John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8 november 2012 (Deel 76, Nummer 3, pp.470-485)
Samengevat
Van nucleus accumbens dopamine is bekend dat het een rol speelt in motivatieprocessen en disfuncties van mesolimbisch dopamine kunnen bijdragen aan motivatiesymptomen van depressie en andere stoornissen, evenals kenmerken van middelenmisbruik. Hoewel het gebruikelijk is om dopamine-neuronen te labelen als 'belonende' neuronen, is dit een overgeneralisatie, en het is belangrijk om onderscheid te maken tussen aspecten van motivatie die differentieel worden beïnvloed door dopaminerge manipulaties. Bijvoorbeeld, accumbens dopamine bemiddelt niet primaire voedselmotivatie of eetlust, maar is betrokken bij appetitieve en aversieve motivatieprocessen waaronder gedragsactivering, inspanning van inspanning, benaderingsgedrag, aanhoudende taakbetrokkenheid, Pavlovische processen en instrumenteel leren. In deze review bespreken we de complexe rollen van dopamine in gedragsfuncties gerelateerd aan motivatie.
Belangrijkste tekst
Nucleus accumbens dopamine (DA) is betrokken bij verschillende gedragsfuncties die verband houden met motivatie. Toch zijn de specifieke kenmerken van deze betrokkenheid complex en kunnen ze soms moeilijk te ontwarren zijn. Een belangrijke overweging bij het interpreteren van deze bevindingen is het vermogen om onderscheid te maken tussen diverse aspecten van motiverende functie die differentieel worden beïnvloed door dopaminerge manipulaties. Hoewel ventrale tegmentale neuronen traditioneel worden aangeduid als "beloningsneuronen" en mesolimbische DA, aangeduid als het "beloningssysteem", wordt deze vage generalisatie niet geëvenaard door de specifieke bevindingen die zijn waargenomen. De wetenschappelijke betekenis van de term "beloning" is onduidelijk, en de relatie met concepten als bekrachtiging en motivatie is vaak slecht gedefinieerd. Farmacologische en DA-uitputtingsstudies tonen aan dat mesolimbische DA van cruciaal belang is voor sommige aspecten van de motivatiefunctie, maar van weinig of geen belang voor andere. Enkele van de motivationele functies van mesolimbische DA vertegenwoordigen overlappingsgebieden tussen aspecten van motivatie en kenmerken van motorische controle, wat consistent is met de bekende betrokkenheid van nucleus accumbens bij voortbeweging en gerelateerde processen. Bovendien, ondanks een enorme literatuur die mesolimbische DA koppelt aan aspecten van aversieve motivatie en leren, een literatuur die tientallen jaren teruggaat (bijv.Salamone et al., 1994), is de gevestigde tendens geweest om dopaminerge betrokkenheid bij beloning, plezier, verslaving te benadrukken. , en beloningsgerelateerd leren, met minder aandacht voor de betrokkenheid van mesolimbische DA bij aversieve processen. De huidige recensie zal de betrokkenheid van mesolimbische DA bij verschillende aspecten van motivatie bespreken, met de nadruk op experimenten die DA-transmissie verstoren, met name in nucleus accumbens.
Mesolimbic DA and Motivation: The Changing Theoretical Landscape
Als er niets anders is, zijn mensen verstokte verhalenvertellers; we zijn tenslotte de afstammelingen van mensen die 's nachts rond het vuur zaten en werden onthaald door levendige mythen, verhalen en mondelinge geschiedenissen. Het menselijk geheugen is effectiever als willekeurige feiten of gebeurtenissen kunnen worden geweven in het betekenisvolle tapijt van een samenhangend verhaal. Wetenschappers zijn niet anders. Een effectieve universitaire lezing of een wetenschappelijk seminar wordt vaak 'een goed verhaal' genoemd. Zo is het met wetenschappelijke hypothesen en theorieën. Ons brein lijkt te hunkeren naar de volgorde en samenhang van het denken die wordt geboden door een eenvoudige en duidelijke wetenschappelijke hypothese, ondersteund door net genoeg bewijs om het aannemelijk te maken. Het probleem is - wat als de samenhang van het verhaal wordt vergroot door sommige bevindingen te veel te interpreteren en andere te negeren? Geleidelijk aan blijven de stukjes van de puzzel die niet passen het geheel wegvreten, waardoor het hele verhaal uiteindelijk jammerlijk ontoereikend wordt.
Men kan stellen dat dit soort evolutie heeft plaatsgevonden met betrekking tot de DA-hypothese van "beloning". Er zou een 'verhaal' kunnen worden geconstrueerd dat als volgt zou verlopen: het belangrijkste symptoom van depressie is anhedonie, en aangezien DA een 'beloningszender' is die hedonische reacties veroorzaakt, is depressie het gevolg van een vermindering van DA-gereguleerde plezierervaring . Evenzo is gesuggereerd dat drugsverslaving afhangt van de ervaring van genot die wordt veroorzaakt door medicijnen die het 'beloningssysteem' van de hersenen kapen, dat wordt gemedieerd door DA-transmissie en ontwikkeld om het plezier over te brengen dat wordt geproduceerd door natuurlijke stimuli zoals voedsel. Dit zou zelfs suggereren dat blokkerende DA-receptoren een gemakkelijk effectieve behandeling voor verslaving kunnen bieden. Ten slotte zou men ook een 'verhaal' kunnen bieden dat is opgebouwd met de vooronderstelling dat DA-neuronen uitsluitend reageren op plezierige stimuli zoals voedsel en dat deze activiteit de emotionele reactie op deze stimuli medieert, wat op zijn beurt ten grondslag ligt aan de eetlust voor voedselconsumptie. Zulke verhalen zijn geen 'stromannen' die kunstmatig voor deze passages zijn geconstrueerd. Maar helaas, ondanks hun populariteit, wordt geen van deze ideeën volledig ondersteund door een nauwkeurig onderzoek van de literatuur.
Om het voorbeeld te nemen van dopaminerge betrokkenheid bij depressie, zou men dit idee kunnen deconstrueren door erop te wijzen dat "anhedonie" bij depressie vaak verkeerd wordt geïnterpreteerd of verkeerd wordt gelabeld door clinici (Treadway en Zald, 2011). Verschillende onderzoeken tonen aan dat depressieve mensen vaak een relatief normale zelfbeoordeling hebben van ontmoetingen met plezierige stimuli en dat depressieve mensen, afgezien van eventuele problemen met het ervaren van plezier, beperkingen lijken te hebben in gedragsactivering, beloningszoekend gedrag en inspanning (Treadway en Zald, 2011). De meeste depressieve mensen lijden inderdaad aan een verlammende constellatie van motiverende stoornissen, waaronder psychomotorische retardatie, anergie en vermoeidheid (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), en aanzienlijk bewijs impliceert DA bij deze symptomen (Salamone et al. ., 2006, Salamone et al., 2007). Deze observaties, in combinatie met de literatuur die aangeeft dat er geen eenvoudige overeenkomst is tussen DA-activiteit en hedonische ervaring (bijv.Smith et al., 2011) en de onderzoeken die DA koppelen aan gedragsactivering en inspanning (Salamone et al., 2007) ; zie bespreking hieronder), leiden tot de conclusie dat dopaminerge betrokkenheid bij depressie ingewikkelder lijkt dan het eenvoudige verhaal zou hebben toegestaan.
Evenzo is het duidelijk dat een substantiële hoeveelheid onderzoek naar drugsverslaving en -verslaving niet voldoet aan de traditionele principes van de DA-hypothese van beloning. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat blokkade van DA-receptoren of remming van DA-synthese niet consequent de zelfgerapporteerde euforie of 'high' veroorzaakt door misbruik van drugs afzwakt (Gawin, 1986; Brauer en De Wit, 1997; Haney et al., 2001) ; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Recent onderzoek heeft individuele verschillen geïdentificeerd in gedragspatronen die door ratten worden getoond tijdens Pavloviaanse benaderingsconditionering, die verband houden met de neiging om zelf medicijnen toe te dienen. Ratten die een grotere respons vertonen op geconditioneerde signalen (sign-trackers) vertonen verschillende patronen van dopaminerge aanpassing aan training in vergelijking met dieren die beter reageren op de primaire bekrachtiger (doeltrackers; Flagel et al., 2007). Interessant is dat de ratten die een grotere Pavloviaanse geconditioneerde benadering van een eetlustprikkel vertonen en een sterkere prikkelconditionering voor medicijnaanwijzingen vertonen, ook de neiging hebben om meer angst te tonen als reactie op signalen die shock voorspellen en meer contextuele angstconditionering (Morrow et al., 2011). Aanvullend onderzoek heeft een aantal lang gekoesterde opvattingen aangevochten over de neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan verslaving, in tegenstelling tot de aanvankelijke versterkende kenmerken van medicijnen. Het is gebruikelijker geworden om verslaving te zien in termen van neostriatale verslavingsmechanismen die zijn gebaseerd op uitgebreid drugsgebruik, dat relatief onafhankelijk kan zijn van onvoorziene gevallen van instrumentele versterking of de initiële motivatiekenmerken van medicijnversterkers (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009 ). Deze opkomende opvattingen over de neurale basis van drugsverslaving en de mogelijke behandeling ervan, gaan veel verder dan het oorspronkelijke verhaal van de DA-hypothese van 'beloning'.
