De effecten van de monoamino-stabilisator (-) - OSU6162 op verlangen naar alcoholafhankelijke personen: een humane laboratoriumstudie (2015)

Khemiri, Lotfi et al. Europese neuropsychofarmacologie

Lotfi Khemiri, Pia Steensland, Joar Guterstam, Olof Beck, Arvid Carlsson, Johan Franck, Nitya Jayaram-Lindström

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Artikel overzicht

  1. 1. Inleiding
  2. 2. Experimentele procedures
    1. 2.1. Deelnemers
    2. 2.2. Studie ontwerp
    3. 2.3. Teststrategieën naar alcohol verlangen
    4. 2.4. Klinische maatregelen
    5. 2.5. Gedragstaak van impulsiviteit
    6. 2.6. Statistische analyse
  3. 3. Resultaten
  4. 3.1. Deelnemers
  5. 3.2. OSU6162 verzwakte subjectieve beoordelingen van cue-geïnduceerde hunkering niet
  6. 3.3. OSU6162 verzwakte subjectieve beoordelingen van door priming geïnduceerde drang
  7. 3.4. Het vermogen van OSU6162 om hunkering naar alcohol te verminderen, werd aangedreven door personen met een hoge baseline-impulsiviteit
  8. 3.5. OSU6162 had geen significant effect op drinken, verlangen of humeur tijdens de behandeling
  9. 3.6. Bijwerkingen
  10. 4. Discussie
  11. Financiering en openbaarmaking
  12. medewerkers
  13. Financieringsbron
  14. Bijlage A. Aanvullend materiaal
  15. Referenties

Abstract

Alcoholafhankelijkheid is geassocieerd met een ontregeld dopamine-systeem dat beloning, verlangen en cognitie moduleert. De monoamine-stabilisator (-) - OSU6162 (OSU6162) kan zowel hyper- als hypo-dopaminerge toestanden tegengaan en we hebben onlangs aangetoond dat het door alcohol veroorzaakte gedrag bij langdurig drinkende ratten verzwakt. De huidige Fase II verkennende menselijke laboratoriumstudie onderzocht voor het eerst voor het eerst de effecten van OSU6162 op door cue en priming geïnduceerde drang bij alcoholafhankelijke personen.

Zesenvijftig alcoholafhankelijke personen werden gerandomiseerd naar een 14-dag-behandelingsperiode van OSU6162 of een placebo nadat hun baseline-impulsiviteitsniveaus waren bepaald met behulp van de Stop Signal Task. Op dag 15 werden de deelnemers onderworpen aan een laboratoriumtest voor hunkering naar alcohol, bestaande uit hunkiesessies veroorzaakt door: i) actieve - alcoholspecifieke aanwijzingen, ii) neutrale stimuli en iii) priming - inname van een alcoholische drank (0.20 g ethanol / kg lichaamsgewicht) .

Subjectieve beoordelingen van alcoholverslaving werden beoordeeld met behulp van de verkorte versie van de Desire for Alcohol Questionnaire en visuele analoge schalen (VAS). OSU6162-behandeling had geen significant effect op cue-geïnduceerde alcohol-hunkering, maar zorgde voor significant verzwakte door priming geïnduceerde hunkering. Uit verkennende analyse bleek dat dit effect werd aangedreven door personen met een hoge baseline-impulsiviteit. Bovendien heeft OSU6162 de subjectieve smaak van de geconsumeerde alcohol (VAS) aanzienlijk afgezwakt. Hoewel de huidige 14-dag-behandelingsperiode aantoonde dat OSU6162 veilig was en goed werd verdragen, was dit verkennende menselijke laboratoriumonderzoek niet ontworpen om de werkzaamheid van OSU6162 om alcoholgebruik te beïnvloeden te evalueren. Daarom is een grotere, placebogecontroleerde klinische werkzaamheidsstudie nodig om het potentieel van OSU6162 als een nieuw medicijn voor alcoholafhankelijkheid verder te onderzoeken.

sleutelwoorden:

Alcohol, Addiction, Hunkering, impulsiviteit, Dopamine stabilisator, OSU6162

1. Inleiding

Het mesolimbische dopaminesysteem is een goed bestudeerd neurobiologisch systeem voor de ontwikkeling en instandhouding van drugs- en alcoholverslaving. De acute versterkende effecten van verslavende drugs, waaronder alcohol, wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een verhoogde dopamine-afgifte in de nucleus accumbens (Boileau et al., 2003, Di Chiara en Imperato, 1988, Imperato en Di Chiara, 1986), activering van dopamine D2 receptoren (Nowak et al., 2000). Bij alcoholafhankelijke personen is bij hersenafbeeldingsonderzoeken met positronemissietomografie (PET) gebleken dat de beschikbaarheid van dopamine D2-receptoren afneemt als een compenserende neerwaartse regulatie veroorzaakt door chronische alcoholinname, die ook in verband is gebracht met een volgend risico op terugval (Heinz et al., 2009, Heinz et al., 2005, Volkow et al., 1996). Bovendien was de dopaminedisfunctie die werd waargenomen in de humane studies, gecorreleerd aan de ernst van het verlangen naar alcohol en een verhoogde activering in hersenstriatale regio's bij blootstelling aan alcoholgerelateerde signalen, wat een aandachtsbias voor de specifieke aanwijzingen en het risico op terugval weerspiegelt (Heinz et al., 2004). Verder werd onlangs aangetoond dat alcoholafhankelijke personen een verlaagd dopaminegehalte hebben, ook in de prefrontale cortex (Narendran et al., 2014), wat suggereert dat corticale dopaminetekorten kunnen bijdragen aan de cognitieve stoornissen (bijv. verminderde impulscontrole en aandacht) die worden waargenomen bij alcoholafhankelijke personen (Goldstein en Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). In feite hebben recente studies de implicaties van de neurale verbindingen met betrekking tot de verandering in het dopamine-systeem en impulsief gedrag onderzocht, om hun vermeende relevantie bij alcoholafhankelijkheid te begrijpen. De resultaten wijzen op een verband tussen alcoholgebruik, verhoogde impulsiviteit, een verhoogde subjectieve reactie op alcohol (Leeman et al., 2014) en verhoogde dopaminegehalten (Boileau et al., 2003), wat suggereert dat impulsiviteit (Dick et al., 2010) en de subjectieve reactie op alcohol (Crabbe et al., 2010) zijn risicofactoren voor alcoholafhankelijkheid.

Het dopamine-systeem is eerder geëvalueerd als een mogelijk behandelingsdoel voor alcoholafhankelijkheid, maar studies met traditionele dopamine-antagonisten en -agonisten zijn ontmoedigend (Snel, 2010). Het gebruik van dopamine-antagonisten (dwz neuroleptica) wordt verder beperkt door ernstige bijwerkingen waaronder anhedonie en extrapiramidale reacties die het gevolg zijn van overmatige dopaminerge remming. Recentelijk echter modafinil (een modulator voor dopaminetransporters) en aripiprazol (een commerciële verbinding die conceptueel is ontwikkeld uit de gedeeltelijke D2-agonist (-) - 3PPP (Carlsson en Carlsson, 2006) is aangetoond dat het de alcoholinname en het verlangen naar alcoholafhankelijke personen vermindert (Joos et al., 2013, Martinotti et al., 2009, Martinotti et al., 2007, Myrick et al., 2010, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008). Deze resultaten geven aan dat dopaminemiddelen zonder volledig antagonisme of agonisme veelbelovend zijn voor een effectieve behandeling van alcoholafhankelijkheid.

De monoamine-stabilisator (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994), is een verdere ontwikkeling van (-) - 3PPP met het vermogen om, afhankelijk van de heersende dopaminerge tonus, geen dopamine-activiteit te stimuleren, onderdrukken of vertonen. Dit concept werd gepostuleerd op basis van een PET-onderzoek bij rhesus-apen waarbij OSU6162-infusies een dopaminerge ton-afhankelijk effect induceerden met een verlaging van de striatale L-[11C] DOPA influx-snelheid bij apen met hoge basislijnwaarden en een verhoogde striatale L- [ 11C] DOPA influx-snelheid bij dieren met lage basiswaarden (Tedroff et al., 1998). Het werkingsmechanisme is echter niet volledig begrepen en hoewel in vitro studies geven aan dat OSU6162, net als aripiprazol, werkt als een gedeeltelijke agonist bij D2-receptoren (Kara et al., 2010, Seeman en Guan, 2007), hebben gedragsstudies geen enkele intrinsieke activiteit van de stof aangetoond (Natesan et al., 2006, Sonesson et al., 1994). In plaats daarvan is gesuggereerd dat OSU6162 functioneel tegenovergestelde effecten produceert door op te treden als een antagonist bij zowel presynaptische autoreceptoren als postsynaptische D2 receptoren (Carlsson et al., 2004, Lahti et al., 2007, Rung et al., 2008, Sonesson et al., 1994) OSU6162 lijkt klinisch veilig te zijn met bijwerkingen van milde ernst bij gezonde vrijwilligers (Rodríguez et al., 2004) en patiënten met bijvoorbeeld de ziekte van Huntington en mentale vermoeidheid na een beroerte en hersenletsel (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999). Een voordeel van OSU6162 in vergelijking met traditionele D2-antagonisten is misschien het ontbreken van extrapiramidale reacties (Carlsson en Carlsson, 2006).

