Verhoogde binding van serotonine en dopamine transporter in psychotrope medicatie Niet eerder behandelde patiënten met gegeneraliseerde sociale angststoornis weergegeven door 123I-β- (4-joodfenyl) -Tropaan SPECT (2008)

J Nucl Med mei 2008 vlucht. 49 Nee. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 en Herman G. Westenberg1

+ Verbindingen met auteurs

1Department of Psychiatry, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, Nederland; en 2Department of Nuclear Medicine, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, Nederland

Voor correspondentie of herdrukken kunt u contact opnemen met: Nic J. van der Wee, Afdeling Psychiatrie, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, HP B01.206, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, Nederland. E-mail: [e-mail beveiligd]

Abstract

In de onderhavige studie onderzochten we met behulp van SPECT-imaging het 123I-β- (4-joodfenyl) -tropaan bindend potentieel voor de serotonine- en dopaminetransporters bij patiënten met een gegeneraliseerde sociale fobie en in gezonde en op leeftijd en geslacht afgestemde gezonde controles.

Methoden: Twaalf psychotrope medicijnnaïeve patiënten met een sociale fobie, gegeneraliseerde type (5-vrouwen en 7-mannen) en 12 geslachts- en leeftijdsafhankelijke gezonde controles werden bestudeerd. Volumes van interesse werden geconstrueerd op MRI-coregistered SPECT scans. Bindingsverhoudingen werden vergeleken met behulp van de Mann-Whitney U-test. Mogelijke correlaties tussen bindingspatronen en symptomatologie werden beoordeeld met behulp van de Spearman rangcorrelatiecoëfficiënt.

Resultaten: Significant hogere bindingspotentialen werden gevonden voor de serotonine in de linker en rechter thalamus van patiënten. Patiënten hadden ook een significant hoger bindend potentieel voor de dopaminetransporteur in het striatum.

Conclusie: De huidige studie leverde direct bewijs voor afwijkingen in zowel de dopaminerge als de serotonerge systemen bij patiënten met gegeneraliseerde sociale fobie.

Introductie

Sociale fobie (ook wel sociale fobie genoemd) is een invaliderende aandoening die een groot deel van de bevolking treft. Het heeft de neiging om een ​​chronische en niet-aflatende loop te hebben en leidt vaak tot de ontwikkeling van alcoholisme en depressie. Het essentiële kenmerk van sociale angststoornis is de angst om door anderen te worden beoordeeld met de verwachting dat een dergelijke beoordeling negatief en beschamend zal zijn. Sociale fobie is onderverdeeld in 2-subtypes. Het eerste subtype waarnaar wordt verwezen in de DSM-IV (1) als gegeneraliseerde sociale fobie, houdt angst in voor een breed scala aan sociale situaties. Het tweede subtype, aangeduid als discrete of specifieke sociale fobie, is meestal beperkt tot 1 of 2-uitvoeringssituaties, waarvan spreken in het openbaar de meest voorkomende is (2). Gezien het klinisch belang van sociale angststoornis, heeft de neurobiologie van deze aandoening tot nu toe weinig aandacht gekregen.

Behandelingsstudies die aantonen dat selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) en monoamineoxidaseremmers werkzaam zijn bij sociale angststoornissen, wijzen erop dat serotonerge en catecholaminergische routes een rol spelen, maar deze bevindingen kunnen slechts een ruwe leidraad zijn bij het bepalen van de neurobiologie. Uitdagingsproeven met fenfluramine en m-chlorofenylpiperazine hebben andere indirecte aanwijzingen opgeleverd voor de rol van serotonine (5-hydroxytryptamine of 5-HT) bij sociale fobieën (3,4). Een betrokkenheid van het dopaminerge systeem bij sociale angst werd gesuggereerd door bevindingen dat homovanillinezuurniveaus in cerebrospinale vloeistof lager waren in paniekstoornispatiënten met comorbide sociale angststoornis dan in die zonder (5). Bovendien is de prevalentie van sociale angststoornis verhoogd bij patiënten bij wie de ziekte van Parkinson ontstaat (6). Meer recent hebben 2 neuroimaging-onderzoeken direct bewijs geleverd dat dopaminesystemen een rol kunnen spelen in de neurobiologie van sociale fobie. Gebruik makend van 123I-gelabeld 2-β-carbomethoxy-3-β- (4-joodfenyl) -tropaan (123I-β-CIT) als een tracer en SPECT, Tiihonen et al. ontdekte dat de dichtheid van de dopaminetransporter (DAT) in het striatum was verlaagd bij patiënten met gegeneraliseerde sociale fobie (7). Schneier et al., Gebruiken 123I-joodbenzamide SPECT, vond een verminderde dopamine D2 bindend potentieel in deze psychiatrische toestand (8). Hoewel neuroimaging-onderzoeken mogelijk ook direct bewijs kunnen leveren voor een rol van serotonergische systemen bij sociale fobieën, is tot nu toe alleen 1 een dergelijk onderzoek gepubliceerd (9). In deze studie, door Lanzenberger et al., Bleek de 5-HT-receptor 1A-binding in verschillende limbische en paralimbische gebieden te zijn verminderd bij patiënten met een sociale fobie.

