Am J Psychiatry. 2009 Jun; 166 (6): 702-10. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08081201. Epub 2009 mei 1.
Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dillon DG, Goetz EL, Birk JL, Bogdan R, Dougherty DD, Iosifescu DV, Rauch SL, Fava M.
bron
Afdeling Psychologie, Harvard University, 1220 William James Hall, 33 Kirkland St., Cambridge, MA 02138, VS. [e-mail beveiligd]
DOEL:
Een ernstige depressieve stoornis wordt gekenmerkt door een verminderde verwerking van de beloning, mogelijk als gevolg van disfunctie in de basale ganglia. Er zijn echter weinig neuroimaging-onderzoeken naar depressie die onderscheid maken tussen anticiperende en consumerende fasen van beloningsverwerking. Met behulp van functionele MRI (fMRI) en een taak die anticiperende en consumerende fasen van beloningsverwerking dissocieert, testten de auteurs de hypothese dat personen met een ernstige depressie verminderde beloningsgerelateerde reacties zouden vertonen in basale ganglia-structuren.
METHODE:
Een monetaire stimuleringsvertragingstaak werd gepresenteerd aan 30 niet-gemediceerde individuen met depressieve stoornis en gezonde 31-vergelijkingsobjecten tijdens fMRI-scanning. Hersenanalyses gericht op neurale reacties op beloningsvoorspellende cues en belonende uitkomsten (maw geldwinsten). Secundaire analyses gericht op de relatie tussen anhedonische symptomen en basale ganglia-volumes.
RESULTATEN:
Ten opzichte van vergelijkende onderwerpen vertoonden deelnemers met ernstige depressie significant zwakkere responsen op winsten in de linker nucleus accumbens en de caudate bilateraal. Groepsverschillen in deze regio's waren specifiek voor het belonen van uitkomsten en generaliseerden niet tot neutrale of negatieve uitkomsten, hoewel relatief verminderde respons op monetaire straffen in de belangrijkste depressiegroep naar voren kwam in andere caudate regio's. Daarentegen was het bewijs voor groepsverschillen tijdens de anticipatie van de beloning zwakker, hoewel deelnemers met een zware depressie verminderde activering lieten zien in een kleine sector van het linker posterieure putamen. In de belangrijkste depressiegroep waren anhedonische symptomen en ernst van de depressie bilateraal geassocieerd met een verminderd caudaatvolume.
Conclusies:
Deze resultaten suggereren dat basale ganglia-disfunctie bij ernstige depressie de consumptieve fase van beloningsverwerking kan beïnvloeden. Bovendien suggereren morfometrische resultaten dat anhedonie bij ernstige depressies gerelateerd is aan caudaatvolume.
Introductie
Anhedonia-gebrek aan reactiviteit op aangename stimuli-is een kernsymptoom van depressieve stoornis (MDD) (1-2). Ten opzichte van gezonde controles vertonen depressieve personen verminderde positieve aandachtsbiassen (3), zwakkere positieve effecten als reactie op aangename stimuli (4) en verminderde reacties op beloningen (5). Neuroimaging geeft aan dat deze tekorten kunnen wijzen op disfunctie in de basale ganglia, inclusief het striatum (nucleus accumbens, caudate, putamen) en globus pallidus (6-11). De functionele significantie van basale ganglia-disfunctie bij MDD blijft echter slecht begrepen. In het bijzonder is onduidelijk of disfunctie meer samenhangt met tekorten in de anticiperende of consumerende fase van beloningsverwerking.
Dissociatie van deze fasen is om twee redenen belangrijk (12). Ten eerste weerspiegelen ze verschillende psychologische toestanden: anticipatie wordt gekenmerkt door doelgericht gedrag, terwijl consumptie gepaard gaat met plezierervaring (13). Ten tweede maken ze deelbare bijdragen aan doelgericht gedrag (14). Bij niet-menselijke primaten lokken onverwachte beloningen fasische uitbarstingen uit in dopamine-neuronen die vanuit de middenhersenen naar basale ganglia projecteren (14). De bursts verschuiven echter uiteindelijk van de beloningen naar beloningsvoorspellende cues. Omdat de basale ganglia cruciaal zijn voor motorische controle (15), dit is een mechanisme waarmee beloningsvoorspellende cues gemotiveerd gedrag kunnen uitlokken. Gegeven dopamine-afwijkingen bij MDD (16), depressie kan stoornissen in de anticiperende en / of consumerende componenten van dit mechanisme inhouden.
Om dit probleem aan te pakken, gebruikte een recente studie een monetaire stimuleringsvertragingstaak om anticiperende versus consumerende fasen van beloningsverwerking in 14 MDD-deelnemers en 12-controles te onderzoeken (17). Verrassend genoeg waren er geen groepsverschillen in basale ganglia-reacties op beloningaanwijzingen. Bovendien, hoewel MDD-proefpersonen verminderde bilaterale putamenreacties op winst hadden, ontstonden er geen uitkomstgerelateerde verschillen in de accumbens of de caudate, regio's die betrokken zijn bij het verwerken van beloningsfeedback (18, 19), met name wanneer de beloning onvoorspelbaar is (20). Er waren echter ook geen groepsverschillen in gedrag. Deze nulresultaten kunnen dus een weerspiegeling zijn van intacte beloningsverwerking in dat specifieke MDD-monster en / of beperkte statistische kracht.
