VOLLEDIGE STUDIE - Am J Psychiatry 158: 1558-1567, oktober 2001
© 2001 American Psychiatric Association
Sanjay J. Mathew, MD, Jeremy D. Coplan, MD, en Jack M. Gorman, MD
Abstract
Introductie
Sociale fobie, ook wel sociale fobie genoemd, is een veelvoorkomende en invaliderende psychiatrische ziekte die wordt gekenmerkt door een overmatige angst en / of vermijding van situaties waarin een persoon zich door anderen kritisch laat beoordelen en bang is voor een negatieve beoordeling door anderen. Hoewel het de meest voorkomende is van de DSM-IV angststoornissen, is er een gebrek aan klinisch neurobiologisch onderzoek naar sociale fobie en weinig preklinische modellen. Deze beoordeling concentreert zich op het gegeneraliseerde subtype, dat de angst inhoudt voor een breed scala aan sociale situaties, met als doel verschillende neurobiologische mechanismen voor te stellen die de symptomen van deze aandoening kunnen verklaren. We beginnen met een overzicht van drie niet-menselijke primaatmodellen die bijzonder relevant zijn voor sociale angst. Vervolgens bespreken we recente literatuur in de klinische neurobiologie van sociale fobie, gericht op belangrijke bevindingen in ontwikkelingsneurobiologie en genetica. Onze bevindingen suggereren dat sociale angststoornis opnieuw moet worden geconceptualiseerd als een chronische neurologische aandoening in plaats van een episodische de novo volwassen aandoening, een semantisch onderscheid met belangrijke behandelingsimplicaties.
Modellen die relevant zijn voor sociale angst
Subordination Stress Model
Net als de mens zijn primaten in het bijzonder afhankelijk van sociale relaties en kunnen op het laboratorium gebaseerde gedragsobservaties gemakkelijk worden uitgevoerd. Shively (2) verrichtte informatieve niet-humane primaatstudies in sociale ondergeschiktheid en dominantie in cynomolgus-apen in het laboratorium. Gedragsobservaties onthulden dat ondergeschikten meer tijd alleen doorbrachten, angstig hun sociale omgeving aftasten dan dominanten. Biologische studies van deze ondergeschikten onthulden aanwijzingen voor hyperactieve hypothalamus-hypofyse-adrenale (HPA) as-activiteit, verminderd serotonergisch functioneren en verminderde dopaminerge neurotransmissie. In een uitdagingsstudie met ACTH, sociale ondergeschikten hypersecreted cortisol, als gevolg van HPA as-activering. Toen onderzoekers de fenfluramine-challenge-test uitvoerden (die de afgifte van serotonine veroorzaakt), vertoonden cynomolgus makaken in het laboratorium een afgestompte prolactinereactie, wat een verminderde centrale serotonergische activiteit suggereert. Deze apen waren meer sociaal teruggetrokken en brachten minder tijd door in passief lichamelijk contact dan diegenen die een hoge prolactinerespons vertoonden (3). Wanneer onderzoekers een haloperidol-challenge-test met een dopamine-antagonist uitvoeren die prolactinesecretie door tubero-infundibulaire dopamine-routes verbetert, werden verminderde prolactinereacties waargenomen in ondergeschikten (2). Dit resultaat suggereerde een verlaging van de gevoeligheid van postsynaptische dopaminereceptoren in dit pad in de ondergeschikten. In overeenstemming met de neuro-endocriene gegevens, een positron emissie tomografie (PET) studie (4) van ondergeschikten toonden verminderde striatale dopamine D2 receptorbinding, die een abnormale centrale dopaminerge neurotransmissie suggereert, een bevinding die de resultaten van een enkele fotonemissie-gecomputeriseerde tomografie (SPECT) -studie nabootst (5) bij mensen met een sociale fobie.
Studies van sociaal ondergeschikte bavianen in het wild hebben andere neuro-endocriene abnormaliteiten onthuld die bevindingen nabootsen bij bepaalde angstige en depressieve mensen. Hypercortisolemie, evenals resistentie tegen feedbackinhibitie door dexamethason, werd gemeld door Sapolsky et al. (6) in bavianen. Een andere interessante bevinding is dat ondergeschikte mannelijke bavianen lagere insuline-achtige groeifactor I-niveaus hebben dan dominanten (7). Deze bevinding zou de waargenomen associatie tussen korte gestalte en sociale fobie in een onderzoek kunnen verklaren (8).