123I-β-CIT SPECT kan worden gebruikt om zowel DAT- als 5-HT-transporter (5-HTT) in het menselijk brein te visualiseren na een enkele toediening van het ligand. Binding van 123Er is aangetoond dat I-p-CIT in het striatale gebied voornamelijk binding aan DAT weerspiegelt; binding in de thalamus, middenhersenen en pons weerspiegelt voornamelijk bindend aan 5-HTT (10,11). De binding aan DAT en 5-HTT kan verder worden gedifferentieerd door gebruik te maken van het verschil in tijdsverloop van 123I-β-CIT-opname in DAT- en 5-HTT-rijke hersenregio's (10). In de huidige studie hebben we deze benadering gebruikt om DAT- en 5-HTT-bindende potentialen te onderzoeken in rechtshandige psychotrope medicamnaïeve patiënten met gegeneraliseerde sociale fobie (volgens DSM-IV-criteria) en geen comorbiditeit en in gezonde controles paarsgewijs afgestemd op leeftijd, geslacht en handigheid. We verwachtten het bindingspatroon van 123I-β-CIT om afwijkingen op het niveau van zowel 5-HTT als DAT te weerspiegelen.

MATERIALEN EN METHODES

vakken

De studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van het Universitair Medisch Centrum, Utrecht, Nederland, en werd uitgevoerd in overeenstemming met de ethische normen van de verklaring van Helsinki. Nadat een volledige beschrijving van de studie aan de proefpersonen was verstrekt, werd schriftelijke informed consent verkregen. De patiënten kwamen van directe verwijzingen door artsen naar onze gespecialiseerde angstkliniek of reageerden op advertenties. Gezonde controles werden geïncludeerd via advertenties in folders en kranten of verkregen uit een bestaande database. Alleen proefpersonen zonder een levenslange geschiedenis van psychose, middelenmisbruik, terugkerende zware depressie, bipolaire stoornis, eetstoornissen, andere angststoornissen, tics en stotteren waren inbegrepen. Alle deelnemers hadden geen levenslange geschiedenis van ziektes met mogelijke gevolgen voor het centrale zenuwstelsel en waren in goede lichamelijke gezondheid, zoals bevestigd door fysieke en laboratoriumonderzoeken. Onderwerpen consumeerden minder dan 6-kopjes koffie en 3-eenheden alcohol per dag en rookten minder dan 6-sigaretten per dag. Screening voor huidige en vroegere psychopathologie bij volwassenen werd uitgevoerd door het Mini International Neuropsychiatric Interview Plus, versie 5.0.0 (13). Diagnoses werden bevestigd door een ervaren clinicus. Bovendien werd de Lieb- vreitz Social Anxiety Scale (LSAS) gebruikt om de ernst van de sociale angstsymptomen bij binnenkomst te beoordelen (14). De handzaamheid werd bepaald door het beheren van de Edinburgh Handedness Scale (15).

Onderwerpen werden uitgesloten wanneer ze een score hadden van meer dan 13 op het 17-artikel Hamilton Depression Rating Scale (16). Onderwerpen werden na opname opgenomen in 2 wk. Alle cognitieve gedragstherapie was ten minste 3 voor het onderzoek beëindigd.

Twaalf patiënten en gezonde 12-controles werden geïncludeerd. Alle proefpersonen voltooiden het onderzoek. De patiënten en controles waren perfect op elkaar afgestemd voor seks en verschilden niet significant in leeftijd en handigheid. Demografische en klinische kenmerken worden getoond in Tabel 1.                                            

TABEL 1 Demografische en klinische kenmerken van studiepopulatie

Beeldacquisitie en analyse

Beelden werden verkregen en geanalyseerd met behulp van dezelfde methoden als in onze eerder gerapporteerde studie over patiënten met een obsessief-compulsieve stoornis (17). Op de eerste dag van het scannen kregen de proefpersonen een intraveneuze injectie van ongeveer 150 MBq van 123I-β-CIT (MAP Medical Technologies; radionuclidische zuiverheid [125I/123I] van ten minste 9.5 × 10-3 op kalibratietijd en een radiochemische zuiverheid van ten minste 95%). We gebruikten een Prism 3000 driekoppige γ-camera (Picker) met ultrahoge-resolutie fanbeam collimators en een volledige breedte op half maximum van ongeveer 12 mm. Vier uur na de injectie werd de eerste scan gemaakt om de binding aan 5-HTT te beoordelen. Tussen 22 en 24 h na de injectie werd de tweede scan verkregen om de binding aan DAT te meten (18-20). De proefpersonen onthielden koffie en nicotine in de 6-10 h voorafgaand aan elke SPECT-scan. Onmiddellijk na de eerste scan ontvingen de proefpersonen 20 mg paroxetine om het te vervangen 123I-β-CIT van 5-HTT zodat de binding aan DAT nauwkeuriger kon worden bepaald (18). Verschillende studies hebben aangetoond dat bij bescheiden doseringen (bijv. 10 mg) van paroxetine en andere krachtige 5-HT-heropnameremmers de bezetting van 5-HTT al vrijwel maximaal is (10,21,22). Om mogelijke verschillen in metabolisme tussen proefpersonen te controleren, kozen we voor een hogere orale dosis van 20 mg. De dosis paroxetine van 20 mg werd door alle proefpersonen goed verdragen. Tijdens het scannen lagen de proefpersonen op hun rug, met de ogen en oren open en het hoofd vast in een hoofdhouder. We zorgden ervoor dat de patiënten wakker bleven en niet bewogen. Voor een nauwkeurige bepaling van de volumes van belang (VOI's) van elk onderwerp, ondergingen alle proefpersonen ook structurele MRI (3-dimensionale snelle veldecho; echotijd / herhalingstijd, 4.6 / 30 ms; draaihoek, 30 °; gezichtsveld, 256 × 256 mm; matrix, 128 × 128 × 130 mm; plakdikte, 2 mm) 2 uur voor de injectie van 123I-β-CIT. De MRI-scans werden geheroriënteerd naar het gestandaardiseerde coördinatensysteem van het standaardbrein van Montreal (23). VOI's werden handmatig afgebakend op de heroriënteerde MRI-scans door een onderzoeker die niet op de hoogte was van de identiteit en diagnose van de proefpersoon, met behulp van de weergavesoftware van het Brain Imaging Center van het Montreal Neuroimaging Institute (24). Omdat de focus van onze studie vermoedelijke afwijkingen waren op het niveau van 5-HTT in sociale fobie, omvatten de VOI's voor 5-HTT de linker en rechter thalamus en de regio van de middenhersenen / pons, terwijl we de VOI voor DAT aan de linkerkant beperkten en juist striatum bij elkaar genomen. Bovendien maakte deze keuze een directe vergelijking van DAT-bevindingen met een eerdere studie van Tiihonen et al. Mogelijk. (7). We planden een verkennende post-hocanalyse waarin linker- en rechterstriatale subregio's zouden worden afgebakend in gevallen waarin het ROI-striatum een ​​significant verschil tussen patiënten en controles liet zien. Het cerebellum werd gebruikt als een referentiegebied dat niet-specifieke binding voorstelt 123I-β-CIT.

