; Denk, Walton, Jennings, Sharp, Rushworth en Bannerman, 2005; Mott et al., 2009; Pardo et al., Ingediend voor publicatie; Salamone et al., 1994).

Net als de operante gelijktijdige keuzetaak, heeft deze T-doolhoftaak ook een aanzienlijke gedragsvalidatie en evaluatie ondergaan (Cousins ​​et al., 1996; Pardo et al., Ingediend voor publicatie; Salamone et al., 1994; van den Bos et al., 2006). Wanneer er bijvoorbeeld geen barrière in het doolhof is, geven ratten overweldigend de voorkeur aan de arm met hoge wapeningsdichtheid, en noch haloperidol, noch accumbens DA-uitputting verandert hun antwoordkeuze (Salamone et al., 1994). Toen de arm met de barrière vier pellets bevatte, maar de andere arm geen pellets bevatte, slaagden ratten met accumbens DA-uitputting er nog steeds in om de arm met hoge dichtheid te kiezen, de barrière te beklimmen en de pellets te consumeren (Cousins ​​et al., 1996). In een recent T-doolhofonderzoek met muizen verminderde haloperidol de keuze van de arm met de barrière, maar dit medicijn had geen effect op de keuze wanneer beide armen een barrière op hun plaats hadden (Pardo et al., Ingediend voor publicatie). Dopaminerge manipulaties veranderen dus niet de voorkeur voor de hoge beladingsgraad van voedselbeloning boven de lage dichtheid, en hebben geen invloed op discriminatie, geheugen of instrumentele leerprocessen met betrekking tot armvoorkeur. De resultaten van de T-doolhofstudies bij knaagdieren, samen met de bevindingen van de FR5 / chow-gelijktijdige keuzestudies die hierboven zijn besproken, geven aan dat lage doseringen DA-antagonisten en geaccumuleerde DA-dekkingen ervoor zorgen dat dieren hun instrumentale responselectie opnieuw toewijzen op basis van de responsvereisten van de taak, en selecteer alternatieven met lagere kosten voor het verkrijgen van reinforcers (zie beoordelingen door Salamone et al., 2003, 2005, 2007; Floresco, St. Onge, et al., 2008).

Inspanningsverdelingsprocedures zijn ook gebruikt om de effecten van dopaminerge manipulaties te bestuderen. Floresco, Tse, et al. (2008) aangetoond dat de DA-antagonist haloperidol de verdiscontering van de inspanning veranderde, zelfs wanneer de effecten van de tijdvertraging werden gecontroleerd (zie Wade, de Wit en Richards, 2000und Koffarnus, Newman, Grundt, Rice, & Woods, 2011 voor een bespreking van de gemengde bevindingen in de literatuur over de effecten van DA-antagonisten en uitstel van discontering). Bardgett, Depenbrock, Downs, Points, & Green (2009) heeft onlangs een T-doolhof-inspanning-verdisconteringstaak ontwikkeld, waarbij de hoeveelheid voedsel in de arm met een hoge dichtheid van het doolhof werd verminderd bij elke proef waarop de ratten die arm selecteerden (dat wil zeggen, een "aanpassingsbedrag" disconteringsvariant van de T-doolhofprocedures, waarmee een onverschilligheidspunt voor elke rat kan worden bepaald). Effort discontering werd gewijzigd door de D₁ gezinsantagonist SCH23390 en de D₂ familie-antagonist haloperidol; deze medicijnen maakten het waarschijnlijker dat ratten de arm met lage versterking / lage kosten zouden kiezen. Toenemende DA-transmissie door toediening van amfetamine blokkeerde de effecten van SCH23390 en haloperidol, en ook vertekende ratten bij het kiezen van de hoog-versterkende / dure arm, wat consistent is met operante keuzestudies met DA-transporteur knockdown-muizen (Cagniard, Balsam, Brunner en Zhuang, 2006). Samen met andere resultaten, de bevindingen gerapporteerd door Bardgett et al. en Floresco, Tse, et al. de suggestie ondersteunen dat DA-transmissie, in uiteenlopende omstandigheden, een bidirectionele invloed uitoefent op inspanningsgerelateerd keuzegedrag.