We hebben onlangs OSU612 geïdentificeerd als een potentieel nieuw medicijn door te laten zien dat het vrijwillige alcoholconsumptie, alcohol zoeken, terugtrekken en cue / priming-geïnduceerde herstel van alcohol zoeken in langdurig drinkende ratten vermindert (Steensland et al., 2012). Bovendien wordt het vermogen van OSU6162 om zich te richten op het dopaminesysteem in hersenregio's die relevant zijn voor alcoholafhankelijkheid ondersteund door een recente menselijke PET-studie die aantoont dat OSU6162 bij voorkeur bindt aan D2 / D3-receptoren in het striatum (Tolboom et al., 2014) en ons recente microdialyseonderzoek waaruit blijkt dat de verbinding een hypodopaminerge toestand kan tegengaan bij langdurig drinkende ratten (Feltmann, et al., Addiction Biology, 2015). Op basis van deze resultaten evalueerde de huidige studie de effecten van OSU6162 op door cue en priming geïnduceerde drang bij alcoholafhankelijke personen in een Fase II placebogecontroleerd humaan laboratoriumonderzoek. Gebaseerd op de groeiende hoeveelheid onderzoek die wijst op een significante neurobiologische overlap tussen impulsiviteit en alcoholafhankelijkheid (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) en de wetenschap dat impulsiviteit een belangrijke voorspeller is van het behandelresultaat (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008) we hebben ook onderzocht of baseline-impulsiviteit cue-reativiteit en behandelingsrespons op OSU6162 voorspelde.

2. Experimentele procedures

2.1. Deelnemers

Zesenvijftig behandelingszoekende alcoholafhankelijke personen werden gerekruteerd via openbare advertenties. De onderzoeksarts verstrekte mondelinge en schriftelijke informatie over de procedures, voordat de schriftelijke informed consent van de deelnemers werd gevraagd. Individuen die de studie en het vervolgbezoek voltooiden, werden gecompenseerd met 1500 Swedish Crowns (ongeveer 180 USD). De studie werd goedgekeurd door de regionale ethische beoordelingsraad in Stockholm en het Zweedse Medical Products Agency, geregistreerd in de European Clinical Trials Database (EudraCT; 2011-003133-34), gecontroleerd door Karolinska Trial Alliance en uitgevoerd in overeenstemming met Good Clinical Practice and de Verklaring van Helsinki.

Na een kort telefonisch interview werden potentiële deelnemers uitgenodigd voor een screeningsbezoek aan het polikliniekcentrum voor afhankelijkheidsstoornissen van Stockholm, Karolinska University Hospital (KUH) voor een screeningsbezoek bestaande uit lichamelijk onderzoek, psychiatrische evaluatie, bloedmonsters, breathalyzer, urinetest en elektrocardiogram (ECG). , Mortara Instrument ELI150c). In het kort, inbegrepen personen waren tussen 20 en 55 jaar oud, die voldeden aan de DSM-IV criteria voor alcoholafhankelijkheid, hadden ten minste 45 zware drinkdagen (HDD, gedefinieerd als een dag met een consumptie van minstens 5 of 4 standaarddranken (gedefinieerd als 12 g alcohol per drankje) voor mannen en vrouwen, respectievelijk) binnen de laatste 90 kalenderdagen na opname en geen alcohol hadden gebruikt voor een minimum van vier en een maximum van 14 dagen vóór opname, bevestigd door Time Line Follow Back (TLFB) interview ((Sobell en Sobell, 1992) en breathalyzer. Kortom, exclusiecriteria waren de vervulling van DSM-IV-criteria voor elk ander type stoornis van het gebruik van substanties (behalve nicotine), DSM-IV-criteria voor schizofrenie, bipolaire stoornis, ernstige depressie of de aanwezigheid van een eerdere hartziekte met klinisch significante ECG-afwijkingen. De volledige inclusie- en exclusiecriteria zijn te vinden in aanvullende informatie (SI)).

2.2. Studie ontwerp

In dit dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoek werden de deelnemers gerandomiseerd om OSU6162 of aangepaste placebotabletten (Galenica AB, Malmö, Zweden) te krijgen tijdens een 14-dag-behandelingsperiode en kregen zij de instructie om medicatie te nemen volgens het volgende schema: Dag 1-5: 10 mg × 2; Dag 6-10: 15 mg × 2; Dag 11-14: 30 mg × 2. De duur van de behandelingsperiode was gebaseerd op een aanbeveling van Swedish Medical Products Agency, omdat de huidige studie de eerste was om OSU6162 te evalueren in een alcoholafhankelijke populatie. De randomisatieprocedure (zie SI voor details) werd gedaan door de Karolinska Trial Alliance, zonder de betrokkenheid van het onderzoekspersoneel en de medicatie werd door de KUH-apotheek aan de onderzoekskliniek verstrekt. De studie bestond uit drie follow-upbezoeken tijdens de 14-dag-behandelingsperiode en een op laboratorium gebaseerde alcohol-hunkeringstestsessie op dag 15 (testdag). De follow-upbezoeken omvatten ECG, bloed- en urinemonsterverzameling, medicijnafgifte, breathalyzer-test en rapportage van alcohol, gemoedsaandoeningen en bijwerkingen. Deelnemers kregen de instructie om tijdens de behandelingsperiode niet te drinken, hoewel drinken niet uitgesloten was. Echter, alcoholinname de dag voor en op de testdag (bevestigd via TLFB en breathalyzer) resulteerde in uitsluiting van de craving-testsessie om vertekening in de subjectieve drangbeleving te voorkomen.

Op de testdag arriveerden deelnemers 's ochtends in de onderzoekskliniek en namen de laatste dosis van de studiemedicatie in de aanwezigheid van een onderzoekspersoneel. Nicotine en cafeïne werden toegestaan ​​voor aankomst, maar niet in de loop van de testdag. Na het voltooien van de experimentele sessies met verlangen, ontvingen de deelnemers lunch en debriefing en bleven ze in de onderzoekskliniek totdat ze nuchter waren. Alle deelnemers kregen een verwijzing voor behandeling aangeboden in het Centrum voor afhankelijkheidsstoornissen in Stockholm.

2.3. Teststrategieën naar alcohol verlangen

De testsessies van het menselijk laboratorium zijn aangepast van (Hammarberg et al., 2009) en de procedures worden in detail beschreven SI. Kort samengevat omvatte de test drie craving-sessies geïnduceerd door: i) actieve - alcoholspecifieke aanwijzingen, ii) neutrale stimuli en iii) priming - inname van een alcoholische drank (0.20 g ethanol / kg lichaamsgewicht).

De volgorde van de keu-sessies (actieve keu en neutrale stimuli) was willekeurig verdeeld en contra-evenwichtig verdeeld tussen de deelnemers, binnen elke behandelingsgroep. Tijdens elke sessie werden subjectieve beoordelingen van alcoholkoorts verzameld vóór, onmiddellijk na en bij 5 en 10 minuten na cue-presentatie (het gemiddelde van de laatste twee tijdstippen werd gedefinieerd als "na de cue" -metingen). Verlangen werd beoordeeld met behulp van de verkorte Zweedse versie van de Desire for Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) (Love et al., 1998) bestaande uit acht items (Tabel S1) gescoord op een zevenpunts Likert-schaal waar 1 en 7 respectievelijk "helemaal niet mee eens" en "volledig mee eens" aangaven, evenals een visuele analoge- schaal met één item (VAS, variërend van 0 tot 100) meten " Hoeveel verlangen naar alcohol ervaar je nu? ".

Plaats de keu sessies, de voorbereidingssessie werd uitgevoerd, waarbij elke deelnemer eerst een slok nam van hun favoriete alcoholische drank voor het beëindigen van de drank. Subjectieve craving ratings werden verzameld: voor, onmiddellijk daarna, evenals 5, 10, 25 en 40 minuten na het beëindigen van de alcoholische drank (het gemiddelde van de vier laatste tijd-punten werden gedefinieerd als "post-drink" metingen) en beoordeeld met Short -DAQ en VAS zoals hierboven beschreven. Om subjectieve effecten direct na de eerste slok alcohol te vangen, werden VAS-items van "hunkering", "angst" en "opwinding" verzameld. Bovendien werd een VAS-item van "liking" opgenomen als een wijziging van het protocol na de eerste 15-deelnemers.

