De twee gezichten van depressie - twee onderzoeken zetten symptomen bij muizen uit, maar op tegenovergestelde manieren
In een laboratorium aan de Stanford University vertoont een muis tekenen van depressie. Gedurende 10 weken heeft het een aantal irritaties ervaren, van aanvallen zonder voedsel of water tot grillige slaappatronen. De motivatie is nu laag - wanneer deze door de staart wordt opgepikt, worden er maar weinig pogingen ondernomen om te ontsnappen en wordt niet geprobeerd nieuwe ruimtes te verkennen. Het is ook minder bereid om van een suikerachtige vloeistof te nippen - een teken dat het krijgt minder plezier van normaal plezierige activiteiten. Het is nooit gemakkelijk om de geestelijke gezondheid van een dier te beoordelen, maar deze muis vertoont duidelijk enkele van de klassieke symptomen van depressie.
Maar niet voor lang.
Eerder, Kay Tye en Julie Mirzabekov veranderde de muis, zodat een lichtflits een klein deel van zijn hersenen kan activeren - de ventrale tegmental gebied (VTA), in de buurt van de onderkant van de hersenen en dicht bij de middellijn. Een lichtflits en het gedrag van de muis verandert vrijwel onmiddellijk. Het worstelt als het omhoog wordt gehouden, het verkent open gebieden en het herwint zijn zoetekauw. Een uitbarsting van licht, en de symptomen verdwijnen.
Maar aan de andere kant van het land, aan de Mount Sinai School of Medicine, Dipesh Chaudhury en Jessica Walsh doen hetzelfde voor een compleet ander effect. Hun muizen zijn op een vergelijkbare manier veranderd, zodat het licht ook hun VTA-neuronen kan inschakelen. Maar deze knaagdieren hebben een kortere maar intensere vorm van stress doorstaan - 10-dagen worden geplaatst in kooien met dominante, agressieve rivalen. Vanwege de resulterende aanvallen hebben sommige van hen depressieve symptomen ontwikkeld. Anderen zijn veerkrachtiger. Maar toen Chaudhury en Walsh de VTA's flitsten deze muizen, veerkrachtige individuen getransformeerd in vatbare individuen.
Beide onderzoeken gebruikten dezelfde methoden om neuronen in hetzelfde deel van de hersenen te activeren ... en kregen totaal verschillende effecten. In het experiment van Tye en Mirzabekov hervatten depressieve muizen hun normale gedrag. In de studie van Chaudhury en Walsh toonden de veerkrachtige muizen meer depressieve symptomen.
Veel routes naar depressie
Beide teams denken dat de ogenschijnlijk tegenstrijdige resultaten te wijten zijn aan de verschillende soorten stress die de knaagdieren ervaren. Tye's dieren ondervonden chronische milde stress, zoals een menselijke macht wanneer ze geconfronteerd worden met constante werkonzekerheid. Chaudury en Walsh's muizen kregen in een kortere tijd ernstige "sociaal-nederlaag" -stress, wat meer lijkt op iemand die wordt overvallen. Deze contrasterende ervaringen kunnen dezelfde delen van de hersenen beïnvloeden, maar ze doen dit op verschillende manieren. "Iedereen heeft zijn eigen levensgeschiedenis en ervaart verschillende stress of trauma's", zegt Ming-Hu Han, die de tweede studie leidde. "Dit is misschien de reden waarom, als je de symptomen bij twee mensen met een depressie vergelijkt, ze anders zijn."
Deze resultaten onderstrepen de gecompliceerde aard van depressie. Het heeft veel potentiële oorzaken die op tegenovergestelde manieren op de hersenen kunnen werken, zelfs als ze hetzelfde gebied beïnvloeden, en een vergelijkbare constellatie van symptomen produceren.
Dit zou ook kunnen verklaren waarom er geen one-size-fits-all behandeling voor depressie is. "Zelfs de meest effectieve medicijnen werken gewoon voor een subset, en bepaalde behandelingen werken mooi voor sommige patiënten, maar maken het erger voor anderen", zegt Tye, die nu haar eigen lab leidt aan het Massachussetts Institute for Technology. Onderzoek naar antidepressiva is ... nou ... een beetje deprimerend. Ondanks een geschiedenis van vijf jaar zijn er weinig vooruitgang geboekt in het afgelopen decennium. "In de afgelopen halve eeuw is er geen echt baanbrekende vooruitgang geboekt", zegt hij Gal Yadid van Bar-Ilan University in Israël.
Maar deze nieuwe studies, hoewel ze werden uitgevoerd bij muizen, bieden veel aanwijzingen die kunnen leiden tot nieuwe behandelingen. Ze brengen delen van de hersenen in kaart die betrokken zijn bij symptomen, ze tonen aan dat die symptomen mogelijk heel snel kunnen worden omgekeerd en ze vertellen ons meer over de chemicaliën die erbij betrokken zijn.