Na decennia van onderzoek en voortdurende theoretische ontwikkelingen heeft er een substantiële conceptuele herstructurering plaatsgevonden op het gebied van DA-onderzoek. Aanzienlijk bewijs geeft aan dat interferentie met mesolimbische DA-transmissie fundamentele aspecten van de motiverende en hedonische respons op voedsel intact laat (Berridge, 2007; Berridge en Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Gedragsmaatregelen zoals progressieve breekpunten van ratio's en drempels voor zelfstimulatie, waarvan ooit werd gedacht dat ze nuttig waren als markers van de 'beloning'- of' hedonia'-functies van DA, worden nu beschouwd als een weerspiegeling van processen waarbij inspanning, perceptie van inspanning -gerelateerde of alternatieve kosten en besluitvorming (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Verschillende recente elektrofysiologische artikelen hebben de responsiviteit aangetoond van veronderstelde of geïdentificeerde ventrale tegmentale DA-neuronen op aversieve stimuli (Anstrom en Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto en Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Veel onderzoekers benadrukken nu de betrokkenheid van mesolimbische en nigrostriatale DA bij leerversterkend leren of gewoontevorming (Wise, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), in plaats van hedonia op zich. Deze trends hebben allemaal bijgedragen aan een dramatische herschrijving van het verhaal van dopaminerge betrokkenheid bij motivatie.
Motiverende processen: historische en conceptuele achtergrond
De term motivatie verwijst naar een constructie die veel wordt gebruikt in de psychologie, psychiatrie en neurowetenschappen. Zoals het geval is met veel psychologische concepten, vond de discussie over motivatie zijn oorsprong in de filosofie. Bij het beschrijven van oorzakelijke factoren die gedrag controleren, de Duitse filosoof Schopenhauer, besprak 1999 het concept van motivatie in relatie tot de manier waarop organismen in een positie moeten zijn om te "kiezen, grijpen en zelfs zoeken naar de middelen van bevrediging." Motivatie was ook een belangrijk interessegebied tijdens de eerste ontwikkeling van de psychologie. Vroege wetenschappelijke psychologen, waaronder Wundt en James, namen motivatie als onderwerp op in hun studieboeken. Neobehaviorists zoals Hull en Spence gebruikten vaak motiverende concepten zoals incentive en drive. Young, 1961 definieerde de motivatie als "het proces van het opwekken van acties, het ondersteunen van de lopende activiteit, en het reguleren van het patroon van activiteit." Volgens een recentere definitie is motivatie "de reeks processen waardoor organismen de waarschijnlijkheid, nabijheid en beschikbaarheid van stimuli "(Salamone, 1992). Over het algemeen verwijst de moderne psychologische constructie van motivatie naar de gedragsrelevante processen die organismen in staat stellen om zowel hun externe als interne omgeving te reguleren (Salamone, 2010).
Misschien is het belangrijkste nut van het construct van motivatie dat het een handige samenvatting en organisatiestructuur biedt voor waarneembare gedragskenmerken (Salamone, 2010). Gedrag is gericht op of verwijderd van bepaalde stimuli, evenals activiteiten waarbij interactie met die stimuli betrokken is. Organismen zoeken toegang tot bepaalde stimulusomstandigheden (bijv. Voedsel, water, seks) en vermijden anderen (dwz pijn, ongemak), zowel op actieve als passieve wijze. Bovendien vindt gemotiveerd gedrag meestal gefaseerd plaats (tabel 1). Het laatste stadium van gemotiveerd gedrag, dat de directe interactie met de doelstimulus weerspiegelt, wordt gewoonlijk de consumptieve fase genoemd. Het woord "consumptie" (Craig, 1918) verwijst niet naar "consumptie", maar naar "consumptie", wat betekent "voltooien" of "voltooien". Gezien het feit dat motivatieprikkels meestal beschikbaar zijn bij sommige fysieke of psychologische afstand tot het organisme, de enige manier om toegang te krijgen tot deze stimuli is om deel te nemen aan gedrag dat hen dichterbij brengt, of hun waarschijnlijkheid doet toenemen. Deze fase van gemotiveerd gedrag wordt vaak 'appetitief', 'voorbereidend', 'instrumenteel', 'benaderen' of 'zoeken' genoemd. Zo maken onderzoekers soms onderscheid tussen 'nemen' versus 'zoeken' naar een natuurlijke stimulus zoals voedsel (bijv. Foltin, 2001) of van een geneesmiddelversterker; inderdaad, de term "drug-zoekgedrag" is een veelgebruikte uitdrukking geworden in de taal van de psychofarmacologie. Zoals hieronder besproken, is deze reeks onderscheidingen (bijv. Instrumenteel versus consumerend of zoeken versus nemen) belangrijk voor het begrijpen van de effecten van dopaminerge manipulaties op motivatie voor natuurlijke stimuli zoals voedsel.
Naast 'directionele' aspecten van motivatie (dat wil zeggen dat gedrag is gericht op of weg van stimuli), zou gemotiveerd gedrag ook 'activerende' aspecten hebben (Cofer en Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et al., 2002; Tabel 1). Omdat organismen meestal over een lange afstand van motiverende stimuli worden gescheiden, of door verschillende obstakels of responskosten, brengt het vertonen van instrumenteel gedrag vaak werk met zich mee (bijv. Foerageren, doolhofrennen, drukken op de hendel). Dieren moeten aanzienlijke middelen vrijmaken voor stimuluszoekend gedrag, dat daarom kan worden gekenmerkt door aanzienlijke inspanningen, dwz snelheid, volharding en hoge werkresultaten. Hoewel de inspanning van deze inspanning soms relatief kort kan zijn (bijv. Een roofdier dat zijn prooi bespringt), moet het onder veel omstandigheden gedurende lange tijd worden volgehouden. Inspanningsgerelateerde vermogens zijn zeer adaptief, omdat overleving in de natuurlijke omgeving kan afhangen van de mate waarin een organisme de tijd- of werkgerelateerde responskosten overwint. Om deze redenen wordt gedragsactivering al tientallen jaren beschouwd als een fundamenteel aspect van motivatie. Psychologen hebben lang de begrippen drive en incentive gebruikt om de stimulerende effecten van motiverende omstandigheden op maatregelen van instrumenteel gedrag, zoals hardloopsnelheid in een doolhof, te benadrukken. Cofer en Appley, 1964 suggereerden dat er een anticipatie-stimuleringsmechanisme was dat geactiveerd kon worden door geconditioneerde stimuli, en dat functioneerde om instrumenteel gedrag te stimuleren. Geplande niet-contingente presentatie van primaire motiverende stimuli, zoals voedselversterkende pellets, kan verschillende activiteiten induceren, waaronder drinken, motoriek en wielrennen (Robbins en Koob, 1980; Salamone, 1988). Verschillende onderzoekers hebben de impact van werkvereisten op de uitvoering van instrumentele taken bestudeerd, wat uiteindelijk heeft bijgedragen aan het leggen van de basis voor de ontwikkeling van economische modellen van operant gedrag (bijv. Hursh et al., 1988). Ethologen hebben ook soortgelijke concepten gebruikt. Foeragerende dieren hebben energie nodig om toegang te krijgen tot voedsel, water of nestmateriaal, en de optimale foerageertheorie beschrijft hoe de hoeveelheid inspanning of tijd die wordt besteed om deze stimuli te verkrijgen een belangrijke bepalende factor is voor keuzegedrag.
Er is een aanzienlijke mate van conceptuele overlap tussen motorische controleprocessen en activeringsaspecten van motivatie. Zo kan voedselgebrek de rijsnelheid in een doolhof versnellen. Weerspiegelt dit omstandigheden die motiverend, motorisch of een combinatie van beide zijn? De bewegingsactiviteit staat duidelijk onder controle van neurale systemen die beweging reguleren. Niettemin is de motorische activiteit bij knaagdieren ook erg gevoelig voor de impact van motivationele omstandigheden zoals nieuwheid, voedselgebrek of periodieke presentatie van kleine voedselpellets. Bovendien, als een organisme tijdens instrumentele uitvoering voor een werkgerelateerde uitdaging wordt gesteld, reageert het vaak op die uitdaging door meer inspanning te leveren. Toenemende verhoudingsvereisten voor operante schema's, tot op zekere hoogte, kunnen een aanzienlijke opwaartse druk op de responspercentages creëren. Tegenover een obstakel staan, zoals een barrière in een doolhof, kan ervoor zorgen dat knaagdieren meer inspanning leveren en over de barrière springen. Bovendien kan de presentatie van een Pavloviaanse geconditioneerde stimulus geassocieerd met een primaire motiverende stimulus, zoals voedsel, dienen om een benadering te stimuleren of instrumentele activiteit te versterken, een effect dat bekend staat als Pavloviaans voor instrumentele overdracht (Colwill en Rescorla, 1988). De neurale systemen die het motorvermogen reguleren, lijken dus te werken in opdracht van die neurale systemen die het gedrag naar of weg van bepaalde stimuli sturen (Salamone, 2010). Natuurlijk betekenen de termen "motorische controle" en "motivatie" niet precies hetzelfde, en men kan gemakkelijk punten van niet-overlapping vinden. Desalniettemin is duidelijk dat er ook een fundamentele overlap is (Salamone, 1992, Salamone, 2010). In het licht van deze observatie is het informatief om te bedenken dat de Engelse woorden motivatie en beweging beide uiteindelijk zijn afgeleid van het Latijnse woord movere, bewegen (dwz Moti is het voltooid deelwoord van movere). Net als bij het onderscheid tussen instrumentaal versus consumerend gedrag (of zoeken versus nemen), wordt differentiatie tussen activerende en directionele aspecten van motivatie algemeen gebruikt om de effecten van dopaminerge manipulaties te beschrijven (Tabel 1). De diverse aard van motivatieprocessen is een belangrijk kenmerk van de literatuur waarin de gedragseffecten van dopaminerge manipulaties worden besproken, evenals de focus op de dynamische activiteit van mesolimbische DA-neuronen.