2.4. Klinische maatregelen

Psychiatrische evaluatie werd uitgevoerd bij screening met behulp van het gestructureerde klinische interview voor DSM-IV (American Psychiatric Association, 2000). Stemming en verlangen tijdens de behandeling werden beoordeeld met behulp van de Montgomery-Åsberg Depression Self Rating Scale (MADRS-S) (Svanborg en Asberg, 2001) en de Penn Alcohol Craving Scale (PACS) (Flannery et al., 1999), respectievelijk. Alcoholgebruik werd gekwantificeerd als verandering tussen opname en testdag in procent HDD (TLFB zelfrapportage) en fosfatidylethanol (S-PEth) serumniveaus (geanalyseerd door het klinisch chemielaboratorium, KUH). Aanwezigheid van illegale drugs zoals amfetamine, cocaïne, cannabis (THC) of opiaten werd geëvalueerd tijdens wekelijkse follow-upbezoeken met urine-peilstokjes. Verificatie van positieve monsters werd uitgevoerd in het bovengenoemde laboratorium. OSU6162-conformiteit werd gemeten met plasmaconcentraties (analysemethodologie in SI) bij een tweede follow-upbezoek en een testdag, en de pil telt mee bij elk bezoek. ECG werd geregistreerd en geëvalueerd door een cardioloog als veiligheidsmaatregel tijdens het tweede vervolgbezoek en de testdag.

2.5. Gedragstaak van impulsiviteit

Tijdens het inclusiebezoek (vóór inname van studiemedicatie) voerden de deelnemers de Stop Signal Task uit (SST, zie SI voor methodologische details), een gecomputeriseerde neuropsychologische test die op grote schaal wordt gebruikt als een maat voor impulsiviteit (Aron et al., 2003, DeVito et al., 2009). De uitkomst van interesse was de stopsignaalreactietijd (SSRT) - een maat voor het vermogen van de deelnemers om een ​​prepotente respons te remmen. Elke deelnemer werd gedefinieerd als zijnde hoog of laag impulsief, gebaseerd op de mediane verdeling van de SSRT-scores in overeenstemming met eerdere onderzoeken bij alcoholafhankelijke personen (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013).

2.6. Statistische analyse

De primaire uitkomsten waren (i) totale Short-DAQ en (ii) VAS-scores, respectievelijk, voor craving tijdens de laboratoriumtestsessies. Gegevens werden geanalyseerd met behulp van gemengde ANOVA's met Behandeling (OSU6162 of placebo) als tussen-subject factor. Interne factoren waren Conditie (actief, neutraal) en Tijd (vóór, onmiddellijk na en na de keu) voor de cue-geïnduceerde sessies en Tijd (vóór, onmiddellijk na en na het drinken) voor de priming-geïnduceerde sessie. Significante hoofdeffecten van behandeling of aandoening en interacties werden verder geanalyseerd met behulp van ongepaarde of gepaarde t-tests van Student, indien van toepassing. Gegevens van de VAS-items na de eerste alcoholsip (priming-sessie) werden geanalyseerd met afzonderlijke ongepaarde t-tests van de Student, waarbij scores tussen behandelingsgroepen werden vergeleken.

In a priori vastgestelde verkennende analyses werden afzonderlijke ANOVA's uitgevoerd om de potentiële invloed van baseline-impulsiviteit (dwz hoog of laag impulsief gebaseerd op mediane verdeling van de SSRT (Joos et al., 2013; Schmaal et al., 2013)), op de uitkomst van de cue- en priming-geïnduceerde craving-testsessies, respectievelijk. Het verschil in alcoholconsumptie (HDD en Peth), verlangen (PACS) en gemoedstoestand (MADRS-S) tussen opname en testdag werden vergeleken tussen behandelingsgroepen met behulp van ongepaarde t-tests van Student.

Deze humane laboratoriumstudie is bij ons bekend het eerste verkennende onderzoek naar de effecten van OSU6162 bij alcoholafhankelijke patiënten, met behulp van twee verschillende, maar sterk afhankelijke, metingen van subjectieve hunkering. Het risico van type 1-fout werd dus als minder lastig dan type 2-fouten beschouwd en het alfaniveau werd ingesteld op 0.05, tweezijdig, niet-gecorrigeerd. Gegevens werden beoordeeld op normaliteit door oculaire inspectie samen met de Shapiro Wilks normaliteitstest en geanalyseerd met behulp van IBM SPSS-statistieken (versie 21.0, SPSS inc., Chicago, Illinois). Als gelijkheid van variaties werd geschonden (beoordeeld door de Levenes-test), werden de resultaten van de Welch t-test gerapporteerd. Greenhouse-Geisser-correcties werden toegepast als de sferische aanname werd geschonden (geëvalueerd met behulp van Mauchlys-test). Ontbrekende waarden zijn niet vervangen. Indien niet anders vermeld, worden gemiddelde waarden ± standaarddeviaties gerapporteerd.

3. Resultaten

3.1. Deelnemers

Studiewerving begon in september 2012 en het laatste bezoek aan de deelnemer was in december 2013. De twee behandelingsgroepen waren homogeen bij inclusie met betrekking tot sociodemografische achtergrond, alcoholgebruikspatronen, hunkering en humeur (Tabel 1). Van de 56 gerandomiseerd, viel een deelnemer in de placebogroep uit na een ernstige terugval op dag 1. 55-deelnemers voltooiden de 14day-behandelingsperiode en verstrekten gegevens over alcoholgebruik, verlangen, humeur en bijwerkingen. Zeven deelnemers werden uitgesloten van de alcohol craving-testsessies vanwege: alcoholgebruik de dag ervoor (n= 3), die niet voldoet aan de onderzoeksprocedures tijdens de testdag (n= 1) of urinemonsters positief voor opiaten (n= 2) of THC (n= 1). In de voorbereidingssessie voldeden drie deelnemers niet aan de onderzoeksprocedures na het nemen van de eerste slok alcohol, en verstrekten ze dus alleen gegevens voor de basis- en eerste sip-tijdstippen. In de OSU6162-groep hadden geanalyseerde bloedmonsters detecteerbare OSU6162-plasmaspiegels op dag 7 (38.9 ± 24.7 ng / ml) en de testdag (105.0 ± 73.8 ng / ml). Op geen enkel moment werd OSU6162 gedetecteerd in bloedmonsters uit de placebogroep.

Tabel 1Participantkenmerken bij opname. Er waren geen significante verschillen tussen de OSU6162- of met placebo behandelde groepen voor een van de uitkomsten. Continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde (standaardafwijking). Afkortingen: MADRS-S-Montgomery-Åsberg Depressie Zelfbeoordeling Schaal; PACS-Penn Alcohol Craving Scale.

 

OSU6162 (n = 28)

PLACEBO (n = 28)

Significantie

Mannen / vrouwen

14 / 1416/12p = 0.60

Leeftijd

47.3 (6.5)45.3 (7.7)p = 0.30

Onderwijs jaren

13.3 (2.5)14.1 (2.8)p = 0.26

Getrouwd / partner

54%54%P = 1.0

Voltijdsbaan

78.6%71.4%P = 0.54

Deeltijdbaan

7.1%17.9%P = 0.23

werkloos

14.3%7.1%P = 0.39

Ziekteverzuim / met pensioen

0%3.6%P = 0.31

Dagelijks nicotinegebruik (%)

68%64%P = 1.0

DSM-IV-criteria voor alcoholafhankelijkheid

5.2 (1.1)5.1 (1.4)P = 0.62

Zwaar drinken laatste 90 dagen (%)

73%68%P = 0.29

Drankjes per dag de laatste 90-dagen

5.8 (2.2)5.7 (2.4)P = 0.88

MADRS-S score

9.2 (6.8)7.9 (6.7)P = 0.46

PACS craving score

11.1 (6.5)10.4 (6.0)P = 0.70

3.2. OSU6162 verzwakte subjectieve beoordelingen van cue-geïnduceerde hunkering niet

In de cue-geïnduceerde craving-sessies (Short-DAQ; Fig 1), was er een significant hoofdeffect van Voorwaarde (F (1,45) = 76.5;p<0.001) en tijd (F (2,90) = 21.1;p<0.001) maar geen significant hoofdeffect van de behandeling (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). Bovendien was er een aanzienlijke tijdlaag sterretjeConditie-interactie (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001) maar geen significante behandelinglaag sterretjeVoorwaarde (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) of Tijdlaag sterretjeConditielaag sterretjeBehandelingsinteractie (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). Op basis van het ontbreken van significante behandelingseffecten werden post-hocanalyses uitgevoerd om de verschillen tussen de actieve en neutrale sessies te evalueren ongeacht de behandeling. Er was een significant hoger niveau van subjectieve hunkering onmiddellijk na de presentatie van de actieve cue (24.0 ± 8.6) in vergelijking met de neutrale stimuli (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0;p<0.001) en vergeleken met voorheen (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) en postpresentatie van de actieve cue (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). Binnen de neutrale toestand was er geen significant verschil in het niveau van subjectieve hunkering tussen een van de gemeten tijdstippen (voorheen: 17.8 ± 8.8; onmiddellijk erna: 17.3 ± 8.9 en na: 17.1 ± 8.8). De VAS-hunkeringgegevens hadden significante effecten op cue-craving (Fig. S1) vergelijkbaar met de Short-DAQ-resultaten (zie SI voor volledige analyse).