In de huidige studie gebruikten we een vergelijkbare taak om anticiperende en consumerende fasen van beloningsverwerking te analyseren in een grotere groep niet-gemedicineerde depressieve individuen (N = 30) en gezonde controles (N = 31). Om een uitgebalanceerd ontwerp mogelijk te maken, werd de taak zodanig gewijzigd dat 50% van belonings- en verliespogingen eindigde in respectievelijk monetaire winsten en boetes (21). Gezien de rol van dopamine en de basale ganglia bij anticipatie op beloning (22), voorspelden we dat depressieve individuen botte antwoorden zouden vertonen op beloningsaanwijzingen, met name in het ventrale striatum. Op basis van eerdere bevindingen (17) en omdat winsten alleen werden behaald op 50% van beloningsstudies (20), veronderstelden we dat MDD-patiënten in de eerste plaats gestoorde striatale responsen op beloonde resultaten zouden kunnen vertonen. Ten slotte, in het licht van recente werkzaamheden (23), voorspelden we dat grotere anhedonische symptomen zouden worden geassocieerd met kleiner caudaatvolume.
Methoden
Deelnemers
Depressieve patiënten werden gerekruteerd uit een behandelingsstudie waarin de effectiviteit van het voedingssupplement S-adenosyl-l-methionine vergeleken werd met escitalopram. Vergelijkende onderwerpen werden gerekruteerd uit de gemeenschap. MDD-deelnemers hadden een DSM-IV-diagnose van MDD (24) en een score ≥16 op het 21-item Hamilton Depression Rating Scale (HRSD; 25). Exclusiecriteria omvatten psychotrope medicatie in de laatste 2-weken (fluoxetine: 6-weken; dopaminerge geneesmiddelen of neuroleptica: 6 maanden), huidige of vroegere geschiedenis van MDD met psychotische kenmerken en aanwezigheid van andere As I-diagnose (waaronder levenslange afhankelijkheid van de stof en middelengebruik). stoornissen in het afgelopen jaar), met uitzondering van angststoornissen. Bij vergelijkende onderwerpen werd geen medische of neurologische ziekte gemeld, geen huidige of vroegere psychopathologie (24), en geen psychotrope medicijnen. Alle onderwerpen waren rechtshandig.
De laatste steekproef omvatte 30 MDD en 31 demografisch overeenkomende vergelijkende onderwerpen (Tabel 1). MDD-patiënten waren matig depressief, zoals beoordeeld door Beck Depression Inventory-II (BDI-II; 26) Scores (27.48 ± 10.60) en 17-items HRSD (17.97 ± 4.19). Elf MDD-proefpersonen hadden een actuele angststoornis en 3 had subdrempeligheidsangstklachten. Van de MDD-proefpersonen had 11 (37%) nooit antidepressiva ontvangen en 16 (53%) meldde eerder antidepressivumgebruik; informatie over eerdere behandeling met antidepressiva was niet beschikbaar voor 3-personen. Slechts drie patiënten meldden resistentie tegen een eerder antidepressivum. Alle deelnemers hebben schriftelijk geïnformeerde toestemming gegeven voor een protocol dat is goedgekeurd door de lokale IRB's.
Sociodemografische en klinische gegevens in MDD (N = 30) en vergelijking (N = 31) Onderwerpen
Vertragingstaak monetaire stimulering
De taak is eerder beschreven (21). Proeven begonnen met een visuele cue (1.5 s) die de mogelijke uitkomst aangeeft (beloning: + $; verlies: - $; geen incentive: 0 $). Na een variabel interstimulus-interval (3-7.5 s), werd kort een rood doelvierkant gepresenteerd, waarop proefpersonen reageerden door op een knop te drukken. Na een tweede vertraging (4.4-8.9 s) gaf visuele feedback (1.5 s) de uitkomst van het onderzoek aan (winst, straf, geen verandering). Een variabel interval (3-12 s) scheidde de proeven. De taak betrof vijf blokken met 24-trials (8 / cue), resulterend in 40- en 20-trials voor respectievelijk cue- en resultaatgerelateerde analyses.
Deelnemers kregen de instructie dat snelle reacties hun kansen op het behalen van winsten maximaliseerden en boetes vermeden. Winst en straf werden echter in een vooraf bepaald patroon geleverd om een uitgebalanceerd ontwerp mogelijk te maken. Voor elk blok leverde de helft van de beloningsstudies een geldelijke winst op ($ 1.96-2.34; gemiddelde: $ 2.15) en de helft eindigde met feedback zonder verandering. Evenzo leverde de helft van de verliesproeven een geldboete op (bereik: $ 1.81-2.19; gemiddelde: $ 2.00) en de helft resulteerde in ongewijzigd gedrag. No-incentive trials eindigden altijd met feedback zonder verandering. Om de geloofwaardigheid van feedback te maximaliseren, was de beoogde duur langer voor succesvolle pogingen (bijvoorbeeld winst op beloningsonderzoeken) dan voor proeven die niet succesvol waren (bijv. Geen verandering in beloningsonderzoeken). Bovendien werden de streeftijdstijden individueel getitreerd op basis van reactietijdgegevens die werden verzameld tijdens een oefensessie (aanvullend materiaal).
Procedure
Gegevensverzameling vond plaats voorafgaand aan het begin van de behandeling. Na blokken twee en vier beoordeelden de deelnemers hun affectieve respons op cues en uitkomsten voor valentie (1 = meest negatief, 5 = meest positief) en arousal (1 = lage intensiteit, 5 = hoge intensiteit). Deelnemers werden gecompenseerd ($ 80) voor hun tijd en $ 20-22 "verdiend" van de taak.
Data Acquisition
Gegevens werden verzameld op een 1.5T Symphony / Sonata-scanner (Siemens Medical Systems; Iselin, NJ) en bestonden uit een T1-gewogen MPRAGE-acquisitie (TR / TE: 2730 / 3.39-ms; FOV: 256 mm; voxel-afmetingen: 1 × 1 × 1.33 mm; 128 slices) en gradient echo T2 * -gewogen echoplanaire beelden, die werden verkregen met behulp van een geoptimaliseerde pulssequentie (21) (TR / TE: 2500 / 35ms; FOV: 200 mm; voxel: 3.125 × 3.125 × 3 mm; 35 overlappende segmenten).