Dissociatieve aard van de effecten van interferentie met Nucleus Accumbens DA-transmissie
Bij het proberen om de literatuur over de motiverende functies van accumbens DA te begrijpen, moeten we verschillende van de hierboven genoemde conceptuele principes in overweging nemen. Enerzijds moeten we erkennen dat motivatieprocessen dissocieerbaar zijn in samenstellende delen, en dat manipulaties van accumbens DA-transmissie soms in staat zijn om deze componenten te splitsen, zoals de toepassing van een diamantslijper, sommige substantieel te veranderen terwijl andere grotendeels onaangetast blijven (Salamone en Correa, 2002; Berridge en Robinson, 2003; Smith et al., 2011). Aan de andere kant moeten we ons ook realiseren dat motivatieprocessen interageren met mechanismen die verband houden met emotie, leren en andere functies, en dat er geen nauwkeurige point-to-point mapping is tussen gedragsprocessen en neurale systemen. Sommige van de effecten van dopaminerge manipulaties kunnen dus het meest effectief worden begrepen in termen van acties op specifieke aspecten van motivatie, motoriek of leren, terwijl andere effecten meer vierkant kunnen zijn in gebieden met overlapping tussen deze functies. Ten slotte moet men ook bedenken dat het hoogst onwaarschijnlijk is dat accumbens DA slechts één zeer specifieke functie vervult; Het is moeilijk voor te stellen dat een complexe machine zoals de hersenen van zoogdieren op zo'n eenvoudige manier werkt. Accumbens DA voert dus waarschijnlijk verschillende functies uit, en elke specifieke gedrags- of neurowetenschappelijke methode kan goed geschikt zijn om sommige van deze functies te karakteriseren, maar slecht geschikt voor andere. Met het oog hierop kan het een uitdaging zijn om tot een samenhangend beeld te komen.
Hersenmanipulaties kunnen op een zeer specifieke manier subcomponenten van een gedragsproces veranderen. Dit principe is zeer nuttig gebleken in de cognitieve neurowetenschappen en heeft geleid tot belangrijke verschillen in termen van dissocieerbare geheugenprocessen (dwz declaratief versus procedureel geheugen, werk- versus referentiegeheugen, hippocampus-afhankelijke versus -onafhankelijke processen). Daarentegen is de tendens in veel van de literatuur die de gedragsfuncties van accumbens DA bespreekt, in plaats daarvan het gebruik van nogal botte conceptuele instrumenten, dwz zeer algemene en vage termen zoals 'beloning', om de acties van drugs of andere manipulaties samen te vatten. De term 'beloning' is inderdaad elders in detail bekritiseerd (Cannon en Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et al., 2012). Hoewel de term beloning betekenis heeft als synoniem voor "bekrachtiger", is er geen consistente wetenschappelijke betekenis van "beloning" wanneer deze wordt gebruikt om een neurologisch gedragsproces te beschrijven; sommigen gebruiken het als synoniem voor 'bekrachtiging', terwijl anderen het gebruiken als 'primaire motivatie' of 'eetlust', of als een nauwelijks verhuld synoniem voor 'plezier' of 'hedonia' (voor een historisch overzicht van de 'anhedoniehypothese' , ”Zie Wise, 2008). In veel gevallen lijkt het woord 'beloning' te worden gebruikt als een algemene term die verwijst naar alle aspecten van leergierig leren, motivatie en emotie, met inbegrip van zowel geconditioneerde als ongeconditioneerde aspecten; dit gebruik is zo breed dat het in wezen zinloos is. Men kan stellen dat het overmatig gebruik van de term "beloning" op dit gebied een bron van enorme verwarring is. Hoewel het ene artikel beloning kan gebruiken om plezier aan te duiden, kan een ander de term gebruiken om te verwijzen naar bekrachtigend leren, maar niet om plezier, en een derde kan op een zeer algemene manier verwijzen naar eetlustmotivatie. Dit zijn drie zeer verschillende betekenissen van het woord, die de bespreking van de gedragsfuncties van mesolimbische DA verdoezelen. Bovendien dient het labelen van mesolimbische DA als een "beloningssysteem" om zijn rol in aversieve motivatie te bagatelliseren. Misschien wel het grootste probleem met de term 'beloning' is dat het bij veel lezers het concept van plezier of hedonia oproept, zelfs als dit niet de bedoeling is van de auteur.
De huidige review is gericht op de betrokkenheid van accumbens DA bij kenmerken van motivatie voor natuurlijke versterkers zoals voedsel. In het algemeen bestaat er weinig twijfel over dat accumbens DA betrokken is bij sommige aspecten van voedselmotivatie; maar welke aspecten? Zoals we hierna zullen zien, zijn de effecten van interferentie met Accumbens DA-transmissie zeer selectief of dissociatief van aard, wat sommige aspecten van motivatie aantast terwijl anderen intact blijven. De rest van deze sectie zal zich richten op de resultaten van experimenten waarbij dopaminerge geneesmiddelen of neurotoxische middelen worden gebruikt om de gedragsfunctie te veranderen.
Hoewel algemeen wordt erkend dat DA-uitputting van de voorhersenen het eten kan belemmeren, is dit effect nauw verbonden met uitputting of antagonisme van DA in de sensorimotorische of motorgerelateerde gebieden van laterale of ventrolaterale neostriatum, maar niet nucleus accumbens (Dunnett en Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). Een recente optogenetica-studie toonde aan dat het stimuleren van ventrale tegmentale GABA-neuronen, wat resulteert in de remming van DA-neuronen, de voedselopname onderdrukte (van Zessen et al., 2012). Het is echter niet duidelijk of dit effect specifiek te wijten is aan dopaminerge acties, of dat het afhankelijk is van aversieve effecten die ook met deze manipulatie worden geproduceerd (Tan et al., 2012). In feite is herhaaldelijk aangetoond dat uitputting en antagonisme van accumbens DA de voedselopname niet wezenlijk aantasten (Ungerstedt, 1971; Koob et al., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo en Kelley, 2007) . Op basis van hun bevindingen dat injecties met D1 of D2 familie-antagonisten in de kern of het omhulsel van accumbens verminderde de motorische activiteit, maar onderdrukten de voedselinname niet, Baldo et al., 2002 verklaarden dat accumbens DA-antagonisme 'de primaire motivatie om te eten niet heeft afgeschaft'. Accumbens DA-depleties konden de voedselopname of voedingssnelheid niet verminderen en hadden geen nadelige invloed op de omgang met voedsel, hoewel vergelijkbare depleties van ventrolaterale neostriatum deze maatregelen wel beïnvloedden (Salamone et al., 1993). Bovendien lijken de effecten van DA-antagonisten of accumbens DA-uitputting op door voedsel versterkt instrumenteel gedrag niet sterk op de effecten van eetlustremmers (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008), of de versterkende devaluatie die wordt geboden door voorvoeding (Salamone et al., 1991; Aberman en Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Lex en Hauber, 2010 toonden aan dat ratten met accumbens DA-uitputting gevoelig waren voor devaluatie van voedselversterking tijdens een instrumentele taak. Bovendien, Wassum et al., 2011 toonden aan dat de DA-antagonist flupenthixol geen invloed had op de smakelijkheid van voedselbeloning of de toename van de smakelijkheid van de beloning veroorzaakt door het opschakelen in motiverende toestand geproduceerd door toegenomen voedselgebrek.
Aanzienlijk bewijs geeft ook aan dat nucleus accumbens DA niet direct hedonische reactiviteit op voedsel medieert. Een enorme hoeveelheid werk van Berridge en collega's heeft aangetoond dat systemische toediening van DA-antagonisten, evenals DA-uitputting in hele voorhersenen of nucleus accumbens, de eetlustopwekkende smaakreactiviteit voor voedsel niet afzwakken, wat een algemeen aanvaarde maatstaf is voor hedonische reactiviteit op zoete oplossingen. (Berridge en Robinson, 1998, Berridge en Robinson, 2003; Berridge, 2007). Bovendien konden knockdown van de DA-transporter (Peciña et al., 2003), evenals micro-injecties van amfetamine in nucleus accumbens (Smith et al., 2011), die beide extracellulaire DA verhogen, de eetlustopwekkende smaakreactiviteit voor sucrose niet verbeteren. Sederholm et al., 2002 meldden dat D2-receptoren in de nucleus accumbens-schaal aversieve smaakreactiviteit reguleren, en dat stimulatie van de hersenstam D2-receptoren de consumptie van sucrose onderdrukte, maar geen van de receptoren bemiddelde de hedonistische weergave van smaak.
