John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8 november 2012 (Deel 76, Nummer 3, pp.470-485)
Samengevat
Van nucleus accumbens dopamine is bekend dat het een rol speelt in motivatieprocessen en disfuncties van mesolimbisch dopamine kunnen bijdragen aan motivatiesymptomen van depressie en andere stoornissen, evenals kenmerken van middelenmisbruik. Hoewel het gebruikelijk is om dopamine-neuronen te labelen als 'belonende' neuronen, is dit een overgeneralisatie, en het is belangrijk om onderscheid te maken tussen aspecten van motivatie die differentieel worden beïnvloed door dopaminerge manipulaties. Bijvoorbeeld, accumbens dopamine bemiddelt niet primaire voedselmotivatie of eetlust, maar is betrokken bij appetitieve en aversieve motivatieprocessen waaronder gedragsactivering, inspanning van inspanning, benaderingsgedrag, aanhoudende taakbetrokkenheid, Pavlovische processen en instrumenteel leren. In deze review bespreken we de complexe rollen van dopamine in gedragsfuncties gerelateerd aan motivatie.
Belangrijkste tekst
Nucleus accumbens dopamine (DA) is betrokken bij verschillende gedragsfuncties die verband houden met motivatie. Toch zijn de bijzonderheden van deze betrokkenheid complex en soms moeilijk te ontwarren. Een belangrijke overweging bij het interpreteren van deze bevindingen is het vermogen om onderscheid te maken tussen verschillende aspecten van de motivatiefunctie die differentieel worden beïnvloed door dopaminerge manipulaties. Hoewel ventrale tegmentale neuronen van oudsher worden aangeduid als "belonings" neuronen en mesolimbisch DA, aangeduid als het "beloningssysteem", wordt deze vage generalisatie niet geëvenaard door de specifieke bevindingen die zijn waargenomen. De wetenschappelijke betekenis van het begrip 'beloning' is onduidelijk en de relatie met begrippen als bekrachtiging en motivatie is vaak slecht gedefinieerd. Farmacologische en DA uitputtingstudies tonen aan dat mesolimbisch DA kritisch is voor sommige aspecten van de motivatiefunctie, maar van weinig of geen betekenis voor anderen. Sommige van de motiverende functies van mesolimbische DA vertegenwoordigen gebieden van overlap tussen aspecten van motivatie en kenmerken van motorische controle, wat consistent is met de bekende betrokkenheid van nucleus accumbens in locomotie en gerelateerde processen. Verder, ondanks een enorme literatuur die mesolimbische DA koppelt aan aspecten van aversieve motivatie en leren, een literatuur die enkele decennia teruggaat (bijv. Salamone et al., 1994), was de gevestigde tendens om dopaminerge betrokkenheid bij beloning, plezier, verslaving en aan belonen gerelateerd leren te benadrukken, met minder aandacht voor de betrokkenheid van mesolimbische DA in aversieve processen. De huidige evaluatie zal de betrokkenheid van mesolimbische DA in diverse aspecten van motivatie bespreken, met de nadruk op experimenten die DA-transmissie verstoren, in het bijzonder in nucleus accumbens.
Mesolimbic DA and Motivation: The Changing Theoretical Landscape
Als er niets anders is, zijn mensen verstokte verhalenvertellers; we zijn tenslotte de afstammelingen van mensen die 's nachts rond het vuur zaten en werden onthaald door levendige mythen, verhalen en mondelinge geschiedenissen. Het menselijk geheugen is effectiever als willekeurige feiten of gebeurtenissen kunnen worden geweven in het betekenisvolle tapijt van een samenhangend verhaal. Wetenschappers zijn niet anders. Een effectieve universitaire lezing of een wetenschappelijk seminar wordt vaak 'een goed verhaal' genoemd. Zo is het met wetenschappelijke hypothesen en theorieën. Ons brein lijkt te hunkeren naar de volgorde en samenhang van het denken die wordt geboden door een eenvoudige en duidelijke wetenschappelijke hypothese, ondersteund door net genoeg bewijs om het aannemelijk te maken. Het probleem is - wat als de samenhang van het verhaal wordt vergroot door sommige bevindingen te veel te interpreteren en andere te negeren? Geleidelijk aan blijven de stukjes van de puzzel die niet passen het geheel wegvreten, waardoor het hele verhaal uiteindelijk jammerlijk ontoereikend wordt.
Men kan stellen dat dit soort evolutie heeft plaatsgevonden met betrekking tot de DA-hypothese van "beloning". Er zou een 'verhaal' kunnen worden geconstrueerd dat als volgt zou verlopen: het belangrijkste symptoom van depressie is anhedonie, en aangezien DA een 'beloningszender' is die hedonische reacties veroorzaakt, is depressie het gevolg van een vermindering van DA-gereguleerde plezierervaring . Evenzo is gesuggereerd dat drugsverslaving afhangt van de ervaring van genot die wordt veroorzaakt door medicijnen die het 'beloningssysteem' van de hersenen kapen, dat wordt gemedieerd door DA-transmissie en ontwikkeld om het plezier over te brengen dat wordt geproduceerd door natuurlijke stimuli zoals voedsel. Dit zou zelfs suggereren dat blokkerende DA-receptoren een gemakkelijk effectieve behandeling voor verslaving kunnen bieden. Ten slotte zou men ook een 'verhaal' kunnen bieden dat is opgebouwd met de vooronderstelling dat DA-neuronen uitsluitend reageren op plezierige stimuli zoals voedsel en dat deze activiteit de emotionele reactie op deze stimuli medieert, wat op zijn beurt ten grondslag ligt aan de eetlust voor voedselconsumptie. Zulke verhalen zijn geen 'stromannen' die kunstmatig voor deze passages zijn geconstrueerd. Maar helaas, ondanks hun populariteit, wordt geen van deze ideeën volledig ondersteund door een nauwkeurig onderzoek van de literatuur.
Om het voorbeeld van dopaminerge betrokkenheid bij depressie aan te nemen, zou men kunnen beginnen dit idee te deconstrueren door erop te wijzen dat "anhedonia" bij depressie vaak verkeerd geïnterpreteerd of verkeerd gelabeld wordt door clinici (Treadway en Zald, 2011). Verschillende onderzoeken tonen aan dat depressieve mensen vaak een relatief normale zelfbeoordeling hebben van ontmoetingen met plezierige stimuli en dat depressieve mensen, afgezien van problemen met de ervaring van plezier, blijk hebben van stoornissen in gedragsactivatie, beloningzoekend gedrag en inspanning (Treadway en Zald, 2011). De meeste depressieve mensen lijden inderdaad aan een verlammende constellatie van motivationele stoornissen waaronder psychomotorische retardatie, anergieën en vermoeidheid (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), en aanzienlijk bewijsmateriaal impliceert DA bij deze symptomen (Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007). Deze observaties, gekoppeld aan de literatuur die aangeeft dat er geen eenvoudige overeenkomst bestaat tussen DA-activiteit en hedonistische ervaring (bijv. Smith et al., 2011) en de studies die DA verbinden met gedragsactivering en inspanning (Salamone et al., 2007; zie discussie hieronder), leid er een tot de conclusie dat dopaminerge betrokkenheid bij depressie ingewikkelder lijkt dan het eenvoudige verhaal zou hebben toegestaan.
Evenzo is het duidelijk dat een substantiële hoeveelheid onderzoek naar drugsverslaving en verslaving niet voldoet aan de traditionele principes van de DA-hypothese van beloning. Verschillende studies hebben aangetoond dat blokkade van DA-receptoren of remming van de DA-synthese niet consistent de zelfgerapporteerde euforie of "high" veroorzaakt door drugs misbruiken (Gawin, 1986; Brauer en De Wit, 1997; Haney et al., 2001; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Recent onderzoek heeft individuele verschillen in gedragspatronen geïdentificeerd die door ratten werden aangetoond tijdens Pavloviaanse benaderingconditionering, die gerelateerd zijn aan de geneigdheid om zelfmiddelen toe te dienen. Ratten die een betere respons op geconditioneerde signalen (sign trackers) vertonen, vertonen verschillende patronen van dopaminerge aanpassing aan training in vergelijking met dieren die beter reageren op de primaire bekrachtiger (doeleindrijvers; Flagel et al., 2007). Interessant is dat de ratten die een sterkere Pavlovian geconditioneerde benadering van een appetijtstimulans vertonen en een grotere incentiveconditionering naar medicijnstoornissen vertonen, ook meer angst tonen in reactie op aanwijzingen voor het voorspellen van shock en een grotere contextuele angstconditionering (Morrow et al., 2011). Aanvullend onderzoek daagde een aantal lang bestaande opvattingen uit over de neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan verslaving, in tegenstelling tot de aanvankelijke versterkende kenmerken van geneesmiddelen. Het is gebruikelijker geworden om verslaving te zien in termen van neostriatale gewoontevormingsmechanismen die zijn gebaseerd op uitgebreid drugsgebruik, die relatief onafhankelijk kunnen zijn van onvoorziene omstandigheden voor instrumentversterking of de aanvankelijke motiverende kenmerken van versterkende middelen voor geneesmiddelen (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009). Deze nieuwe opvattingen over de neurale basis van drugsverslaving en de mogelijke behandeling ervan zijn veel verder gegaan dan het oorspronkelijke verhaal dat de DA-hypothese van 'beloning' biedt.