Gegevensreductie en statistieken
Reactietijd en affectieve beoordelingen
Na het verwijderen van uitschieters (responsen die het gemiddelde ± 3SD overschrijden), werden de reactietijdgegevens in a ingevoerd Groep x Keu x Blok ANOVA. Voor de duidelijkheid, alleen effecten met Groep or Keu zijn gerapporteerd. Affectieve beoordelingen werden gemiddeld over de twee beoordelingen en aangegaan Groep x Keu or Groep x Resultaat ANOVAs.
Functionele en structurele MRI
Analyses werden uitgevoerd met behulp van FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) en FreeSurfer (27). Voorverwerking omvatte plak-tijd- en bewegingscorrectie, verwijdering van langzame lineaire trends, intensiteitsnormalisatie en ruimtelijke afvlakking (6 mm FWHM); een temporeel witmakend filter werd gebruikt om autocorrelatie in de ruis te corrigeren. Gegevens voor vier MDD-proefpersonen gingen verloren als gevolg van overmatige beweging (> 5 mm), waardoor 31 vergelijkings- en 26 MDD-proefpersonen overbleven voor fMRI-analyse. Voorafgaand aan groepsanalyses werden de gegevens opnieuw bemonsterd in MNI305-ruimte (2 mm3 voxels).
Functionele gegevens werden geanalyseerd met behulp van het algemene lineaire model. De hemodynamische respons werd gemodelleerd als een gamma-functie en geconvolueerd met stimulus-onsets; bewegingsparameters werden opgenomen als hinderregressoren. Er is voor de vergelijkingen tussen volledige en volledige herseneffecten van de hersenen berekend Beloning Anticipation (beloning cue vs. no-incentive cue) en Beloningsresultaat (winst versus geen-verandering feedback op no-incentive trials) contrasten. Merk op dat, vanwege de dubbele aftrekking, clusters die de statistische drempel overschrijden, significant zijn Groep x Conditie interactie. Secundaire analyses van verliesgerelateerde contrasten worden vermeld in het aanvullende materiaal. Door a priori hypothesen over de basale ganglia, activatiekaarten werden aan drempelwaarden onderworpen met behulp van een piekvoxelcriterium van p <0.005 met een minimale clusteromvang van 12 voxels; Monte Carlo-simulaties werden uitgevoerd om te bevestigen dat de primaire bevindingen werden bewaard na correctie voor meerdere vergelijkingen (aanvullend materiaal). Bevindingen die buiten de basale ganglia naar voren komen, moeten als voorlopig worden beschouwd. Om te beoordelen of bevindingen in a priori regio's waren specifiek voor beloningen, follow-up Groep x Conditie ANOVA's werden uitgevoerd op gemiddelde beta-gewichten (inclusief voor boetes) geëxtraheerd uit clusters die groepsverschillen vertoonden.
Structurele MRI
Morfometrische analyses gebruikten de automatische parallelle benadering van FreeSurfer (27, 28; Aanvullend materiaal, Tabel S1) en gericht op basale ganglia. Om rekening te houden met verschillen in craniale grootte, werden de volumes gedeeld door het intracraniale volume en in een Groep x Halfrond x Regio (nucleus accumbens, caudate, putamen, globus pallidus) ANOVA. Significante effecten werden opgevolgd met post-hoc t-testen. Voor MDD-deelnemers werden Pearson-correlaties en hiërarchische regressies (controle voor leeftijd en geslacht) uitgevoerd om de relaties tussen volumes en anhedonische symptomen of ernst van de depressie te onderzoeken. Zoals in eerdere werken (29), anhedonia werd beoordeeld door een "anhedonic" BDI-II subscore te berekenen (verlies van genoegen, rente, energie, en libido; betrouwbaarheidscoëfficiënt: α = 0.85).
Resultaten
Reactietijd (RT)
Een belangrijk effect van Keu kwam naar voren (F = 30.15, df = 2,118, p <0.0001), als gevolg van gemotiveerde respons (kortere RT) op beloning en verliesproeven versus proeven zonder incentive. Het belangrijkste effect van Groep was niet significant (F = 0.17, df = 1,59, p> 0.68), wat aangeeft dat vergelijking (350.38 ± 68.91) en MDD-proefpersonen (357.01 ± 75.60) een vergelijkbare algehele RT (aanvullend materiaal) vertoonden. Deze effecten werden gekwalificeerd door een significant Groep x Keu interactie (F = 3.98, df = 2,118, p <0.045). Zoals blijkt uit Figuur 1Aweerspiegelde de interactie kleinere RT-verschillen in incentive- versus niet-incentiveproeven bij MDD-proefpersonen. Ten opzichte van vergelijkingsonderwerpen vertoonde de MDD-groep zwakkere beloningsgerelateerde RT-modulatie (RT geen stimulans - RT-beloning; t = -2.09, df = 59, p <0.047), met een vergelijkbare trend voor verliesgerelateerde RT-modulatie (t = -1.97, df = 59, p = 0.053) (Figuur 1B). Er kwamen echter geen groepsverschillen in RT naar voren voor beloning, verlies of geen-incentive-onderzoeken (ps> 0.21). Bovendien vertoonden beide groepen de kortste RT om signalen te belonen, gevolgd door verlies en geen incentive-signalen (ps <0.002).
Gedragsbevindingen tijdens de monetaire stimuleringsvertragingstaak bij MDD (N = 30) en vergelijking (N = 31) onderwerpen.
Het gebrek aan spiegelen Groep effect in RT's verzameld tijdens het scannen, groepen verschilden niet in targetduren gekoppeld aan succesvolle of niet-succesvolle resultaten, die tijdens de training werden geselecteerd op basis van RT (aanvullend materiaal). Er waren ook geen groepsverschillen in het percentage beloningsexamens, eindigend in winsten of verliesproeven eindigend in boetes, of in totaal verdiend geld (aanvullend materiaal, Tabel S2). De fMRI-bevindingen werden dus niet beschaamd door groepsverschillen in taakmoeilijkheden.