Als nucleus accumbens DA niet per se de eetlust voor voedsel of door voedsel geïnduceerde hedonische reacties bemiddelt, wat is dan zijn betrokkenheid bij voedselmotivatie? Er is aanzienlijke overeenstemming dat accumbens DA-uitputting of antagonisme de kernaspecten van door voedsel geïnduceerde hedonia, eetlust of primaire voedselmotivatie intact laten, maar niettemin de kritische kenmerken van het instrumentele (dwz voedselzoekende) gedrag beïnvloeden (tabel 1; figuur 1) . Onderzoekers hebben gesuggereerd dat nucleus accumbens DA bijzonder belangrijk is voor gedragsactivering (Koob et al., 1978; Robbins en Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus en Hauber, 2007; Lex en Hauber, 2010), inspanning tijdens instrumenteel gedrag (Salamone et al., 1994; Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al. ., 2012), Pavloviaans naar instrumentele overdracht (Parkinson et al., 2002; Everitt en Robbins, 2005; Lex en Hauber, 2008), flexibel benaderingsgedrag (Nicola, 2010), energieverbruik en regulering (Salamone, 1987; Beeler et al. al., 2012), en benutting van beloningsleren (Beeler et al., 2010). Accumbens DA-uitputting en antagonisme verminderen spontane en door nieuwigheid geïnduceerde locomotorische activiteit en opvoeding, evenals door stimulantia geïnduceerde activiteit (Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Activiteiten zoals overmatig drinken, wielrennen of locomotorische activiteit die worden geïnduceerd door de periodieke presentatie van voedselpellets aan dieren zonder voedsel, worden verminderd door uitputting van accumbens DA (Robbins en Koob, 1980; McCullough en Salamone, 1992). Bovendien verminderen lage doses DA-antagonisten, evenals accumbens DA-antagonisme of uitputting, de door voedsel versterkte respons op sommige taken, ondanks het feit dat de voedselopname onder die omstandigheden behouden blijft (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto en Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). De effecten van accumbens DA-uitputting op voedselversterkt gedrag variëren sterk, afhankelijk van de taakvereisten of het versterkingsschema. Als de primaire effecten van accumbens DA-uitputting verband hielden met een vermindering van de eetlust voor voedsel, zou men verwachten dat het schema met vaste ratio 1 (FR1) zeer gevoelig zou moeten zijn voor deze manipulatie. Desalniettemin is dit schema relatief ongevoelig voor de effecten van gecompromitteerde DA-transmissie bij accumbens (Aberman en Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). Een van de kritische factoren die gevoeligheid opleveren voor de effecten van accumbens DA-uitputting op voedselversterkt gedrag is de grootte van de verhoudingsvereiste (dwz het aantal hendelpersen dat per bekrachtiger vereist is; Aberman en Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Bovendien schaadt blokkade van accumbens DA-receptoren de prestaties van de instrumentele benadering die wordt geïnitieerd door de presentatie van signalen (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
Het vermogen van DA-antagonisten of accumbens DA-uitputting om te dissociëren tussen voedselconsumptie en voedselversterkt instrumenteel gedrag, of tussen verschillende instrumentele taken, is geen triviaal detail of epifenomenaal resultaat. Het toont eerder aan dat onder omstandigheden waarin voedselversterkt instrumenteel gedrag kan worden verstoord, fundamentele aspecten van voedselmotivatie toch intact zijn. Een aantal onderzoekers die hebben geschreven over de fundamentele kenmerken van versterkende stimuli hebben geconcludeerd dat stimuli die als positieve bekrachtigers werken relatief vaak de voorkeur hebben, of benadering, doelgericht of consumerend gedrag uitlokken, of een hoge mate van vraag genereren, en dat deze effecten een fundamenteel aspect zijn van positieve bekrachtiging (Dickinson en Balleine, 1994; Salamone en Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Zoals gesteld in de gedragseconomische analyse van Hursh, 1993: "reageren wordt beschouwd als een secundaire afhankelijke variabele die belangrijk is omdat het een belangrijke rol speelt bij het beheersen van de consumptie." De hierboven beschreven resultaten laten dus zien dat lage doses DA-antagonisten en accumbens DA-uitputting de fundamentele aspecten van primaire of ongeconditioneerde voedselmotivatie en -versterking niet schaden, maar dieren wel gevoelig maken voor sommige kenmerken van de instrumentele responsvereiste, botte respons op geconditioneerde signalen, en het verminderen van de neiging van de dieren om voor voedselversterking te werken.
Een van de manifestaties van de dissociatieve aard van de gedragseffecten van lage systemische doses DA-antagonisten en uitputting of antagonisme van accumbens DA, is dat deze omstandigheden de relatieve toewijzing van gedrag beïnvloeden bij dieren die reageren op taken die op inspanning gebaseerde besluitvorming beoordelen (Salamone et al., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). Een taak die is gebruikt om de effecten van dopaminerge manipulaties op de toewijzing van reacties te beoordelen, biedt ratten de keuze tussen het indrukken van de hefboom versterkt door levering van een relatief geprefereerd voedsel, versus het benaderen en consumeren van een gelijktijdig beschikbaar maar minder geprefereerd voedsel (Salamone et al., 1991 Salamone et al., 2007). Onder basislijn- of controlecondities krijgen getrainde ratten het grootste deel van hun voedsel door op de hendel te drukken, en consumeren ze kleine hoeveelheden voer. Lage tot matige doses DA-antagonisten die ofwel D1 of D2 familiereceptorsubtypen produceren een substantiële wijziging van de responsallocatie bij ratten die deze taak uitvoeren, waardoor het indrukken van de hefboom met voedsel wordt verminderd, maar de voeropname aanzienlijk toeneemt (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008) . Deze taak is gevalideerd in verschillende experimenten. Doses van DA-antagonisten die de verschuiving van het indrukken van de hendel naar voeropname veroorzaken, hebben geen invloed op de totale voedselinname of veranderen de voorkeur tussen deze twee specifieke voedingsmiddelen in keuzetests voor vrije voeding (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). Daarentegen konden eetlustremmers uit verschillende klassen, waaronder fenfluramine en cannabinoïde CB1-antagonisten (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), de voeropname niet verhogen bij doses die het indrukken van de hendel onderdrukten. In tegenstelling tot de effecten van DA-antagonisme, verminderde pre-voeding, wat een soort devaluatie van de bekrachtiger is, zowel het indrukken van de hendel als de voeropname (Salamone et al., 1991). Deze resultaten geven aan dat interferentie met DA-overdracht niet alleen de primaire voedselmotivatie of -opname vermindert, maar in plaats daarvan de responsallocatie verandert tussen alternatieve voedselbronnen die worden verkregen door verschillende reacties. Deze gedragseffecten zijn afhankelijk van accumbens DA en worden geproduceerd door accumbens DA-uitputting en lokale infusies van D1 of D2 familie-antagonisten in de kern of schil van accumbens (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
Er is ook een T-doolhof-procedure ontwikkeld om inspanningsgerelateerde keuzes te bestuderen. Voor deze taak leiden de twee keuzearmen van het doolhof tot verschillende versterkingsdichtheden (bijv. 4 versus 2 voedselpellets, of 4 versus 0), en onder sommige omstandigheden wordt een barrière in de arm geplaatst met de hogere dichtheid van voedselversterking om een inspanninggerelateerde uitdaging op te leggen (Salamone et al., 1994). Wanneer de arm met hoge dichtheid de barrière op zijn plaats heeft en de arm zonder de barrière minder versterkers bevat, verlaagt accumbens DA-uitputting of antagonisme de keuze van de arm met hoge kosten / hoge beloning en vergroot u de selectie van de arm met lage kosten / lage beloning (Salamone et al., 1994; Denk et al., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). Als er geen barrière in het doolhof was, gaven knaagdieren de voorkeur aan de arm met hoge versterkingsdichtheid, en noch DA-receptorantagonisme noch accumbens DA-uitputting veranderde hun keuze (Salamone et al., 1994). Toen de arm met de barrière 4 pellets bevatte, maar de andere arm geen pellets, kozen ratten met accumbens DA-uitputting nog steeds voor de arm met hoge dichtheid, klommen de barrière op en aten de pellets op. In een recente T-doolhofstudie met muizen, terwijl haloperidol de keuze van de arm met de barrière verminderde, had dit medicijn geen effect op de keuze wanneer beide armen een barrière hadden (Pardo et al., 2012). Dopaminerge manipulaties veranderden dus de voorkeur niet op basis van de versterkingsgrootte en hadden geen invloed op discriminatie, geheugen of instrumentele leerprocessen gerelateerd aan armvoorkeur. Bardgett et al., 2009 ontwikkelden een taak voor het verdisconteren van de inspanning van de T-doolhof, waarbij de hoeveelheid voedsel in de arm met hoge dichtheid van het doolhof werd verminderd bij elke proef waarbij de ratten die arm selecteerden. Het disconteren van inspanningen werd gewijzigd door toediening van D1 en D2 familie-antagonisten, waardoor het waarschijnlijker werd dat ratten de arm met lage versterking / lage kosten zouden kiezen. Toenemende DA-transmissie door toediening van amfetamine blokkeerde de effecten van SCH23390 en haloperidol en vertekende ook ratten in de richting van het kiezen van de arm met hoge versterking / hoge kosten, wat consistent is met operante keuzestudies met DA-transporter knockdown-muizen (Cagniard et al., 2006).
Een van de belangrijke kwesties op dit gebied is de mate waarin dieren met een verminderde DA-overdracht gevoelig zijn voor de werkvereisten bij aan inspanning gerelateerde taken, of voor andere factoren zoals tijdsvertragingen (bijv. Denk et al., 2005; Wanat et al. al., 2010). Over het algemeen bleken de effecten van DA-antagonisme op uitstel van discontering nogal gemengd te zijn (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011), en Winstanley et al., 2005 meldden dat accumbens DA-uitputting geen invloed had op uitstel van discontering. Floresco et al., 2008 toonden aan dat de DA-antagonist haloperidol de discontering van de inspanning veranderde, zelfs als ze controleerden voor de effecten van het medicijn op de respons op vertragingen. Wakabayashi et al., 2004 vonden dat blokkade van nucleus accumbens D1 of D2 receptoren hadden geen nadelige invloed op de prestaties op een progressief interval-schema, wat inhoudt dat er op steeds langere tijdsintervallen moet worden gewacht om versterking te ontvangen. Bovendien geven onderzoeken met tandemschema's van wapening die verhoudingsvereisten hebben die zijn gekoppeld aan tijdsintervalvereisten aan dat accumbens DA-uitputting dieren gevoeliger maken voor extra verhoudingsvereisten, maar dieren niet gevoelig maken voor tijdsintervalvereisten van 30-120 s (Correa et al. , 2002; Mingote et al., 2005).