Na tientallen jaren van onderzoek en voortdurende theoretische ontwikkelingen, is er een substantiële conceptuele herstructurering geweest op het gebied van DA-onderzoek. Aanzienlijk bewijs toont aan dat interferentie met mesolimbische DA-transmissie fundamentele aspecten van de motivationele en hedonische respons op voedsel intact laat (Berridge, 2007; Berridge en Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Gedragsmaatregelen zoals progressieve ratio-breekpunten en zelfstimulatiedrempels, die ooit nuttig werden geacht als markers van de 'belonings-' of 'hedoniale' functies van DA, worden nu geacht rekening te houden met processen die inspanning, waarneming van inspanning inhouden kosten, en besluitvorming (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Verschillende recente elektrofysiologiedocumenten hebben reactiviteit aangetoond van beide veronderstelde of geïdentificeerde ventrale tegmentale DA-neuronen tegen aversieve stimuli (Anstrom en Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto en Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Veel onderzoekers benadrukken nu de betrokkenheid van mesolimbische en nigrostriatale DA bij leerversterking of gewoontevorming (Wise, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), in plaats van hedonia per se. Deze trends hebben allemaal bijgedragen aan een dramatische herschrijving van het verhaal van dopaminerge betrokkenheid bij motivatie.
Motiverende processen: historische en conceptuele achtergrond
De term motivatie verwijst naar een constructie die veel wordt gebruikt in de psychologie, psychiatrie en neurowetenschappen. Zoals het geval is met veel psychologische concepten, vond de discussie over motivatie zijn oorsprong in de filosofie. In het beschrijven van oorzakelijke factoren die gedrag controleren, de Duitse filosoof Schopenhauer, 1999 besprak het concept van motivatie in relatie tot de manier waarop organismen in een positie moeten zijn om te "kiezen, grijpen en zelfs zoeken naar de middelen van bevrediging." Motivatie was ook een belangrijk aandachtspunt tijdens de initiële ontwikkeling van de psychologie. Vroege wetenschappelijke psychologen, waaronder Wundt en James, namen motivatie als onderwerp op in hun studieboeken. Neobehaviorists zoals Hull en Spence gebruikten vaak motiverende concepten zoals incentive en drive. Young, 1961 gedefinieerde motivatie als "het proces van het opwekken van acties, het ondersteunen van de lopende activiteit en het reguleren van het patroon van activiteit." Volgens een recentere definitie is motivatie "de reeks processen waardoor organismen de waarschijnlijkheid, nabijheid en beschikbaarheid van stimuli reguleren" "(Salamone, 1992). Over het algemeen verwijst de moderne psychologische constructie van motivatie naar de gedragsrelevante processen die organismen in staat stellen zowel hun externe als interne omgeving te reguleren (Salamone, 2010).
Misschien is het belangrijkste nut van het construct van motivatie dat het een handige samenvatting en organisatiestructuur biedt voor waarneembare gedragskenmerken (Salamone, 2010). Gedrag is gericht op of verwijderd van bepaalde stimuli, evenals activiteiten waarbij interactie met die stimuli betrokken is. Organismen zoeken toegang tot bepaalde stimulusomstandigheden (bijv. Voedsel, water, seks) en vermijden anderen (dwz pijn, ongemak), zowel op actieve als passieve wijze. Bovendien vindt gemotiveerd gedrag meestal gefaseerd plaats (tabel 1). Het laatste stadium van gemotiveerd gedrag, dat de directe interactie met de doelstimulus weerspiegelt, wordt gewoonlijk de consumptieve fase genoemd. Het woord "consumptie" (Craig, 1918) verwijst niet naar "consumptie", maar naar "consummatie", wat betekent "voltooien" of "voltooien". Gezien het feit dat motivatieprikkels meestal op enige fysieke of psychologische afstand van het organisme beschikbaar zijn, De enige manier om toegang te krijgen tot deze stimuli is door deel te nemen aan gedrag dat hen dichterbij brengt, of het waarschijnlijker maakt. Deze fase van gemotiveerd gedrag wordt vaak 'appetitief', 'voorbereidend', 'instrumenteel', 'benaderen' of 'zoeken' genoemd. Zo maken onderzoekers soms onderscheid tussen 'nemen' versus 'zoeken' naar een natuurlijke stimulus zoals voedsel (bijv. Foltin, 2001), of van een medicijnversterker; inderdaad, de term "drug-zoekgedrag" is een veelgebruikte uitdrukking geworden in de taal van de psychofarmacologie. Zoals hieronder besproken, is deze reeks onderscheidingen (bijv. Instrumenteel versus consumerend of zoeken versus nemen) belangrijk voor het begrijpen van de effecten van dopaminerge manipulaties op motivatie voor natuurlijke stimuli zoals voedsel.
Naast "directionele" aspecten van motivatie (dwz dat gedrag is gericht op of verwijderd van stimuli), wordt gemotiveerd gedrag ook "activerende" aspecten genoemd (Cofer en Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et al., 2002; Tabel 1). Omdat organismen meestal op afstand van motivatieprikkels of door verschillende obstakels of reactiekosten worden gescheiden, houdt het inschakelen van instrumentaal gedrag vaak verband met werk (bijv. Foerageren, doolhof lopen, hendel indrukken). Dieren moeten aanzienlijke middelen toewijzen aan stimuluszoekgedrag, dat daarom gekenmerkt kan worden door een aanzienlijke inspanning, namelijk snelheid, doorzettingsvermogen en een hoge werkproductie. Hoewel de inspanning van deze inspanning soms relatief kort kan zijn (bijv. Een roofdier dat zijn prooi aanvalt), moet het onder veel omstandigheden gedurende lange tijd worden volgehouden. Inspanningsgerelateerde capaciteiten zijn zeer adaptief, omdat in de natuurlijke omgeving overleving kan afhangen van de mate waarin een organisme tijd- of werkgerelateerde responskosten overwint. Om deze redenen is gedragsactivatie al tientallen jaren een fundamenteel aspect van motivatie. Psychologen hebben lang de concepten drive en incentive gebruikt om de stimulerende effecten van motivationele omstandigheden op maatregelen van instrumentaal gedrag, zoals rijsnelheid in een doolhof, te benadrukken. Cofer en Appley, 1964 suggereerde dat er een anticipatie-versterkingsmechanisme was dat kon worden geactiveerd door geconditioneerde stimuli, en dat fungeerde om instrumenteel gedrag te stimuleren. Een geplande niet-vaste presentatie van primaire motivatieprikkels, zoals pellets voor voedselversterking, kan verschillende activiteiten teweegbrengen, waaronder drinken, voortbewegen en wielrennen (Robbins en Koob, 1980; Salamone, 1988). Verschillende onderzoekers hebben de impact van werkvereisten op de uitvoering van instrumentele taken bestudeerd, wat uiteindelijk heeft bijgedragen tot het leggen van de basis voor de ontwikkeling van economische modellen van operant gedrag (bijv. Hursh et al., 1988). Ethologen hebben ook soortgelijke concepten gebruikt. Foeragerende dieren moeten energie gebruiken om toegang te krijgen tot voedsel, water of nestmateriaal, en de optimale foerageer-theorie beschrijft hoe de hoeveelheid inspanning of tijd besteed aan het verkrijgen van deze stimuli een belangrijke bepalende factor is voor keuzegedrag.
Er is een aanzienlijke mate van conceptuele overlap tussen motorische controleprocessen en activeringsaspecten van motivatie. Voedselgebrek kan bijvoorbeeld de rijsnelheid in een doolhof versnellen. Weerspiegelt dit omstandigheden die motiverend, motorisch of een combinatie van beide zijn? De bewegingsactiviteit staat duidelijk onder controle van neurale systemen die beweging reguleren. Niettemin is de bewegingsactiviteit bij knaagdieren ook erg gevoelig voor de impact van motiverende omstandigheden zoals nieuwheid, voedselgebrek of periodieke presentatie van kleine voedselpellets. Bovendien, als een organisme tijdens instrumentele uitvoering voor een werkgerelateerde uitdaging wordt gesteld, reageert het vaak op die uitdaging door meer inspanning te leveren. Toenemende verhoudingsvereisten voor operante schema's, tot op zekere hoogte, kunnen een aanzienlijke opwaartse druk op de responspercentages creëren. Tegenover een obstakel staan, zoals een barrière in een doolhof, kan ervoor zorgen dat knaagdieren meer inspanning leveren en over de barrière springen. Bovendien kan de presentatie van een Pavloviaanse geconditioneerde stimulus geassocieerd met een primaire motiverende stimulus, zoals voedsel, dienen om een benadering te stimuleren of instrumentele activiteit te versterken, een effect dat bekend staat als Pavloviaans naar instrumentele overdracht (Colwill en Rescorla, 1988). De neurale systemen die het motorvermogen reguleren lijken dus te werken in opdracht van die neurale systemen die gedrag richten op specifieke stimuli (of weg van bepaalde stimuli) (Salamone, 2010). Natuurlijk, de termen "motorische controle" en "motivatie" betekenen niet precies hetzelfde, en men kan gemakkelijk punten van niet-overlappen vinden. Niettemin is het evident dat er ook een fundamentele overlap is (Salamone, 1992, Salamone, 2010). In het licht van deze opmerking is het informatief om te overwegen dat de Engelse woorden motivatie en beweging beide uiteindelijk zijn afgeleid van het Latijnse woord movere, bewegen (dwz Moti is het voltooid deelwoord van movere). Net als bij het onderscheid tussen instrumentaal versus consumerend gedrag (of zoeken versus nemen), wordt differentiatie tussen activerende en directionele aspecten van motivatie algemeen gebruikt om de effecten van dopaminerge manipulaties te beschrijven (Tabel 1). De diverse aard van motivatieprocessen is een belangrijk kenmerk van de literatuur waarin de gedragseffecten van dopaminerge manipulaties worden besproken, evenals de focus op de dynamische activiteit van mesolimbische DA-neuronen.