Fig. 1 Opent grote afbeelding

Fig 1

De monoamine-stabilisator OSU6162 verzwakte subjectieve beoordelingen van cue-geïnduceerde drang niet bij alcoholafhankelijke patiënten. Mean craving total scores op de verkorte versie van de Desire for Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) tijdens de (A) neutrale en (B) actieve cue-geïnduceerde craving-sessie. Er was geen statistisch significant verschil in verlangen tussen de groepen behandeld met OSU6162 en met placebo tijdens respectievelijk de neutrale of actieve keu-sessies. Gegevens werden verzameld op de volgende tijdstippen: vóór, onmiddellijk na en bij 5 en 10 minuten na de cue-presentatie (het gemiddelde van de laatste twee tijdstippen werd gedefinieerd als "post-cue" metingen). Waarden worden weergegeven als gemiddelde ± sem

Bekijk grote afbeelding | Bekijk Hi-Res Image | Download PowerPoint-dia

3.3. OSU6162 verzwakte subjectieve beoordelingen van door priming geïnduceerde drang

Tijdens de priming-geïnduceerde craving-sessie was de gemiddelde tijd om de alcoholische drank te voltooien 8.6 minuten (variërend van drie tot 18 minuten tussen de proefpersonen) zonder significant verschil tussen behandelingsgroepen (T (42) = - 0.09;p= 0.927). Bij het analyseren van de korte DAQ-gegevens was er een significant hoofdeffect van tijd (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) en behandeling (F (1,43) = 4.1;p= 0.050) maar geen significante tijdlaag sterretjeBehandelingsinteractie (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). Post-hoc analyse onthulde dat de met OSU6162 behandelde personen significant lagere niveaus van subjectieve hunkering hadden vergeleken met placebo onmiddellijk na het beëindigen van de alcoholische drank (gemiddeld duurde het 9 minuten om de drank te voltooien). Er werd echter geen significant verschil gevonden tussen de verschillende behandelingsgroepen vóór of na het beëindigen van de drank (gemiddelde van tijdpunten 5, 10, 25 en 40 minuten; Fig 2EEN). Voor de VAS-gegevens (Fig 2B) er was een significant hoofdeffect van Tijd (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) en een trend naar significantie voor behandeling (F (1,43) = 3.3;p= 0.075) maar geen significante tijdlaag sterretjeBehandelingsinteractie (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

Fig. 2 Opent grote afbeelding

Fig 2

De monoamine-stabilisator OSU6162 verzwakte subjectieve beoordelingen van door priming geïnduceerde drang bij alcoholafhankelijke patiënten. Gemiddelde totaalscores op (A) de verkorte versie van het Desire for Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) en (B) VAS craving item tijdens de priming-geïnduceerde craving-sessie evenals (C) VAS-items van "craving", " "," angst "en" opwinding "leuk vinden na het eerste slokje alcohol. De met OSU6162 behandelde groep beoordeelde significant lagere hunkering (Short-DAQ) onmiddellijk na het beëindigen van de alcoholische drank in vergelijking met de met placebo behandelde groep (A) en er was een trend naar verminderde hunkering in de OSU6162- in vergelijking met de met placebo behandelde groep met behulp van het VAS op hetzelfde tijdstip (B). De OSU6162-groep beoordeelde verder significant lagere subjectieve voorkeuren en een trend naar lagere hunkering na de eerste slok van alcohol (C). Gegevens werden verzameld op de volgende tijdstippen: vóór het drinken, na de eerste slok, onmiddellijk na het beëindigen van de alcoholische drank, evenals 5, 10, 25 en 40 minuten na consumptie van de alcoholische drank (het gemiddelde van de vier laatste keer) -punten werden gedefinieerd als "post-drink" -metingen). Waarden worden weergegeven als gemiddelde ± sem; *p<0.05 vergeleken met overeenkomstige placebo.

Bekijk grote afbeelding | Bekijk Hi-Res Image | Download PowerPoint-dia

Na de eerste slok van de alcoholische drank (Fig 2C), OSU6162 behandelde individuen rapporteerden significant lagere subjectieve smaak van de alcohol (t (31) = - 2.27;p= 0.031) en een trend naar lagere craving (t (46) = - 1.88;p= 0.066) vergeleken met placebo, terwijl er geen significant verschil was tussen behandelingsgroepen met betrekking tot arousal (t (46) = - 1.29;p= 0.205) of angst (t (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. Het vermogen van OSU6162 om hunkering naar alcohol te verminderen, werd aangedreven door personen met een hoge baseline-impulsiviteit

In individuen met hoog basislijn-impulsiviteit, de analyse van de Short-DAQ-gegevens van de cue-geïnduceerde craving-sessies onthulde een significant hoofdeffect van Behandeling (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), maar geen significante behandelinglaag sterretjeConditie-interactie (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) of Tijdlaag sterretjeConditielaag sterretjeBehandelingsinteractie (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). Post-hoc analyse onthulde dat de hoog-impulsieve met OSU6162 behandelde individuen significant lagere subjectieve hunkering direct na, en post (gemiddelde van de 5- en 10 minuten-tijdstippen) de presentatie van de neutrale cue vergeleken met met placebo behandelde individuen beoordeelden (Fig 3A, linkerpaneel). In de actieve cue-sessie was er een significante afname van het subjectieve verlangen in de OSU6162-, in vergelijking met de met placebo behandelde personen alleen na de presentatie van de actieve cue (Fig 3A, rechter paneel). In individuen met lage baseline-impulsiviteit, maar er was geen significant hoofdeffect van de behandeling (F (1,21) = 0.16;p= 0.695) en geen significante behandelinglaag sterretjeVoorwaarde (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) of Tijdlaag sterretjeConditielaag sterretjeBehandeling (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) interacties (Fig 3B). De VAS-gegevens leverden significante effecten op cue-geïnduceerde hunkering bij hoge en lage impulsieve personen, vergelijkbaar met de Short-DAQ-resultaten (zie details in SI; Fig. S2).

Fig. 3 Opent grote afbeelding

Fig 3

De monoamine-stabilisator OSU6162 verzwakte door cue geïnduceerde drang bij alcoholafhankelijke personen met een hoge baseline-impulsiviteit. Gemiddelde hunkering naar totale scores op de verkorte versie van de Desire for Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) in (A) high en (B) low impulsive alcohol-afhankelijke personen tijdens cue-geïnduceerde craving-sessies. (A) OSU6162 verminderde significant de hunkering van de sterk impulsieve alcoholverslaafde personen in vergelijking met placebo onmiddellijk daarna, en na de presentatie van de neutrale keu, evenals de presentatie van de alcoholische keupresentatie. (B) Er werd geen verschil in verlangen gevonden tussen OSU6162 en de placebogroep in personen met een laag impulsieve alcoholafhankelijkheid. Gegevens werden verzameld op de volgende tijdstippen: vóór, onmiddellijk na en bij 5 en 10 minuten na de cue-presentatie (het gemiddelde van de laatste twee tijdstippen werd gedefinieerd als "post-cue" metingen). Waarden worden weergegeven als gemiddelde ± sem; *p<0.05 vergeleken met overeenkomstige placebo.

Bekijk grote afbeelding | Bekijk Hi-Res Image | Download PowerPoint-dia

In de priming-geïnduceerde craving-sessie analyse van de Short-DAQ-gegevens van individuen met hoog baseline-impulsiviteit toonde een significant hoofdeffect van behandeling (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) en Tijd (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004) maar geen significante tijdlaag sterretjeBehandelingsinteractie (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). Post-hocanalyse onthulde dat de OSU6162-groep op alle gemeten tijdstippen een significant lager subjectief verlangen had dan de placebogroep (Fig 4A, linkerpaneel). Daarentegen in individuen met lage baseline impulsiviteit (Fig 4B, linkerpaneel), was er een belangrijk effect van Tijd (F (2,42) = 4.3;p= 0.021) maar geen significant hoofdeffect van Behandeling (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) of Tijdlaag sterretjeBehandelingsinteractie (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). De VAS-gegevens leverden significante effecten op door priming geïnduceerde drang bij hoge en lage impulsieve individuen, vergelijkbaar met de Short-DAQ-resultaten (Fig 4A en B, middelste panelen; Zien SI voor volledige statistische analyse).

Fig. 4 Opent grote afbeelding

Fig 4

Het vermogen van de monoamine-stabilisator Het vermogen van OSU6162 om door priming geïnduceerde drang bij alcoholafhankelijke personen te verminderen, werd bepaald door personen met een hoge baseline-impulsiviteit. Gemiddelde hunkerende totale score op de verkorte versie van de Desire for Alcohol Questionnaire (short-DAQ) en VAS-hunkering in (A) high en (B) low impulsive alcoholafhankelijke personen tijdens de door priming geïnduceerde craving-sessie. (A) OSU6162 verminderde significant het verlangen in de sterk impulsieve alcoholverslaafden in vergelijking met placebo tijdens de priming-geïnduceerde craving-sessie, inclusief hunkering na de eerste slok van alcohol (rechter paneel). (B) Er werd op geen enkel moment een significant verschil in verlangen gevonden tussen de met OSU6162 en placebo behandelde groep in personen met een laag impulsieve alcoholafhankelijkheid. Gegevens werden verzameld op de volgende tijdstippen: vóór het drinken, na de eerste slok, onmiddellijk na het beëindigen van de alcoholische drank, evenals 5, 10, 25 en 40 minuten na consumptie van de alcoholische drank (het gemiddelde van de vier laatste keer) -punten werden gedefinieerd als "post-drink" -metingen). Waarden worden weergegeven als gemiddelde ± sem; *p<0.05 en **p<0.01 vergeleken met overeenkomstige placebo.