Affectieve waarderingen
Gegevens van beoordelingen gaven aan dat de signalen en uitkomsten de bedoelde reacties opriepen (aanvullend materiaal, Figuur S1). Kritisch, ten opzichte van vergelijkbare proefpersonen, rapporteerde de MDD-groep over het algemeen een verminderd positief effect in reactie op beide signalen (Groep: F = 5.62, df = 1,58, p <0.021) en feedback (Groep: F = 12.26, df = 1,59, p <0.001) stimuli, evenals verminderde opwinding als reactie op winsten (p <0.045) maar geen straffen of ongewijzigde feedback (ps> 0.42), Groep x Resultaat interactie, F = 3.20, df = 2,118, p <0.045.
Functionele MRI-gegevens
Beloning Anticipation (Beloning cue-No-incentive cue)
Een compleet overzicht van regio's met groepsverschillen vindt u in het Aanvullende Materiaal (Tabel S3). Verrassend genoeg toonden beide groepen robuuste basale ganglia-reacties op beloningselementen (Figuur 2A). De MDD-groep vertoonde echter een relatief zwakkere activering in het linker posterieure putamen (Figuur 2B / C).
Beloningsgerelateerde anticiperende activering bij MDD (N = 26) en vergelijking (N = 31) onderwerpen.
Beloningsuitkomst (feedback zonder verandering)
Ten opzichte van vergelijkende onderwerpen vertoonde de MDD-groep significant zwakkere responsen op de respons versus de niet-verander feedback in de linker nucleus accumbens en de bilaterale dorsale caudate, inclusief twee subregio's in de rechter caudate en twee in de linker caudate (Figuur 3A / B). Beide clusters in de rechter caudate en één in de linker caudate bleven significant na correctie voor meerdere vergelijkingen (aanvullend materiaal, Tabel S4); daarom moeten verschillen in de nucleus accumbens als voorlopig worden beschouwd. Om te testen of groepsverschillen specifiek waren voor beloningsresultaten, werden gemiddelde bètagewichten uit elk cluster geëxtraheerd en aangegaan Groep x Conditie (winsten, sancties, niet-veranderende feedback) ANOVA's; voor de caudate ROI's, de factor subregio was toegevoegd. Voor de duidelijkheid, alleen effecten met Groep zijn gerapporteerd.
Beloningsgerelateerde consumptieve activering in MDD (N = 26) en vergelijking (N = 31) onderwerpen.
In de accumbens (Figuur 3C), een hoofdeffect van Conditie (F = 3.46, df = 2,110, p <0.040) werd gekwalificeerd door een trend voor a Groep x Conditie interactie (F = 2.94, df = 2,110 p = 0.063); het belangrijkste effect van Groep was niet significant (p> 0.085). Vanwege a priori hypothesen met betrekking tot de accumbens, en gezien de significante Groep x Conditie interactie in de gehele hersenanalyse werden vervolgtests uitgevoerd om de bron van de interactie op te helderen. Ten opzichte van vergelijkende proefpersonen vertoonden MDD-proefpersonen significant zwakkere reacties op winsten (p <0.005), maar geen straffen of ongewijzigde feedback (ps> 0.57). Bovendien toonden tests binnen groepen aan dat, hoewel vergelijkende proefpersonen sterker reageerden op winst versus zowel straffen (p <0.004) als feedback zonder verandering (p <0.001), bij MDD-proefpersonen de activering van accumbens niet werd gemoduleerd door de toestand (ps> 0.39). ).
In de caudate (Figuur 3D), onthulde de ANOVA significante hoofdeffecten van Subregio, staat en Groep (ps <0.013), een significant Conditie x subregio interactie en, belangrijker nog, een significante Groep x Conditie interactie (F = 7.89, df = 2,110, p <0.002). Deze interactie was het gevolg van een significant grotere activering voor vergelijking met MDD-proefpersonen als reactie op winst (p <0.0002), maar niet door sancties (p> 0.11) of geen-incentive (p> 0.45) feedback. Bovendien, terwijl vergelijkende proefpersonen een verhoogde bilaterale caudate-activering vertoonden als reactie op zowel winsten als verliezen (ps <0.0002) ten opzichte van feedback zonder verandering, lieten MDD-proefpersonen geen feedback-afhankelijke caudate-modulatie zien (ps> 0.17). Er kwamen geen correlaties naar voren tussen linker putamen, linker accumbens of caudate activering en anhedonische symptomen in beide groepen.
Morfometrische gegevens
De Groep x Halfrond x Regio ANOVA onthulde geen groepsverschillen (ps> 0.18; aanvullend materiaal, Tabel S5). Onder MDD-deelnemers werden correlaties uitgevoerd tussen (i) proportionele linker accumbens en bilaterale caudate volumes, en (ii) anhedonische symptomen en ernst van de depressie. Voor de linker accumbens waren er geen significante effecten. Voor de linker en rechter caudate was het volume omgekeerd evenredig met de totale BDI (links: r = -0.489, p <0.015; rechts: r = -0.579, p <0.002) en anhedonische BDI (links: r = -0.553, p < 0.004; rechts: r = -0.635, p <0.0001) subscores (Figuur 4). Kritisch voorspelden zowel de linker als de rechter caudate volumes de totale BDI-scores en anhedonische BDI-subscores na correctie voor leeftijd en geslacht (totale BDI-score: linker caudate AR2= 0.203; rechts caudate AR2= 0.309; anhedonic BDI-subscore: linker caudate AR2= 0.281; rechts caudate AR2= 0.387; alle AF> 6.09, ps <0.025).
Verband tussen klinische symptomen en caudaatvolume bij MDD-patiënten (N = 26).