Dissociatieve aard van de effecten van interferentie met Nucleus Accumbens DA-transmissie
In een poging om de literatuur over de motivationele functies van accumbens DA te begrijpen, moeten we enkele van de hierboven uiteengezette conceptuele principes beschouwen. Aan de ene kant moeten we erkennen dat motivatieprocessen dissocieerbaar zijn in componenten, en dat manipulaties van accumbens DA-overdracht soms in staat zijn deze componenten te splitsen, zoals de toepassing van een diamantsnijder, waardoor sommige aanzienlijk worden gewijzigd terwijl anderen grotendeels onaangetast blijven (Salamone en Correa, 2002; Berridge en Robinson, 2003; Smith et al., 2011). Aan de andere kant moeten we ons ook realiseren dat motivatieprocessen interageren met mechanismen die verband houden met emotie, leren en andere functies, en dat er geen nauwkeurige point-to-point mapping is tussen gedragsprocessen en neurale systemen. Sommige van de effecten van dopaminerge manipulaties kunnen dus het meest effectief worden begrepen in termen van acties op specifieke aspecten van motivatie, motoriek of leren, terwijl andere effecten meer vierkant kunnen zijn in gebieden met overlapping tussen deze functies. Ten slotte moet men ook bedenken dat het hoogst onwaarschijnlijk is dat accumbens DA slechts één zeer specifieke functie vervult; het is moeilijk voor te stellen dat een complexe machine zoals het brein van zoogdieren op zo'n eenvoudige manier werkt. Accumbens DA voert dus waarschijnlijk verschillende functies uit, en elke specifieke gedrags- of neurowetenschappelijke methode kan goed geschikt zijn om sommige van deze functies te karakteriseren, maar slecht geschikt voor andere. Met het oog hierop kan het een uitdaging zijn om tot een samenhangend beeld te komen.
Hersenmanipulaties kunnen subcomponenten van een gedragsproces op een zeer specifieke manier veranderen. Dit principe is zeer nuttig geweest in de cognitieve neurowetenschappen en heeft geleid tot belangrijke verschillen in termen van dissocieerbare geheugenprocessen (dwz declaratief versus procedureel geheugen, werk- versus referentiegeheugen, hippocampaal-afhankelijke versus -onafhankelijke processen). De tendens in veel van de literatuur die de gedragsfuncties van accumbens DA bespreekt, is daarentegen eerder geweest om vrij botte conceptuele instrumenten te gebruiken, dwz zeer algemene en vage termen zoals 'beloning', om de acties van drugs of andere manipulaties samen te vatten. De term "beloning" is inderdaad elders in detail bekritiseerd (Kanon en Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et al., 2012). Hoewel de term beloning betekenis heeft als synoniem voor 'reinforcer', bestaat er geen consistente wetenschappelijke betekenis van 'beloning' wanneer deze wordt gebruikt om een neurologisch gedragsproces te beschrijven; sommigen gebruiken het als een synoniem voor 'versterking', terwijl anderen het gebruiken als 'primaire motivatie' of 'eetlust' of als een licht vermomd synoniem voor 'plezier' of 'hedonie' (voor een historisch overzicht van de 'anhedonia-hypothese) ," zien Wise, 2008). In veel gevallen lijkt het woord "beloning" te worden gebruikt als een algemene term die verwijst naar alle aspecten van smakelijk leren, motivatie en emotie, inclusief zowel geconditioneerde als ongeconditioneerde aspecten; dit gebruik is zo breed dat het in wezen zinloos is. Men kan stellen dat het overmatig gebruik van de term 'beloning' op dit gebied een bron van enorme verwarring is. Hoewel een artikel beloning kan gebruiken als genoegen, kan een ander de term gebruiken om te verwijzen naar versterkingsleren, maar niet naar genot, en een derde kan op een zeer algemene manier verwijzen naar appetijtmotivatie. Dit zijn drie heel verschillende betekenissen van het woord, die de discussie over de gedragsfuncties van mesolimbische DA verdoezelt. Bovendien dient het labelen van mesolimbic DA als een "beloningssysteem" om zijn rol in aversieve motivatie te bagatelliseren. Misschien is het grootste probleem met de term 'beloning' dat het bij veel lezers het concept van plezier of hedonie oproept, zelfs als dit niet door de auteur wordt gedaan.
De huidige review is gericht op de betrokkenheid van accumbens DA bij kenmerken van motivatie voor natuurlijke versterkers zoals voedsel. In het algemeen bestaat er weinig twijfel over dat accumbens DA betrokken is bij sommige aspecten van voedselmotivatie; maar welke aspecten? Zoals we hierna zullen zien, zijn de effecten van interferentie met Accumbens DA-transmissie zeer selectief of dissociatief van aard, wat sommige aspecten van motivatie aantast terwijl anderen intact blijven. De rest van deze sectie zal zich richten op de resultaten van experimenten waarbij dopaminerge geneesmiddelen of neurotoxische middelen worden gebruikt om de gedragsfunctie te veranderen.
Hoewel algemeen wordt erkend dat DA-depleties het eten kunnen schaden, is dit effect nauw verbonden met uitputting of antagonisme van DA in de sensorimotorische of motorgerelateerde gebieden van lateraal of ventrolateraal neostriatum, maar niet nucleus accumbens (Dunnett en Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). Een recent onderzoek naar optogenetica heeft aangetoond dat het stimuleren van ventraal tegmentale GABA-neuronen, die resulteert in de remming van DA-neuronen, heeft gewerkt om de voedselinname te onderdrukken (van Zessen et al., 2012). Het is echter niet duidelijk of dit effect specifiek te wijten is aan dopaminerge acties of dat het afhankelijk is van aversieve effecten die ook met deze manipulatie worden geproduceerd (Tan et al., 2012). In feite hebben accumbens DA-depletie en antagonisme herhaaldelijk getoond om de voedselinname niet substantieel te schaden (Ungerstedt, 1971; Koob et al., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo en Kelley, 2007). Op basis van hun bevindingen dat injecties met D1 of D2 familie-antagonisten in accumbens kern of shell verminderde motorische activiteit, maar onderdrukte de voedselopname niet, Baldo et al., 2002 verklaard dat accumbens DA-antagonisme "de primaire motivatie om te eten niet afschafte." Accumbens DA-depleties konden de voedselinname of voedingssnelheid niet verminderen en hadden geen invloed op de voedselverwerking, hoewel soortgelijke uitputting van ventrolaterale neostriatum deze maatregelen wel beïnvloedde (Salamone et al., 1993). Bovendien lijken de effecten van DA-antagonisten of accumbens DA-uitputting op voedselversterkt instrumentaal gedrag niet sterk op de effecten van eetlustremmers (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008), of de versterkingswaardedevaluatie die door een prefeeding wordt verschaft (Salamone et al., 1991; Aberman en Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Lex en Hauber, 2010 aangetoond dat ratten met geaccumuleerde accumbens gevoelig waren voor de devaluatie van voedselversterking tijdens een instrumentele taak. Voorts Wassum et al., 2011 toonde aan dat de DA-antagonist flupenthixol geen invloed had op de smakelijkheid van de voedselbeloning of de toename van de smakelijkheid van de beloning veroorzaakt door het opschakelen in motivationele toestand veroorzaakt door toegenomen voedseldeprivatie.
Aanzienlijk bewijs geeft ook aan dat nucleus accumbens DA niet direct de hedonische reactiviteit met voedsel bemiddelt. Een enorme hoeveelheid werk van Berridge en collega's heeft aangetoond dat systemische toediening van DA-antagonisten, evenals DA-depleties in hele voorhersenen of nucleus accumbens, de appetitieve smaakreactiviteit voor voedsel niet afschrikken, wat een algemeen aanvaarde maatstaf is voor hedonische reactiviteit voor zoete oplossingen (Berridge en Robinson, 1998, Berridge en Robinson, 2003; Berridge, 2007). Bovendien, knockdown van de DA-transporter (Peciña et al., 2003), evenals micro-injecties van amfetamine in nucleus accumbens (Smith et al., 2011), die beide extracellulair DA verhogen, slaagden er niet in om de smaakreactiviteit van smaak voor sucrose te verbeteren. Sederholm et al., 2002 rapporteerde dat D2-receptoren in de nucleus accumbens-schaal aversieve smaakreactiviteit reguleren, en dat hersenstam D2-receptorstimulatie sucrose-consumptie onderdrukte, maar geen van de receptoren bemiddelde de hedonistische weergave van smaak.