Bekijk grote afbeelding | Bekijk Hi-Res Image | Download PowerPoint-dia

Na de eerste slok van alcohol scoorden de OSU6162-behandelde personen met hoge, maar niet lage baseline-impulsiviteit significant lager op het VAS-verlangen item in vergelijking met placebo (Hoog: t (22) = 2.9, Fig 4A, rechter paneel; Laag: t (22) = - 0.45, Fig 4B, rechter paneel). Er was geen significant verschil tussen de behandelingsgroepen in een van de andere VAS-items die na de eerste slok van alcohol werden beoordeeld, noch bij de hoge noch bij de laag-impulsieve personen (Fig 4A en B, rechterpanelen).

3.5. OSU6162 had geen significant effect op drinken, verlangen of humeur tijdens de behandeling

Tijdens de 14-dag-behandelingsperiode verminderde de OSU6162-groep hun alcoholgebruik aanzienlijk van 73 tot 19 procent HDD (t (27) = 9.9;p<0.001) gepaard met een significante verlaging van de serum-PEth-spiegels van 0.83 tot 0.60 (t (27) = 2.7;p= 0.012). De placebogroep verminderde hun alcoholgebruik aanzienlijk van 68 tot 10 procent HDD (t (26) = 15.9;p<0.001) en van 0.69 tot 0.54 in serum-PEth-niveaus (t (26) = 2.5;p= 0.020). Er was echter geen statistisch significant verschil tussen behandelingsgroepen wat betreft verandering in procent HDD (OSU6162: -54.6 ± 0.29; Placebo: -57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), serum PEth-niveaus (OSU6162: -0.23 ± 0.45; Placebo: -0.15 ± 0.31; t (48.4) = - 0.77;p= 0.447), PACS-score (OSU6162: -4.9; Placebo: -4.2; t (53) = - 0.541;p= 0.591) of MADRS-S-score (OSU6162: -3.6; Placebo: -2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) tijdens de behandelingsperiode. Ten slotte waren er geen significante effecten op de behandeling van drank-, eet- of stemmingsresultaten tijdens de behandelingsperiode toen de deelnemers werden verdeeld in hoog- en laag-impulsieve individuen (zie SI voor statistische details).

3.6. Bijwerkingen

De OSU6162-behandeling werd over het algemeen goed verdragen zonder meldingen van ernstige bijwerkingen en geen significant verschil in de frequentie van bijwerkingenrapporten (bijv. Hoofdpijn, gastro-intestinale symptomen, vermoeidheid en duizeligheid) in vergelijking met de placebogroep (Tabel S2). Vergelijking van ECG bij screening in vergelijking met de testdag toonde aan dat de OSU6162-groep een significant grotere afname van de hartslag had in vergelijking met de placebogroep (OSU6162: -7.6; Placebo: -0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013). Er werd geen significant verschil in QTc-veranderingen gevonden tussen de behandelingsgroepen (OSU6162: -1.8 ms; Placebo: -3.9 ms; t (48) = 0.32; p= 0.752).

4. Discussie

De huidige humane laboratoriumstudie is, voorzover ons bekend, de eerste evaluatie van het effect van de monoamine-stabilisator OSU6162 op klinisch relevante uitkomsten van alcoholgebruik, zoals verlangen, bij alcoholafhankelijke personen. De belangrijkste bevindingen waren dat OSU6162, in vergelijking met placebo, de subjectieve 'liking' van de geconsumeerde alcohol en door priming geïnduceerde hunkering significant verzwakte, een effect dat werd aangestuurd door personen met hoge niveaus van baseline-impulsiviteit. Samen met onze eerdere resultaten die aantonen dat OSU6162 het door alcohol gemedieerde gedrag bij langdurig drinkende ratten verzwakt (Steensland et al., 2012), tonen de huidige resultaten aan dat farmacologische stabilisatie van het dopamine-systeem nuttig zou kunnen zijn bij het moduleren van een deel van het door beloning gedreven gedrag bij alcoholafhankelijkheid en dat OSU6162 potentieel zou kunnen hebben als een nieuw medicijn voor alcoholafhankelijkheid.

OSU6162 had geen significant effect op cue-geïnduceerde alcohol-hunkering, maar sterk verminderde priming-geïnduceerde hunkering bij afhankelijke personen. Het gebrek aan behandelingseffect op cue-geïnduceerde hunkering kan mogelijk worden verklaard door de methodologische uitdagingen die de subjectieve cue-hunkeringreactie op alcohol minder robuust is dan die van andere drugsmisbruiken (Lingford-Hughes et al., 2006). Een significante afname in subjectieve priming-geïnduceerde hunkering zoals vastgesteld door Short-DAQ werd inderdaad waargenomen na OSU6162-behandeling in vergelijking met placebo, onmiddellijk nadat de deelnemers de alcoholische drank hadden beëindigd. Er moet echter worden opgemerkt dat wanneer het verlangen werd beoordeeld met behulp van een VAS, er geen significant effect (hoewel een trend) was. De bevindingen dat OSU6162 het door priming geïnduceerde verlangen evenals de smaak van alcohol stompte, geven aan dat de dopamine-stabiliserende eigenschappen van dit middel duidelijk zijn wanneer alcohol wordt geconsumeerd.

Het mechanisme achter het vermogen van OSU6162 om door alcohol veroorzaakt gedrag bij knaagdieren te verminderen (Steensland et al., 2012) en alcoholafhankelijke personen zoals gepresenteerd in de huidige studie is op dit moment nog niet volledig begrepen. Het is mogelijk dat OSU6162 op een niet-specifieke manier een algemene emotionele afstomping veroorzaakte. Dit is echter onwaarschijnlijk omdat OSU6162 geen significant effect op angst of opwinding had. Ons vorige microdialyseonderzoek toonde aan dat OSU6162 de door alcohol veroorzaakte dopamineproductie in de nucleus accumbens van alcohol-naïeve ratten afstoot (Steensland et al., 2012), wat aangeeft dat OSU6162 mogelijk de belonende eigenschappen van alcohol kan verzachten. Deze suggestie wordt ondersteund door onze huidige bevindingen dat OSU6162 de "sympathie" van het geconsumeerde alcoho verzachttel. Ons recentere microdialyseonderzoek bij langdurige drinkratten (Feltmann et al., In druk), geeft aan dat OSU6162 eerder het vermogen zou kunnen hebben om de hypo-dopaminerge toestand in het striatum geassocieerd met alcoholverslaving (Narendran et al., 2014, Tupala et al., 2001, Volkow et al., 2007, Volkow et al., 1996). De verschillende effecten van behandeling met OSU6162 op de dopamine-afgifte als reactie op een alcoholuitdaging bij alcohol-naïef (Steensland et al., 2012) versus langlopende drinkratten met een vastgestelde hypo-dopaminerge toestand (Feltmann et al., In druk), benadrukt het vermogen van OSU6162 om dopamine te stimuleren of te dempen afhankelijk van de heersende toon. Het vermogen van OSU6162 om dopamine-activiteit te stabiliseren, wordt verder ondersteund door een PET-onderzoek bij Rhesus-apen (Tedroff et al., 1998). Hoewel het stabiliserend vermogen van OSU6162 bij de mens nog moet worden aangetoond, is het verleidelijk om te speculeren dat een OSU6162-geïnduceerde normalisatie van een dopaminedeficiëntie de huidige resultaten zou kunnen verklaren, waaruit blijkt dat OSU6162 de door priming geïnduceerde alcoholinkom bij afhankelijke personen stagneerde, omdat dopaminedeficiëntie gesuggereerd om de drang te vergroten en bij te dragen aan terugval (Koob, 2013).