Samenvattend ondersteunen de resultaten van het T-doolhof en operante keuzestudies bij knaagdieren het idee dat lage doses DA-antagonisten en accumbens DA-uitputting fundamentele aspecten van primaire motivatie en versterking intact laten, maar toch gedragsactivering verminderen en ervoor zorgen dat dieren hun instrumentele responskeuze op basis van de responsvereisten van de taak en selecteer goedkopere alternatieven voor het verkrijgen van bekrachtigers (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Aanzienlijk bewijs geeft aan dat mesolimbische DA deel uitmaakt van een breder circuit dat gedragsactivering en inspanningsgerelateerde functies reguleert, waaronder andere transmitters (adenosine, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010 ; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) en hersengebieden (basolaterale amygdala, cortex cingularis anterior, ventraal pallidum; Walton et al., 2003; Floresco en Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008 ; Farrar et al., 2008; Hauber en Sommer, 2009).
Betrokkenheid van Mesolimbic DA bij aanhoudende motivatie: dynamische activiteit van DA-systemen
Hoewel soms wordt gezegd dat nucleus accumbens DA-afgifte of de activiteit van ventrale tegmentale DA-neuronen wordt veroorzaakt door de presentatie van positieve bekrachtigers zoals voedsel, is de literatuur die de respons van mesolimbische DA op eetlustprikkels beschrijft eigenlijk vrij gecompliceerd (Hauber, 2010). Verhoogt voedselpresentatie in algemene zin de DA-neuronactiviteit of de afgifte van accumbens DA? Welke fasen of aspecten van motivatie zijn voor een breed scala van aandoeningen en door verschillende fasen van gemotiveerd gedrag nauw verbonden met het aanzetten tot dopaminerge activiteit? Het antwoord op deze vragen hangt af van het tijdschema van de meting en de specifieke gedragscondities die worden bestudeerd. Fluctuaties in DA-activiteit kunnen plaatsvinden over meerdere tijdschalen en er wordt vaak een onderscheid gemaakt tussen "fasische" en "tonische" activiteit (Grace, 2000; Floresco et al., 2003; Goto en Grace, 2005). Elektrofysiologische opnametechnieken zijn in staat om snelle fasische activiteit van vermeende DA-neuronen te meten (bijv. Schultz, 2010), en voltammetriemethoden (bijv. Snelle cyclische voltammetrie) registreren DA-transiënten die snelle fasische veranderingen zijn in extracellulaire DA, waarvan wordt aangenomen dat ze vertegenwoordigen de afgifte van uitbarstingen van DA-neuronactiviteit (bijv. Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et al., 2011). Er is ook gesuggereerd dat snelle fasische veranderingen in DA-afgifte relatief onafhankelijk kunnen zijn van DA-neuronafvuren, en in plaats daarvan het gesynchroniseerde afvuren van cholinerge striatale interneuronen kunnen weerspiegelen die DA-afgifte bevorderen via een presynaptisch nicotinereceptormechanisme (Rice et al., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier en Graybiel, 2012). Microdialyse-methoden meten daarentegen extracellulaire DA op een manier die het netto-effect vertegenwoordigt van afgifte- en opnamemechanismen die zijn geïntegreerd over grotere eenheden van tijd en ruimte in vergelijking met elektrofysiologie of voltammetrie (bijv. Hauber, 2010). Daarom wordt vaak gesuggereerd dat microdialyse-methoden "tonische" DA-niveaus meten. Niettemin, gezien het feit dat microdialyse gedrags- of geneesmiddelgerelateerde fluctuaties kan meten (bijv. Toenames gevolgd door afnames) in extracellulaire DA die gedurende minuten plaatsvinden, is het misschien het meest bruikbaar om de term 'fast phasic' te gebruiken om te praten. over de snelle veranderingen in DA-gerelateerde activiteit die kunnen worden gemeten met elektrofysiologie of voltammeterie, en 'langzaam fasisch' met betrekking tot de veranderingen die plaatsvinden tijdens de langzamere tijdschaal gemeten met microdialyse-methoden (bijv. Hauber, 2010; Segovia et al. ., 2011).
Elektrofysiologische studies hebben aangetoond dat de presentatie van nieuwe of onverwachte voedselversterkers gepaard gaat met voorbijgaande verhogingen van de activiteit van vermeende ventrale tegmentale DA-neuronen, maar dat dit effect verdwijnt met regelmatige presentatie of herhaalde blootstelling door training (Schultz et al., 1993; Schultz, 2010). Gebruikmakend van voltammetriemethoden om snelle fasische veranderingen in DA-afgifte te meten, toonden Roitman et al., 2004 aan dat, bij getrainde dieren, blootstelling aan een geconditioneerde stimulus die signaleerde dat het indrukken van de hendel zou resulteren in sucrose-afgifte gepaard ging met een toename van DA-transiënten. de feitelijke presentatie van de sucrose-versterkende was dat niet. Een vergelijkbare bevinding werd jaren geleden gerapporteerd door Nishino et al., 1987, die de free-operante fixed ratio hefboompersing bij apen bestudeerde en waarnam dat de activiteit van vermeende ventrale tegmentale DA-neuronen toenam tijdens het indrukken van de hefboom bij getrainde dieren, maar in feite afnam tijdens de presentatie van bekrachtigers. . Onvoorspelde voedsellevering, evenals de presentatie van signalen die voedsellevering voorspelden, verhoogde de snelle fasische signalering zoals gemeten door voltammetrie in de nucleus accumbens-kern (Brown et al., 2011). DiChiara en collega's toonden aan dat blootstelling aan nieuwe smakelijke voedingsmiddelen tijdelijk extracellulaire DA in de nucleus accumbens-schaal verhoogde, zoals gemeten door microdialyse, maar dat deze respons snel gewend raakte (bijv. Bassareo et al., 2002). Een recent microdialyse-artikel toonde aan dat de presentatie van voedselversterkers met een hoog koolhydraatgehalte aan eerder blootgestelde ratten geen verandering veroorzaakte in extracellulaire DA in de kern of schaal van accumbens (Segovia et al., 2011). Daarentegen was zowel de verwerving als het behoud van het indrukken van de hefboom met vaste verhouding geassocieerd met een toename van de DA-afgifte (Segovia et al., 2011). Een soortgelijk patroon werd getoond wanneer markers van DA-gerelateerde signaaltransductie (c-Fos en DARPP-32) werden gemeten (Segovia et al., 2012). Alles bij elkaar ondersteunen deze onderzoeken niet het idee dat voedselpresentatie op zich, inclusief die van smakelijke voedingsmiddelen, de afgifte van accumbens DA uniform verhoogt onder een breed scala van omstandigheden.
Desalniettemin geeft aanzienlijk bewijs aan dat toenames in DA-transmissie verband houden met de presentatie van stimuli die geassocieerd zijn met natuurlijke versterkers zoals voedsel, of het uitvoeren van instrumenteel gedrag; dit is gezien in onderzoeken met microdialyse (Sokolowski en Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltammetrie (Roitman et al., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011), en elektrofysiologische opnames tijdens vrije operante respons (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 meldden dat snelle fasische DA-afgifte in nucleus accumbens zoals gemeten door voltammetrie plaatsvond tijdens het begin van een cue die de beschikbaarheid van versterkers signaleerde, evenals het reageren op de hefboompers, en dat de exciterende effecten van deze fasische afgifte op accumbens-neuronen waren afgestompt door inactivering van burst-firing in ventrale tegmentale DA-neuronen. Bovendien heeft een aanzienlijke hoeveelheid elektrofysiologisch onderzoek enkele van de aandoeningen geïdentificeerd die burst-firing activeren in vermeende ventrale tegmentale DA-neuronen, inclusief de presentatie van stimuli die zijn geassocieerd met de primaire bekrachtiger, evenals aandoeningen die een hogere versterkingswaarde hebben ten opzichte van de verwachting gegenereerd door eerdere ervaringen (Schultz et al., 1997). De latere waarneming heeft geleid tot de hypothese dat DA-neuronactiviteit het soort voorspellingsfoutsignaal zou kunnen vertegenwoordigen dat wordt beschreven door sommige leermodellen (bijv. Rescorla en Wagner, 1972). Dit patroon van activiteit in vermeende DA-neuronen heeft een formele theoretische basis verschaft voor de betrokkenheid van snelle fasische DA-signalering bij leermodellen voor versterking (Schultz et al., 1997; Bayer en Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Hoewel de primaire focus van dit artikel ligt op de effecten van dopaminerge manipulaties op verschillende aspecten van motivatie, is het nuttig om het belang van snelle fasische en langzaam fasische (dwz 'tonische') signalering te overwegen voor het interpreteren van de effecten van aandoeningen die interfereren met DA-transmissie. De verschillende tijdschalen van dopaminerge activiteit zouden zeer verschillende functies kunnen dienen, en daarom kunnen de effecten van een bepaalde manipulatie sterk afhangen van het feit of deze snelle of langzame fasische activiteit of basislijnniveaus van DA verandert. Onderzoekers hebben verschillende farmacologische of genetische manipulaties gebruikt om een differentiële invloed te hebben op snelle fasische DA-activiteit versus DA-afgifte op langzamere tijdschalen (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012) en hebben gerapporteerd dat deze manipulaties kan verschillende gedragseffecten hebben. Grieder et al., 2012 toonden bijvoorbeeld aan dat selectieve interferentie met fasische DA-activiteit de expressie van geconditioneerde plaatsaversies voor terugtrekking uit een enkele acute dosis nicotine, maar niet voor terugtrekking uit chronische nicotine, verhinderde. Daarentegen verminderde blokkade van D2-receptoren de expressie van geconditioneerde aversie tijdens chronische, maar niet acute terugtrekking. Zweifel et al., 2009 meldden dat selectieve genetische inactivering van NMDA-receptoren, die burst-afvuren in VTA DA-neuronen afstompte, de verwerving van cue-afhankelijk appetitief leren belemmerde, maar het gedrag van werken voor voedselversterking volgens een progressief verhoudingsschema niet verstoorde. In feite blijven een aantal DA-gerelateerde gedragsfuncties behouden bij dieren met een verminderde snelle fasische DA-activiteit (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Deze waarnemingen hebben implicaties voor het integreren van informatie uit onderzoeken naar snelle fasische activiteit met die welke zich richten op de effecten van DA-antagonisme of uitputting. Allereerst suggereren ze dat men voorzichtig moet zijn bij het generaliseren van concepten die zijn gegenereerd in studies van elektrofysiologie of voltammetrie (bijvoorbeeld dat DA-afgifte fungeert als een 'onderwijssignaal') naar de gedragsfuncties die worden aangetast wanneer medicijnen of DA-depleties worden gebruikt. om DA-verzending te verstoren. Bovendien geven ze aan dat studies van snelle fasische activiteit van mesolimbische DA-neuronen de omstandigheden kunnen verklaren die DA-activiteit snel verhogen of verlagen of een discreet DA-signaal leveren, maar ons niet strikt informeren over het brede scala aan functies die worden uitgevoerd door DA-transmissie over meerdere tijdschalen of die verstoord worden door verstoring van DA-transmissie.