Er zijn verschillende belangrijke beperkingen van dit model omdat het van toepassing is op patiënten met een sociale fobie. Ten eerste is er geen bewijs van een verstoring van de HPA-as in sociale fobie zoals gemeten aan de hand van de mate van dexamethason-non-onderdrukking (9). Ten tweede, de prolactinereactie op fenfluramine verschilt in ondergeschikte modellen versus patiënten met een sociale fobie (10). Een andere belangrijke beperking van deze en de andere diermodellen is dat mensen met een sociale angststoornis de neiging hebben om 'vastberaden' te zijn om ontwijkend, onderdanig en angstig te handelen in sociale situaties, terwijl niet-menselijke primaten, vanwege omgevingsmanipulaties in dominantie en onderwerping, vertonen een zekere plasticiteit als reactie op omgevingsfactoren. Dominante vervetapen hebben bijvoorbeeld hogere serotoninespiegels in het bloed dan ondergeschikten, maar hun serotoninespiegel neemt aanzienlijk af wanneer ze uit de groep worden verwijderd. (11). Het lijkt er dus op dat de belangrijkste correlatieve bevinding in het primaat-ondergeschiktheidsstressmodel met sociale angststoornis striatale dopaminerge disfunctie is. Of dit disfunctioneren een bijproduct is van sociale stress of een kenmerk van sociale ondergeschiktheid per se is niet duidelijk.
Variabel voedsel-vraagmodel
Een ander model van potentieel gebruik is het model met variabele vraag naar voedsel van niet-menselijke primaten. Rosenblum en Paully (12) heeft dit model ontwikkeld voor sociale verlegenheid en niet-doorzettingsvermogen door moeders die borstvoeding geven bloot te stellen aan onvoorspelbare voorwaarden voor foerageer-vraag en experimenteel onstabiele gehechtheidspatronen aan hun baby's te veroorzaken. Volwassen dieren die werden grootgebracht onder omstandigheden met variabele vraag naar voedsel, in vergelijking met voorspelbare opgefokte vergelijkbare proefpersonen, vertoonden een stabiele toename van sociale verlegenheid - bijv. Sociale ondergeschiktheid, het vermijden van antagonistische ontmoetingen - en afgenomen soort-typisch gekibbel, in vergelijking met voorspelbaar gefokt vergelijkende onderwerpen (13). Vanuit biologisch oogpunt vertoonden proefpersonen die werden gefokt onder het model met variabele vraag naar voedsel, langdurige langetermijnverhogingen van CSF-corticotropine-afgevende factor (CRF). (14), de dopaminemetaboliet homovanillinezuur (HVA) en de serotoninemetaboliet 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA). Alleen bij proefpersonen onder het variabele-foerage-vraagmodel correleerden de CRF-niveaus positief met de HVA- en 5-HIAA-niveaus, wat wijst op een functionele koppeling tussen het CRF-niveau en zowel dopaminerge als serotonerge systemen (15). Bovendien waren, binnen de groep met variabele foeragebehoefte, relatieve verhogingen van CRF-niveaus gecorreleerd met relatieve reducties in groeihormoon (GH) -respons op de α2 adrenerge agonist clonidine (16), evenals overdreven angstreacties op yohimbine, een α2 antagonist (17).
Neurochemisch is wat het meest relevant lijkt voor sociale angststoornis de vondst van veranderde dopaminerge metabolieten in CSF in primaten die worden gefokt onder de variabele-foerageer-vraag, die parallel loopt aan de talrijke dopaminerge afwijkingen die worden waargenomen bij patiënten met een sociale fobie. Gedragelijk gezien leken de primaten die onder de variabele-foerageer-eis waren gekoesterd op wat Kagan et al. (18) beschreven in een groep jonge kinderen die kenmerken vertoonden van 'gedragsmatige remming van het onbekende'. Deze kinderen vertoonden een overdreven versnelling van de hartslag tot stress, hoge speekselcortisolspiegels in de vroege ochtend en niveaus van gedragsremming die gecorreleerd waren met een hoge totale norepinefrine-activiteit. Het variabele-foerageer-vraagmodel is dus nuttig in zijn suggestie dat vroege omgevingsstress, met name van affectieve aard, gedrag en neurobiologie kan verschuiven naar een eigenschapachtig sociaal angstig profiel. Klinisch gezien leken de neuro-endocriene bevindingen van dissociatie tussen verhoogde CRF-spiegels en verlaagde cortisolspiegels echter het meest op het profiel van patiënten met posttraumatische stressstoornis (PTSD). (19, 20).