DA INTERACTEN MET ANDERE ZENDERS OM EFFORTGERELATEERDE KEUZEDRAG TE BEÏNVLOEDEN

Zoals hierboven is besproken, hebben DA-antagonisten en geaccumuleerde DA-uitputting invloed op de uitvoer van instrumentale respons, responstoewijzing en inspanningsgerelateerd keuzegedrag. Het is duidelijk dat geen enkel hersengebied of neurotransmitter deelneemt aan een gedragsproces in isolatie ten opzichte van andere structuren of chemicaliën; om die reden is het belangrijk om te bekijken hoe andere hersengebieden en neurotransmitters interageren met dopaminerge mechanismen. In de afgelopen jaren zijn verschillende laboratoria begonnen met het karakteriseren van de rol die meerdere hersenstructuren (bijv. Amygdala, anterior cingulate cortex, ventrale pallidum) en neurotransmitters (adenosine, GABA) spelen bij inspanningsgerelateerd keuzegedrag (Denk et al., 2005; Farrar et al., 2008; Floresco en Ghods-Sharifi, 2007; Floresco, St. Onge, et al., 2008; Hauber & Sommer, 2009; Mott et al. 2009; Pardo et al., Ingediend voor publicatie; Schweimer & Hauber, 2006; van den Bos et al. 2006; Walton, Bannerman, Alterescu en Rushworth, 2003; Walton, Bannerman en Rushworth, 2002).

In de laatste paar jaar is er veel nadruk gelegd op DA / adenosine-interacties. Cafeïne en andere methylxanthines, die niet-selectieve adenosine-antagonisten zijn, werken als kleine stimulantia (Ferré et al., 2008; Randall, Nunez, et al., 2011). DA-rijke hersengebieden, inclusief de neostriatum en de nucleus accumbens, hebben een zeer hoge graad van adenosine A_2A receptor expressie (DeMet en Chicz-DeMet, 2002; Ferré et al., 2004; Schiffman, Jacobs en Vanderhaeghen, 1991). Er is aanzienlijk bewijs van cellulaire interacties tussen DA D₂ en adenosine A_2A receptoren (Ferré, 1997; Fink et al., 1992; Fuxe et al., 2003; Hillion et al., 2002). Deze interactie is vaak bestudeerd met betrekking tot neostriatale motorische functies gerelateerd aan parkinsonisme (Correa et al. 2004; Ferré, Fredholm, Morelli, Popoli en Fuxe, 1997; Ferré et al., 2001; Hauber en Munkel, 1997; Hauber, Neuscheler, Nagel en Muller, 2001; Ishiwari et al., 2007; Morelli en Pinna, 2002; Pinna, Wardas, Simola en Morelli, 2005; Salamone, Betz, et al. 2008; Salamone, Ishiwari, et al., 2008; Svenningsson, Le Moine, Fisone en Fredholm, 1999; Wardas, Konieczny en Lorenc-Koci, 2001). Verscheidene rapporten hebben echter ook gekarakteriseerde aspecten van adenosine A_2A receptorfunctie gerelateerd aan leren (Takahashi, Pamplona en Prediger, 2008), angst (Correa & Font, 2008) en instrumentele antwoorden (Font et al., 2008; Mingote et al., 2008).

Geneesmiddelen die werken op adenosine A_2A receptoren hebben een grote invloed op de uitvoer van instrumentale respons en inspanningsgerelateerd keuzegedrag (Farrar et al., 2007, 2010; Font et al., 2008; Mingote et al., 2008; Mott et al., 2009; Pardo et al., Ingediend voor publicatie; Worden et al., 2009). Intra-accumbens-injecties van de adenosine A_2A agonist CGS 21680 verminderde de respons op een VI 60-sec-schema met een FR10-vereiste, maar deed geen afbreuk aan de prestaties van een conventioneel VI 60-sec-schema (Mingote et al., 2008), een patroon dat lijkt op het patroon dat eerder werd getoond met accundale DA-uitputting (Mingote et al., 2005). Bij ratten die reageerden op de FR5 / chow-gelijktijdige keuzeprocedure, verminderden injecties met CGS 21680 in de accumbens het indrukken van hendels en verhoogde chow-inname (Font et al.). Deze effecten waren plaatsspecifiek, omdat injecties met CGS 21680 op een controleplaats dorsaal aan de accumbens geen effect hadden (Mingote et al., 2008; Font et al.).