Betrokkenheid van Mesolimbische en Neostriatale Mechanismen bij Appetitive Instrumental Learning
Hoewel men motivatie kan definiëren in termen die het onderscheiden van andere constructen, moet worden erkend dat bij het volledig bespreken van de gedragskenmerken of de neurale basis van motivatie, men ook gerelateerde functies in overweging moet nemen. De hersenen hebben geen doos-en-pijldiagrammen of afbakeningen die de psychologische kernfuncties netjes scheiden in discrete, niet-overlappende neurale systemen. Het is dus belangrijk om de relatie te begrijpen tussen motivatieprocessen en andere functies zoals homeostase, allostasis, emotie, cognitie, leren, bekrachtiging, sensatie en motorische functie (Salamone, 2010). Panksepp, 2011 benadrukte bijvoorbeeld hoe emotionele netwerken in de hersenen op een ingewikkelde manier verweven zijn met motivatiesystemen die betrokken zijn bij processen zoals zoeken, woede of paniek. Daarnaast wordt zoekgedrag / instrumenteel gedrag niet alleen beïnvloed door de emotionele of motiverende eigenschappen van stimuli, maar natuurlijk ook door leerprocessen. Dieren leren zich bezig te houden met specifieke instrumentele reacties die verband houden met bepaalde versterkende resultaten. Als cruciaal onderdeel van de associatieve structuur van instrumentele conditionering, moeten organismen leren welke acties tot welke stimuli leiden (dwz actie-uitkomst-associaties). Motiverende functies zijn dus verweven met motorische, cognitieve, emotionele en andere functies (Mogenson et al., 1980). Hoewel de huidige recensie is gericht op de betrokkenheid van mesolimbische DA bij motivatie voor natuurlijke bekrachtigers, is het ook nuttig om een korte bespreking te hebben van de vermeende betrokkenheid van mesolimbische DA bij instrumenteel leren.
Men zou kunnen denken dat het relatief eenvoudig zou zijn om aan te tonen dat nucleus accumbens DA bemiddelingsversterkend middel medieert of dat het kritisch betrokken is bij de synaptische plasticiteitsprocessen die ten grondslag liggen aan de associatie van een operante respons met levering van een bekrachtiger (dwz, actie-uitkomst-associaties). Maar dit onderzoeksgebied is net zo moeilijk en ingewikkeld om te interpreteren als het hierboven besproken motivationele onderzoek. Bijvoorbeeld, Smith-Roe en Kelley, 2000 toonden aan dat gelijktijdige blokkering van DA D1 en NMDA-receptoren in nucleus accumbens-kern vertraagden de verwerving van het persen van instrumentale hendels. Bovendien hadden post-sessiemanipulaties die de geheugenconsolidatie beïnvloeden ook invloed op de verwerving van instrumentele druk op de hefboom (Hernandez et al., 2002). Desalniettemin concludeerden Yin et al., 2008 bij het bekijken van de literatuur over nucleus accumbens en instrumenteel leren dat "de accumbens noch noodzakelijk noch voldoende is voor instrumenteel leren." Evenzo merkten Belin et al., 2009 op dat laesie en medicijnmanipulaties van de nucleus accumbens-kern de verwerving van instrumenteel gedrag kunnen beïnvloeden dat wordt versterkt door natuurlijke stimuli, maar verklaarde dat de "precieze psychologische bijdragen" van de accumbens en andere hersenstructuren onduidelijk blijven. Hoewel er veel onderzoeken zijn die aantonen dat laesies van het cellichaam, DA-antagonisten of DA-uitputting de leergerelateerde resultaten kunnen beïnvloeden bij procedures zoals plaatsvoorkeur, verwerving van het indrukken van de hendel of andere procedures, toont dit op zichzelf niet aan dat nucleus accumbens neuronen of mesolimbische DA-transmissie is essentieel voor de specifieke associaties die ten grondslag liggen aan instrumenteel leren (Yin et al., 2008). Specifieke effecten met betrekking tot instrumenteel leren kunnen worden aangetoond door beoordelingen van de effecten van devaluatie van bekrachtigers of contingentie-degradatie, die vaak niet worden uitgevoerd in farmacologie- of laesiestudies. Met dit in gedachten is het belangrijk op te merken dat laesies van het cellichaam in de kern of het omhulsel van de accumbens de gevoeligheid voor onvoorziene degradatie niet veranderden (Corbit et al., 2001). Lex en Hauber, 2010 ontdekten dat ratten met kernaccommens DA-depleties nog steeds gevoelig waren voor versterkende devaluatie, en suggereerden dat accumbens core DA daarom niet cruciaal zou kunnen zijn voor het coderen van actie-uitkomst-associaties. Hoewel het onduidelijk is of accumbens DA cruciaal is voor associaties tussen de respons en de bekrachtiger, geeft aanzienlijk bewijs aan dat nucleus accumbens DA belangrijk is voor de Pavloviaanse benadering en Pavloviaanse voor instrumentele overdracht (Parkinson et al., 2002; Wyvell en Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex en Hauber, 2008, Lex en Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Dergelijke effecten zouden mechanismen kunnen verschaffen waardoor geconditioneerde stimuli activerende effecten kunnen uitoefenen op instrumentele respons (Robbins en Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), zoals hierboven besproken. De activerende of opwekkende effecten van geconditioneerde stimuli kunnen een factor zijn bij het versterken van een reeds verworven instrumentele respons, maar zouden ook kunnen werken om acquisitie te bevorderen door de responsoutput en de variabiliteit van gedrag te vergroten, waardoor de gelegenheid wordt geboden voor meer mogelijkheden om een respons met versterking te paren.
Interessant is dat, hoewel knock-out van DA D1 receptoren stompten de verwerving van Pavloviaans naderingsgedrag af, knock-out van NMDA-receptoren, wat resulteerde in een drievoudige afname van de snelle fasische DA-afgifte veroorzaakt door de presentatie van voedselgerelateerde signalen, vertraagde de verwerving van Pavloviaans naderingsgedrag niet (Parker et al. ., 3). Dit geeft aan dat de relatie tussen snelle fasische DA-afgifte en leren onzeker blijft. Toekomstige studies zouden de effecten moeten onderzoeken van manipulaties die snelle fasische DA-signalering beïnvloeden met behulp van procedures die het leren van versterking direct beoordelen (dwz devaluatie van versterkers en onvoorziene degradaties). Bovendien moeten genetische en farmacologische methoden die leiden tot de onderdrukking van snel-fasische DA-activiteit verder worden beoordeeld op hun acties op gedragsactivering en inspanningsgerelateerde aspecten van motivatie.