Modellen voor dierentoevoegingen
Historisch gezien zijn tekorten in hechtingsgedrag conceptueel het meest geassocieerd met autistische stoornissen en schizoïde persoonlijkheidsstoornissen. In feite is een vaak opgemerkt klinisch onderscheid tussen patiënten met een sociale fobie en die met autisme en schizoïde persoonlijkheidsstoornis het verlangen naar verbondenheid en gehechtheid aan anderen. Omdat patiënten met een sociale fobie (en de nauw verwante as-variant vermijdende persoonlijkheidsstoornis) in het algemeen worden beschouwd als personen die banden en banden met anderen zoeken, maar bang zijn voor de negatieve gevolgen van dergelijke interacties, terwijl autistische en schizoïde personen over het algemeen niet begeerte deze gehechtheid en gebrek aan affiliatief gedrag, hechtingsmodellen zijn niet belangrijk beschouwd voor het begrijpen van sociale fobie. Opkomende genetische verbanden tussen autisme en sociale fobie suggereren echter een heronderzoek van hechtingsneurobiologie. Smalley et al. (21) ontdekte dat de familieleden in de eerste graad van autistische probands een toename van sociale angststoornis hadden ten opzichte van vergelijkbare proefpersonen. Een recente studie (22) toonde aan dat de ouders van autistische probands een significant hogere mate van sociale fobie hadden dan de ouders van Down-syndroom-probands, hoewel er geen bewijs was van een associatie binnen individuen tussen sociale fobie en het brede autisme-fenotype (gedefinieerd als mildere aspecten van autisme, inclusief sociale en communicatietekorten en stereotiep repetitief gedrag). Deze studies wijzen op een gedeelde biologie van gehechtheid, die de neurobiologie van dierlijke gehechtheid potentieel relevanter maakt voor sociale fobie dan eerder werd erkend.
Talrijke neurotransmittersystemen zijn klinisch onderzocht bij personen met autisme en preklinisch in primaatmodellen van hechting en verwantschap. Raleigh en collega's (23) toonden aan dat verbetering van de serotonergische functie resulteerde in verbeterde sociale affiliativiteit bij primaten, terwijl lage serotonineniveaus vermijding bevorderden. In afzonderlijk maar gerelateerd werk vertoonden free-ranging primaten met lage niveaus van CSF 5-HIAA minder sociale competentie en waren ze eerder geneigd om op een jongere leeftijd uit hun sociale groepen te emigreren dan primaten met hogere niveaus van CSF 5-HIAA (24).
Het hersenopioïde systeem was het eerste neurochemische systeem dat betrokken was bij regulatie van gehechtheidsgedrag bij primaten en andere soorten. In een onderzoek van niet-menselijke primaten (25)10 juveniele makaken die in een stabiele sociale groep met hun moeders en andere groepsgezellen leven, kregen naloxon, een opiaatantagonist. De primaten die naloxon kregen maakten meer verzorgingsverzoeken en kregen meer verzorging en namen hun nabijheid met hun moeders toe. Kalin et al. (26) bestudeerde reünies van niet-menselijke primaatkinderen na scheidingen van hun moeders en toonde aan dat zowel baby's als moeders die morfine kregen toegediend een significante afname van het kleefgedrag vertoonden, terwijl degenen die naltrexon kregen, hun vasthoudendheid verhoogden. Ten slotte was er bewijs van een complexe relatie tussen endogene opioïde activiteit en andere affiliatieve neurotransmittersystemen, omdat werd gesuggereerd dat opiaatactiviteit werd verhoogd door oxytocine-injecties in de rat. (27). Klinisch gezien is er enig bewijs dat opioïde misbruikers een hoog percentage van sociale ontwijking en angst hebben (28).
Het neurohormoon oxytocine is goed ingeburgerd in de initiatie, maar niet het onderhoud van het moedergedrag en de paarbinding (29), evenals in sociale interacties in niet-menselijke primaten (30). Recente gegevens van Insel en Winslow (29) toonde aan dat een genetisch gemanipuleerde muis zonder oxytocine weinig isolatiegroepen uitzond en minder sociale interacties had. Ze veronderstelden dat de neurale substraten van hechting 'die paden zijn die sociale herkenning (olfactorische, auditieve en visuele stimuli) koppelen aan de neurale paden voor versterking, zoals de [dopaminerge] mesolimbische projecties van het ventrale tegmentale gebied naar de nucleus accumbens en prefrontale cortex ”(p. 888). Het is bekend dat dopaminerge neurotransmissie betrokken is bij projecties van hersenbeloningsroutes. Sociale angststoornis, zoals Stein (31) gesuggereerd, kan daarom een ziekte zijn “gekenmerkt door disfunctie binnen het systeem / de systemen die de risico's en voordelen van sociale verwantschap evalueren” (p. 1280) door het gebruik van hersenbeloningsroutes. Anatomisch gezien doorkruisen veel van deze ongelijksoortige hechtingsroutes het anterieure cingulaat, een gebied dat onlangs door functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) is betrokken bij een aspect van de band tussen moeder en kind: de reactie op het huilen van baby's (32). Samengevat impliceren modellen voor het binden van dieren niet alleen oxytocine, maar ook gevarieerde serotonerge, opioïde en dopaminerge routes.