Om exacte coregistratie van MRI- en SPECT-scans mogelijk te maken, hebben we ijkpuntmarkeringen gebruikt. Fiducial markers waren kegelvormig, met kruisvormige voeten, en werden op de neusbrug en preauriculair boven de onderkaakgewrichten geplaatst. De positie van elke marker werd aangegeven met 4 stippen op de huid van de proefpersoon om herpositionering van markers mogelijk te maken vlak voor de SPECT-scans. Vitamine A en 57Co werd gebruikt als contrastmiddelen voor respectievelijk de MRI- en SPECT-scans. De energie is ingesteld op een piek van 160 keV met een venster van 20% voor 123I-β-CIT en bij een piek van 120 keV met een venster van 15% voor 57Co. Na standaardverwerking werden hersplint-beelden opnieuw in isotrope voxels met afmetingen van 2 mm opgedampt en verder als 3-dimensionale volumina behandeld om te coregistreren binnen de 3-dimensionale oriëntatie van de MRI-scans. Coregistratie werd semiautomatisch uitgevoerd en was gebaseerd op de positie van de referentiemarkers, met behulp van het Multimodality-softwarepakket Register en aanvullende software ontwikkeld in het Brain Imaging Center van het Montreal Neurologic Institute (25). De onderzoeker die de coregistratie uitvoerde, was zich niet bewust van de identiteit en diagnose van het onderwerp.

Voor elke afzonderlijke VOI, de verhouding van specifieke binding van 123I-ß-CIT naar 5-HTT of DAT werd berekend volgens de methodologie die in eerder gepubliceerd werd gebruikt 123I-β-CIT-onderzoeken: de gemiddelde radioactiviteitstellingswaarde per voxel per VOI minus de gemiddelde radioactiviteitstellingswaarde per voxel in het cerebellum, gedeeld door de gemiddelde radioactiviteitstellingswaarde per voxel in het cerebellum.

Statistische analyse

Leeftijd werd vergeleken met de Student t test. De interbeoordelaar en intraraterbetrouwbaarheid voor VOI-registratie werd beoordeeld door de intraklasse-correlatiecoëfficiënten te berekenen volgens de methode gepubliceerd door Bartko en Carpenter (26). De specifieke bindingsverhoudingen voor 123I-β-CIT werden vergeleken met behulp van Mann-Whitney U test. Voor 5-HTT-binding werden verhoudingen in de regio van de middenhersenen / pons en in de linker en rechter thalamus beoordeeld; voor DAT-binding werd de verhouding in het striatum beoordeeld. Spearman-rangcorrelatiecoëfficiënten werden berekend om correlaties tussen specifieke bindingsverhoudingen en LSAS-scores te beoordelen. Tweezijdige betekenis wordt overal gemeld. Bonferroni-correctie voor meerdere vergelijkingen (interessante 4-regio's) leverde een correctie op P waarde van minder dan 0.0125.

RESULTATEN

De intraclasscorrelatiecoëfficiënten voor de interbeoordelaar en de intraraterbetrouwbaarheidsprocedure voor het bepalen van VOI's waren respectievelijk tussen 0.86 en 0.99 (gemiddelde ± SD, 0.95 ± 0.05) en 0.61 en 0.98 (gemiddelde, 0.81 ± 0.14). Bij de 1-patiënt kon alleen de 5-HTT-opname worden berekend; de laatste SPECT-scan kon niet betrouwbaar worden gereproduceerd naar de MRI-scan vanwege bewegingsartefacten.