In de huidige studie vonden we dat het vermogen van OSU6162 om door priming geïnduceerde alcoholcriminatie af te stelen alleen werd gevonden bij personen met een hoog baseline-niveau van impulsiviteit. Een neurobiologische overlap tussen impulsiviteit en alcoholafhankelijkheid is gesuggereerd (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) en corticale dopaminetekorten die mogelijk verband houden met langdurig alcoholgebruik, draagt ​​bij tot een verminderde impulscontrole bij alcoholafhankelijke personen (Goldstein en Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). Bovendien voorspelt de bevinding dat zowel impulsiviteitskenmerken als verminderde responsinhibitie een hogere cue-geïnduceerde alcoholkoorts voorspellen (Papachristou et al., 2013) wordt ondersteund door de huidige studie die aantoont dat met placebo behandelde, hoog-impulsieve deelnemers een consistent hogere beoordeling hadden van hun baseline subjectieve hunkering (dat wil zeggen voordat ze werden onderworpen aan de cue- of priming-blootstellingen), dan de lage impulsieve deelnemers. Dus gezien de rol van dopamine bij het reguleren van impulsief gedrag en het unieke farmacologische profiel van OSU6162 om de dopamine-activiteit te reguleren op basis van de heersende dopaminerge tint (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994, Tedroff et al., 1998), is het mogelijk dat de gunstigere effecten van OSU6162 op hunkering bij personen met een sterk impulsieve alcohol afhankelijk zijn van de functie van een mogelijke hypodopaminerge toestand in deze specifieke groep voor individuen. Deze hypothese wordt verder ondersteund door de bevindingen dat de OSU6162-behandelde hoog-impulsieve deelnemers een significant lager aantal subjectieve hunkering hadden vergeleken met de placebo-behandelde ook bij baseline, dat wil zeggen vóór het begin van de priming-sessie. De huidige resultaten suggereren verder dat alcoholafhankelijke personen met lage dopaminegehalten waarschijnlijk grotere stoornissen ervaren in impulscontrole en dus meer kans hebben te profiteren van een dopaminerge agens zoals OSU6162. Hoewel, het vermogen van OSU6162 om impulsiviteit te beïnvloeden werkt moet worden onderzocht, eerdere studies tonen aan dat modafinil de prestaties van neuropsychologische taken verbetert, inclusief de reactietijdstip bij gezondheidswerkers (Turner et al., 2003) alsmede responsremming (Schmaal et al., 2013), en verlenging van de tijd tot terugval (Joos et al., 2013) bij alcoholafhankelijke personen met een hoge maar niet lage baseline-impulsiviteit (SSRT). Gezamenlijk benadrukken deze resultaten de potentiële voordelen van het richten op het dopaminesysteem in relatie tot impulsief gedrag en geven ze aan dat impulsiviteit een klinisch belangrijk fenotype vertegenwoordigt bij alcoholafhankelijkheid, en hiermee moet rekening worden gehouden bij het beoordelen van dopaminerge middelen in deze patiëntenpopulatie.

Hoewel de huidige verkennende humane laboratoriumstudie met een 14-dag-behandelingsperiode niet was ontworpen om het effect van OSU6162 op alcoholgebruik te detecteren, veroorzaakte zowel OSU6162 als placebo-behandeling meer dan 50% reductie in zware drinkdagen. Het ontbreken van significante verschillen tussen de OSU6162- en de placebogroep wordt hoogstwaarschijnlijk toegeschreven aan het feit dat deelname aan een onderzoeksstudie werkt heeft gunstige effecten op het alcoholgebruik (Weiss et al., 2008) en dat een behandelingsperiode van ten minste drie tot zes maanden nodig is om de werkzaamheid betrouwbaar vast te stellen en de afwezigheid van medicatietolerantie van potentiële geneesmiddelen te verifiëren (Europees Geneesmiddelenbureau, 2010). Recente bevindingen bij patiënten met mentale vermoeidheid geven inderdaad aan dat het behandeleffect van OSU6162 langzaam wordt verhoogd tijdens de eerste weken van de behandeling en pas na enkele weken behandeling een maximaal effect bereikt (ongepubliceerde bevindingen van co-auteur Dr. Carlsson). Niettemin, in overeenstemming met eerdere studies in andere patiëntenpopulaties (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999) OSU6162-behandeling werd over het algemeen goed verdragen en geen van de deelnemers stopte met het onderzoek vanwege ondraaglijke bijwerkingen. De huidige gunstige bevindingen van veiligheid en effecten op alcoholverslaving ondersteunen dus een grotere placebogecontroleerde klinische werkzaamheidsstudie om OSU6162's effect op drinkresultaten te evalueren.

Samenvattend laat deze vroege fase II humane laboratoriumstudie bij alcoholafhankelijke personen zien dat de monoamine-stabilisator OSU6162 veilig was en goed verdragen werd en de door priming geïnduceerde alcoholkoorts en -lekkage in een gecontroleerde laboratoriumomgeving verzacht. De effecten van OSU6162 werden aangestuurd door personen met hoge basislijnniveaus van impulsiviteit, wat het belang van fenotypering van baseline-impulsiviteit benadrukt bij het evalueren van dopaminerge middelen bij alcoholafhankelijke personen. Er is een grotere placebogecontroleerde klinische werkzaamheidsstudie nodig om het potentieel van OSU6162 als een nieuw medicijn voor alcoholafhankelijkheid verder te onderzoeken.

Financiering en openbaarmaking

Dr. Carlsson is de eigenaar van A. Carlsson Research AB en mede-uitvinder van een gebruiksoctrooi voor (-) - OSU6162. Dr. Carlsson verklaart geen andere biomedische financiële belangen of belangenconflicten. Auteurs Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck en Jayaram-Lindström verklaren geen biomedische financiële belangen of belangenconflicten.

medewerkers

Lotfi Khemiri1, Pia Steensland1, Joar Guterstam1, Olof Beck2, Arvid Carlsson3, Johan Franck1*, Nitya Jayaram-Lindström1

1Afdeling Klinische Neurowetenschappen, Afdeling Psychiatrie, Karolinska Institutet, Stockholm, Zweden

2 Afdeling Geneeskunde, Afdeling Klinische Farmacologie, Karolinska University Hospital, Stockholm, Zweden

3 Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg, Zweden

* Corresponderende auteur:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck, Ph.D

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, MD, Ph.D.

Nitya Jayaram-Lindström, Ph.D.

Corresponderende auteur:

Johan Franck

Karolinska Institutet

Afdeling Klinische Neurowetenschappen

Afdeling Psychiatrie

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Stockholm

Zweden

E-mail: [e-mail beveiligd]

Fax: + 46-8-12349602

Financieringsbron

Het onderzoek werd financieel ondersteund door Karolinska Institutet's Research Funds, de Research Council van het Zweedse Monopoly Alcohol Retailing (FO2012-0053), de Torsten Söderberg Foundation (M203 / 12) en de Swedish Brain Foundation (FO2011-0106, FO2012-0083 en FO2013 -0042).

Dankwoord

Het onderzoek werd financieel ondersteund door Karolinska Institutet's Research Funds, de Research Council van het Zweedse Monopoly Alcohol Retailing (FO2012-0053), de Torsten Söderberg Foundation (M203 / 12) en de Swedish Brain Foundation (FO2011-0106, FO2012-0083 en FO2013 -0042) allemaal naar PS. We danken PhD Anders Hammarberg voor zijn belangrijke bijdrage aan het ontwerp van menselijk laboratorium, onderzoeksverpleegkundigen Margareta Gard-Hedander en Else-Britt Hillner, psycholoog Angela Stünkel en undergraduate student Maria Östman voor uitstekende hulp bij het verzamelen en verwerken van studiemedicatie.