Hoewel ze onvolledig zijn in het uitleggen van de gevarieerde cognitieve fouten die zijn waargenomen bij patiënten met een sociale fobie, bieden preklinische modellen een bruikbare constructie voor het begrijpen van de afwijkende sociale verbondenheid die wordt gezien bij personen met een sociale fobie en bieden richtlijnen voor toekomstig onderzoek naar de klinische neurobiologie van de wanorde. Helaas is de hoeveelheid gerepliceerde gegevens in de neurobiologie van primaten gehecht extreem schaars, in het bijzonder bij neuroimaging. Dus de directe toepasbaarheid van deze diermodellen op sociale fobie is op dit moment noodzakelijkerwijs beperkt. (Zien t1 voor een samenvatting van preklinische modellen van sociale fobie.)
Neuroplasticiteit, neurogenese en sociale dominantie
De explosie van onderzoek naar neurologische ontwikkeling heeft de mogelijkheid geboden om een specifiek diermodel van angst te nemen, zoals een probleem met dominantie of ondergeschiktheid, en de neurobiologische correlaten te onderzoeken door middel van in vivo neuroimaging of postmortem weefselmonsters. Een van de belangrijkste bevindingen in menselijke neurobiologie in het afgelopen decennium is het verzamelen van bewijs voor de opmerkelijke plasticiteit van de hersenen en de ontwikkeling van neurogenese in verschillende hersengebieden, zoals de cortex, hippocampus, de kleine hersenen en de bulbus olfactorius. (33). Gould et al. (34) aangetoond veranderde neuroplasticiteit in boom spitsmuizen in een duurzame dominant-ondergeschikte relatie afgeleid van een sociale dominantie paradigma (35). Concreet toonde haar groep een snelle afname van het aantal nieuwe cellen geproduceerd in de dentate gyrus van ondergeschikte boomspitsmuizen in vergelijking met degenen die onbelicht bleven voor een stressvolle ervaring (34). Deze bevinding werd meer recentelijk gerepliceerd in marmoset apen met behulp van een inwoner indringer paradigma, een psychosociaal stressmodel vergelijkbaar met dat van het dominant-ondergeschikte model voor de boom spitsmuizen (36). Op dit moment kennen we niet de aard van neuroplastische veranderingen in de hersenen van menselijke baby's met vroege tekenen en symptomen van sociale angst; dus, de translationele implicaties van stress-geïnduceerde dalingen in granule celproductie in diermodellen is onbekend. Een recente studie heeft echter aangetoond dat granule-neuronen mogelijk betrokken zijn bij hippocampusafhankelijke leertaken (37) en dat de daaruit volgende afname van het aantal granule-neuronen waarschijnlijk de vorming van volwassen hippocampus verandert (37). Stressvolle ervaringen, die de circulerende glucocorticoïden verhogen en de afgifte van glutamaat uit de hippocampus stimuleren (38), zou dus de neurogenese van granulecellen kunnen remmen. In volwassen sociale angst stellen we de hypothese voor dat overmatige glutamaterge transmissie in hippocampus en corticale regio's een sleutelcomponent kan zijn van de disfunctionele circuits, en succesvolle behandelingen kunnen dienen om de remming van neurogenese te voorkomen tijdens het modificeren van glutamaterge neurotransmissie.
Hoewel de meeste dierstudies zich hebben toegespitst op hippoampale formatie, zijn er aanwijzingen dat stressoren ook de corticale neuronen beïnvloeden (39). Neuroplastische veranderingen zijn ook afhankelijk van niveaus van neurotrofinen, zoals de zenuwgroeifactor, waarvan bekend is dat deze differentieel gemoduleerd is door ervaring (40). Het is bekend dat geneesmiddelen zoals de selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), nuttig bij de behandeling van sociale angst, de expressie van uit de hersenen afkomstige neurotrofe factor in de hippocampus verhogen. (41, 42).
Cursus en Neurale Circuitry van Precursors
Gezien de opmerkelijke ontwikkelingsplasticiteit van belangrijke neurale structuren, is er veel belangstelling voor het afbakenen van het angst- en angstcircuit in de ontwikkelingsfasen. (43, 44). In de lengterichting heeft recent werk bevestigd dat een aanzienlijk aantal kinderen dat als 'geremd' wordt geclassificeerd, gegeneraliseerde sociale angst zal ontwikkelen op jonge leeftijd. (45, 46). Kagan (47) merkte op dat 4-maand-oude baby's die een lage drempel hadden om verdrietig te worden en motorisch opgewonden raakten voor onbekende stimuli, waarschijnlijk in vroege kinderjaren angstig en ingetogen zouden worden. Op dezelfde manier vertoonden kinderen die tijdens 21 maanden gedragsgerelateerd waren geremd en die geremd bleven bij daaropvolgende follow-upbezoeken op 4-, 5.5- en 7.5-jaren, hogere percentages angststoornissen dan kinderen die niet gedragsgerelateerd waren (48), hoewel de bevindingen niet specifiek waren voor sociale angst. Een meer recente prospectieve studie door Pine et al. (43) heeft een meer specifiek verband tussen sociale fobie bij kinderen en volwassenen voorgesteld, een bevinding die consistent is met die van gezinsstudies bij volwassenen (49).