De VOI's voor het cerebellum waren 104,208 ± 16,211 mm3 voor patiënten en 93,943 ± 11,445 mm3 voor besturingselementen. De VOI's voor de gebieden van de middenhersenen / pons waren 6,441 ± 1,370 mm3 voor patiënten en 6,127 ± 1,455 mm3 voor besturingselementen. De VOI's voor de juiste thalamus waren 3,962 ± 855 mm3 voor patiënten en 4,544 ± 1,678 mm3 voor controles en de VOI's voor de linker thalamus waren 4,051 ± 914 voor patiënten en 4,610 ± 686 mm3 voor besturingselementen. De VOI's voor de juiste caudate waren 3,142 ± 519 mm3 voor patiënten en 2,933 ± 608 mm3 voor besturingselementen en de VOI's voor het juiste putamen waren 2,064 ± 407 mm3 voor patiënten en 1,990 ± 497 mm3 voor besturingselementen. De VOI's voor de linker caudate waren 2,899 ± 598 mm3 voor patiënten en 3,181 ± 573 mm3 voor controles en de VOI's voor het linker putamen waren 2,022 ± 478 mm3 voor patiënten en 2,064 ± 407 mm3 voor besturingselementen. Er waren geen significante verschillen in de omvang van de afgebakende VOI's tussen patiënten en controles.

Er waren geen significante verschillen in genormaliseerde binding in het referentiegebied tussen patiënten en controles; genormaliseerde cerebellaire tellingen bij 4 h waren 20.38 ± 3.70 in controles en 20.90 ± 4.12 bij patiënten en bij 22-24 h waren de aantallen 3.75 ± 1.15 in controles en 3.37 ± 1.02 bij patiënten.

De Mann-Whitney U test toonde aan dat de gemiddelde bindingsratio voor 5-HTT in de linker en rechter thalamus significant hoger was bij patiënten dan bij gematchte gezonde controles (P = 0.001) (Fig 1). Er werden geen significante verschillen gevonden in de regio van de middenhersenen / pons. De gemiddelde bindingsratio voor DAT in het striatum was significant hoger bij patiënten dan bij gematchte controles (P = 0.011) (Fig 2). De bindingsverhoudingen voor 5-HTT en DAT in de relevante regio's bij patiënten en controles zijn samengevat in Tabel 2. Er werden geen significante correlaties gevonden tussen LSAS-score en DAT- of 5-HTT-bindingspotentieel bij patiënten.

FIGUUR 1. Bindingsverhoudingen voor 5-HTT in linker- en rechtthalamus van psychotrope medicatie-naïeve patiënten met gegeneraliseerde sociale fobie (n = 12) en op leeftijd en geslacht afgestemde controles (n = 12) gemeten met 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.001; 2-tailed Mann-Whitney U-test.

 
FIGUUR 2. Binlevingsverhoudingen voor DAT in striatum van psychotrope medicijnnaïeve patiënten met gegeneraliseerde sociale fobie (n = 12) en op leeftijd en geslacht afgestemde controles (n = 12) gemeten met 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.011; 2-tailed Mann-Whitney U-test.
 
TABEL 2  Gemiddelde bindende potenties voor DAT en 5-HTT in onderzoekspopulatie  

 
We hebben een verkennende post hoc afbakening en analyse uitgevoerd voor rechter en linker striatum en voor linker en rechter putamen en caudaat. Uit deze analyse bleek dat DAT-binding in het juiste putamen significant hoger was bij patiënten dan bij gematchte gezonde controles, op een significantieniveau dat niet was gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen (P = 0.012).

DISCUSSIE

We vonden significant hoger 123I-β-CIT-bindingsverhoudingen in de linker en rechter thalamus (specifiek voor 5-HTT) en in het striatum (specifiek voor DAT) van psychotrope medicamna-naïeve patiënten met gegeneraliseerde sociale fobie zonder comorbide diagnose, ten opzichte van de bevindingen in gezonde controls paarsgewijs afgestemd op leeftijd, geslacht en handigheid. Er werden geen abnormaliteiten in bindingsverhoudingen in het 5-HTT-rijke gebied van de middenhersenen / pons gevonden. Er werden geen significante correlaties gevonden tussen 5-HTT en DAT-bindingsratio's en scores op de symptoombeoordelingsschaal (LSAS).

Voorzover ons bekend was dit de eerste studie die werd uitgevoerd 123I-β-CIT-bindingsverhoudingen zowel voor 5-HTT-rijke regio's als voor DAT-rijke regio's bij patiënten met gegeneraliseerde sociale angststoornis. Onze bevinding van een veranderd 5-HTT-bindend potentieel in de thalamus geeft een directe aanwijzing dat 5-HT een rol speelt in de pathofysiologie van gegeneraliseerde sociale angststoornis. Convergerende gegevens hebben een netwerk van hersenregio's geïmpliceerd, waaronder de prefrontale cortex, striatum, thalamus en amygdala, in de pathofysiologie van gegeneraliseerde sociale fobie (27,28).

De meeste regio's van dit vermoedelijk betrokken netwerk in sociale fobie zijn dicht geïnnerveerd door serotonergische of dopaminerge neuronen. Verminderde striatale-thalamische filtering van informatie die relevant is voor sociale evaluatie en een overmatige conditionaliteit van striatale-amygdalale circuits kan een centrale rol spelen in de pathofysiologie van sociale fobie (29).

Onze bevinding van hogere bindende mogelijkheden van 123I-β-CIT voor 5-HTT in de thalamus van patiënten met een sociale fobie kan worden geïnterpreteerd als het gevolg van een verminderde extracellulaire 5-HT-concentratie in de buurt van de transporter (waardoor 123I-β-CIT binden met hogere dichtheid), van een verhoogde dichtheid van 5-HTT, of van een combinatie van beide.