Bijlage A. Aanvullend materiaal

Aanvullend materiaal

Referenties

  1. American Psychiatric Association, 2000. Diagnostische en statistische handleiding voor psychische stoornissen (4th ed., Tekst rev.). Washington DC.
  2. Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ en Robbins, TW Methylphenidate verbetert responsremming bij volwassenen met een Attention-Deficit / Hyperactivity Disorder. Biol. Psychiatrie. 2003; 54: 1465-1468
  3. Boileau, I., Assaad, J.-M., Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M., Diksic, M., Tremblay, RE, en Dagher, A. Alcohol bevordert de afgifte van dopamine in de menselijke kern accumbens . Synapse. 2003; 49: 226-231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
  4. Bekijk in artikel
  5. | CrossRef
  6. | PubMed
  7. | Scopus (233)
  8. Bekijk in artikel
  9. | PubMed
  10. Bekijk in artikel
  11. | CrossRef
  12. | PubMed
  13. | Scopus (109)
  14. Bekijk in artikel
  15. | CrossRef
  16. | PubMed
  17. | Scopus (29)
  18. Bekijk in artikel
  19. | CrossRef
  20. | PubMed
  21. | Scopus (41)
  22. Bekijk in artikel
  23. | CrossRef
  24. | PubMed
  25. Bekijk in artikel
  26. | CrossRef
  27. | PubMed
  28. | Scopus (156)
  29. Carlsson, A. en Carlsson, ML Een dopaminergic deficit-hypothese van schizofrenie: het pad naar ontdekking. Dialogen Clin Neurosci. 2006; 8: 137-142
  30. Carlsson, ML, Carlsson, A., en Nilsson, M. Schizophrenia: van dopamine tot glutamaat en terug. Curr. Med. Chem. 2004; 11: 267-277
  31. Bekijk in artikel
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. Bekijk in artikel
  35. | CrossRef
  36. | PubMed
  37. | Scopus (321)
  38. Bekijk in artikel
  39. | CrossRef
  40. | PubMed
  41. | Scopus (24)
  42. Bekijk in artikel
  43. | CrossRef
  44. | PubMed
  45. | Scopus (104)
  46. Bekijk in artikel
  47. | CrossRef
  48. | PubMed
  49. | Scopus (119)
  50. Bekijk in artikel
  51. | CrossRef
  52. | PubMed
  53. | Scopus (278)
  54. Bekijk in artikel
  55. | PubMed
  56. Bekijk in artikel
  57. | CrossRef
  58. | PubMed
  59. | Scopus (9)
  60. Bekijk in artikel
  61. | Abstract
  62. | Volledige tekst
  63. | Volledige tekst PDF
  64. | PubMed
  65. | Scopus (12)
  66. Bekijk in artikel
  67. | CrossRef
  68. | PubMed
  69. | Scopus (14)
  70. Bekijk in artikel
  71. | CrossRef
  72. | PubMed
  73. | Scopus (1)
  74. Bekijk in artikel
  75. | CrossRef
  76. | PubMed
  77. | Scopus (72)
  78. Bekijk in artikel
  79. | CrossRef
  80. | PubMed
  81. | Scopus (16)
  82. Bekijk in artikel
  83. | CrossRef
  84. | PubMed
  85. | Scopus (1)
  86. Bekijk in artikel
  87. | CrossRef
  88. | PubMed
  89. | Scopus (86)
  90. Bekijk in artikel
  91. | CrossRef
  92. | PubMed
  93. | Scopus (17)
  94. Bekijk in artikel
  95. | CrossRef
  96. | PubMed
  97. Bekijk in artikel
  98. | CrossRef
  99. | PubMed
  100. | Scopus (47)
  101. Bekijk in artikel
  102. | CrossRef
  103. | PubMed
  104. | Scopus (30)
  105. Bekijk in artikel
  106. | CrossRef
  107. | PubMed
  108. | Scopus (28)
  109. Bekijk in artikel
  110. | CrossRef
  111. | PubMed
  112. | Scopus (3)
  113. Bekijk in artikel
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (43)
  117. Bekijk in artikel
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. Bekijk in artikel
  121. | CrossRef
  122. | PubMed
  123. | Scopus (11)
  124. Bekijk in artikel
  125. | CrossRef
  126. | PubMed
  127. | Scopus (7)
  128. Bekijk in artikel
  129. | CrossRef
  130. | PubMed
  131. | Scopus (24)
  132. Bekijk in artikel
  133. | Abstract
  134. | Volledige tekst
  135. | Volledige tekst PDF
  136. | PubMed
  137. | Scopus (21)
  138. Bekijk in artikel
  139. | CrossRef
  140. | PubMed
  141. | Scopus (17)
  142. Bekijk in artikel
  143. | CrossRef
  144. Bekijk in artikel
  145. | CrossRef
  146. | PubMed
  147. Bekijk in artikel
  148. | CrossRef
  149. | PubMed
  150. | Scopus (56)
  151. Bekijk in artikel
  152. | Abstract
  153. | Volledige tekst
  154. | Volledige tekst PDF
  155. | PubMed
  156. | Scopus (18)
  157. Bekijk in artikel
  158. | Abstract
  159. | Volledige tekst
  160. | Volledige tekst PDF
  161. | PubMed
  162. | Scopus (133)
  163. Bekijk in artikel
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (17)
  167. Bekijk in artikel
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. Bekijk in artikel
  171. | CrossRef
  172. | PubMed
  173. | Scopus (34)
  174. Bekijk in artikel
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (2)
  178. Bekijk in artikel
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (59)
  182. Bekijk in artikel
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. Bekijk in artikel
  186. | CrossRef
  187. | PubMed
  188. Bekijk in artikel
  189. | CrossRef
  190. | PubMed
  191. | Scopus (174)
  192. Bekijk in artikel
  193. | CrossRef
  194. | PubMed
  195. | Scopus (27)
  196. Bekijk in artikel
  197. | CrossRef
  198. | PubMed
  199. Crabbe, JC, Bell, RL en Ehlers, CL Menselijke en laboratorium knaagdieren lage respons op alcohol: is een betere consilience mogelijk ?. Addict Biol. 2010; 15: 125-144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
  200. DeVito, EE, Blackwell, AD, Clark, L., Kent, L., Dezsery, AM, Turner, DC, Aitken, MRF en Sahakian, BJ Methylphenidate verbetert responsremming maar niet reflectie-impulsiviteit bij kinderen met hyperactiviteitsstoornis met Attention Deficit (ADHD). Psychopharmacology (Berl.). 2009; 202: 531-539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
  201. Di Chiara, G. en Imperato, A. Geneesmiddelen die door mensen zijn misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 1988; 85: 5274-5278
  202. Dick, DM, Smith, G., Olausson, P., Mitchell, SH, Leeman, RF, O'Malley, SS en Sher, K. Het concept van impulsiviteit en de relatie ervan met stoornissen in alcoholgebruik. Addict Biol. 2010; 15: 217-226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
  203. Europees Geneesmiddelenbureau, 2010. Richtsnoer voor de ontwikkeling van geneesmiddelen voor de behandeling van alcoholverslaving.
  204. Feltmann, K., Fredriksson, I., Wirf, M., Schilström, B., Steensland, P., 2105., De monoamine-stabilisator (-) - OSU6162 compenseert downregulated dopamine-output in de nucleus accumbens van langdurig drinken Wistar ratten. Verslaving biologie, in de pers.
  205. Flannery, BA, Volpicelli, JR en Pettinati, HM Psychometrische eigenschappen van de Penn Alcohol Craving Scale. Alcohol. Clin. Exp. Res. 1999; 23: 1289-1295
  206. Goldstein, RZ en Volkow, ND Dysfunctie van de prefrontale cortex in verslaving: neuro-imaging bevindingen en klinische implicaties. Nature Beoordelingen Neuroscience. 2011; 12: 652-669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
  207. Hammarberg, A., Jayaram-Lindström, N., Beck, O., Franck, J., en Reid, MS De effecten van acamprosaat op alcohol-cue-reactiviteit en alcohol-priming bij afhankelijke patiënten: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Psychopharmacology (Berl.). 2009; 205: 53-62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
  208. Heinz, A., Beck, A., Grüsser, SM, Grace, AA en Wrase, J. Identificatie van het neurale circuit van verlangen naar alcohol en terugval van de kwetsbaarheid. Addict Biol. 2009; 14: 108-118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
  209. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Buchholz, HG, Gründer, G., Kumakura, Y., Cumming, P., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K. en Bartenstein, P. Correlatie van alcoholinkomsten met de striatale dopamine synthese capaciteit en D2 / 3 receptor beschikbaarheid: een gecombineerde [18F] DOPA en [18F] DMFP PET-studie bij gedetoxificeerde alcoholische patiënten. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1515-1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
  210. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Hermann, D., Klein, S., Grüsser, SM, Grüsser-Sinopoli, SM, Flor, H., Braus, DF, Buchholz, HG, Gründer, G., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K. en Bartenstein, P. Correlatie tussen dopamine D (2) -receptoren in het ventrale striatum en centrale verwerking van alcoholische signalen en hunkering. Am J Psychiatry. 2004; 161: 1783-1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
  211. Imperato, A. en Di Chiara, G. Preferentiële stimulatie van dopamine-afgifte in de nucleus accumbens van vrij bewegende ratten met ethanol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986; 239: 219-228
  212. Johansson, B., Carlsson, A., Carlsson, ML, Karlsson, M., Nilsson, MKL, Nordquist-Brandt, E., en Rönnbäck, L. Placebo-gecontroleerde cross-over studie van de monoaminerge stabilisator (-) - OSU6162 bij mentale vermoeidheid na een beroerte of traumatisch hersenletsel. Acta Neuropsychiatr. 2012; 24: 266-274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
  213. Joos, L., Goudriaan, AE, Schmaal, L., Fransen, E., van den Brink, W., Sabbe, BGC, en Dom, G. Effect van modafinil op impulsiviteit en terugval bij alcohol-afhankelijke patiënten: een gerandomiseerde, placebogecontroleerd onderzoek. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 948-955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
  214. Kara, E., Lin, H., Svensson, K., Johansson, AM en Strange, PG Analyse van de werkingen van de nieuwe dopaminereceptor-gerichte verbindingen (S) -OSU6162 en ACR16 op de D2-dopaminereceptor. Br. J. Pharmacol. 2010; 161: 1343-1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