De identificatie van neurobiologische correlaten met volwassen sociale fobie bij kinderen helpt bij het valideren van klinische en epidemiologische waarnemingen die gedragsgerelateerde kinderen koppelen aan volwassen patiënten (50). De opmerkelijkste neurobiologische correlaten van klinische waarnemingen zijn de hersennavalidatiestudies die zijn uitgevoerd bij hoogreactieve en geremde kinderen (51, 52) en bij dieren (53). Davidson (52, 54) aangetoond bij zuigelingen en volwassenen dat onthoudingsgerelateerde emoties, zoals angst, verband hielden met activatie van het rechter frontale gebied, terwijl linker prefrontale cortexactivering gerelateerd was aan aan de aanpak gerelateerde emoties. Volwassen patiënten met een sociale fobie vertoonden een grote toename in activaties in de rechter anterieure temporale en laterale prefrontale hoofdhuidregio's bij het anticiperen op het maken van een spraak in relatie tot vergelijkende onderwerpen (52, 55). In gerelateerd preklinisch onderzoek vertoonden EEG-opnames in vreselijke rhesus-makaken relatief hogere rechtse frontale kwabactiviteit, verhoogde cortisol- en CSF-CRF-concentraties en meer intense verdedigingsreacties (53, 56). Hoewel deze bevindingen interessant zijn, kunnen ze relatief niet-specifiek zijn, in die zin dat Rauch et al. (57) aangetoond verhoogde activatie in de rechter inferieure frontale cortex, onder andere regio's, over drie angstdiagnoses (obsessief-compulsieve stoornis [OCS], PTSS en eenvoudige fobie) in een PET symptoom-provocatie paradigma. Hoewel de epidemiologische verbanden tussen gedragsinhibitie en angststoornis bij volwassenen lijken te worden gevalideerd door gemeenschappelijke regionale veranderingen in hersenactiviteit, kunnen de biologische associaties dus niet-specifiek zijn.
Genetica van sociale angststoornis
De lage genetische concordantietarieven voor sociale fobie in monozygote tweelingen (62) hebben gesuggereerd dat genetica een beperkte rol speelt in de ontwikkeling ervan. Zoals we suggereerden voor paniekstoornis (1), wat lijkt geërfd te zijn, is een gevoeligheid voor sociale angst, niet de stoornis zelf. Hoewel er tot nu toe geen systematische genetische koppelingsonderzoeken zijn uitgevoerd met behulp van een genomische scan of een zoekopdracht onder kandidaat-genen voor sociale angststoornis, zijn dergelijke studies aan de gang voor paniekstoornis (63) en OCD (64). Evenzo hebben moleculaire genetische studies van kandidaatgenen voor de verschillende neurotransmittersystemen die betrokken zijn bij sociale angst, met name de serotoninetransporter en dopaminereceptor en hun verschillende subtypen, toegestaan voor associaties tussen specifieke genen en gedragskenmerken, zoals het vermijden van schade en het zoeken naar nieuwe dingen. (65, 66)-Kenmerken die relevant zijn voor het fenotype van de sociale angststoornis. Genetische en familie-onderzoeken bij sociale fobie staan dus nog in de kinderschoenen, maar ondersteunen longitudinale klinische gegevens die wijzen op verbanden tussen kindertijd en volwassen varianten van de stoornis.
Klinische neurobiologie van sociale fobie
Farmacologische probes
Uitdagingsstudies hebben afwijkingen in monoamine (dopamine, norepinefrine) en indoleamine (serotonine) neurotransmissie aangetoond. Van de serotonergische onderzoeken, Tancer et al. (10) rapporteerde een verhoogde cortisolrespons op fenfluramine bij patiënten met sociale angst ten opzichte van vergelijkbare proefpersonen, een bevinding vergelijkbaar met die waargenomen bij personen met paniekstoornis. Hollander et al. (67) gerapporteerde verhoogde angstreacties op de serotonergische probe m-CPP, maar er waren geen opmerkelijke neuro-endocriene veranderingen. Bij het bestuderen van de dopaminefunctie, de groep van Tancer (10) vond geen afwijkingen van de dopaminerge functie bij gebruik l-dopa als de farmacologische probe (zie F1 voor een samenvatting van dopaminerge afwijkingen waargenomen in sociale fobie [68-72]). Andere sondes die gewoonlijk worden gebruikt in studies van paniekstoornis, zoals CO2, lactaat, pentagastrine en epinefrine hebben in het algemeen een tussenliggende respons geproduceerd, tussen die van patiënten met paniekstoornis en vergelijkende personen, bij patiënten met een sociale fobie (73, 74). Een recent rapport van Pine et al. (75) onthulde een gebrek aan associatie tussen CO2 gevoeligheid en sociale fobie bij kinderen, wat consistent is met studies waarin geen verband wordt gevonden tussen sociale fobie bij kinderen en de paniekstoornis bij volwassenen (76). We concluderen uit deze beperkte studies dat er een overlappende maar verschillende neurobiologie bestaat van sociale fobie en paniekstoornis.