Verminderde extracellulaire 5-HT-niveaus in de hersenen van patiënten met een sociale fobie lijken verenigbaar met het feit dat SSRI's effectief zijn in sociale fobieën (30). In overeenstemming met dit idee is gemeld dat herhaalde toediening van SSRI's aan gezonde vrijwilligers de sociale aansluiting kan vergroten (31). Meer recent hebben Argyropoulos et al. toonde aan dat het verminderen van 5-HT beschikbaarheid in de hersenen door tryptofaan depletie resulteerde in een significante toename van challenge gerelateerde angst bij succesvol behandelde patiënten met een sociale fobie (32). De hypothese van een verminderde serotonergische transmissie blijft in tegenstelling tot andere rapporten die suggereren dat verhoogde 5-HT-neurotransmissie anxiogeen is. Harmer et al. Onlangs rapporteerde een verminderde herkenning van angstige gelaatsuitdrukking bij vrouwelijke vrijwilligers na tryptofaan depletie, terwijl een acute toediening van de SSRI citalopram aan gezonde vrijwilligers de herkenning van angstige gezichten verhoogde (33,34). Opmerkelijk is dat SSRI's vaak een acuut anxiogeen effect vertonen dat bij herhaalde toediening wordt omgezet in anxiolyse. Het mechanisme dat verantwoordelijk is voor deze omkering is niet bekend, maar kan worden verklaard door adaptieve veranderingen (demping) in het serotonergische systeem of in andere meer distale neuronale netwerken.

Het verhoogde 5-HTT-bindingspotentieel kan ook het gevolg zijn van verhoogde dichtheden van 5-HTT bij patiënten met een sociale fobie, weerspiegelt een hogere homeostatische toon van het serotonergische systeem (met gelijktijdig lagere dichtheden van 5-HT-receptoren). Deze mogelijkheid zou in lijn zijn met de resultaten van Lanzenberger et al., Die verminderde 5-HT-receptor 1A-niveaus vonden in sociale angststoornis (9). Ten slotte kan het verhoogde 5-HTT-bindingspotentieel ook genetisch worden bepaald. Arbelle et al. Onlangs rapporteerde een associatie tussen de 5-HTT-promotorregio 44-base-paar insertie / deletie en verlegenheid in een niet-klinisch monster van kinderen van de tweede graad (35). De onderzoekers rapporteerden een significante associatie tussen het lange 5-HTT promotergebied 44-base-paar insertie / deletie polymorfisme en verlegenheid in hun monster. Kinderen die homozygoot waren voor het lange allel, waarvan is aangetoond dat het een hogere gentranscriptie en vermoedelijk een hogere dichtheid van 5-HTT produceert, hadden significant hogere scores op de verlegenheidsschalen (36). Voor zover verlegenheid een endofenotype is voor sociale angststoornis, kan de hogere 5-HTT-dichtheid worden geïnterpreteerd als een risicofactor voor het ontwikkelen van de stoornis, wat op zijn beurt ook onze bevinding van een verhoogd 5-HTT-bindend potentieel kan verklaren. Helaas is de genetica van sociale fobie nog niet voldoende bestudeerd. Interessant is dat een onderzoek door van Dyck et al. duidde niet op een directe associatie van hogere centrale 5-HTT-niveaus met het 5-HTT-polymorfisme, maar suggereerde een complexere relatie (37).

Het hogere DAT-bindingspotentieel in het striatum dat in dit onderzoek is waargenomen, is in strijd met eerder door Tiihonen et al. Gerapporteerde gegevens, die een verlaagd striataal dopamine-bindend potentieel in sociale angststoornis vonden door dezelfde tracer te gebruiken (7). Het verschil in uitkomst tussen de 2-onderzoeken kan niet gemakkelijk worden verklaard. De meest voor de hand liggende verschillen tussen de 2-onderzoeken zijn onze nauwkeuriger beoordeling van de VOI's door middel van coregistratie van MRI-scans en de opname van psychotrope medicamede-naïeve patiënten zonder comorbiditeit in de huidige studie. Beide onderzoeken hadden echter een klein aantal proefpersonen - een beperking die altijd het risico van fout-positieve uitkomsten met zich meebrengt. Zoals hierboven besproken, moet bij het interpreteren van de gegevens van onze studie worden aangenomen dat de interactie tussen radiotracer en transporter wordt bepaald door de hoeveelheid radiotracer, de hoeveelheid transporter en zijn affiniteit, en de hoeveelheid concurrerende liganden, dat wil zeggen endogene dopamine . Aldus de huidige bevinding kan worden geïnterpreteerd als een lager niveau van extracellulair dopamine of een verhoogde dichtheid van DAT bij patiënten met een sociale fobie of een combinatie van beide.

Over het algemeen lijken eerdere onderzoeken naar het dopaminerge systeem bij sociale angststoornissen te wijzen op een verminderde dopaminerge activiteit. Schneier et al. meldde een lager 123I-joodbenzamide bindend potentieel voor dopamine D2 receptoren bij patiënten met een sociale fobie. De auteurs wijten deze bevinding aan een lagere dopamine-activiteit (8). De lagere bindingspotentiaal zou echter ook verzoenbaar zijn met ofwel een verhoogde dopaminerge activiteit of (tijdelijke) hoge niveaus van dopamine nabij de receptoren of een veranderde affiniteit van de receptor, zoals besproken door Mathew et al. (28). verhoogde dopaminerge activiteit kan de dichtheid of affiniteit van D verminderen2 receptoren en simuleer tegelijkertijd de dichtheid van DAT, terwijl hoge niveaus van dopamine kunnen concurreren 123I-joodbenzamide voor receptorbinding.