Controleanalyses (aanvullend materiaal)
In het licht van groepsverschillen in valentieclassificaties voor beloningsaanwijzingen, en valentie- en opwindingsscores voor versterkingen, controleanalyses beoordeeld of groepsverschillen in linker putamen beloningsreacties en achtergebleven accumbens en bilaterale caudate winstrespons bleven na controle voor affectieve beoordelingen. Regressieanalyses bevestigden dat dit het geval was. Bovendien bleven groepsverschillen in accumbens en caudate winstrespons over na controle voor de volumes van deze structuren en groepsverschillen in aan beloning gerelateerde RT-modulatie. Bovendien zijn er geen significante correlaties tussen beloningsgerelateerde accumbens en caudate activering en volume van deze regio's naar voren gekomen. Ten slotte waren er geen verschillen in basale ganglia-activering voor MDD-patiënten met (N = 14) vs. zonder (N = 16) comorbide angst.
Discussie
Deze studie onderzocht anticiperende en consumerende fasen van beloningverwerking bij depressie. Gedragsmatig vertoonde de MDD-groep bewijs van anhedonie, waarbij over het algemeen een verminderd positief effect op beloningsstimuli en minder opwinding na winst werd gerapporteerd. Deze bevindingen werden weerspiegeld door groepsverschillen in basale ganglia-reacties op belonende uitkomsten, omdat MDD-deelnemers zwakkere reacties vertoonden op winsten in bilaterale caudate en linker nucleus accumbens. Daarentegen was er minder bewijs van verschillen tijdens de anticipatie van de beloning. Beide groepen toonden robuuste basale ganglia-responsies op beloningselementen, en hoewel vergelijkende patiënten het linkere putamen sterker hadden geactiveerd dan MDD-proefpersonen, was de omvang van het cluster relatief klein. Ook verschilden groepen niet in reactietijd als een functie van cue, hoewel relatief zwakkere modulatie door beloning werd gezien bij MDD-subjecten (zie verschilscores). Ten slotte kwamen negatieve correlaties tussen anhedonische symptomen (en ernst van de depressie) en caudaatvolume naar voren bij MDD-patiënten. Deze bevindingen breiden eerdere meldingen uit van basale ganglia-disfunctie bij MDD (6-11, 30), suggereren dat deze disfunctie nauwer verband houdt met consumerende dan met anticiperende tekorten en benadrukken een rol voor verminderd caudaatvolume in anhedonie.
Lagere basale ganglia-reactie op belonende resultaten bij MDD
De sterke caudate respons op winst in vergelijkbare onderwerpen past bij de mens (18, 20, 31) en dier (32) studies die de gevoeligheid van deze structuur voor beloningsgerelateerde informatie aantonen. Belangrijk is dat de caudate maximaal reageert wanneer beloningen onvoorspelbaar zijn (bijvoorbeeld wanneer ze worden afgeleverd op 50% van beloningsstudies, zoals hier wordt gedaan) en proefpersonen geloven dat de resultaten afhankelijk zijn van hun acties (31). Dienovereenkomstig suggereert het caudaatverschil tussen de groepen een zwakkere waargenomen actie-uitkomst-relatie en / of zwakkere reacties op onvoorspelbare beloningen bij depressie.
Het bewijs voor de eerste interpretatie is gemengd. Hoewel groepen verschilden in beloningsgerelateerde reactietijdmodulatie (reactietijdverschilscores), was er geen groepsverschil in reacties op beloningsonderzoeken en reageerden beide groepen sneller op beloningsonderzoeken dan op verlies- of niet-stimulerende proeven. Beide groepen gedroegen zich dus alsof hun antwoorden de kans op winst beïnvloedden. Als alternatief kan de impact van de winst zwakker zijn bij MDD-patiënten. Dit komt overeen met het feit dat MDD-proefpersonen algemene afgestompte affectieve responsen rapporteerden en verminderde opwinding ten opzichte van winst. Daarnaast werden ook groepsverschillen waargenomen in de linker nucleus accumbens, een regio die sterk reageert op belonende stimuli (33). Belangrijk is dat activiteit in de accumbens de hedonische waarde van uitkomsten lijkt te volgen (31, 34). Hoewel het groepsverschil in caudate responsen duidt op een depressie-gerelateerd tekort bij het uiten van doelgericht gedrag, wijst de bevinding in de accumbens op een meer primair tekort in hedonische codering. Deze resultaten komen overeen met aanwijzingen die aangeven dat diepe hersenstimulatie van de accumbens (35) en ventrale capsule / ventrale striatum (36) verminderde significant de ernst van de symptomen en anhedonie bij behandelingsresistente MDD-patiënten. Gezamenlijk wijzen deze bevindingen erop dat disfunctie in regio's die hedonische effecten mediëren (accumbens) en versterking van acties (caudate) een belangrijke rol spelen in de pathofysiologie van MDD.
De groepsverschillen in versterkingsreacties zijn intrigerend in het licht van meldingen van verminderd vermogen om gedrag te moduleren als een functie van periodieke beloningen bij MDD (5). Met behulp van een probabilistische beloningstaak ontdekten we dat depressieve personen, vooral degenen die anhedonische symptomen rapporteerden, een verminderde respons vertoonden in de richting van een vaker beloonde stimulus ten opzichte van de controles. Bovendien genereerden gezonde controles met een stompe respons in de probabilistische taak ook zwakke basale ganglia-respons op winst in de fMRI-taak die hier wordt gebruikt (37). Deze overwegingen suggereren dat zwakke basale ganglia-reacties op onvoorspelbare beloningen kunnen bijdragen aan slecht leren van onvoorziene gebeurtenissen-beloning bij MDD.