Als nucleus accumbens DA niet per se de eetlust voor voedsel of door voedsel geïnduceerde hedonische reacties veroorzaakt, wat is dan zijn betrokkenheid bij voedselmotivatie? Er is aanzienlijke overeenstemming dat accumbens DA-uitputting of antagonisme de kernaspecten van door voedsel geïnduceerde hedonia, eetlust of primaire voedselmotivatie intact laten, maar niettemin de kritische kenmerken van het instrumentele (dwz voedselzoekende) gedrag beïnvloeden (tabel 1; figuur 1) . Onderzoekers hebben gesuggereerd dat nucleus accumbens DA bijzonder belangrijk is voor gedragsactivering (Koob et al., 1978; Robbins en Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus en Hauber, 2007; Lex en Hauber, 2010), inspannende inspanning tijdens instrumenteel gedrag (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al., 2012), Pavlovian voor instrumentale overdracht (Parkinson et al., 2002; Everitt en Robbins, 2005; Lex en Hauber, 2008), flexibel naderingsgedrag (Nicola, 2010), energie-uitgaven en regelgeving (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012), en de exploitatie van het belonen van beloning (Beeler et al., 2010). Accumens DA-depleties en -antagonisme verminderen spontane en nieuwheid-geïnduceerde locomotorische activiteit en opgroeien, evenals door stimulansen geïnduceerde activiteit (Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Activiteiten zoals overmatig drinken, wielrennen of locomotorische activiteit die worden veroorzaakt door periodieke presentatie van voedselpellets aan dieren zonder voedsel, worden verminderd door uitputting van accumbens DA (Robbins en Koob, 1980; McCullough en Salamone, 1992). Bovendien verminderen lage doses DA-antagonisten, evenals DA-antagonisme of -afbraken, door voedselversterkte respons op sommige taken ondanks het feit dat de voedselinname onder die omstandigheden wordt bewaard (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto en Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). De effecten van geaccumuleerde accumbens op voedselversterkt gedrag variëren sterk, afhankelijk van de taakvereisten of het versterkingsschema. Als de primaire effecten van accumbens DA-uitputting verband hielden met een afname van de eetlust voor voedsel, zou men verwachten dat het 1 (FR1) schema met vaste verhoudingen zeer gevoelig zou zijn voor deze manipulatie. Niettemin is dit schema relatief ongevoelig voor de effecten van aangetaste DA-transmissie in accumbens (Aberman en Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). Een van de kritieke factoren die gevoeligheid voor de effecten van accumbens DA-depleties op voedselversterkt gedrag oplevert, is de grootte van de ratio-eis (dwz het aantal vereiste hefboompersen per wapeningsapparaat; Aberman en Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Bovendien schaadt blokkade van accumbens DA-receptoren de prestaties van de instrumentele benadering die wordt geïnitieerd door de presentatie van signalen (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
Het vermogen van DA-antagonisten of accumbens DA-uitputting om te dissociëren tussen voedselconsumptie en voedselversterkt instrumentaal gedrag, of tussen verschillende instrumentele taken, is geen triviaal detail of epifenomenaal resultaat. Het toont eerder aan dat onder omstandigheden waarin voedselversterkt instrumentaal gedrag kan worden verstoord, fundamentele aspecten van voedselmotivatie niettemin intact zijn. Een aantal onderzoekers die hebben geschreven over de fundamentele kenmerken van versterkende stimuli hebben geconcludeerd dat stimuli die werken als positieve versterkers de neiging hebben relatief de voorkeur te hebben, of om aanpak, doelgericht of consumerend gedrag aan te roepen, of een hoge mate van vraag te genereren, en dat deze effecten een fundamenteel aspect van positieve versterking zijn (Dickinson en Balleine, 1994; Salamone en Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Zoals vermeld in de gedragsmatige economische analyse aangeboden door Hursh, 1993: "Reageren wordt beschouwd als een secundaire afhankelijke variabele die belangrijk is omdat het een rol speelt bij het beheersen van het verbruik." De hierboven beschreven resultaten tonen dus aan dat lage doses DA-antagonisten en accumbens DA-uitputting geen afbreuk doen aan fundamentele aspecten van primaire of ongeconditioneerde voedselmotivatie en -versterking, maar dieren wel gevoelig maken voor sommige kenmerken van de instrumentele responsvereiste, botte respons op geconditioneerde signalen, en het verminderen van de neiging van de dieren om voor voedselversterking te werken.
Een van de manifestaties van de dissociatieve aard van de gedragseffecten van lage systemische doses DA-antagonisten en uitputting of antagonisme van accumbens DA, is dat deze omstandigheden de relatieve toewijzing van gedrag beïnvloeden bij dieren die reageren op taken die op inspanning gebaseerde besluitvorming beoordelen (Salamone et al., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). Een taak die is gebruikt om de effecten van dopaminerge manipulaties op de toewijzing van reacties te beoordelen, biedt ratten de keuze tussen het indrukken van de hefboom versterkt door levering van een relatief geprefereerd voedsel, versus het benaderen en consumeren van een gelijktijdig beschikbaar maar minder geprefereerd voedsel (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2007). Onder baseline of controle omstandigheden, getrainde ratten krijgen het grootste deel van hun voedsel door hendel te drukken, en consumeren kleine hoeveelheden van chow. Lage tot matige doses DA-antagonisten die ofwel D blokkeren1 of D2 familiereceptorsubtypen produceren een substantiële wijziging van de responsallocatie bij ratten die deze taak uitvoeren, waardoor de met voedsel versterkte hefboomwerking wordt verminderd, maar de voeropname aanzienlijk toeneemt (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008). Deze taak is gevalideerd in verschillende experimenten. Doseringen van DA-antagonisten die de verschuiving veroorzaken van het indrukken van de hendel naar de inname van het voer hebben geen invloed op de totale voedselinname of veranderen de voorkeur tussen deze twee specifieke voedingsmiddelen in vrije voeding keuzetests (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). Daarentegen zijn eetlustremmers van verschillende klassen, waaronder fenfluramine en cannabinoïde CB1-antagonisten (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), slaagde er niet in om de inname van het voer te verhogen bij doses die het indrukken van de hendel onderdrukten. In tegenstelling tot de effecten van DA-antagonisme, verminderde voorvoederen, wat een soort versterkende devaluatie is, zowel het indrukken van de hendel als de invoer van melk (Salamone et al., 1991). Deze resultaten geven aan dat interferentie met DA-transmissie niet alleen de primaire voedselmotivatie of -inname vermindert, maar in plaats daarvan de responsverdeling tussen alternatieve voedselbronnen die worden verkregen door verschillende responsen, verandert. Deze gedragseffecten zijn afhankelijk van accumbens DA, en worden geproduceerd door accumbens DA-uitputting en lokale infusies van D1 of D2 familie-antagonisten in de accumbens-kern of shell (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
Er is ook een T-doolhof-procedure ontwikkeld om de inspanningsgerelateerde keuze te bestuderen. Voor deze taak leiden de twee keuzearmen van het doolhof tot verschillende versterkingsdichtheden (bijv. 4 versus 2 voedselpellets, of 4 versus 0) en onder sommige omstandigheden wordt een barrière in de arm geplaatst met de hogere dichtheid van voedselversterking om een inspanningsgerelateerde uitdaging op te leggen (Salamone et al., 1994). Wanneer de arm met de hoge dichtheid de barrière op zijn plaats heeft en de arm zonder de barrière minder verstevigers bevat, vermindert DA-afplanning of -antagonisme de keuze van de hoge kosten / hoge beloningsarm en verhoogt de selectie van de arm tegen lage kosten / lage beloning (Salamone et al., 1994; Denk et al., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). Wanneer er geen barrière in het doolhof was, gaven knaagdieren de voorkeur aan de arm met hoge wapeningsdichtheid en noch DA-receptorantagonisme noch geaccumuleerde DA-uitputting veranderde hun keuze (Salamone et al., 1994). Toen de arm met de barrière 4-pellets bevatte, maar de andere arm geen pellets bevatte, kozen ratten met accumbens DA uitputting nog steeds voor de arm met hoge dichtheid, beklommen de barrière en verbruikten de pellets. In een recent T-doolhofonderzoek met muizen, terwijl haloperidol de keuze van de arm met de barrière verminderde, had dit medicijn geen effect op de keuze wanneer beide armen een barrière op hun plaats hadden (Pardo et al., 2012). Dus dopaminerge manipulaties veranderden de voorkeur niet op basis van versterkingswaarde en hadden geen invloed op discriminatie, geheugen of instrumentele leerprocessen die verband houden met armvoorkeur. Bardgett et al., 2009 ontwikkelde een T-doolhof-inspanningstaak, waarbij de hoeveelheid voedsel in de arm met hoge dichtheid van het doolhof werd verminderd bij elke proef waarop de ratten die arm selecteerden. Effort discontering werd gewijzigd door toediening van D1 en D2 gezinsantagonisten, waardoor het waarschijnlijker werd dat ratten de arm met lage wapeningssterkte / lage kosten zouden kiezen. Toenemende DA-transmissie door toediening van amfetamine blokkeerde de effecten van SCH23390 en haloperidol en ook vooringenomen ratten in de richting van het kiezen van de arm met hoge versterking / hoge kosten, wat consistent is met operante keuzestudies met DA-transporteur knockdown-muizen (Cagniard et al., 2006).
Een van de belangrijke kwesties op dit gebied is de mate waarin dieren met een gestoorde DA-transmissie gevoelig zijn voor de werkbehoeften in inspanningsgerelateerde taken, of voor andere factoren zoals tijdvertragingen (bijv. Denk et al., 2005; Wanat et al., 2010). Over het algemeen bleken de effecten van DA-antagonisme op de discontering van vertragingen nogal gemengd (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011), En Winstanley et al., 2005 meldde dat de DA-uitputting van accumbens niet van invloed was op het uitbetalen van vertragingen. Floresco et al., 2008 toonden aan dat de DA-antagonist haloperidol de verdiscontering van de inspanningen veranderde, zelfs wanneer ze controleerden op de effecten van het geneesmiddel als reactie op vertragingen. Wakabayashi et al., 2004 vond die blokkade van nucleus accumbens D1 of D2 receptoren hadden geen nadelige invloed op de prestaties op een progressief interval-schema, wat inhoudt dat er op steeds langere tijdsintervallen moet worden gewacht om versterking te ontvangen. Bovendien geven onderzoeken met tandemschema's van wapening waarbij verhoudingsvereisten zijn gekoppeld aan tijdsintervalvereisten aan dat accumbens DA-uitputting dieren gevoeliger maakt voor extra verhoudingsvereisten, maar dieren niet gevoelig maken voor tijdsintervalvereisten van 30-120 s (Correa et al., 2002; Mingote et al., 2005).