Gegevens uit diermodellen hebben aangetoond dat een verhoogde dopaminerge activiteit in het striatum tijdens stress D kan verminderen2 receptordichtheid (38). In overeenstemming met het idee van een verhoogde dopaminerge activiteit, Barnett et al. onlangs gerapporteerde gunstige effecten voor het atypische antipsychoticum olanzapine bij patiënten met een sociale fobie (39). Samenvattend suggereren deze bevindingen dat onze waarneming van een verhoogde dichtheid van DAT in het striatum waarschijnlijk het best kan worden verklaard door een verhoogde dopaminerge transmissie. Interessant is dat een recente functionele MRI-studie met een impliciete leertaak als een probe voor striataal functioneren een verminderde taakgerelateerde activering van het striatum bij patiënten met een sociale fobie toonde (40). Hoewel verschillende studies het striatum hebben geïmpliceerd in seizoensgebonden affectieve stoornis, is de betrokkenheid van specifieke striatale subregio's minder grondig onderzocht. Met onze verkennende post-hoc-analyse vonden we verhoogde DAT-binding in het juiste putamen in seizoensgebonden affectieve stoornis. Deze toename was echter significant op een niveau dat niet was gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen, en de betrokkenheid van het putamen bij seizoensgebonden affectieve stoornis moet worden bevestigd in andere onderzoeken met behulp van andere methodologieën.

Het is duidelijk dat de mogelijke rol van afwijkingen in de dopaminerge en serotonerge systemen nader moet worden toegelicht. Beide dopamine (tot en met D1 en D2 receptoren) en van 5-HT (via 5-HT-receptor 2) is bekend dat ze de activiteit van excitatoire (dwz glutamaat) en remmende (dwz y-aminoboterzuur) neurotransmitters in het striatum en verwante corticothalamolimbische circuits moduleren. Gegevens over de exacte aard van deze interacties zijn nog niet doorslaggevend.

Ten slotte is het, op basis van de resultaten van de huidige studie, niet mogelijk om te ontleden of de gevonden dopaminerge en serotonergische afwijkingen oorzakelijk of epifenomenaal zijn voor sociale fobie. In onze studie vonden we geen significante correlaties tussen scores op de klinische beoordelingsschaal en afwijkingen in de serotonerge en dopaminerge systemen. Over het algemeen vinden neuroimaging-onderzoeken in de psychiatrie meestal geen of slechts zwakke correlaties tussen de vaak heterogene symptomatologie en neuroimaging-maatregelen. De vorige 123I-β-CIT-onderzoek naar sociale fobie vond ook geen correlaties tussen bindingsratio's en symptomatologie (7). De afwezigheid van enige correlatie in onze en de vorige studie kan te wijten zijn aan de psychometrische eigenschappen van de gebruikte klinische schaal en de heterogeniteit van sociale fobie zoals gedefinieerd door DSM-IV, maar kan ook worden geïnterpreteerd als te wijzen op het feit dat de verschijnselen van sociale fobie zijn niet direct gerelateerd aan de gevonden afwijkingen. Het is ook belangrijk om de overlapping te noteren tussen de bindingspatronen bij patiënten en controles, wat suggereert dat de gevonden afwijkingen wellicht meer gerelateerd zijn aan kwetsbaarheid of persoonlijkheidskenmerken. Een andere verklaring kan zijn dat de gevonden afwijkingen het gevolg zijn van het hebben van een sociale fobie (dwz een "litteken" -hypothese).

Onze studie had verschillende sterke punten. De patiënten en controles waren paarsgewijs afgestemd. De patiënten waren psychotrope medicatie-naïeve en hadden geen comorbide diagnose op as I, en de meeste hadden geen eerdere psychotherapie ontvangen. Bovendien werden de SPECT-gegevens geanalyseerd met behulp van coregistered MRI-scans, wat een nauwkeuriger bepaling van VOI's mogelijk maakt. Er waren enkele potentiële beperkingen aan de huidige studie. De steekproefomvang was relatief klein en we gebruikten een beperkt aantal VOI's.

We visualiseerden binding aan 5-HTT alleen bij 4 h na toediening van het ligand. Dit tijdstip voor visualisatie had echter de mogelijkheid beperkt tot het vinden van verdere afwijkingen op het niveau van 5-HTT, zoals geïllustreerd door de studie van Willeit et al. op seizoensgebonden affectieve stoornis (20). In die studie werd 5-HTT gevisualiseerd bij 4 h na injectie van 123I-β-CIT en ook bij 24 h, wanneer een pseudo-evenwichtstoestand is bereikt. Verschillen werden alleen gevonden in de SPECT-acquisities bij 24 h na de injectie. We volgden de methode beschreven door Kuikka et al. en gebruikte paroxetine, 20 mg, om het volledig te verdringen 123I-β-CIT van 5-HTT (18). Toediening van paroxetine kan mogelijk leiden tot een toename van symptomen van (sociale) angst, maar een dergelijke toename (mild) werd alleen door 1-patiënten gemeld.

Tot slot, hoewel SPECT eenvoudiger te gebruiken is, minder duur is en een hogere veiligheidsindex dan PET heeft, gebruikt het ook semikwantitatieve technieken en heeft het een slechtere anatomische resolutie.