Intact basale ganglia-reacties op beloningselementen in MDD
Verrassend genoeg toonden beide groepen robuuste basale ganglia-reacties op beloningselementen. In tegenstelling tot een eerdere studie (17), vertoonde de huidige MDD-groep zwakkere beloningsgerelateerde reactietijdmodulatie en affectieve reacties op beloningsgerelateerde stimuli ten opzichte van vergelijkbare onderwerpen. Aldus kunnen gedragsaanduidingen van beloningsverwerkingstekorten samengaan met significante basale ganglia-responsen op aanwijzingen voor het voorspellen van beloningen.
De aard van de intacte basale ganglia-reactie op beloningselementen bij MDD-patiënten is onduidelijk. Bij stimulatievertragingstaken wordt anticiperende ventrale striatale activiteit doorgaans beschouwd als gerelateerd aan het dopamine-signaal dat wordt waargenomen als reactie op beloningaanwijzingen in elektrofysiologische studies (38). Bij niet-menselijke primaten wordt dit signaal eerst veroorzaakt door onvoorspelbare beloningen en reist het pas terug naar cues wanneer een cue-outcome-contingentie wordt geleerd (14). In onze studie toonden vergelijkende onderwerpen een significant sterkere basale ganglia-respons op versterkingen dan MDD-patiënten, maar de twee groepen vertoonden weinig verschillen in respons op beloningsaanwijzingen. Dit suggereert twee mogelijkheden: (i) de onwaarschijnlijke mogelijkheid dat het dopaminesignaal sneller overkwam van de winst (consumptieve fase) naar de cues (anticiperende fase) bij MDD-patiënten, of (ii) de meer waarschijnlijke mogelijkheid dat de beloningscues een ventrale striatale respons op zichzelf die vergelijkbaar was tussen groepen en mogelijk onafhankelijk van transmissie van het dopamine-signaal opgewekt door versterkingen. Deze mogelijkheid wordt zelden overwogen in onderzoeken die gebruik maken van incentive delay-taken, maar omdat deelnemers weten dat reward-cues tot winst kunnen leiden, is het mogelijk dat de cues vanaf het begin ventrale striatale activering veroorzaken. Maar zelfs als dit het geval is, kan er nog steeds een verschil in de ventrale striatale respons op beloningselementen worden verwacht (8). Toekomstige studies waarin deelnemers cue-reward-associaties in de tijd leren, zijn nodig om dit probleem te onderzoeken.
Verminderde Caudate Volume en Anhedonia
Resultaten repliceren met niet-klinische onderwerpen (23), Vertoonden MDD-proefpersonen met verhoogde anhedonische symptomen een verminderd bilateraal caudaatvolume. Deze relatie vormt een aanzet voor voortgaand onderzoek van depressieve endofenotypen (1, 2), omdat het onduidelijk is of verminderd caudaatvolume personen vatbaar maakt voor anhedonische of meer ernstige depressie, of in plaats daarvan een toestandsgebonden correlaat van deze symptomen vertegenwoordigt.
Beperkingen
Verschillende beperkingen moeten worden benadrukt. Ten eerste, ondanks duidelijk a priori hypothesen over de nucleus accumbens (8, 10, 11), De Groep x Conditie interactie in deze regio kwam naar voren bij p <0.005, XNUMX, en dit verschil was niet significant na correctie voor meerdere vergelijkingen vanwege de kleine clustergrootte (aanvullend materiaal). Bovendien kwamen er geen correlaties tussen striatale activering en anhedonische symptomen naar voren. Daarom zijn toekomstige studies nodig om de rol van de nucleus accumbens bij beloningsdisfunctie bij MDD te bevestigen. Gezien de toenemende interesse in de rol van accumbens in de pathofysiologie van MDD, zoals geïllustreerd door recente diepe hersenstimulatiestudies gericht op deze regio (35, 36), is de huidige bevinding van verminderde aan de beloning gerelateerde geaccumuleerde reacties toch intrigerend. Ten tweede kwamen er correlaties tussen het caudate volume en de ernst van de depressie naar voren voor de BDI, maar niet voor de HRSD. Hoewel de reden voor deze discrepantie onduidelijk is, is het mogelijk dat verschillende BDI-items die op anhedonia tikken, aan deze bevinding hebben bijgedragen. Ondanks deze beperkingen, geeft dit onderzoek aan dat anhedonie - een kerncomponent van MDD - zwakke beloningconsistente reacties in de basale ganglia kan weerspiegelen, in het bijzonder de nucleus accumbens en caudate, en is gerelateerd aan verminderde caudaatgrootte.