Norepinephrine in sociale fobie
Aangezien autonome hyperarousal (gemanifesteerd door blozen, tachycardie en tremulousness) een veel voorkomend symptoom is van patiënten met paniekangst en sociale angst in uitvoeringssituaties, zou inzicht in de autonome zenuwstelselfunctie bij deze patiënten licht kunnen werpen op de disfunctionele schakelingen die betrokken zijn bij sociale fobie. Stein et al. (77) voerde een orthostatische challenge-test uit bij patiënten met een sociale fobie, paniekstoornis en gezonde vergelijkende personen en ontdekte dat de eerste groep hogere plasmaspiegels had van norepinephrine voor en na de challenge. Deze bevinding werd niet gerepliceerd in een volgende studie waarin proefpersonen met sociale fobie werden vergeleken met normale vergelijkende personen, en in feite was er een suggestie van verminderde parasympathische (niet sympathische) activiteit in de groep met gegeneraliseerde sociale fobie in relatie tot vergelijkbare onderwerpen (78).
Beperkte gegevens hebben gesuggereerd dat de α2 adrenerge antagonist yohimbine verhoogt sociale fobie bij patiënten met een sociale fobie en is geassocieerd met verhoogde plasma 3-methoxy-4-hydroxyfenylglycol concentraties (79). In tegenstelling daarmee, Papp et al. (80) geïnfuseerd intraveneus epinefrine bij patiënten met een sociale fobie en waargenomen dat slechts één van de 11-patiënten waarneembare angst ervoer, wat suggereert dat een verhoging van de plasma-epinefrine alleen al niet voldoende is om sociale angst te veroorzaken. Met name Tancer et al. (81) een verminderde GH-respons op intraveneus, maar niet oraal, clonidine, een α2 adrenerge agonist. De afgestompte GH-respons op clonidine wordt ook waargenomen bij personen met paniekstoornis, depressieve stoornis en gegeneraliseerde angststoornis en er wordt gedacht dat ze mogelijk een verminderde postsynaptische adrenergische-2-receptorwerking weerspiegelen als gevolg van norepinefrine-overactiviteit. Als alternatief, Coplan et al. (16) veronderstelde dat de afgestompte GH-respons op clonidine of andere GH-secretagogen een verhoogde centrale activiteit van het angstinducerende neuropeptide-CRF kan weerspiegelen. Samengevat, hoewel er beperkte gegevens beschikbaar zijn over de rol van autonome zenuwstelselstoornissen in sociale fobie, getuigt het autonome hyperarousaal dat klinisch wordt waargenomen bij sommige patiënten, een onderliggende ontregeling van het autonome zenuwstelsel.
neuroimaging
Neuroimaging-onderzoeken tot nu toe hebben zich primair gericht op basale ganglia of striatale pathologie en hebben voorlopig bewijs getoond van verstoord dopaminerge werking in deze regio's. De interesse in deze specifieke hersenregio's volgde accumulerend klinisch gebaseerd bewijs van dopaminerge tekorten in sociale fobie (F1). Neuroanatomisch gezien lijken de disfuncties van de mesocorticale en mesolimbische (ventrale striatale, inclusief de nucleus accumbens) pathways, met name van de vier belangrijkste dopamineroutes in het CZS, het meest relevant voor sociale angst, met een vermoedelijk geringer belang van tuberoinfundibulaire en nigrostriatale (dorsostriatale) routes, hoewel gepubliceerde beeldvormingsstudies bieden niet voldoende ruimtelijke resolutie om deze vaststelling te maken.
Een onderzoek door Tiihonen et al. (82) meldde een afname in striatale dopamineheropnamesites op SPECT bij patiënten met een sociale fobie in vergelijking met normale vrijwilligers, wat wijst op een tekort aan dopaminerge innervatie in het striatum. De auteurs suggereerden dat de verlaagde dichtheid van de heropname van dopamine een algemeen kleiner aantal dopaminerge synapsen en neuronen in het striatum van patiënten met een sociale fobie weerspiegelt. De recente [123I] joodbenzamide ([123I] IBZM) SPECT-studie van Schneier et al. (5), die verminderde gemiddelde D vertoonde2 receptorbinding in het striatum, betrokken dopaminerge hypofunctie in het striatum. De interpretatie van dit rapport is echter moeilijk te rijmen met het rapport van Tiihonen et al. van verminderde dopamine transporter binding, in die zin dat verminderde bindingspotentialen van de SPECT radiotracer [123I] IBZM zou ook kunnen reflecteren meer niveaus van vrij dopamine in de buurt van D2 receptoren, veranderde affiniteit van D2 receptoren voor dopamine, of een combinatie van deze factoren. Onlangs werd betoogd dat SPECT- of PET-onderzoeken die dopamine-binding meten na veranderingen in synaptische dopaminegehalten waarschijnlijk complexer zijn dan het geval is met eenvoudige modellen voor bindingsbezettingsgraad en die veranderingen in de subcellulaire verdeling van receptoren kunnen inhouden. (83). Inderdaad, de meeste variantie in D2 receptorbinding lijkt het gevolg te zijn van veranderingen in receptor-expressie, terwijl endogene dopaminegehalten slechts tot ongeveer 10% -20% van de variantie bijdragen (persoonlijke communicatie, Marc Laruelle, MD, 2001).