CONCLUSIE

Onze gegevens leveren direct bewijs voor de betrokkenheid van zowel de dopaminerge als de serotonerge systemen in de pathofysiologie van sociale angststoornissen. Deze bevindingen moeten worden gerepliceerd en verder worden onderzocht in onderzoeken naar het effect van farmacotherapie en psychotherapie op zowel de serotonerge als de dopaminerge transporter en receptorbindingsmogelijkheden in gegeneraliseerde sociale fobie.

Dankwoord

Wij danken Alice van Dongen, klinisch onderzoeksassistent bij de Afdeling Nucleaire Geneeskunde, voor haar hulp en ideeën over het onderzoek.

Vorige Volgende

Referenties

  1. 1.↵
    American Psychiatric Association. Diagnostisch en statistisch handboek voor psychische stoornissen: DSM-IV. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994.
     
  2. 2.↵
    Westenberg HG. De aard van sociale fobie. J Clin Psychiatry. 1998;59 (suppl 17):20-26.
    Medline
  3. 3.↵
    Tancer ME, Mailman RB, Stein MB, Mason GA, Carson SW, Golden RN. Neuro-endocriene respons op monoaminerge systeemsondes in gegeneraliseerde sociale fobie. Angst. 1994;1:216-223.
    Medline
  4. 4.↵
    Hollander E, Kwon J, Weiller F, et al. Serotonerge functie bij sociale fobie: vergelijking met normale controle en onderwerpen met obsessief-compulsieve stoornis. Psychiatry Res. 1998;79:213-217.
    CrossRefMedline
  5. 5.↵
    Johnson MR, Lydiard RB, Zealberg JJ, Fossey MD, Ballenger JC. Plasma- en CSF-HVA-waarden bij paniekpatiënten met comorbide sociale fobie. Biol Psychiatry. 1994;36:425-427.
    CrossRefMedline
  6. 6.↵
    Stein MB, Heuser IJ, Juncos JL, Uhde TW. Angststoornissen bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Am J Psychiatry. 1990;147:217-220.
    Medline
  7. 7.↵
    Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Dopamine herplaatsplaatsdichtheden bij patiënten met sociale fobie. Am J Psychiatry. 1997;154:239-242.
    Medline
  8. 8.↵
    Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Low dopamine D2 receptorbindingspotentieel bij sociale fobie. Am J Psychiatry. 2000;157:457-459.
    CrossRefMedline
  9. 9.↵
    Lanzenberger RR, Mitterhauser M, Spindelegger C, et al. Verminderde serotonine-1A-receptorbinding bij sociale fobie. Biol Psychiatry. 2007;61:1081-1089.
    CrossRefMedline
  10. 10.↵
    Pirker W, Asenbaum S, Kasper S, et al. beta-CIT SPECT toont in vivo een blokkering van 5HT-opnamesites door citalopram in het menselijk brein. J Neural Transm Gen Sect. 1995;100:247-256.
    CrossRefMedline
  11. 11.↵
    De Win MM, Habraken JB, Reneman L. van den BW, den Heeten GJ, Booij J. Validation of [123I] beta-CIT SPECT om serotoninetransporters in vivo te beoordelen bij de mens: een dubbelblind, placebogecontroleerd, cross-over onderzoek met de selectieve serotonineheropnameremmer citalopram. Neuropsychopharmacology. 2005;30:996-1005.
    CrossRefMedline
  12. 12.
    Pirker W, Asenbaum S, Hauk M, et al. Beeldvorming van serotonine- en dopaminetransporters met 123I-beta-CIT SPECT: bindingskinetiek en effecten van normale veroudering. J Nucl Med. 2000;41:36-44.
    Abstract/FREE Volledige tekst
  13. 13.↵
    Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, et al. Het Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI): de ontwikkeling en validatie van een gestructureerd diagnostisch psychiatrisch interview voor DSM-IV en ICD-10. J Clin Psychiatry. 1998;59(suppl 20):22-33.
    Medline
  14. 14.↵
    Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, et al. Psychometrische eigenschappen van de Liebowitz sociale angstschaal. Psychol Med. 1999;29:199-212.
    CrossRefMedline
  15. 15.↵
    Oldfield RC. De beoordeling en analyse van handigheid: de inventaris van Edinburgh. Neuropsychologia. 1971;9:97-113.
    CrossRefMedline
  16. 16.↵
    Hamilton M. Ontwikkeling van een beoordelingsschaal voor primaire depressieve ziekte. Br J Soc Clin Psychol. 1967;6:278-296.
    Medline
  17. 17.↵
    van der Wee NJ, Stevens H, Hardeman JA, et al. Verbeterde dopaminetransporterdichtheid bij psychotrope naïeve patiënten met een obsessief-compulsieve stoornis, getoond door [123I] {beta} -CIT SPECT. Am J Psychiatry. 2004;161:2201-2206.
    CrossRefMedline
  18. 18.↵
    Kuikka JT, Tiihonen J, Bergstrom KA, et al. Beeldvorming van serotonine- en dopaminetransporters in het levende menselijke brein. Eur J Nucl Med. 1995;22:346-350.
    CrossRefMedline
  19. 19.
    Laruelle M, Wallace E, Seibyl JP, et al. Grafische, kinetische en evenwichtsanalyses van in vivo [123I] beta-CIT-binding aan dopaminetransporters bij gezonde mensen. J Cereb Blood Flow Metab. 1994;14:982-994.
    Medline
  20. 20.↵
    Willeit M, Praschak-Rieder N, Neumeister A, et al. [123I] -beta-CIT SPECT-beeldvorming toont een verminderde beschikbaarheid van hersen-serotoninetransporter bij drugs-vrije depressieve patiënten met seizoensgebonden affectieve stoornis. Biol Psychiatry. 2000;47:482-489.
    CrossRefMedline
  21. 21.↵
    Tauscher J, Pirker W, Willeit M, et al. [123I] Beta-CIT- en enkelvoudige fotonemissie-computertomografie tonen verminderde beschikbaarheid van hersenenserotoninetransport in boulimia nervosa aan. Biol Psychiatry. 2001;49:326-332.
    CrossRefMedline
  22. 22.↵
    Meyer JH, Wilson AA, Ginovart N, et al. Bezetting van serotoninetransporters door paroxetine en citalopram tijdens de behandeling van depressie: een [11C] PET-beeldvormend onderzoek bij DASB. Am J Psychiatry. 2001;158:1843-1849.
    CrossRefMedline
  23. 23.↵
    Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Automatische 3D intersubject registratie van MR volumetrische gegevens in gestandaardiseerde Talairach-ruimte. J Comput Assist Tomogr. 1994;18:192-205.
    Medline
  24. 24.↵
    MacDonald DJ. Display: een gebruiksaanwijzing. Montreal, Canada: McGill University; 1996.
     