Samenvattend ondersteunen de resultaten van de T-doolhof- en operante keuze-onderzoeken bij knaagdieren het idee dat lage doseringen van DA-antagonisten en accumulatoren DA-depleties fundamentele aspecten van primaire motivatie en versterking intact laten, maar desalniettemin gedragsactivatie verminderen en ervoor zorgen dat dieren hun instrumentaal heralloceren. reactieselectie op basis van de antwoordvereisten van de taak en selecteer alternatieven met lagere kosten voor het verkrijgen van bekrachtigers (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Aanzienlijk bewijs geeft aan dat mesolimbische DA deel uitmaakt van een breder circuit dat gedragsactivering en inspanningsgerelateerde functies reguleert, waaronder andere zenders (adenosine, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) en hersengebieden (basolaterale amygdala, anterior cingulate cortex, ventrale pallidum; Walton et al., 2003; Floresco en Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008; Hauber en Sommer, 2009).
Betrokkenheid van Mesolimbic DA bij aanhoudende motivatie: dynamische activiteit van DA-systemen
Hoewel er soms wordt beweerd dat de kern DA-afgifte oplost of de activiteit van ventrale tegmentale DA-neuronen wordt geïnstigeerd door presentatie van positieve versterkers zoals voedsel, is de literatuur die de reactie van mesolimbische DA op aanlokkelijke stimuli beschrijft in feite vrij gecompliceerd (Hauber, 2010). Over het algemeen verhoogt voedselpresentatie DA-neuronactiviteit of accumbens DA-afgifte? Over een breed scala van aandoeningen, en door verschillende fasen van gemotiveerd gedrag, welke fasen of aspecten van motivatie zijn nauw verbonden met het aanzetten tot dopaminerge activiteit? Het antwoord op deze vragen hangt af van het tijdschema van de meting en de specifieke gedragsvoorwaarden die worden bestudeerd. Fluctuaties in DA-activiteit kunnen over meerdere tijdschalen plaatsvinden en er wordt vaak onderscheid gemaakt tussen "fasische" en "tonische" activiteit (Grace, 2000; Floresco et al., 2003; Ga naar en gratie, 2005). Elektrofysiologische opnametechnieken zijn in staat snelle fasische activiteit van putatieve DA-neuronen te meten (bijv. Schultz, 2010), en voltammetrie-methoden (bijv. snelle cyclische voltammetrie) registreren DA "transiënten" die snelle fasische veranderingen zijn in extracellulaire DA, waarvan wordt gedacht dat ze de afgifte van bursts van DA-neuronactiviteit weergeven (bijv. Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et al., 2011). Er is ook gesuggereerd dat snelle fasische veranderingen in DA-afgifte relatief onafhankelijk kunnen zijn van DA-neuronstralen, en in plaats daarvan gesynchroniseerd vuren van cholinerge striatale interneuronen kunnen weerspiegelen die DA-afgifte door een presynaptisch nicotinisch receptor-mechanisme bevorderen (Rice et al., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier en Graybiel, 2012). Microdialyse-methoden meten aan de andere kant extracellulaire DA op een manier die het netto-effect weergeeft van release- en opname-mechanismen geïntegreerd over grotere eenheden van tijd en ruimte ten opzichte van elektrofysiologie of voltammetrie (bijv. Hauber, 2010). Daarom wordt vaak gesuggereerd dat microdialysemethoden "tonische" DA-niveaus meten. Niettemin, gezien het feit dat microdialyse gedrags- of geneesmiddelgerelateerde fluctuaties (bijv. Toenamen gevolgd door afnames) in extracellulaire DA die gedurende minuten plaatsvinden, kan meten, is het misschien het nuttigst om de term "snel fasisch" te gebruiken om te praten. over de snelle veranderingen in DA-gerelateerde activiteit die kan worden gemeten met elektrofysiologie of voltammeters, en "langzaam fasisch" met verwijzing naar de veranderingen die plaatsvinden over de langzamere tijdschaal gemeten met microdialysemethoden (bijv. Hauber, 2010; Segovia et al., 2011).
Elektrofysiologische studies hebben aangetoond dat de presentatie van nieuwe of onverwachte voedselversterkers gepaard gaat met tijdelijke toename van de activiteit van vermeende ventrale tegmentale DA-neuronen, maar dat dit effect wegvalt bij regelmatige presentatie of herhaalde blootstelling via training (Schultz et al., 1993; Schultz, 2010). Gebruikmakend van voltammetrie-methoden om snelle fasische veranderingen in DA-afgifte te meten, Roitman et al., 2004 toonde aan dat bij getrainde dieren de blootstelling aan een geconditioneerde stimulus die signaleerde dat het indrukken van de hendel zou resulteren in de afgifte van sucrose gepaard ging met een toename van DA-transiënten, maar de eigenlijke presentatie van de sucrosewapening niet. Een soortgelijke bevinding werd al jaren geleden gerapporteerd door Nishino et al., 1987, die vrij-operante fixatiehendelpersen bij apen bestudeerde en waarnam dat de activiteit van putatieve ventrale tegmentale DA-neuronen toenam tijdens het indrukken van de hendel in getrainde dieren, maar tijdens de presentatie van de wapening zelfs afnam. Onvoorspelde levering van voedsel, evenals presentatie van aanwijzingen die voedselafgifte voorspelden, verhoogde snelle fasische signalering zoals gemeten door voltammetrie in de kern van kern accumbens (Brown et al., 2011). DiChiara en collega's toonden aan dat blootstelling aan nieuwe eetbare voedingsmiddelen voorbijgaand extracellulair DA verhoogde in nucleus accumbens schaal zoals gemeten door microdialyse, maar dat deze reactie snel gewend was (bijv. Bassareo et al., 2002). Een recent microdialysepapier toonde aan dat de presentatie van voedselversterkers met een hoog koolhydraatgehalte aan eerder blootgestelde ratten geen enkele verandering in extracellulaire DA in accumbensenkern of -schil veroorzaakte (Segovia et al., 2011). Daarentegen was zowel de verwerving als het onderhoud van persen met een vaste verhoudingshendel geassocieerd met verhogingen van de DA-vrijgave (Segovia et al., 2011). Een vergelijkbaar patroon werd getoond wanneer markers van DA-gerelateerde signaaltransductie (c-Fos en DARPP-32) werden gemeten (Segovia et al., 2012). Samengenomen ondersteunen deze studies niet het idee dat voedselpresentatie per se, inclusief die van smakelijke voedingsmiddelen, de afgifte van accumbens DA op uniforme wijze in een breed scala van omstandigheden verhoogt.
Desalniettemin wijzen aanzienlijke aanwijzingen erop dat verhogingen van de DA-overdracht gepaard gaan met de presentatie van stimuli die samenhangen met natuurlijke versterkers zoals voedsel of de uitvoering van instrumenteel gedrag; dit is waargenomen in onderzoeken met microdialyse (Sokolowski en Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltammetry (Roitman et al., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011), en elektrofysiologische opnames tijdens het reageren met gratis operant (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 rapporteerde dat snelle fasische DA-afgifte in nucleus accumbens zoals gemeten door voltammetrie plaatsvond tijdens het begin van een signaal dat de beschikbaarheid van de versterkers signaleerde, evenals respons van de hendelpers, en dat de exciterende effecten van deze fasische afgifte op accumbens-neuronen stomp waren door inactivatie van burst-flitsen in ventrale tegmentale DA neuronen. Verder heeft een substantieel aantal onderzoeken naar elektrofysiologie een aantal van de condities geïdentificeerd die burst-vuren activeren in vermeende ventrale tegmentale DA-neuronen, inclusief presentatie van stimuli die geassocieerd zijn met de primaire reinforcer, evenals condities die een hogere versterkingswaarde hebben ten opzichte van de primaire versterking. verwachting voortkomend uit eerdere ervaring (Schultz et al., 1997). De latere waarneming heeft geleid tot de hypothese dat DA-neuronactiviteit het soort voorspellingsfoutsignaal zou kunnen vertegenwoordigen dat door sommige leermodellen wordt beschreven (bijv. Rescorla en Wagner, 1972). Dit patroon van activiteit in hypothetische DA-neuronen heeft een formele theoretische basis verschaft voor de betrokkenheid van snelle fasische DA-signalering in versterkende leermodellen (Schultz et al., 1997; Bayer en Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Hoewel de primaire focus van deze paper ligt op de effecten van dopaminerge manipulaties op verschillende aspecten van motivatie, is het nuttig om het belang in overweging te nemen van snelle fasische en langzame fasische (dwz "tonische") signalen voor het interpreteren van de effecten van aandoeningen die interfereren met DA-transmissie. De verschillende tijdschalen van dopaminerge activiteit kunnen zeer verschillende functies dienen, en daarom kunnen de effecten van een bepaalde manipulatie sterk afhangen van het feit of het snelle of langzame fasische activiteit of basislijnniveaus van DA verandert. Onderzoekers hebben verschillende farmacologische of genetische manipulaties gebruikt om differentiëel snelle fasische DA-activiteit versus DA-afgifte op langzamere tijdschalen te beïnvloeden (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012) en hebben gemeld dat deze manipulaties verschillende gedragseffecten kunnen hebben. Bijvoorbeeld, Grieder et al., 2012 toonde aan dat selectieve interferentie met fasische DA-activiteit de expressie van geconditioneerde place-aversies tegen terugtrekking uit een enkele acute dosis nicotine, maar niet tegen terugtrekking uit chronische nicotine verhinderde. Daarentegen verminderde blokkade van D2-receptoren de expressie van geconditioneerde aversie tijdens chronische, maar niet acute ontwenning. Zweifel et al., 2009 rapporteerde dat selectieve genetische inactivatie van NMDA-receptoren, waarvan de burst-vuring in VTA DA-neuronen stomp was, de verwerving van cue-afhankelijk appetitief leren verminderde, maar het gedrag van werken voor voedselversterking niet verstoorde volgens een progressief ratio-schema. In feite zijn een aantal DA-gerelateerde gedragsfuncties behouden gebleven bij dieren met verminderde snelle fasische DA-activiteit (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Deze waarnemingen hebben implicaties voor de integratie van informatie uit studies van snelle fasische activiteit met die welke zich richten op de effecten van DA-antagonisme of uitputting. Allereerst suggereren ze dat men voorzichtig moet zijn in het generaliseren van concepten die zijn gegenereerd in studies van elektrofysiologie of voltammetrie (bijv. Dat de DA-vrijlating fungeert als een 'onderwijssignaal') voor de gedragsfuncties die aangetast zijn wanneer drugs of DA-depleties worden gebruikt om DA-verzending te verstoren. Bovendien geven ze aan dat studies van snelle fasische activiteit van mesolimbische DA-neuronen de omstandigheden kunnen expliciteren die DA-activiteit snel verhogen of verlagen of een discreet DA-signaal verschaffen, maar ons niet strikt informeren over de brede reeks functies die door DA-transmissie over meerdere taken wordt uitgevoerd tijdschema's of die aangetast door verstoring van de DA-transmissie.