Er is ook aangetoond dat adenosine A_2A receptorantagonisten kunnen de effecten van systemisch toegediend DA D omkeren₂ antagonisten in ratten getest op de FR5 / chow feeding concurrent choice task (Farrar et al., 2007; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2009; Worden et al., 2009). Bovendien zijn systemische of intra-accumbens-injecties van de adenosine A_2A antagonist MSX-3 was in staat om de effecten van injecties met intra-accumbens van de D te blokkeren₂ antagonist eticlopride in ratten die reageren op de FR5 / chow-gelijktijdige keuzetaak (Farrar et al., 2010). In onderzoeken met de T-doolhofbarrièreprocedure, adenosine A_2A Van antagonisten is aangetoond dat ze de effecten van DA D ongedaan maken₂ antagonisme bij ratten (Mott et al., 2009) en muizen (Pardo et al., ingediend voor publicatie). Verder adenosine A_2A receptor knock-out muizen zijn resistent tegen de effecten van haloperidol op de selectie van de high-reinforcement / high-cost arm van het T-doolhof (Pardo et al.).

Het patroon van effecten dat in deze studies wordt waargenomen, hangt af van aan welke specifieke receptorsubtypen wordt gewerkt door de geneesmiddelen die worden toegediend. Hoewel de adenosine A_2A receptorantagonisten MSX-3 en KW 6002 verzachten betrouwbaar en substantieel de effecten van D₂ antagonisten zoals haloperidol en eticlopride bij ratten die reageren op de FR5 / chow-gelijktijdige keuzeprocedure (Farrar et al., 2007; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2009; Worden et al., 2009), produceren ze slechts een lichte omkering van de effecten van de D₁ antagonist ecopipam (SCH 39166; Worden et al., Nunes et al.). Bovendien is de zeer selectieve adenosine A₁ receptorantagonist was volledig ineffectief bij het omkeren van de effecten van DA D₁ of D₂ antagonisme (Salamone et al., 2009; Nunes et al.). Vergelijkbare resultaten werden verkregen met ratten en muizen die reageerden op de T-doolhof-barrière-keuzetaak; terwijl MSX-3 in staat was om het effect van de D om te keren₂ antagonist haloperidol bij de selectie van de high-reinforcement / high-cost arm, de A₁ antagonisten DPCPX en CPT waren niet (Mott et al., 2009; Pardo et al., Ingediend voor publicatie). Deze resultaten geven aan dat er een relatief selectieve interactie is tussen geneesmiddelen die werken op DA D₂ en adenosine A_2A receptor subtypes (zie Tabel 1). Op basis van anatomische studies lijkt dit waarschijnlijk te wijten te zijn aan het patroon van cellulaire lokalisatie van adenosine A₁ en een_2A receptoren in striatale gebieden, inclusief de nucleus accumbens (Ferré, 1997; Fink et al., 1992; Fuxe et al., 2003; Hillion et al., 2002; Svenningsson et al., 1999). Adenosine A_2A receptoren zijn meestal co-gelokaliseerd op striatale en accumbens enkefaline-positieve middelgrote stekelige neuronen met DA D₂ familie receptoren, en beide receptoren convergeren op dezelfde intracellulaire signaalroutes. Dus adenosine A_2A receptorantagonisten kunnen zo effectief zijn in het omkeren van de werkingen van D₂ antagonisten vanwege directe interacties tussen DA D₂ en adenosine A_2A receptoren op dezelfde neuronen (Farrar et al., 2010; Salamone et al., 2009, 2010).

  

Tabel 1

Adenosine-receptorantagonisten.