  215. Kloberg, A., Constantinescu, R., Nilsson, MKL, Carlsson, ML, Carlsson, A., Wahlström, J., en Haghighi, S. Verdraagbaarheid en werkzaamheid van de monoaminergische stabilisator (-) - OSU6162 (PNU-96391A) bij de ziekte van Huntington: een dubbelblinde cross-over studie. Acta Neuropsychiatr. 2014; 26: 298-306DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
  216. Koob, GF Theoretische kaders en mechanistische aspecten van alcoholverslaving: alcoholverslaving als beloningstekortstoornis. Curr Top Behav Neurosci. 2013; 13: 3-30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
  217. Lahti, RA, Tamminga, CA en Carlsson, A. Stimulerende en remmende effecten van de dopamine "stabilisator" (-) - OSU6162 op dopamine D2-receptorfunctie in vitro. J Neural Transm. 2007; 114: 1143-1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
  218. Leeman, RF, Ralevski, E., Limoncelli, D., Pittman, B., O'Malley, SS en Petrakis, IL Relaties tussen impulsiviteit en subjectieve respons in een IV-ethanolparadigma. Psychopharmacology (Berl.). 2014; 231: 2867-2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
  219. Lejuez, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R., Stevens, MC en de Wit, H. Gedrags- en biologische indicatoren van impulsiviteit bij de ontwikkeling van alcoholgebruik, problemen en stoornissen. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2010; 34: 1334-1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
  220. Lingford-Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A., Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J., Grasby, PM, en Nutt, DJ Imaging alcohol cue exposure in alcoholafhankelijkheid met behulp van een PET 15O-H2O paradigma: resultaten van een pilotstudie. Addict Biol. 2006; 11: 107-115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
  221. Love, A., James, D., en Willner, P. Een vergelijking van twee vragenlijsten over alcoholinkomsten. Verslaving. 1998; 93: 1091-1102
  222. Martinotti, G., Di Nicola, M., Di Giannantonio, M., en Janiri, L. Aripiprazole bij de behandeling van patiënten met alcoholafhankelijkheid: een dubbelblinde, vergelijkende studie versus naltrexon. J. Psychopharmacol. (Oxford). 2009; 23: 123-129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
  223. Martinotti, G., Di Nicola, M., en Janiri, L. Werkzaamheid en veiligheid van aripiprazol bij alcoholafhankelijkheid. Am J Drug Alcohol Abuse. 2007; 33: 393-401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
  224. Myrick, H., Li, X., Randall, PK, Henderson, S., Voronin, K. en Anton, RF Het effect van aripiprazol op cue-geïnduceerde hersenactivatie en drinkparameters bij alcoholisten. J Clin Psychopharmacol. 2010; 30: 365-372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
  225. Narendran, R., Mason, NS, Parijs, J., Himes, ML, Douaihy, AB en Frankle, WG Verminderde prefrontale corticale dopamine-transmissie bij alcoholisme. Am J Psychiatry. 2014; 171: 881-888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
  226. Natesan, S., Svensson, KA, Reckless, GE, Nobrega, JN, Barlow, KBL, Johansson, AM en Kapur, S. De dopaminestabilisatoren (S) - (-) - (3-methaansulfonyl-fenyl) -1 -propyl-piperidine [(-) - OSU6162] en 4- (3-methaansulfonylfenyl) -1-propyl-piperidine (ACR16) vertonen een hoge in vivo D2-receptorbezetting, antipsychotische-achtige werkzaamheid en een laag potentieel voor motorische bijwerkingen in de Rat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 318: 810-818DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
  227. Nowak, KL, McBride, WJ, Lumeng, L., Li, TK en Murphy, JM Betrokkenheid van dopamine D2-autoreceptoren in het ventrale tegmentale gebied op alcohol- en sacharine-inname van de alcohol-prefererende P-rat. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 476-483
  228. Papachristou, H., Nederkoorn, C., Havermans, R., Bongers, P., Beunen, S., en Jansen, A. Hogere niveaus van eigenschap-impulsiviteit en een minder effectieve reactie-inhibitie zijn gekoppeld aan meer intense cue-opgewekte hunkering voor alcohol bij alcoholafhankelijke patiënten. Psychopharmacology (Berl.). 2013; 228: 641-649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
  229. Rodríguez, CA, Azie, NE, Adams, G., Donaldson, K., Francom, SF, Staton, BA en Bombardt, PA Eenmalige orale dosisveiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van PNU-96391 bij gezonde vrijwilligers. J Clin Pharmacol. 2004; 44: 276-283DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
  230. Rung, JP, Rung, E., Helgeson, L., Johansson, AM, Svensson, K., Carlsson, A., en Carlsson, ML Effecten van (-) - OSU6162 en ACR16 op motorische activiteit bij ratten, wat wijst op een unieke mechanisme van dopaminerge stabilisatie. J Neural Transm. 2008; 115: 899-908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
  231. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, M., Veltman, DJ, van den Brink, W., en Goudriaan, AE Effecten van modafinil op neurale correlaten van responsremming bij alcoholafhankelijke patiënten. Biol. Psychiatrie. 2013; 73: 211-218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
  232. Seeman, P. en Guan, H.-C. Dopamine partiële agonist werking van (-) OSU6162 is consistent met dopamine hyperactiviteit bij psychose. EUR. J. Pharmacol. 2007; 557: 151-153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
  233. Sobell, L. en Sobell, M. Tijdslijn Follow-back: een techniek voor het beoordelen van zelfgerapporteerd ethanolgebruik. in: R. Litten, J. Allen (red.) Meten van alcoholconsumptie: psychosociale en biologische methoden. Humana Press, Totowa, NJ; 1992: 41-72
  234. Sonesson, C., Lin, CH, Hansson, L., Waters, N., Svensson, K., Carlsson, A., Smith, MW en Wikström, H. Gesubstitueerde (S) -fenylpiperidines en rigide congeneren als preferentiële dopamine autoreceptorantagonisten: synthese en structuur-activiteitsrelaties. J. Med. Chem. 1994; 37: 2735-2753
  235. Stavro, K., Pelletier, J., en Potvin, S. Wijdverbreide en aanhoudende cognitieve gebreken in alcoholisme: een meta-analyse. Verslaving Biologie. 2012; DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
  236. Steensland, P., Fredriksson, I., Holst, S., Feltmann, K., Franck, J., Schilström, B., en Carlsson, A. De monoamine-stabilisator (-) - OSU6162 verzwakt vrijwillige ethanolinname en ethanol- geïnduceerde dopamine-output in nucleus accumbens. Biol. Psychiatrie. 2012; 72: 823-831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
  237. Svanborg, P. en Asberg, M. Een vergelijking tussen de Beck Depression Inventory (BDI) en de zelfbeoordelingstest van de Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS). J Affect Disord. 2001; 64: 203-216
  238. Swift, R. Medicijnen die op het dopaminerge systeem werken bij de behandeling van alcoholische patiënten. Curr. Pharm. Des. 2010; 16: 2136-2140
  239. Tedroff, J., Ekesbo, A., Sonesson, C., Waters, N., en Carlsson, A. Langdurige verbetering na (-) - OSU6162 bij een patiënt met de ziekte van Huntington. Neurologie. 1999; 53: 1605-1606
  240. Tedroff, J., Torstenson, R., Hartvig, P., Sonesson, C., Waters, N., Carlsson, A., Neu, H., Fasth, KJ en Långström, B. Effecten van de gesubstitueerde (S ) -3-fenylpiperidine (-) - OSU6162 op PET-metingen in subhuman primaten: bewijs voor ton-afhankelijke normalisatie van striatale dopaminerge activiteit. Synapse. 1998; 28: 280-287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
  241. Tolboom, N., Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, M., van Berckel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker, E., Hoetjes, NJ, Windhorst, AD, Carlsson, ML, Lammertsma, AA, en Carlsson, A. De dopamine-stabilisator (-) - OSU6162 bezet een subpopulatie van Striatal Dopamine D2 / D3-receptoren: een [(11) C] Raclopride PET-onderzoek bij gezonde menselijke proefpersonen. Neuropsychopharmacology. 2014; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
  242. Tupala, E., Hall, H., Bergström, K., Särkioja, T., Räsänen, P., Mantere, T., Callaway, J., Hiltunen, J., en Tiihonen, J. Dopamine D (2) / D (3) -receptor- en transporterdichtheden in nucleus accumbens en amygdala van type 1 en 2 alcoholisten. Mol. Psychiatrie. 2001; 6: 261-267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
  243. Turner, DC, Robbins, TW, Clark, L., Aron, AR, Dowson, J., en Sahakian, BJ Cognitief verbeterende effecten van modafinil bij gezonde vrijwilligers. Psychopharmacology. 2003; 165: 260-269
  244. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemann, R., Ding, YS, Pappas, N., Shea, C., en Piscani, K. Dalingen in dopaminereceptoren maar niet in dopaminetransporters bij alcoholisten. Alcohol. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1594-1598
  245. Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Jayne, M., Ma, Y., Pradhan, K., en Wong, C. Diepgaande afname van dopamine afgifte in striatum bij gedetoxificeerde alcoholisten: mogelijke orbitofrontale betrokkenheid. J. Neurosci. 2007; 27: 12700-12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
  246. Voronin, K., Randall, P., Myrick, H., en Anton, R. Aripiprazol effecten op alcoholgebruik en subjectieve rapporten in een klinisch laboratoriumparadigma - mogelijke invloed van zelfbeheersing. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2008; 32: 1954-1961 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
  247. Weiss, RD, O'malley, SS, Hosking, JD, Locastro, JS, Swift, R., en COMBINE Study Research Group. Komen patiënten met alcoholverslaving op placebo? Resultaten van de COMBINE-studie. J Stud Alcohol Drugs. 2008; 69: 878-884