Betrokkenheid van Mesolimbische en Neostriatale Mechanismen bij Appetitive Instrumental Learning
Hoewel men een motivatie in termen kan definiëren die hem onderscheidt van andere constructen, moet worden erkend dat, bij volledige bespreking van ofwel de gedragskenmerken of de neurale basis van motivatie, men ook gerelateerde functies zou moeten overwegen. De hersenen hebben geen dozijn diagrammen of afbakeningen die kern psychologische functies netjes scheiden in discrete, niet-overlappende neurale systemen. Het is dus belangrijk om de relatie te begrijpen tussen motivatieprocessen en andere functies zoals homeostase, allostasis, emotie, cognitie, leren, versterking, sensatie en motorische functie (Salamone, 2010). Bijvoorbeeld, Pankepp, 2011 benadrukte hoe emotionele netwerken in de hersenen op een ingewikkelde manier verweven zijn met motiverende systemen die betrokken zijn bij processen zoals zoeken, woede of paniek. Daarnaast wordt zoek / instrumenteel gedrag niet alleen beïnvloed door de emotionele of motiverende eigenschappen van stimuli, maar ook, uiteraard, leerprocessen. Dieren leren zich bezig te houden met specifieke instrumentele responsen die verband houden met bepaalde versterkende resultaten. Als een kritisch onderdeel van de associatieve structuur van instrumentele conditionering, moeten organismen leren welke acties leiden tot welke stimuli (dwz actie-uitkomst-associaties). Motivatiefuncties zijn dus verweven met motorische, cognitieve, emotionele en andere functies (Mogenson et al., 1980). Hoewel de huidige beoordeling is gericht op de betrokkenheid van mesolimbische DA bij motivatie voor natuurlijke versterkers, is het ook nuttig om een korte bespreking te hebben van de vermoedelijke betrokkenheid van mesolimbische DA bij instrumenteel leren.
Men zou kunnen denken dat het relatief eenvoudig zou zijn om aan te tonen dat nucleus accumbens DA bemiddelingsversterkend middel medieert of dat het kritisch betrokken is bij de synaptische plasticiteitsprocessen die ten grondslag liggen aan de associatie van een operante respons met levering van een bekrachtiger (dwz, actie-uitkomst-associaties). Maar dit onderzoeksgebied is net zo moeilijk en ingewikkeld om te interpreteren als het hierboven besproken motivationele onderzoek. Bijvoorbeeld, Smith-Roe en Kelley, 2000 toonde aan dat gelijktijdige blokkering van DA D1 en NMDA-receptoren in nucleus accumbens-kern vertraagden de verwerving van het persen van instrumentale hendels. Daarnaast beïnvloedden postsessie-manipulaties die de geheugenconsolidatie beïnvloeden ook de verwerving van het indrukken van instrumentenhendels (Hernandez et al., 2002). Niettemin, bij het herzien van de literatuur over nucleus accumbens en instrumenteel leren, Yin et al., 2008 concludeerde dat "de accumbens niet noodzakelijk noch voldoende is voor instrumenteel leren." Belin et al., 2009 merkte op dat laesie en medicijnmanipulaties van de nucleus accumbens-kern de verwerving van instrumenteel gedrag kunnen beïnvloeden dat wordt versterkt door natuurlijke stimuli, maar verklaarde dat de "precieze psychologische bijdragen" van de accumbens en andere hersenstructuren onduidelijk blijven. Hoewel er veel onderzoeken zijn die aantonen dat laesies van het cellichaam, DA-antagonisten of DA-depleties de leergerelateerde resultaten kunnen beïnvloeden bij procedures zoals plaatsvoorkeur, verwerving van het indrukken van de hefboom of andere procedures, toont dit op zichzelf niet aan dat nucleus accumbens neuronen of mesolimbische DA-overdracht is essentieel voor de specifieke associaties die ten grondslag liggen aan instrumenteel leren (Yin et al., 2008). Specifieke effecten met betrekking tot instrumenteel leren kunnen worden aangetoond door beoordelingen van de effecten van devaluatie van bekrachtigers of contingentie-degradatie, die vaak niet worden uitgevoerd in farmacologie- of laesiestudies. Met dit in gedachten, is het belangrijk om op te merken dat cellichaamletsels in de kern of schil van de accumbens de gevoeligheid voor onvoorziene degradatie niet veranderden (Corbit et al., 2001). Lex en Hauber, 2010 ontdekte dat ratten met nucleus accumbens DA-depleties nog steeds gevoelig waren voor de devaluatie van de versterkers, en suggereerden dat accumbens-core DA mogelijk niet cruciaal is voor het coderen van actie-uitkomst-associaties. Hoewel het onduidelijk is of accumbens DA van cruciaal belang is voor associaties tussen de respons en de bekrachtiger, wijzen aanzienlijke bewijzen erop dat nucleus accumbens DA belangrijk is voor Pavloviaanse benadering en Pavlovian voor instrumentale overdracht (Parkinson et al., 2002; Wyvell en Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex en Hauber, 2008, Lex en Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Zulke effecten zouden mechanismen kunnen verschaffen waarmee geconditioneerde stimuli activerende effecten kunnen uitoefenen op instrumentele respons (Robbins en Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), zoals hierboven besproken. De activerende of opwekkende effecten van geconditioneerde stimuli kunnen een factor zijn bij het versterken van een reeds verworven instrumentele respons, maar zouden ook kunnen werken om acquisitie te bevorderen door de responsoutput en de variabiliteit van gedrag te vergroten, waardoor de gelegenheid wordt geboden voor meer mogelijkheden om een respons met versterking te paren. Een recente paper toonde aan dat optogenetische stimulatie van ventrale tegmentale DA-neuronen geen positieve versterking was van het zelf indrukken van de instrumentale hendel en geen invloed had op de voedselinname, maar versterkte de opkomst van met voedsel versterkte hendel die op een actieve hendel drukte tijdens acquisitie en verbeterde output van eerder uitgedoofde instrumentele responsen (Adamantidis et al., 2011).
Interessant is dat, hoewel knock-out van DA D1 receptoren stompten de acquisitie van Pavloviaans naderingsgedrag af, knock-out van NMDA-receptoren, wat resulteerde in een 3-voudige afname van de snelle phasische DA-afgifte op basis van presentatie van aan voedsel gerelateerde signalen, vertraagde de acquisitie van Pavloviaans naderingsgedrag niet (Parker et al., 2010). Dit geeft aan dat de relatie tussen snelle fasische DA-afgifte en leren onzeker blijft. Toekomstige studies zouden de effecten moeten onderzoeken van manipulaties die snelle fasische DA-signalering beïnvloeden met behulp van procedures die het leren van versterking direct beoordelen (dwz devaluatie van versterkers en onvoorziene degradaties). Bovendien moeten genetische en farmacologische methoden die leiden tot de onderdrukking van snel-fasische DA-activiteit verder worden beoordeeld op hun acties op gedragsactivering en inspanningsgerelateerde aspecten van motivatie.