SAMENVATTING EN CONCLUSIES: IMPLICATIES VOOR GEDRAGSANALYSE EN PSYCHOPATHOLOGIE

Samenvattend bestaat er algemene overeenstemming dat de nucleus accumbens DA en aanverwante hersensystemen deelnemen aan vele functies die belangrijk zijn voor instrumentaal gedrag, hoewel de specifieke kenmerken van die betrokkenheid nog steeds worden gekarakteriseerd. Een conceptuele beperking op dit gebied is dat globale constructies zoals "beloning", "versterking", "leren", "motivatie" en "motorische controle" te algemeen zijn om te dienen als bruikbare beschrijvingen van de effecten van DA-antagonisme of uitputting. Deze constructen omvatten eigenlijk verschillende afzonderlijke processen, waarvan er vele van elkaar kunnen worden gescheiden door hersenmanipulaties, zoals geneesmiddelen of laesies die het ene proces ernstig schaden terwijl het andere grotendeels intact blijft (Berridge en Robinson, 2003; Salamone en Correa, 2002; Salamone et al., 2007). Op basis van het hierboven besproken bewijsmateriaal, beïnvloedt interferentie met DA-transmissie "beloning" in enige algemene zin niet, omdat interferentie met DA-transmissie sommige kenmerken van instrumentaal gedrag schaadt terwijl fundamentele aspecten van primaire versterking of motivatie fundamenteel intact blijven (bijv. Versterking van eenvoudige instrumentele responsen, consumptie van de versterkende persoon).

Een andere belangrijke overweging is de mate van overlap tussen zeer brede constructies zoals "motivatie" en "motorfunctie". Hoewel men zou kunnen proberen om vast te houden aan een strikte dichotomie tussen de motivationele versus de motorische functies van nucleus accumbens DA, is het niet conceptueel noodzakelijk om dit te doen. Gesteld wordt dat "motorische controle" en "motivatie", hoewel enigszins conceptueel gezien, aanzienlijk overlappen in termen van enkele van de specifieke kenmerken van gedrag dat wordt beschreven en de betrokken hersencircuits (Salamone, 1987, 1992, 2010b; Salamone en Correa 2002; Salamone et al., 2003, 2005, 2007). In overeenstemming met deze manier van denken, is het redelijk om te suggereren dat accumbens DA functies uitvoert die overlappingen tussen motorische en motivationele processen weergeven (Salamone, 1987, 2010b; Salamone et al., 2007). Dergelijke functies omvatten de soorten hierboven beschreven gedragsactivatie- en inspanningsgerelateerde processen. Nucleus accumbens DA is belangrijk om dieren in staat te stellen deel te nemen aan door het schema geïnduceerde activiteiten (McCullough en Salamone, 1992; Robbins en Everitt, 2007; Robbins & Koob, 1980; Robbins et al., 1983; Salamone 1988; Wallace et al., 1983), en om te reageren op de werkgerelateerde uitdagingen die worden opgelegd door verhoudingsschema's (Aberman & Salamone, 1999; Correa et al. 2002; Mingote et al., 2005; Salamone et al., 2002, 2003, 2005; Salamone, Correa, Mingote, Weber en Farrar, 2006) en barrières in doolhoven (Cousins ​​et al., 1996; Salamone et al., 1994). Bovendien is de voorgestelde betrokkenheid van accumbens DA bij gedragsactivering en inspanning gerelateerd aan de hypothese dat nucleus accumbens belangrijk is voor het faciliteren van de responsiviteit op de activerende eigenschappen van Pavlovian geconditioneerde stimuli (Day, Wheeler, Roitman en Carelli, 2006; Di Ciano, Cardinal, Cowell, Little, & Everitt, 2001; Everitt et al., 1999; Everitt en Robbins, 2005; Parkinson et al., 2002; Robbins en Everitt, 2007; Salamone et al., 2007).

Dus ondanks het feit dat dieren met een gestoorde overdracht van accumbens DA gericht blijven op de verwerving en consumptie van primaire versterkers, lijkt accumbens DA vooral belangrijk voor het overwinnen van werkgerelateerde uitdagingen die worden gepresenteerd door instrumenteel gedrag met hoge responsvereisten. Dit vertegenwoordigt één functie van accumbens DA, maar zeker niet de enige. Zoals benadrukt in vorige kranten (bijv. Salamone et al., 2007), is het onwaarschijnlijk dat accumbens DA slechts één functie vervult, en bewijs voor de hypothese dat DA betrokken is bij de uitoefening van inspanning of inspanningsgerelateerd keuzegedrag is niet onverenigbaar met de veronderstelde betrokkenheid van dit systeem bij instrumenteel leren (Baldo & Kelley, 2007; Beninger en Gerdjikov, 2004; Kelley et al., 2005; Segovia et al., 2011; Wise, 2004), aspecten van stimuleringsmotivatie (bijv. versterking "willen"; Berridge 2007; Berridge en Robinson, 2003; Wyvell en Berridge, 2001) of Pavlovian-instrumentale overdracht (Everitt en Robbins, 2005).