  25. 25.↵
    MacDonald DJ. Registreren: een gebruikershandleiding - technisch rapport. Montreal, Canada: McGill University; 1993.
     
  26. 26.↵
    Bartko JJ, Carpenter WT Jr. Over de methoden en theorie van betrouwbaarheid. J Nerv Ment Dis. 1976;163:307-317.
    Medline
  27. 27.↵
    Stein DJ, Westenberg HG, Liebowitz MR. Sociale fobie en gegeneraliseerde angststoornis: serotonerge en dopaminerge neurocircuits. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 6):12-19.
     
  28. 28.↵
    Mathew SJ, Coplan JD, Gorman JM. Neurobiologische mechanismen van sociale fobie. Am J Psychiatry. 2001;158:1558-1567.
    CrossRefMedline
  29. 29.↵
    Li D, Chokka P, Tibbo P. Op weg naar een integratief begrip van sociale fobie. J Psychiatry Neurosci. 2001;26:190-202.
    Medline
  30. 30.↵
    Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Consensusverklaring over sociale fobie van de Internationale Consensusgroep over depressie en angst. J Clin Psychiatry. 1998;59(suppl 17):54-60.
    Medline
  31. 31.↵
    Knutson B, Wolkowitz OM, Cole SW, et al. Selectieve verandering van persoonlijkheid en sociaal gedrag door serotonergische interventie. Am J Psychiatry. 1998;155:373-379.
    Medline
  32. 32.↵
    Argyropoulos SV, Hood SD, Adrover M, et al. Tryptofaan-uitputting keert het therapeutische effect van selectieve serotonineheropnameremmers in sociale angststoornis om. Biol Psychiatry. 2004;56:503-509.
    CrossRefMedline
  33. 33.↵
    Harmer CJ, Rogers RD, Tunbridge E, Cowen PJ, Goodwin GM. Uitputting van tryptofaan vermindert de herkenning van angst bij vrouwelijke vrijwilligers. Psychopharmacology (Berl). 2003;167:411-417.
    Medline
  34. 34.↵
    Harmer CJ, Bhagwagar Z, Perrett DI, Vollm BA, Cowen PJ, Goodwin GM. Acute SSRI-toediening beïnvloedt de verwerking van sociale signalen bij gezonde vrijwilligers. Neuropsychopharmacology. 2003;28:148-152.
    CrossRefMedline
  35. 35.↵
    Arbelle S, Benjamin J, Golin M, Kremer I, Belmaker RH, Ebstein RP. Relatie van verlegenheid bij kinderen van lagere school tot het genotype voor de lange vorm van het polymorfisme van de promoter van de serotoninetransporteur. Am J Psychiatry. 2003;160:671-676.
    CrossRefMedline
  36. 36.↵
    Murphy DL, Li Q, Engel S, et al. Genetische perspectieven op de serotoninetransporter. Brain Res Bull. 2001;56:487-494.
    CrossRefMedline
  37. 37.↵
    van Dyck CH, Malison RT, Staley JK, et al. Centrale beschikbaarheid van serotoninetransporter gemeten met [123I] beta-CIT SPECT in relatie tot serotoninetransportgener genotype. Am J Psychiatry. 2004;161:525-531.
    CrossRefMedline
  38. 38.↵
    Grant KA, Shively CA, Nader MA, et al. Effect van sociale status op striatale dopamine D-2-receptor-bindingskarakteristieken bij cynomolgus-apen beoordeeld met positronemissietomografie. Synapse. 1998;29:80-83.
    CrossRefMedline
  39. 39.↵
    Barnett SD, Kramer ML, Casat CD, Connor KM, Davidson JR. Werkzaamheid van olanzapine bij sociale fobie: een pilotstudie. J Psychopharmacol. 2002;16:365-368.
    Abstract/FREE Volledige tekst
  40. 40.↵
    Sareen J, Campbell DW, Leslie WD, et al. Striatale functie in gegeneraliseerde sociale fobie: een functioneel onderzoek naar magnetische resonantie beeldvorming. Biol Psychiatry. 2007;61:396-404.
    CrossRefMedline
  • Ontvangen voor publicatie Juli 24, 2007.
  • Geaccepteerd voor publicatie Januari 16, 2008.