De meeste van de huidige golf van antidepressiva, zoals Prozac, verhogen het niveau van de chemische serotonine in de hersenen, op basis van het feit dat lage niveaus tot depressie leiden. Maar deze hypothese kan niet helemaal kloppen. Om te beginnen werken deze medicijnen niet voor iedereen. En als ze dat doen, kunnen ze maanden nodig hebben om in te stoten. Als de medicijnen werkten omdat ze de serotonineniveaus verhoogden, zouden ze binnen enkele uren moeten werken. Zoals het is, lijkt het alsof ze indirect handelen.
We kunnen het beter doen. Studies met diepe hersenstimulatie, waarbij een geïmplanteerd apparaat de hersenen elektrisch stimuleert, hebben aangetoond dat depressiesymptomen heel snel kunnen worden omgekeerd. Hetzelfde gebeurt met sommige medicijnen zoals ketamine, zij het met ernstige bijwerkingen. Het is dus duidelijk mogelijk om snel een antidepressief effect in de hersenen te krijgen; het is gewoon een kwestie van richten op de juiste circuits. Op basis van de twee nieuwe studies lijkt het erop dat deze circuits zich in de VTA bevinden, en met name in de verbindingen met de nabijgelegen nucleus accumbens (NA).
Voer in: dopamine
De VTA is een hub voor neuronen die afscheiden dopamine, een ander chemisch brein dat betrokken is bij beloningsgevoelens. Dopamine is een relatief nieuwe speler in depressieonderzoek. De afgelopen tien jaarverschillende groepen hebben de dopamine-neuronen gemanipuleerd die de VTA en NA verbinden en produceerden symptomen van depressie bij muizen.
De groepen van Tye en Chaudhury hebben hetzelfde gedaan, maar met veel meer precisie dan iemand ooit eerder heeft gedaan. Hun aaskaart was een techniek genaamd optogenetics, dat neuronen implanteert met lichtgevoelige eiwitten waardoor ze kunnen worden bestuurd door optische vezels. Met deze eiwitten kunnen wetenschappers neuronen aan- of uitzetten met verschillende lichtkleuren. Ze kunnen specifieke delen van de hersenen of specifieke celtypen targeten. Ze kunnen de hersenen als nooit tevoren onderzoeken (en het is geen verrassing dat een van de uitvinders van de techniek - Karl Deisseroth - op beide kranten voorkomt).
De groep van Tye gebruikte optogenetica om VTA-neuronen eerst te doen zwijgen, wat onmiddellijk en reversibel maakte dat normale muizen zich gedroegen alsof ze depressief waren. Omgekeerd keerden ze, wanneer ze dezelfde neuronen vuurden in normale uitbarstingen ("fasisch"), symptomen om bij muizen die wekenlang licht waren gestrest.
Han's groep gebruikte optogenetica om de tegenovergestelde effecten te laten zien bij muizen die dagenlang een extreme "sociale nederlaag" hadden ervaren. Toen ze de VTA-neuronen op een fasische manier vuurden, vertoonden veerkrachtige dieren depressieve symptomen. Wanneer ze diezelfde neuronen de mond snoeren, werden de vatbare dieren veerkrachtig.
De twee smaken van stress kunnen tegengestelde dingen doen, maar ze werken allebei op de VTA en hun effecten kunnen beide onmiddellijk worden omgekeerd. "Het bewijst ondubbelzinnig het belang van het dopaminesysteem voor depressie", zegt Yadid. Hij vermoedt dat onze serotonine-versterkende antidepressiva werken door indirect dopamine-niveaus te beïnvloeden. En als dat het geval is, dan zouden direct richten op dopamine-circuits sterkere, snellere effecten moeten opleveren.
"We zien effecten in de orde van seconden of minuten", zegt Tye. "Dat vertelt ons dat we ons richten op de directe circuits die onmiddellijk depressie-gerelateerde symptomen sturen." In beide gevallen was het niet alleen de VTA die van belang was, maar ook de verbindingen met de nucleus accumbens (NA). Signalen van de VTA regelen de afgifte van dopamine in de NA, en dat beïnvloedt op zijn beurt depressie-achtig gedrag.
"Dat is precies het doelwit," zegt Tye. Ze hoopt dat het beheersen van dit circuit - hetzij met medicijnen, hetzij met elektrische stimulatie - ons kan leiden tot betere manieren om depressie te behandelen, wat heel snel zou werken en weinig bijwerkingen zou hebben. "Op dit moment hebben we geen medicijnen die gericht zijn op specifieke hersenregio's, maar het gaat niet voorbij aan het vermoeden," zegt ze.