Een maatregel afgeleid van gedragsobservaties, of een parameter die wordt gegenereerd op basis van curve-fitting analyses, kan vele factoren hebben die hieraan bijdragen en, zoals hierboven opgemerkt, farmacologisch onderzoek kan vaak een onderscheid maken tussen deze factoren, omdat een geneesmiddel ernstige gevolgen kan hebben voor één terwijl een ander fundamenteel intact blijft. Een bruikbaar voorbeeld van dit principe is het progressieve ratio breekpunt, dat, zoals hierboven besproken, wordt beïnvloed door verschillende factoren (Pardo et al., 2011; Randall, Pardo, et al., 2011b). Een ander geval waarin dit punt zeer relevant is, is het meten van drempels voor intracraniële zelfstimulatie. Dergelijke maatregelen worden vaak gezien als "vrij van tarief" indices van "beloning", of zelfs "hedonie", maar ze worden niettemin beïnvloed door de eisen van de hefboom-aandrukverhouding en het elektrische stroomniveau (Fouriezos, Bielajew en Pagotto, 1990). Recente onderzoeken met drempels voor intracraniële zelfstimulatie geven aan dat dopaminerge modulatie van zelfstimulatiedrempels de beloningswaarde op zich niet beïnvloedt, maar in plaats daarvan de neiging om responskosten te betalen verandert (Hernandez, Breton, Conover en Shizgal, 2010). Response-reinforcement matching is ook gebruikt in sommige onderzoeken met betrekking tot gedragseconomie, versterkingswaarde en de functies van DA-systemen (bijv. Aparicio, 2007; Heyman, Monaghan en Clody, 1987). Vergelijkingsvergelijkingen zijn gebruikt om de resultaten van onderzoeken met VI-schema's en parameters van vergelijkende vergelijkingen (bijv. R_o) zijn gebruikt om de wapeningswaarde te vertegenwoordigen (bijv. Herrnstein 1974; R_o wordt de versterkingssnelheid uit andere bronnen genoemd en is omgekeerd evenredig aan de versterkingswaarde van de geplande onvoorziene gebeurtenissen). Zoals opgemerkt door Killeen (1995), empirisch gezien, R_o vertegenwoordigt een "halfwaardetijd" voor de curve-aanpassingsformule. Echter, op deze manier gebruikt, R_o geeft niet selectief de versterkingswaarde van voedsel op zich weer. In het beste geval weerspiegelt deze maat de relatieve waarde van de gehele activiteit van hefboom die de voedselversterker drukt en verbruikt, in vergelijking met de versterkende waarde van alle andere stimuli en antwoorden die beschikbaar zijn (Salamone et al., 1997, 2009; Williams, 1988). Verschillende factoren kunnen bijdragen aan deze samengestelde meting, en manipulatie van een geneesmiddel of laesie kan duidelijke effecten op de "versterkingswaarde" opleveren die veranderingen in responsgerelateerde factoren daadwerkelijk weergeven (Salamone, 1987; Salamone et al., 1997, 2009). Bovendien zijn matching-vergelijkingen ontwikkeld die rekening houden met afwijkingen van matching door rekening te houden met schattingen van responsvoorkeuren of bias (Aparicio, 2001; Baum, 1974; Williams, 1988), die ook door medicijnen kan worden aangetast.