De meeste neuroimaging-onderzoeken die niet specifiek gericht zijn op dopamine-systemen hebben basale ganglia en corticale abnormaliteiten gedetecteerd, en één studie suggereerde amygdala-betrokkenheid. Met behulp van magnetische resonantie spectroscopie (MRS), Davidson et al. (84) rapporteerde een afname van de signaal / ruis-verhoudingen van choline en creatine in de subcorticale, thalamische en caudate gebieden, evenals verlaagd N-acetylaspartate signaal-ruis-verhoudingen in corticale en subcorticale regio's, die werd geïnterpreteerd als mogelijke neuronale atrofie en degeneratie. Het gebruik van signaal-ruis-verhoudingen en beperkte ruimtelijke resolutie waren opmerkelijke beperkingen van deze studie, aangezien recentere MRS-onderzoeken de verhoudingen van metabolieten hebben geanalyseerd. (85). Potts et al. (86) toonden in een ander MRS-onderzoek aan dat patiënten met een sociale fobie een grotere afname in putaminale volumes hadden tijdens het ouder worden dan normale vergelijkende personen. In studies van cerebrale bloeddoorstroming (CBF), Stein en Leslie (87) vond geen basale metabole cerebrale verschillen tussen patiënten en vergelijkende subjecten op SPECT, wat aangaf dat elke geponeerde subcorticale abnormaliteit het rustmetabolisme niet zou beïnvloeden. Bell et al. (88), in een symptoom-provocatie studie gemeten met behulp van H215O-gelabeld PET meldde een reeks van angstgerelateerde veranderingen, maar stelde dat de veranderingen specifiek voor sociale fobie gepaard gingen met verhoogde regionale CSF in de rechter dorsolaterale prefrontale cortex en linker pariëtale cortex. Eindelijk een recente fMRI-studie (89) betrokken bij de amygdala in de pathofysiologie van sociale fobie, wat duidt op het genereren van een overgevoelige amygdala wanneer patiënten worden blootgesteld aan potentieel angstrelevante stimuli. In deze studie veroorzaakten neutrale gezichtsstimuli meer bilaterale amygdala-activiteit bij patiënten versus vergelijkbare proefpersonen, ondanks de wetenschap dat de neutrale gezichten niet schadelijk waren, zoals blijkt uit subjectieve beoordelingen van angst. De causale relatie tussen angst opwekken en amygdaloid activering is onduidelijk; deze voorstudie is echter het eerste directe bewijs voor een rol van de amygdala bij sociale fobie.
Samengevat zijn er tot op heden weinig gerepliceerde neuroimaging-onderzoeken met betrekking tot sociale fobie, maar de convergentie van gegevens impliceert tot nu toe basale ganglia-structuren, de amygdala en gevarieerde corticale regio's. SPECT studies van de dopaminetransporter en D2 receptor in het striatum tot nu toe zijn niet doorslaggevend bij het bevestigen van een hypothese van lage innervatie van dopamine. Recente initiatieven, zoals de ontwikkeling van een PET D2 receptor agonist ligand (90), wat directe bepalingen van neurotransmitter-D mogelijk maakt2 receptor interacties, mogelijk waardevolle informatie over de rol van deze receptor in sociale fobie.
Er zijn veel onbeantwoorde vragen over de neurobiologie van sociale fobie. Gezien onze bewering dat sociale angststoornissen moeten worden geconceptualiseerd als een chronische neurologische ontwikkelingsziekte die begint in de kindertijd, moeten verschillende kwesties nader worden onderzocht. Ten eerste hebben we geen kennis van onderzoeken naar het gebruik van vroege identificatie en behandeling van sociale fobie en de bijbehorende comorbide stoornissen en precursoren uit de kindertijd. Sociale angststoornis op de kindertijd is vaak comorbide met gegeneraliseerde angststoornis of separatieangststoornis (91)en deze comorbide vormen van de ziekte hebben een grotere associatie met paniekstoornis (92). Vergelijkingen van laboratorium neurobiologische en neuroimaging-metingen van succesvol behandelde patiënten met vroege interventie en met succes behandelde patiënten die alleen op volwassen leeftijd werden behandeld, zouden van belang zijn, evenals analyses van responsiviteit van de behandeling in comorbide subgroepen. Dergelijke secundaire preventiestudies kunnen de natuurlijke uitbreiding zijn van longitudinale onderzoeken van kinderen die gedragsgerelateerd zijn.