Betrokkenheid van Mesolimbic DA bij aversieve motivatie en leren: dynamische activiteit van DA-systemen
Een vluchtige bespreking van enkele artikelen in de DA-literatuur zou de indruk kunnen wekken dat mesolimbische DA selectief betrokken is bij hedonische processen, appetitieve motivatie en bekrachtigingsgerelateerd leren, met uitsluiting van aversieve aspecten van leren en motivatie. Een dergelijke opvatting zou echter in strijd zijn met de literatuur. Zoals hierboven beschreven, geeft aanzienlijk bewijs aan dat accumbens DA-transmissie niet direct hedonische reacties op stimuli medieert. Bovendien is er een zeer grote literatuur die aangeeft dat mesolimbische DA betrokken is bij aversieve motivatie en gedrag kan beïnvloeden bij aversieve leerprocedures. Een aantal verschillende aversieve aandoeningen (bijv. Shock, knijpen in de staart, terughoudendheid, aversieve geconditioneerde stimuli, aversieve medicijnen, sociale nederlaag) kan de DA-afgifte verhogen, zoals gemeten met microdialyse-methoden (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994) ; Tidey en Miczek, 1996; Young, 2004). Jarenlang werd gedacht dat ventrale tegmentale DA-neuronactiviteit niet werd verhoogd door aversieve stimuli; recente studies hebben echter aangetoond dat de elektrofysiologische activiteit van vermeende of geïdentificeerde DA-neuronen wordt verhoogd door aversieve of stressvolle omstandigheden (Anstrom en Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto en Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Hoewel Roitman et al., 2008 meldde dat een aversieve smaakstimulus (kinine) DA-transiënten in nucleus accumbens verlaagde, merkten Anstrom et al., 2009 op dat sociale nederlaagstress gepaard ging met een toename van snel-fasische DA-activiteit zoals gemeten door zowel elektrofysiologie als voltammetrie. . Er blijft onzekerheid bestaan over de vraag of er afzonderlijke DA-neuronen zijn die differentieel reageren op appetitieve en aversieve stimuli, en welk deel van de neuronen op elk reageert, maar er lijkt weinig twijfel over te bestaan dat mesolimbische DA-activiteit kan worden versterkt door ten minste enkele aversieve aandoeningen, en daarom is niet specifiek gebonden aan hedonia of positieve bekrachtiging.
Een substantiële hoeveelheid bewijs dat enkele decennia teruggaat (Salamone et al., 1994) en doorgaat tot de recente literatuur (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011) toont aan dat interferentie met DA-transmissie de acquisitie of prestatie kan verminderen. van aversief gemotiveerd gedrag. In feite ondergingen DA-antagonisten jarenlang preklinische screening op antipsychotische activiteit, gedeeltelijk gebaseerd op hun vermogen om vermijdingsgedrag af te zwakken (Salamone et al., 1994). Accumbens DA-uitputting belemmert het indrukken van de hefboom om schokken te vermijden (McCullough et al., 1993). Systemische of intra-accumbens-injecties van DA-antagonisten verstoren ook de verwerving van plaatsaversie en smaakaversie (Acquas en Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), evenals angstconditionering (Inoue et al., 2000; Pezze en Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 meldden dat knock-out van NMDA-receptoren, die de snelle fasische DA-afgifte verminderen, de verwerving van cue-afhankelijke angstconditionering verstoorde.
Studies bij mensen hebben ook een rol aangetoond voor het ventrale striatum in aspecten van aversieve motivatie en leren. Oorlogsveteranen met posttraumatische stressstoornis vertoonden een verhoogde bloedstroom in ventrale striatum / nucleus accumbens als reactie op de presentatie van aversieve stimuli (dwz gevechtsgeluiden; Liberzon et al., 1999). Menselijke beeldvormingsstudies geven aan dat ventrale striatale BOLD-responsen, zoals gemeten door fMRI, toenemen als reactie op voorspellingsfouten, ongeacht of de stimulus belonende of aversieve gebeurtenissen voorspelde (Jensen et al., 2007), en dat aversieve voorspellingsfouten werden geblokkeerd door de DA-antagonist haloperidol (Menon et al., 2007). Baliki et al., 2010 rapporteerden dat bij normale proefpersonen fasische BOLD-responsen optraden zowel bij het begin als bij de compensatie van een pijnlijke thermische stimulus. Delgado et al., 2011 toonden aan dat ventrale striatale BOLD-responsen werden verhoogd tijdens aversieve conditionering op een primaire aversieve stimulus (shock) en ook tijdens geldverlies. Een PET-studie die metingen van in vivo raclopride-verplaatsing verkreeg om DA-afgifte bij mensen te beoordelen, meldde dat blootstelling aan psychosociale stress markers van extracellulaire DA in het ventrale striatum verhoogde op een manier die gecorreleerd was met verhoogde cortisolafgifte (Pruessner et al., 2004) . Humane beeldvormingsstudies tonen dus ook aan dat het ventrale striatum en de mesolimbische DA-innervatie reageren op zowel aversieve als eetlustopwekkende stimuli.
Samenvatting en conclusies
Samengevat, traditionele ideeën over DA als bemiddelaar van 'hedonia', en de neiging om DA-transmissie gelijk te stellen met 'beloning' (en 'beloning' met 'hedonia') maakt plaats voor een nadruk op dopaminerge betrokkenheid bij specifieke aspecten van motivatie. en leergerelateerde processen (Figuur 2), waaronder gedragsactivering, inspanning, cue-geïnstigeerde benadering, voorspelling van gebeurtenissen en Pavloviaanse processen. DA-overdracht in nucleus accumbens oefent geen krachtige invloed uit op de hedonische reactiviteit op smaken, en lijkt ook niet de primaire voedselmotivatie of eetlust te mediëren (Berridge en Robinson, 1998; Salamone en Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano et al., 2009). Bovendien, hoewel dopaminerge manipulaties gedragsresultaten kunnen beïnvloeden bij dieren die zijn getraind in leertaken, is er geen sterk bewijs dat accumbens DA van cruciaal belang is voor het specifieke aspect van instrumenteel leren dat de associatie omvat tussen de instrumentele actie en het versterkende resultaat (Yin et al. , 2008). Desalniettemin is accumbens DA duidelijk belangrijk voor aspecten van zowel appetitieve als aversieve motivatie (Salamone et al., 2007; Cabib en Puglisi-Allegra, 2012) en neemt het deel aan leerprocessen, althans gedeeltelijk via processen die een Pavloviaanse benadering en Pavloviaanse instrumentele overdracht (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). Interferentie met accumbens DA-transmissie botst de verwerving van Pavloviaanse benaderingsreacties die worden geïnitieerd door aanwijzingen die voedselafgifte voorspellen en vermijdingsreacties belemmeren die worden opgewekt door aanwijzingen die aversieve stimuli voorspellen. Accumbens DA-uitputting of antagonisme verminderen de activerende effecten van geconditioneerde stimuli en maken dieren erg gevoelig voor werkgerelateerde instrumentele responskosten (bijv. Output van verhoudingsschema's met grote verhoudingsvereisten, barrière-klimmen; Salamone et al., 2007, Salamone et al. , 2012; Barbano et al., 2009). Nucleus accumbens DA is dus duidelijk betrokken bij de aspecten motivatie en de regulering van doelgerichte acties, maar op een nogal specifieke en complexe manier die niet wordt overgebracht door het simpele woord 'beloning'. Sommige instrumentele taken maken gebruik van de functies die worden gediend door mesolimbische DA (bijv. Activeringsaspecten van motivatie, inspanning), en dus heeft een stoornis van mesolimbische DA direct invloed op de prestaties van deze taken, terwijl ze reageren op andere positief versterkte taken of maatregelen van primair voedsel motivatie, worden intact gelaten.