Met het oog op deze punten is het nuttig na te gaan hoe termen zoals "waarde" worden gebruikt in gedragseconomie en neuro-economisch onderzoek. De geaggregeerde versterkingswaarde van een instrumentele activiteit (bijvoorbeeld een hendel die op voedsel drukt en die voedsel consumeert) moet waarschijnlijk worden gezien als een samengestelde meting die zowel de versterkingswaarde van de versterker zelf als ook de nettowaarde of -kosten van de instrumentele respons omvat. is vereist om de reinforcer te verkrijgen. Op deze manier bekeken, zouden de effecten van DA-antagonisten of depletions op inspanningsgerelateerd keuzegedrag beschreven kunnen worden in termen van acties op de responskosten die verband houden met de specifieke instrumentele respons, in plaats van de versterkende waarde van de versterkende stimulus zelf. Hoewel de effecten van haloperidol op vertekening minimaal kunnen zijn wanneer twee hefbomen worden gebruikt die relatief vergelijkbaar zijn (bijv. Aparicio, 2007), kunnen ze veel groter zijn wanneer substantieel verschillende responsen worden vergeleken (bijvoorbeeld hendel drukken versus neus porren of snuiven; hendel drukken vs. onbeperkte toegang tot voedsel; barrière klimmen versus voortbewegen naar een locatie die voedsel bevat).

Naast inzicht in aspecten van instrumenteel gedrag in het laboratorium, heeft onderzoek naar inspanningsgerelateerd keuzegedrag ook klinische implicaties. Verslaving wordt gekenmerkt door een reorganisatie van de voorkeursstructuur van de persoon, dramatische veranderingen in de toewijzing van gedragsbronnen aan de verslavende substantie (Heyman, 2009; Vezina et al., 2002), en inelasticiteit van de vraag (Heyman, 2000). Doorgaans bestaat er een verhoogde neiging om deel te nemen aan door drugs versterkt instrumenteel gedrag en drugsgebruik, vaak ten koste van andere gedragsactiviteiten. Verslaafden zullen hun uiterste best doen om hun favoriete medicijn te verkrijgen, en talloze obstakels en beperkingen overwinnen. Het door drugs versterkte instrumentele gedrag bij de mens omvat dus vele processen, waaronder inspanning. Recent bewijs geeft aan dat DA-synthese remming geïnduceerd door precursor uitputting resulteerde in een afname van progressieve ratio breekpunten versterkt door nicotine-bevattende sigaretten, ondanks het feit dat deze manipulatie geen invloed had op zelf-gerapporteerde "euforie" of "craving" (Venugopalan et al., 2011).

Naast onderzoek naar aspecten van drugsgebruik en verslaving heeft onderzoek naar inspanningsgerelateerd keuzegedrag implicaties voor het begrijpen van de neurale basis van psychopathologische symptomen zoals psychomotorische vertraging, anergieën, vermoeidheid en apathie, die zowel bij depressie als bij depressie worden waargenomen. andere psychiatrische of neurologische aandoeningen (Salamone et al., 2006, 2007, 2010). Deze symptomen, die verwoestende gedragsuitingen kunnen hebben (Demyttenaere, De Fruyt, & Stahl, 2005; Stahl, 2002), vertegenwoordigen in wezen beperkingen in aspecten van instrumenteel gedrag, inspanning en inspanningsgerelateerde keuzes, die kunnen leiden tot moeilijkheden op de werkplek, evenals beperkingen in termen van levensfunctie, interactie met de omgeving en reactievermogen op behandeling. In de afgelopen jaren is er een toenemende interesse in gedragsactiveringstherapie voor de behandeling van depressie, die wordt gebruikt om de activering systematisch te verhogen door graduele oefeningen toe te passen om de toegang van de patiënt tot versterking te vergroten en processen te identificeren die activering remmen (Jacobson, Martell en Dimidjian, 2001; Weinstock, Munroe en Miller, 2011). Bovendien is er een aanzienlijke overlap tussen de neurale circuits die betrokken zijn bij inspanningsgerelateerde functies bij dieren en de hersensystemen die betrokken zijn bij psychomotorische vertraging en anergieën bij depressie (Salamone et al. 2006, 2007, 2009, 2010; Treadway & Zald, 2011). Zo zou fundamenteel en klinisch onderzoek naar gedragsgerelateerde gedragsprocessen en hun neurale regulatie een aanzienlijke impact kunnen hebben op klinisch onderzoek met betrekking tot verslaving, depressie en andere aandoeningen.

Dankwoord

REFERENTIES