Ten tweede, een beter begrip van de ontwikkelingsneurobiologie van de hersenregio's die belangrijk zijn in sociale angst, zoals de amygdala en striatum, en hun interacties met de cortex, oplopende monoaminerge systemen en hippocampus, is duidelijk noodzakelijk. In verband met dit objectief neurologisch ontwikkelingsonderzoek, moeten we proberen gevoeligheidsgenen te targeten voor het brede sociale angstfenotype. We hebben een beperkt begrip van de interactie tussen genetische kwetsbaarheid en blootstelling aan stress bij sociaal angstige individuen. Cross-fostering-paradigma's waarin primaten die onder de variabele foerage-vraag zijn grootgebracht willekeurig worden toegewezen aan de nakomelingen van sociaal teruggetrokken of sociaal competente moeders, kunnen helpen bij het beantwoorden van de vraag of blootstelling aan stress een schadelijker effect heeft op genetisch gevoelige individuen.
Ten derde kan MRS-beeldvorming worden gebruikt om neurotransmittersystemen te bestuderen die niet uitgebreid aandacht hebben gekregen bij sociale angst, zoals het glutamaterge systeem. Preklinische knaagdiermodellen beweren dat prefrontale corticale efferenten, hetzij direct, hetzij door middel van thalamische kernen efferenten, het glutamaterge systeem gebruiken als een primaire bron van neuronale stimulatie van het 'angst'-neurocircuit, dat afkomstig is van de centrale kern van de amygdala en de bedkern van de stria terminalis (93, 94). Stressvolle situaties waarmee een persoon met een sociale fobie te maken heeft, kunnen de glutamaatafgifte in de hippocampus stimuleren (38) en andere hersengebieden. In dit licht moeten middelen die de glutamaterge neurotransmissie verzwakken, de angstniveaus verlagen, evenals de bijkomende biochemische veranderingen die samenhangen met stress. Klinisch onderzoek van glutamaterge antagonisten kan gerechtvaardigd zijn, omdat de SSRI's slechts gedeeltelijk succesvol zijn geweest in de behandeling van deze aandoening. MRS biedt onderzoekers ook de mogelijkheid om interacties van neurotransmitters in vivo te onderzoeken, zoals de interactie tussen serotonine en glutamaat, onlangs op elegante wijze onderzocht door Rosenberg et al. (95) bij pediatrische ocs.
Ten slotte is een belangrijke beperking van ons begrip van de neurobiologie van sociale angst de moeilijkheid om te onderscheiden welke bevindingen een reactie zijn op angst of stress en wat echte risicofactoren zijn voor de ontwikkeling van angst. Het is van belang dat de klinische neuro-endocrinologie van sociale angst een volledig gecompenseerde toestand op volwassen leeftijd suggereert, in die zin dat geen perifere (dwz HPA-as) pathologie evident is. In dit licht zou het van belang zijn om patiënten met een recente aanvang van sociale angststoornis te bestuderen tegenover patiënten met een verre oorsprong om te meten welke neuro-endocriene bevindingen aanhouden en welke veranderen in de loop van de ziekte. Een ander belangrijk contrast zou zijn om patiënten met een actieve sociale angststoornis te bestuderen tegenover patiënten in remissie. Een meer verfijnd inzicht in dit compensatoire fenomeen kan waardevolle inzichten bieden, niet alleen in sociale fobie maar ook in andere psychiatrische stoornissen met prominente neuro-endocriene abnormaliteiten.
voetnoten
Juli 13, 2000 ontvangen; ontvangen revisie Jan. 10, 2001; geaccepteerd Jan. 18, 2001. Van het psychiatrisch instituut van New York, de afdelingen psychiatrie en klinische psychobiologie, College of Physicians and Surgeons, Columbia University. Adres herdruk verzoeken aan Dr. Mathew, Afdeling Psychiatrie, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, 1051 Riverside Dr., Box 84, New York, NY 10032; [e-mail beveiligd] (E-mail). Gedeeltelijk gefinancierd door NIH-subsidie MH-00416 en Center for the Neural Systems of Fear and Angle-beurzen MH-58911 en MH-00416 (aan Dr. Gorman), een Scientist Development Awards for Clinicians verlenen MH-01039 (aan Dr. Coplan) , en een Nationale Alliantie voor Onderzoek naar Schizofrenie en Depressie Young Investigator Award en een subsidie voor Psychiatric Institute Research Support (aan Dr. Mathew). De auteurs danken Marc Laruelle, MD, voor zijn bijdragen.