Aanvullend materiaal
Aanvullen
Klik hier om te bekijken.(1.0M, doc)
Dankwoord
Onthullingen en dankbetuigingen. Dr. Pizzagalli heeft onderzoeksondersteuning ontvangen van GlaxoSmithKline en Merck & Co., Inc. Dr. Dougherty heeft onderzoeksondersteuning ontvangen van Forest, Eli Lilly, Medtronic, Cyberonics, Northstar Neuroscience, Cephalon en McNeil. Hij heeft honoraria ontvangen van Cyberonics, Medtronic, Northstar Neuroscience en McNeil en heeft gediend als adviseur voor Jazz Pharmaceuticals en Transcept Pharmaceuticals. Dr.Iosifescu heeft onderzoeksondersteuning ontvangen van Aspect Medical Systems, Forest Laboratories, Janssen Pharmaceutica, en honoraria van Aspect Medical Systems, Cephalon, Gerson Lehrman Group, Eli Lilly & Co., Forest Laboratories en Pfizer, Inc. Dr. Rauch heeft onderzoek ontvangen ondersteuning van Medtronics, Cyberonics en Cephalon, en honoraria van Novartis, Neurogen, Sepracor, Primedia en Medtronics, Inc. Dr. Fava heeft onderzoeksondersteuning ontvangen van Abbott Laboratories, Alkermes, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb Bedrijf, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, J & J Pharmaceuticals, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex Pharmaceuticals, Novartis, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Inc., Synthelabo en Wyeth-Ayerst Laboratories. Hij heeft advies- / adviesvergoedingen ontvangen van Abbott Laboratories, Amarin, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Auspex Pharmaceuticals, Bayer AG, Best Practice Project Management, Inc., Biovail Pharmaceuticals, Inc., BrainCells, Inc. Bristol-Myers Squibb Company , Cephalon, CNS Response, Compellis, Cypress Pharmaceuticals, Dov Pharmaceuticals, Eli Lilly & Company, EPIX Pharmaceuticals, Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc., Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen Pharmaceutica, Jazz Pharmaceuticals, J & J Pharmaceuticals , Knoll Pharmaceutical Company, Lorex Pharmaceuticals, Lundbeck, MedAvante, Inc., Merck, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, Roche, Sanofi-Aventis, Sepracor , Solvay Pharmaceuticals, Inc., Somaxon, Somerset Pharmaceuticals, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, Transcept Pharmaceuticals, Vanda Pharmaceuticals Inc en Wyeth-Ayerst Laboratories. Bovendien heeft Dr.Fava spreekvergoedingen ontvangen van Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb Company, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithkline, Novartis, Organon Inc., Pfizer Inc, PharmaStar, Primedia, Reed-Elsevier en Wyeth-Ayerst Laboratories. Ten slotte heeft Dr. Fava aandelenbelangen in Compellis en MedAvante, en patentaanvragen voor SPCD en voor een combinatie van azapirones en bupropion in MDD, en ontvangt auteursrechten voor de MGH CPFQ, DESS en SAFER. De heer Holmes, Dr. Dillon, mevrouw Goetz, de heer Birk en de heer Bogdan melden geen tegenstrijdige belangen.
Dit project werd ondersteund door Grant Number R01 MH68376 (DAP) van het National Institute of Mental Health (NIMH) en door Grant Numbers R21 AT002974 (DAP) en R01 AT1638 (MF) van het National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCAM). De inhoud is uitsluitend de verantwoordelijkheid van de auteurs en vertegenwoordigt niet noodzakelijkerwijs de officiële standpunten van de NIMH, NCCAM of de National Institutes of Health. De auteurs zijn Allison Jahn en Kyle Ratner dankbaar voor hun hulp tijdens de vroege fasen van dit project, voor James O'Shea en Decklin Foster voor bekwame technische assistentie, en voor Nancy Brooks, Christen Deveney, Deborah Shear, Judith Katz, Adrienne Van Nieuwenhuizen , Carrie Brintz, Sunny Dutra en Mariko Jameson voor hulp bij het werven van vakmensen.
ClinicalTrials.gov nummer: NCT00183755
voetnoten
Vorige presentatie.
De gegevens in dit document zijn in voorlopige vorm gepresenteerd tijdens de 22nd Annual Meeting van de Society for Research in Psychopathology, Pittsburgh, Pennsylvania, VS, september 25-28, 2008.
Referenties
1. Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS. Ontdek endofenotypen voor ernstige depressies. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 1765-1781. [PubMed]
2. Pizzagalli DA, Jahn AL, O'Shea JP. Op weg naar een objectieve karakterisering van een anhedonisch fenotype: een signaaldetectiebenadering. Biol Psychiatry. 2005, 57: 319-327. [PMC gratis artikel] [PubMed]
3. Joormann J, Gotlib IH. Selectieve aandacht voor emotionele gezichten na herstel van depressie. J Abnorm Psychol. 2007, 116: 80-85. [PubMed]
4. Berenbaum H, Oltmanns TF. Emotionele ervaring en expressie bij schizofrenie en depressie. J Abnorm Psychol. 1992, 101: 37-44. [PubMed]
5. Pizzagalli DA, Iosifescu D, Hallett LA, Ratner KG, Fava M. Verminderde hedonische capaciteit bij depressieve stoornis: bewijs van een probabilistische beloningstaak. J Psychiatr Res. 2009, 43: 76-87. [PMC gratis artikel] [PubMed]
6. Drevets WC, Videen TO, Price JL, Preskorn SH, Carmichael ST, Raichle ME. Een functionele anatomische studie van unipolaire depressie. J Neurosci. 1992, 12: 3628-3641. [PubMed]
7. Elliott R, Sahakian BJ, Michael A, Paykel ES, Dolan RJ. Abnormaal neuraal antwoord op feedback over plannings- en gokactiviteiten bij patiënten met unipolaire depressie. Psychol Med. 1998, 28: 559-571. [PubMed]
8. Epstein J, Pan H, Kocsis JH, Yang Y, Butler T, Chusid, Hochberg H, Murrough J, Strohmayer E, Stern E, Silbersweig DA. Gebrek aan ventrale striatale respons op positieve stimuli bij depressieve versus normale patiënten. Am J Psychiatry. 2006, 163: 1784-1790. [PubMed]
9. Keedwell PA, Andrew C, Williams SCR, Brammer MJ, Phillips ML. De neurale correlaten van anhedonie bij depressieve stoornis. Biol Psychiatry. 2005, 58: 843-853. [PubMed]
10. Kumar P, Ober G, Ahearn T, Milders M, Reid I, Steele JD. Abnormaal temporeel verschil beloningsleadsignalen bij ernstige depressie. Hersenen. in de pers.
11. Steele JD, Kumar P, Ebmeier KP. Gedempte reactie op feedbackinformatie bij depressieve stoornissen. Hersenen. 2007, 130: 2367-2374. [PubMed]
12. Berridge KC, Robinson TE. Wat is de rol van dopamine bij belonen: hedonische impact, beloningsleren of incentive-salience? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309-369. [PubMed]
13. Gard DE, Duitsers Gard M, Kring AM, John OP. Anticiperende en consumerende componenten van de ervaring van plezier: een onderzoek naar schaalontwikkeling. J Res Person. 2006, 40: 1086-1102.