Betrokkenheid van Mesolimbic DA bij aversieve motivatie en leren: dynamische activiteit van DA-systemen
Een vluchtige bespreking van sommige artikelen in de DA-literatuur zou iemand de indruk kunnen geven dat mesolimbische DA selectief betrokken is bij hedonistische processen, appetijtmotivatie en versterking-gerelateerd leren, met uitsluiting van aversieve aspecten van leren en motivatie. Een dergelijk standpunt zou echter in strijd zijn met de literatuur. Zoals hierboven beschreven, geeft aanzienlijk bewijs aan dat accumbens DA-transmissie niet direct bemiddelt in hedonische reacties op stimuli. Bovendien is er een zeer grote literatuur die aangeeft dat mesolimbische DA betrokken is bij aversieve motivatie en gedrag kan beïnvloeden in aversieve leerprocedures. Een aantal verschillende aversieve condities (bijv. Shock, staartknijpen, terughoudendheid, aversieve geconditioneerde stimuli, aversieve medicijnen, sociale nederlaag) kunnen de DA-afgifte verhogen zoals gemeten met microdialysemethoden (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994; Tidey en Miczek, 1996; Young, 2004). Jarenlang werd gedacht dat de ventrale tegmentale DA-neuronactiviteit niet werd verhoogd door aversieve stimuli; recente studies hebben echter aangetoond dat de elektrofysiologische activiteit van vermeende of geïdentificeerde DA-neuronen wordt verhoogd door aversieve of stressvolle omstandigheden (Anstrom en Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto en Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Hoewel Roitman et al., 2008 rapporteerde dat een aversieve smaakstimulus (kinine) DA-transiënten in nucleus accumbens verminderde, Anstrom et al., 2009 merkte op dat de sociale nederlaag stress gepaard ging met een toename in snelle fasische DA activiteit zoals gemeten door zowel elektrofysiologie als voltammetrie. Onzekerheid blijft bestaan over de vraag of er afzonderlijke DA-neuronen zijn die differentieel reageren op appetijtelijke en aversieve stimuli, en welk deel van de neuronen reageren op elk, maar er lijkt weinig twijfel over te bestaan dat de mesolimbische DA-activiteit kan worden verbeterd door ten minste enkele aversieve aandoeningen, en daarom is niet specifiek gebonden aan hedonia of positieve versterking.
Een substantieel aantal bewijzen dat enkele decennia teruggaat (Salamone et al., 1994) en door te gaan naar de recente literatuur (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011) toont aan dat interferentie met DA-transmissie de verwerving of prestaties van aversief gemotiveerd gedrag kan verminderen. In feite ondergingen DA-antagonisten gedurende vele jaren een preklinische screening op antipsychotische activiteit, mede op basis van hun vermogen om vermijdingsgedrag bot te maken (Salamone et al., 1994). Accumens DA-uitputting schaadt de hendel van de schokvermijdingshendel (McCullough et al., 1993). Systemische of intra-accumbens-injecties van DA-antagonisten verstoren ook de verwerving van plaatsaversie en smaakaversie (Acquas en Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), evenals vreesconditionering (Inoue et al., 2000; Pezze en Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 rapporteerde dat knock-out van NMDA-receptoren, die werkt om snelle fasische DA-afgifte te verminderen, de verwerving van cue-afhankelijke angstconditionering verminderde.
Humane studies hebben ook een rol aangetoond voor ventrale striatum in aspecten van aversieve motivatie en leren. Oorlogsveteranen met posttraumatische stressstoornis toonden een verhoogde bloedstroom in het ventrale striatum / nucleus accumbens in reactie op de presentatie van aversieve stimuli (dwz gevechtsgeluiden; Liberzon et al., 1999). Humane beeldvormingsstudies geven aan dat de ventrale striatale BOLD-respons, zoals gemeten met fMRI, verhoogd is als reactie op voorspellingsfouten, ongeacht of de stimulus beloning of aversieve gebeurtenissen voorspelde (Jensen et al., 2007) en dat aversieve voorspellingsfouten werden geblokkeerd door de DA-antagonist haloperidol (Menon et al., 2007). Baliki et al., 2010 meldde dat bij normale proefpersonen fasische BOLD-responsen optraden bij zowel het begin als de compensatie van een pijnlijke thermische stimulus. Delgado et al., 2011 toonde aan dat ventrale striatale BOLD-responsen waren toegenomen tijdens aversieve conditionering op een primaire aversieve stimulus (shock) en tijdens geldverlies. Een PET-studie die metingen van in vivo raclopride-verplaatsing verkreeg om DA-afgifte bij mensen te beoordelen, meldde dat blootstelling aan psychosociale stress markers van extracellulaire DA in het ventrale striatum verhoogde op een manier die gecorreleerd was met verhoogde cortisolafgifte (Pruessner et al., 2004). Dus, menselijke beeldvormingsstudies tonen ook aan dat ventrale striatum en zijn mesolimbische DA-innervatie reageren op zowel aversieve als appetitieve stimuli.
Samenvatting en conclusies
Samengevat, traditionele ideeën over DA als bemiddelaar van 'hedonia', en de neiging om DA-transmissie gelijk te stellen met 'beloning' (en 'beloning' met 'hedonia') maakt plaats voor een nadruk op dopaminerge betrokkenheid bij specifieke aspecten van motivatie. en leergerelateerde processen (figuur 2), waaronder gedragsactivering, inspanning, cue-geïnstigeerde benadering, voorspelling van gebeurtenissen en Pavloviaanse processen. DA-transmissie in nucleus accumbens oefent geen krachtige invloed uit op de hedonische reactiviteit op smaken, noch lijkt het de primaire voedselmotivatie of eetlust te mediëren (Berridge en Robinson, 1998; Salamone en Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano et al., 2009). Bovendien, hoewel dopaminerge manipulaties gedragsuitkomsten kunnen beïnvloeden bij dieren die zijn opgeleid voor leertaken, is er geen sterk bewijs dat accumbens DA cruciaal is voor het specifieke aspect van instrumenteel leren waarbij de associatie tussen de instrumentele actie en de versterkende uitkomst betrokken is (Yin et al., 2008). Niettemin is accumbens DA duidelijk belangrijk voor aspecten van zowel appetijt als aversieve motivatie (Salamone et al., 2007; Cabib en Puglisi-Allegra, 2012) en neemt deel aan leerprocessen, althans gedeeltelijk via processen die Pavloviaanse benadering en Pavlovian tot instrumentele overdracht omvatten (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). Interferentie met Accumbens DA-transmissie stompte de verwerving van Pavloviaanse benaderingsreacties af die worden veroorzaakt door signalen die de voedselafgifte voorspellen en hinderlijke vermijdingsresponsen ontlokken door signalen die aversieve stimuli voorspellen. Accumens DA-depleties of -antagonisme verminderen de activerende effecten van geconditioneerde stimuli en maken dieren erg gevoelig voor werkgerelateerde instrumentele responskosten (bijv. Uitvoer van ratio-schema's met grote ratio-eisen, barrière klimmen; Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Barbano et al., 2009). Nucleus accumbens DA is dus duidelijk betrokken bij de aspecten motivatie en de regulering van doelgerichte acties, maar op een nogal specifieke en complexe manier die niet wordt overgebracht door het simpele woord 'beloning'. Sommige instrumentele taken maken gebruik van de functies die worden gediend door mesolimbische DA (bijv. Activeringsaspecten van motivatie, inspanning), en dus heeft een stoornis van mesolimbische DA direct invloed op de prestaties van deze taken, terwijl ze reageren op andere positief versterkte taken of maatregelen van primair voedsel motivatie, worden intact gelaten.
In de afgelopen jaren is het beeld dat naar voren is gekomen, dat neostriatum (dwz dorsaal striatum) en zijn DA-innervatie een duidelijker verband lijken te hebben met de verwerking van instrumentele associaties dan de nucleus accumbens (Yin et al., 2008). Laesies van het dorsomediale neostriatum maakten dieren ongevoelig voor zowel versterkte devaluatie als contingentie-degradatie (Yin et al., 2005). Er is aangetoond dat zowel cellulaire letsels als DA-depleties in dorsolateraal striatum de vorming van gewoonten verminderen (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). De betrokkenheid van neostriatum bij de vorming van gewoonten kan verband houden met de veronderstelde rol van de basale ganglia bij het bevorderen van de ontwikkeling van actiescenario's of "chunking" van componenten van instrumenteel gedrag (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). Het idee dat er een overgang is van ventrale striatale regulatie van instrumentele respons naar neostriatale mechanismen die gewoontevorming reguleren, is uitgebreid gebruikt om een verklaring te geven van verschillende kenmerken van drugsverslaving (zie recensie door Belin et al., 2009), en is ook relevant voor het begrijpen van de effecten van natuurlijke versterkers (Segovia et al., 2012). In deze context is het echter nuttig om te benadrukken dat de betrokkenheid van nucleus accumbens DA bij aspecten van instrumenteel leren of presteren, of de betrokkenheid van neostriatale DA bij het reguleren van de codering van actie-uitkomst-associaties of gewoontevorming, niet betekent dat deze effecten worden gemedieerd door acties op primaire motivatie of eetlust voor natuurlijke versterkers zoals voedsel. Bijvoorbeeld, Smith-Roe en Kelley, 2000 toonde aan dat gecombineerde injectie van een D1 antagonist en een NMDA-antagonist in doseringen die de verwerving van voedselversterkte hendelpersen verslechteren, hadden geen invloed op de voedselinname en interpreteerden dit resultaat als een bewijs van een gebrek aan een algemeen motivatie-effect van deze manipulatie. Bovendien bleek interferentie met DA-transmissie in dorsolaterale neostriatum de vorming van gewoonten te verminderen, maar laten doelgerichte (dwz motivatiegedreven) reacties intact (Faure et al., 2005). De betrokkenheid van neostriatale DA bij gewoontevorming levert dus geen bewijs voor de dopaminerge bemiddeling van primaire voedselmotivatie of eetlust. In feite wordt de voedselopname het sterkst beïnvloed door DA-uitputting in ventrolaterale neostriatum, en deze stoornissen zijn gerelateerd aan motorische disfuncties die de voedingssnelheid en het gebruik van de voorpoot tijdens het voeden beïnvloeden, en