Referenties: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Dopamine-neuronen moduleren neurale codering en expressie van depressiegerelateerd gedrag. Natuur. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Snelle regulering van depressiegerelateerd gedrag door controle van dopamine-neuronen in de middenhersenen. Natuur http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Dopamine-neuronen moduleren neurale codering en expressie van depressiegerelateerd gedrag
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Aaron S. Andalman, Lisa A. Gunaydin,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
Nature (2012) doi: 10.1038 / nature11740
- Publiceerde online12 december 2012
Grote depressie wordt gekenmerkt door verschillende slopende symptomen die hopeloosheid en anhedonie omvatten1. Dopamine-neuronen die betrokken zijn bij beloning en motivatie2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 behoren tot vele neurale populaties waarvan wordt verondersteld dat ze relevant zijn10en bepaalde antidepressiva, waaronder medicijnen en hersenstimulatietherapieën, kunnen het complexe dopaminesysteem beïnvloeden. Tot nu toe was het niet mogelijk om deze hypothese rechtstreeks te testen, zelfs in diermodellen, omdat bestaande therapeutische interventies niet specifiek gericht zijn op dopamine-neuronen. Hier hebben we de causale bijdragen van gedefinieerde dopamine neuronen aan multidimensionale depressie-achtige fenotypes geïnduceerd door chronische milde stress direct onderzocht, door gedragsmatige, farmacologische, optogenetische en elektrofysiologische methoden te integreren in vrij bewegende knaagdieren. We vonden dat bidirectionele controle (remming of excitatie) van gespecificeerde dopamineneuronen in de middenhersenen onmiddellijk en bidirectioneel moduleert (induceert of verlicht) meerdere onafhankelijke depressiesymptomen veroorzaakt door chronische stress. Door de circuitimplementatie van deze effecten te onderzoeken, hebben we vastgesteld dat optogenetische rekrutering van deze dopamine-neuronen de neurale codering van depressiegerelateerd gedrag in de stroomafwaartse nucleus accumbens van vrij bewegende knaagdieren op krachtige wijze wijzigt, wat suggereert dat processen die depressiesymptomen beïnvloeden, veranderingen in het neurale zenuwstelsel kunnen omvatten. codering van actie in limbische circuits.
snel regulatie of depressie-gerelateerde gedrag by onder controle te houden of middenhersenen dopamine neuronen.
NATUUR. 2012 december 12. doi: 10.1038 / nature11713. [Epub voor print]
bron
1] Department of Pharmacology and Systems Therapeutics, Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, VS [2].
Abstract
Ventraal tegmentaal gebied (VTA) dopamine neuronen in het beloningscircuit van de hersenen een cruciale rol spelen bij het bemiddelen van stressreacties, waaronder het bepalen van de gevoeligheid versus veerkracht voor door sociale stress geïnduceerde gedragsafwijkingen. VTA dopamine neuronen toon twee in vivo vurenpatronen: laagfrequent tonisch afvuren en hoogfrequent fasisch afvuren. Fasisch schieten van de neuronen, waarvan bekend is dat het beloning signalen codeert, wordt opgereguleerd door herhaalde sociaal-nederlaag stress, een zeer gevalideerd muismodel van depressie. Verrassend genoeg wordt dit pathofysiologische effect alleen waargenomen bij gevoelige muizen, zonder duidelijke verandering in de snelheid van het vuren bij veerkrachtige individuen. Echter, direct bewijs - in real time-linking dopamine neuron fasisch schieten bij het bevorderen van het vatbare (depressie-achtige) fenotype ontbreekt. Hier hebben we geprofiteerd van de temporele precisie en celtype en projectie-pathway specificiteit van optogenetica om te laten zien dat verbeterde fasische afvuren van deze neuronen bemiddelt gevoeligheid voor sociaal-nederlaag stress in vrijende muizen. We laten zien dat optogenetische inductie van fasisch, maar niet tonisch, vuren in VTA is dopamine neuronen van muizen die een sub-drempel sociaal-nederlaag paradigma ondergingen, induceerden snel een gevoelig fenotype zoals gemeten door sociale vermijding en verminderde sucrosevoorkeur. Optogenetische fasische stimulatie hiervan neuronen ook snel een gevoelig fenotype geïnduceerd in eerder veerkrachtige muizen die herhaaldelijk werden onderworpen aan sociaal-nederlaag stress. Verder laten we verschillen in projectie-pathwayspecificiteit zien in het bevorderen van stressgevoeligheid: fasische activering van VTA neuronen projecteren op de nucleus accumbens (NAc), maar niet op de mediale prefrontale cortex (mPFC), veroorzaakte gevoeligheid voor stress door sociaal-nederlaag. Omgekeerd, optogenetische remming van de door VTA-NAc-projectie geïnduceerde veerkracht, terwijl remming van de VTA-mPFC-projectie de gevoeligheid verhoogde. Over het algemeen onthullen deze onderzoeken nieuwe afvuurpatronen en neurale circuitspecifieke depressiemechanismen.
;