14. Schultz W. Meerdere beloningssignalen in de hersenen. Nat Rev Neurosci. 2000, 1: 199-207. [PubMed]
15. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Parallelle organisatie van functioneel gescheiden circuits die basale ganglia en cortex met elkaar verbinden. Annu Rev Neurosci. 1986, 9: 357-381. [PubMed]
16. Dunlop BW, Nemeroff CB. De rol van dopamine in de pathofysiologie van depressie. Arch Gen Psychiatry. 2007, 64: 327-337. [PubMed]
17. Knutson B, Bhanji JP, Cooney RE, Atlas LY, Gotlib IH. Neurale reacties op monetaire prikkels bij ernstige depressies. Biol Psychiatry. 2008, 63: 686-692. [PMC gratis artikel] [PubMed]
18. Delgado MR, Nystrom LE, Fissell C, Noll DC, Fiez JA. Het volgen van de hemodynamische respons op beloning en straf in het striatum. J Neurophysiol. 2000, 84: 3072-3077. [PubMed]
19. Delgado MR, Locke HM, Stenger VA, Fiez JA. Dorsale striatumreacties op beloning en straf: effecten van valentie- en magnitudemanipulaties. Cognit Affect Behav Neurosci. 2003, 3: 27-38. [PubMed]
20. Delgado MR, Miller MM, Inati S, Phelps EA. Een fMRI-studie van beloningsgerelateerd leerproces. NeuroImage. 2005, 24: 862-873. [PubMed]
21. Dillon DG, Holmes AJ, Jahn AL, Bogdan R, Wald LL, Pizzagalli DA. Dissociatie van neurale regio's geassocieerd met anticiperende versus consumerende fasen van incentive-verwerking. Psychofysiologie. 2008, 45: 36-49. [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Knutson B, Cooper JC. Functionele magnetische resonantie beeldvorming van beloningsvoorspelling. Curr Opin Neurol. 2005, 18: 411-417. [PubMed]
23. Harvey PO, Pruessner J, Czechowska Y, Lepage M. Individuele verschillen in eigenschap anhedonie: een structurele en functionele magnetische resonantie beeldvormende studie bij niet-klinische proefpersonen. Mol Psychiatry. 2007, 12: 767-775. [PubMed]
24. Eerste MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. Gestructureerd klinisch interview voor DSM-IV-TR-as I-stoornissen, onderzoeksversie, patiënteditie. (SCID-I / P) Biometrics Research, psychiatrisch instituut in New York; New York, NY: 2002.
25. Hamilton M. Een beoordelingsschaal voor depressie. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1960, 23: 56-62. [PMC gratis artikel] [PubMed]
26. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Beck Depression Inventory Manual. 2nd ed. The Psychological Corporation; San Antonio, TX: 1996.
27. Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, van der Kouwe A, Killiany R, Kennedy D, Klaveness S, Montillo A, Makris N, Rosen B, Dale AM. Gehele hersenensegmentatie: geautomatiseerde labeling van neuro-anatomische structuren in het menselijk brein. Neuron. 2002, 33: 341-355. [PubMed]
28. Tae WS, Kim SS, Lee KU, Nam EC, Kim KW. Validatie van hippocampusvolumes gemeten met behulp van een handmatige methode en twee geautomatiseerde methoden (FreeSurfer en IBASPM) bij chronische depressieve stoornis. Neuroradiologie. 2008, 50: 569-581. [PubMed]
29. Pizzagalli DA, Goetz E, Ostacher M, Iosifescu D, Perlis RH. Euthymische patiënten met een bipolaire stoornis laten een afgenomen beloningsleren zien in een probabilistische beloningstaak. Biol Psychiatry. 2008, 64: 162-168. [PMC gratis artikel] [PubMed]
30. Tremblay LK, Naranjo CA, Graham SJ, Herrmann N, Mayberg HS, Hevenor S, Busto UE. Functionele neuroanatomische substraten van veranderde beloningsverwerking bij depressieve stoornissen, onthuld door een dopaminerge sonde. Arch Gen Psychiatry. 2005, 62: 1228-1236. [PubMed]
31. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Modulatie van caudate-activiteit door actieconventie. Neuron. 2004, 41: 281-292. [PubMed]
32. Kawagoe R, Takikawa Y, Hikosaka O. Verwachting van beloning moduleert cognitieve signalen in de basale ganglia. Nat Neurosci. 1998, 1: 411-416. [PubMed]
33. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Voorspelbaarheid moduleert de respons van het menselijk brein op beloning. J Neurosci. 2001, 21: 2793-2798. [PubMed]
34. O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, Dolan RJ. Dissocieerbare rollen van ventrale en dorsale striatum bij instrumentele conditionering. Wetenschap. 2004, 304: 452-454. [PubMed]
35. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Diepe hersenstimulatie om circuit te belonen verlicht anhedonie bij refractaire zware depressies. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 368-377. [PubMed]
36. Malone DA, Jr, Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, Friehs GM, Eskandar EN, Rauch SL, Rasmussen SA, Machado AG, Kubu CS, Tyrka AR, Price LH, Stypulkowski PH, Giftakis JE, Rise MT, Malloy PF, Salloway SP, Greenberg BD. Diepe hersenstimulatie van de ventrale capsule / ventrale striatum voor therapieresistente depressie. Biol Psychiatry. 2008 Oct 6; E-publicatie voorafgaand aan druk.
37. Santesso DL, Dillon DG, Birk JL, Holmes AJ, Goetz E, Bogdan R, Pizzagalli DA. Individuele verschillen in leerversterking: gedrags-, elektrofysiologische en neuroimaging-correlaten. NeuroImage. 2008, 42: 807-816. [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Knutson B, Gibbs SE. Koppeling van nucleus accumbens dopamine en bloedoxygenatie. Psychopharmacology. 2007, 191: 813-822. [PubMed]
;