treden parallel op met de inductie van orale tremor die de kenmerken heeft van Parkinson-rust. tremor (Jicha en Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Hoewel het geen eenvoudige marker is van hedonia of primaire voedselmotivatie en eetlust, lijkt DA in nucleus accumbens meerdere informatiekanalen te reguleren die door deze kern gaan en neemt het dus deel aan een verscheidenheid aan gedragsprocessen die verband houden met aspecten van motivatie. Decennia lang hebben onderzoekers gesuggereerd dat basale ganglia-structuren fungeren als regulatoren van de sensorimotorische functie, wat niet betekent dat interferentie met de basale ganglia een eenvoudige verlamming of motorische handicap veroorzaakt, maar verwijst in plaats daarvan naar het idee dat deze structuren, inclusief de accumbens, deelnemen. in de poort (dwz de drempel) van de impact van sensorische input op gedragsoutput. Evenzo Mogenson et al., 1980 en collega's suggereerden jaren geleden dat nucleus accumbens fungeert als een "limbisch-motorische" interface, die een verband verschaft tussen limbische gebieden die betrokken zijn bij emotie en cognitie en neurale circuits die gedragsoutput reguleren. Aanzienlijk bewijs uit meerdere bronnen geeft aan dat nucleus accumbens fungeert als een poort, een filter of een versterker van informatie die door verschillende corticale of limbische gebieden gaat op weg naar verschillende motorische gebieden van de hersenen (bijv. Roesch et al., 2009). Elektrofysiologische en voltametrische studies duiden erop dat nucleus accumbens is georganiseerd in ensembles en microschakelingen van taakspecifieke neuronen die gemoduleerd zijn door DA (O'Donnell, 2003; Carelli en Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 meldde dat nucleus accumbens neuronen informatie over de waarde van een verwachte beloning integreren met kenmerken van de motoroutput (dwz responssnelheid of keuze) die optreden tijdens de besluitvorming. De DA-vrijgeving kan een drempel instellen voor zinvolle kostenuitgaven, en in sommige omstandigheden een opportunistisch streven naar exploitatie van middelen mogelijk maken (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Deze suggestie strookt met de voorgestelde betrokkenheid van accumbens DA bij de gedragseconomie van instrumenteel gedrag, met name in termen van kosten / baten-besluitvorming (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Zoals hierboven vermeld, worden organismen meestal gescheiden van primaire motiverende stimuli of doelen door obstakels of beperkingen. Een andere manier om dit te zeggen is dat het proces van gemotiveerd gedrag vereist dat organismen de "psychologische afstand" tussen henzelf en motivationeel relevante stimuli overwinnen. Het concept van psychologische afstand is een oud idee in de psychologie (bijv. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman en Forster, 2008) en heeft veel verschillende theoretische connotaties op verschillende gebieden van de psychologie (bijvoorbeeld experimenteel, sociaal, persoonlijkheid, enz.). In de huidige context wordt het eenvoudigweg gebruikt als een algemene verwijzing naar het idee dat objecten of gebeurtenissen vaak niet direct aanwezig of ervaren zijn, en daarom zijn organismen gescheiden langs meerdere dimensies (bijv. Fysieke afstand, tijd, waarschijnlijkheid, instrumentele vereisten) van deze objecten of gebeurtenissen. Mesolimbic DA dient op verschillende manieren als een brug die dieren in staat stelt de psychologische afstand af te leggen die hen scheidt van doelobjecten of gebeurtenissen. Meerdere onderzoekers hebben dit op verschillende manieren geformuleerd of de nadruk gelegd op verschillende aspecten van het proces (Everitt en Robbins, 2005; Kelley et al., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex en Hauber, 2010; Pankepp, 2011; Beeler et al., 2012; zie figuur 2), maar veel van de functies waarin accumbens DA is betrokken, waaronder gedragsactivering, inspanning tijdens instrumenteel gedrag, Pavloviaans op instrumentele overdracht, reactievermogen op geconditioneerde stimuli, voorspelling van gebeurtenissen, flexibel benaderingsgedrag, zoeken en energie uitgaven en regulering zijn allemaal belangrijk om het vermogen van dieren om obstakels te overwinnen en in zekere zin psychologische afstand te overstijgen te vergemakkelijken. Over het algemeen is nucleus accumbens DA belangrijk voor het uitvoeren van actieve instrumentele reacties die worden opgewekt of gehandhaafd door geconditioneerde stimuli (Salamone, 1992), voor het handhaven van de inspanning in instrumentele respons in de tijd bij afwezigheid van primaire versterking (Salamone et al., 2001; Salamone en Correa, 2002), en voor het reguleren van de toewijzing van gedragsbronnen door beperkingen op te leggen aan de instrumentele antwoorden die zijn geselecteerd voor het verkrijgen van versterking op basis van kosten-batenanalyses (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez et al., 2010).
Translationele en klinische implicaties
Parallel aan het hierboven besproken dieronderzoek zijn ook experimentele en klinische studies met mensen begonnen om enkele van de motivationele functies van ventrale en dorsale striatale DA op te helderen en wijzen op hun potentiële klinische betekenis. Dit opkomende onderzoek naar mensen, met behulp van imaging en farmacologische methoden, heeft resultaten opgeleverd die consistent zijn met het idee dat striatale systemen in het algemeen, en DA in het bijzonder, betrokken zijn bij aspecten van instrumenteel gedrag, anticipatie op wapening, gedragsactivering en inspanning. gerelateerde processen. Knutson et al., 2001 meldde dat accumbens fMRI-activering duidelijk was bij mensen die een goktaak uitvoerden, maar dat de verhoogde activiteit eerder verband hield met het voorspellen of anticiperen van beloningen dan met de feitelijke presentatie van de geldelijke beloning. O'Doherty et al., 2002 waargenomen dat anticipatie op glucoseafgifte geassocieerd was met verhoogde fMRI-activering in gebieden met middenhersenen en striatale DA, maar dat deze gebieden niet reageerden op glucoseafgifte. Recente beeldvormingsstudies hebben het ventraal striatum betrokken bij de besluitvorming over kosten / baten (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 ontdekte dat individuele verschillen in inspanning bij mensen geassocieerd waren met een beeldmerker van striatale DA-transmissie. In aanvulling op, Wardle et al., 2011 toonde aan dat amfetamine de bereidheid van mensen om zich in te spannen om een beloning te krijgen, verhoogde, vooral wanneer de beloningskans laag was, maar de effecten van de omvang van de beloning op de bereidheid om zich in te spannen niet te veranderen. Een recent beeldvormend document toonde aan dat doses L-DOPA die de striatale representatie van eetlustig gemotiveerde acties verbeterden, geen invloed hadden op de neurale representatie van versterkingswaarde (Guitart-Masip et al., 2012). Een ander recent rapport beschreef het vermogen van catecholaminemanipulaties om te dissociëren tussen verschillende aspecten van motivatie en emotie bij mensen (Venugopalan et al., 2011). In deze studie werd toegang tot sigarettenrook gebruikt als de versterking en de onderzoekers manipuleerden DA-transmissie door de catecholamine-synthese tijdelijk te remmen met fenylalanine / tyrosine-uitputting. Remming van de catecholaminesynthese stompte het zelfgerapporteerde verlangen naar sigaretten of door roken veroorzaakte hedonische reacties niet af. Desalniettemin verminderde het progressieve ratio-breekpunten voor sigarettenversterking, wat aangeeft dat mensen met verminderde DA-synthese een verminderde bereidheid toonden om voor sigaretten te werken. Bovendien heeft beeldvormend onderzoek aangetoond dat de menselijke kern accumbens / ventrale striatum niet alleen reageert op appetijtelijke stimuli, maar ook reageert op stress, aversie en hyperarousale / prikkelbaarheid (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et al., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011). Samengevat suggereren deze studies dat er veel overeenkomsten zijn tussen bevindingen die zijn gegenereerd met diermodellen en die zijn verkregen uit menselijk onderzoek, in termen van veel van de motivationele functies van mesostriatale DA-systemen.
Naarmate concepten over DA verder evolueren, zal onderzoek naar de gedragsfuncties van DA diepgaande implicaties hebben voor klinisch onderzoek naar motiverende dysfuncties die worden waargenomen bij mensen met depressie, schizofrenie, middelenmisbruik en andere stoornissen. Bij mensen hebben pathologische aspecten van gedragsactiveringsprocessen aanzienlijke klinische betekenis. Vermoeidheid, apathie, anergia (dwz zelfgerapporteerd gebrek aan energie) en psychomotorische retardatie zijn veel voorkomende symptomen van depressie (Marin et al., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), en vergelijkbare motiverende symptomen kunnen ook aanwezig zijn in andere psychiatrische of neurologische stoornissen zoals schizofrenie (dwz "avolition"), stimulantontwenning (Volkow et al., 2001), Parkinsonisme (Friedman et al., 2007; Shore et al., 2011), multiple sclerose (Lapierre en Hum, 2007), en infectieuze of inflammatoire aandoeningen (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). Aanzienlijk bewijs uit zowel dierlijke als humane studies geeft aan dat mesolimbisch en striataal DA betrokken is bij deze pathologische aspecten van motivatie (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Miller, 2009; Treadway en Zald, 2011). Een recente trend in onderzoek naar geestelijke gezondheid is het verminderen van de nadruk op traditionele diagnostische categorieën, en in plaats daarvan focussen op de neurale circuits die specifieke pathologische symptomen mediëren (dwz de aanpak van onderzoeksdomeincriteria; Morris en Cuthbert, 2012). Het is mogelijk dat verder onderzoek naar de motivationele functies van DA licht zal werpen op de neurale circuits die ten grondslag liggen aan enkele van de motivationele symptomen in de psychopathologie, en de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor deze symptomen zal bevorderen die bruikbaar zijn bij meerdere aandoeningen.
;