In de afgelopen jaren is het beeld dat naar voren is gekomen dat neostriatum (dwz dorsaal striatum) en zijn DA-innervatie een duidelijker verband lijken te hebben met de verwerking van instrumentele associaties dan de nucleus accumbens (Yin et al., 2008). Laesies van het dorsomediale neostriatum maakten dieren ongevoelig voor zowel versterkende devaluatie als onvoorziene degradatie (Yin et al., 2005). Er is aangetoond dat zowel laesies in het cellichaam als DA-depleties in het dorsolaterale striatum de gewoontevorming belemmeren (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). De betrokkenheid van neostriatum bij gewoontevorming zou verband kunnen houden met de veronderstelde rol van de basale ganglia bij het bevorderen van de ontwikkeling van actiesequenties of "chunking" van componenten van instrumenteel gedrag (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). Het idee dat er een overgang is van ventrale striatale regulatie van instrumentele respons op neostriatale mechanismen die gewoontevorming reguleren, is uitgebreid gebruikt om een verklaring te geven van verschillende kenmerken van drugsverslaving (zie recensie door Belin et al., 2009), en is ook relevant voor het begrijpen van de effecten van natuurlijke versterkers (Segovia et al., 2012). In deze context is het echter nuttig om te benadrukken dat de betrokkenheid van nucleus accumbens DA bij aspecten van instrumenteel leren of prestatie, of de betrokkenheid van neostriatale DA bij het reguleren van de codering van actie-uitkomstassociaties of gewoontevorming, niet betekent dat deze effecten worden gemedieerd door acties op de primaire motivatie of eetlust voor natuurlijke versterkers zoals voedsel. Smith-Roe en Kelley, 2000 toonden bijvoorbeeld aan dat gecombineerde injectie van een D1 antagonist en een NMDA-antagonist bij doses die de verwerving van met voedsel versterkte druk op de hefboom belemmerden, hadden geen invloed op de voedselopname en interpreteerden dit resultaat als een gebrek aan een algemeen motiverend effect van deze manipulatie. Bovendien werd aangetoond dat interferentie met DA-transmissie in dorsolaterale neostriatum de gewoontevorming belemmert, maar doelgerichte (dwz motivationeel gedreven) respons intact laat (Faure et al., 2005). De betrokkenheid van neostriatale DA bij gewoontevorming levert dus geen bewijs voor de dopaminerge bemiddeling van primaire voedselmotivatie of eetlust. In feite wordt voedselopname het sterkst beïnvloed door DA-uitputting in ventrolaterale neostriatum, en deze stoornissen zijn gerelateerd aan motorische disfuncties die de voedingssnelheid en het gebruik van de voorpoot tijdens het voeden beïnvloeden, en treden parallel op met de inductie van orale tremor die de kenmerken heeft van Parkinson-rust. tremor (Jicha en Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Hoewel het geen eenvoudige marker is van hedonia of primaire voedselmotivatie en eetlust, lijkt DA in nucleus accumbens meerdere informatiekanalen te reguleren die door deze kern gaan en neemt het dus deel aan een verscheidenheid aan gedragsprocessen die verband houden met aspecten van motivatie. Decennialang hebben onderzoekers gesuggereerd dat basale ganglia-structuren fungeren als regulatoren van de sensorimotorische functie, wat niet betekent dat interferentie met de basale ganglia een eenvoudige verlamming of motorische handicap veroorzaakt, maar verwijst in plaats daarvan naar het idee dat deze structuren, inclusief de accumbens, deelnemen. in de poort (dwz de drempel) van de impact van sensorische input op gedragsoutput. Evenzo suggereerden Mogenson et al., 1980 en collega's jaren geleden dat nucleus accumbens fungeert als een "limbisch-motorische" interface, die een verband biedt tussen limbische gebieden die betrokken zijn bij emotie en cognitie en neurale circuits die gedragsoutput reguleren. Aanzienlijk bewijs uit meerdere bronnen geeft aan dat nucleus accumbens fungeert als een poort, een filter of een versterker van informatie die door verschillende corticale of limbische gebieden gaat op weg naar verschillende motorische gebieden van de hersenen (bijv. Roesch et al., 2009 ). Elektrofysiologische en voltammetrische studies geven aan dat nucleus accumbens is georganiseerd in ensembles en microcircuits van taakspecifieke neuronen die worden gemoduleerd door DA (O'Donnell, 2003; Carelli en Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 meldden dat nucleus accumbens-neuronen informatie over de waarde van een verwachte beloning integreren met kenmerken van de motorische output (dwz reactiesnelheid of keuze) die optreden tijdens besluitvorming. DA-vrijgave kan een drempel stellen voor waardevolle kostenuitgaven en kan onder sommige omstandigheden een opportunistische drijfveer zijn voor het exploiteren van hulpbronnen (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Deze suggestie is consistent met de voorgestelde betrokkenheid van accumbens DA bij de gedragseconomie van instrumenteel gedrag, met name in termen van kosten / baten-besluitvorming (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Zoals hierboven vermeld, worden organismen doorgaans gescheiden van primaire motiverende stimuli of doelen door obstakels of beperkingen. Een andere manier om dit te zeggen is dat het proces van gemotiveerd gedrag vereist dat organismen de 'psychologische afstand' tussen zichzelf en motivationeel relevante stimuli overwinnen. Het concept van psychologische afstand is een oud idee in de psychologie (bijv. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman en Forster, 2008) en heeft veel verschillende theoretische connotaties aangenomen in verschillende gebieden van de psychologie (bijv. Experimenteel, sociaal, enzovoort.). In de huidige context wordt het simpelweg gebruikt als een algemene verwijzing naar het idee dat objecten of gebeurtenissen vaak niet direct aanwezig of ervaren zijn, en daarom worden organismen gescheiden langs meerdere dimensies (bijv. Fysieke afstand, tijd, waarschijnlijkheid, instrumentele vereisten) van deze objecten of gebeurtenissen. Mesolimbische DA dient op verschillende manieren als een brug die dieren in staat stelt de psychologische afstand te overbruggen die hen scheidt van doelobjecten of gebeurtenissen. Meerdere onderzoekers hebben dit op verschillende manieren geformuleerd of verschillende aspecten van het proces benadrukt (Everitt en Robbins, 2005; Kelley et al., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex en Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et al., 2012; zie Figuur 2), maar veel van de functies waarin accumbens DA is betrokken, waaronder gedragsactivering, inspanning tijdens instrumenteel gedrag, Pavloviaans op instrumentele overdracht, reactievermogen op geconditioneerde stimuli, voorspelling van gebeurtenissen, flexibel benaderingsgedrag, zoeken en energieverbruik en -regulatie, zijn allemaal belangrijk om het vermogen van dieren om obstakels te overwinnen te vergemakkelijken en, in zekere zin, transcendeer psychologische afstand. Over het algemeen is nucleus accumbens DA belangrijk voor het uitvoeren van actieve instrumentele reacties die worden opgewekt of gehandhaafd door geconditioneerde stimuli (Salamone, 1992), voor het handhaven van de inspanning om instrumenteel te reageren in de loop van de tijd bij afwezigheid van primaire versterking (Salamone et al., 2001; Salamone en Correa, 2002), en voor het reguleren van de toewijzing van gedragsmiddelen door beperkingen te stellen aan de instrumentele reacties die worden geselecteerd voor het verkrijgen van versterking op basis van kosten / batenanalyses (Salamone et al., 2007; Salamone et al., 2012; Hernandez et al. ., 2010).
Translationele en klinische implicaties
Parallel aan het hierboven besproken dieronderzoek zijn ook experimentele en klinische onderzoeken met mensen begonnen om enkele van de motiverende functies van ventrale en dorsale striatale DA op te helderen en wijzen op hun potentiële klinische betekenis. Dit opkomende onderzoek naar mensen, met behulp van imaging en farmacologische methoden, heeft resultaten opgeleverd die consistent zijn met het idee dat striatale systemen in het algemeen, en DA in het bijzonder, betrokken zijn bij aspecten van instrumenteel gedrag, anticipatie op wapening, gedragsactivering en inspanning. gerelateerde processen. Knutson et al., 2001 meldden dat accumbens fMRI-activering duidelijk was bij mensen die een goktaak uitvoerden, maar dat de verhoogde activiteit eerder werd geassocieerd met het voorspellen of anticiperen van beloningen dan met de feitelijke presentatie van de geldelijke beloning. O'Doherty et al., 2002 merkten op dat anticipatie op glucoseafgifte geassocieerd was met verhoogde fMRI-activering in middenhersenen en striatale DA-gebieden, maar dat deze gebieden niet reageerden op glucoseafgifte. Recente beeldvormingsstudies hebben het ventrale striatum betrokken bij de besluitvorming over kosten / baten (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 ontdekten dat individuele verschillen in inspanning bij mensen geassocieerd waren met een beeldvormende marker van striatale DA-transmissie. Bovendien toonden Wardle et al., 2011 aan dat amfetamine de bereidheid van mensen om zich in te spannen om een beloning te verkrijgen, verhoogde, vooral wanneer de kans op beloning laag was, maar de effecten van de omvang van de beloning op de bereidheid om moeite te doen niet veranderden. Een recent beeldvormingsartikel toonde aan dat doses L-DOPA die de striatale representatie van eetlustig gemotiveerde acties verbeterden, geen invloed hadden op de neurale representatie van versterkingswaarde (Guitart-Masip et al., 2012). Een ander recent rapport beschreef het vermogen van catecholamine-manipulaties om te dissociëren tussen verschillende aspecten van motivatie en emotie bij mensen (Venugopalan et al., 2011). In deze studie werd toegang tot sigarettenrook gebruikt als de versterking en de onderzoekers manipuleerden DA-transmissie door de catecholamine-synthese tijdelijk te remmen met fenylalanine / tyrosine-uitputting. Remming van de catecholaminesynthese stompte het zelfgerapporteerde verlangen naar sigaretten of door roken veroorzaakte hedonische reacties niet af. Desalniettemin verminderde het progressieve ratio-breekpunten voor sigarettenversterking, wat aangeeft dat mensen met verminderde DA-synthese een verminderde bereidheid toonden om voor sigaretten te werken. Bovendien heeft beeldvormend onderzoek aangetoond dat de menselijke nucleus accumbens / ventrale striatum niet alleen reageert op eetlustprikkels, maar ook reageert op stress, afkeer en hyperarousal / prikkelbaarheid (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et al., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011).
Naarmate concepten over DA blijven evolueren, zal onderzoek naar de gedragsfuncties van DA ingrijpende implicaties hebben voor klinisch onderzoek naar motiverende disfuncties die worden gezien bij mensen met depressie, schizofrenie, middelenmisbruik en andere aandoeningen. Bij mensen hebben pathologische aspecten van gedragsactiveringsprocessen een aanzienlijke klinische betekenis. Vermoeidheid, apathie, anergie (dwz zelfgerapporteerd gebrek aan energie) en psychomotorische achterstand zijn veel voorkomende symptomen van depressie (Marin et al., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006) , en soortgelijke motivatiesymptomen kunnen ook aanwezig zijn bij andere psychiatrische of neurologische aandoeningen zoals schizofrenie (dwz "avolitie"), ontwenning van stimulerende middelen (Volkow et al., 2001), parkinsonisme (Friedman et al., 2007; Shore et al. , 2011), multiple sclerose (Lapierre en Hum, 2007) en infectie- of ontstekingsziekte (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). Aanzienlijk bewijs uit zowel dier- als humane studies geeft aan dat mesolimbische en striatale DA betrokken zijn bij deze pathologische aspecten van motivatie (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007 , Salamone et al., 2012; Miller, 2009; Treadway en Zald, 2011). Een recente trend in het onderzoek naar de geestelijke gezondheid is om de nadruk te leggen op traditionele diagnostische categorieën, en in plaats daarvan te focussen op de neurale circuits die specifieke pathologische symptomen mediëren (dwz de criteria voor onderzoeksdomeinen; Morris en Cuthbert, 2012). Het is mogelijk dat verder onderzoek naar de motivationele functies van DA licht zal werpen op de neurale circuits die ten grondslag liggen aan enkele van de motivationele symptomen in de psychopathologie, en de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor deze symptomen zal bevorderen die nuttig zijn bij meerdere aandoeningen.
;