De rol van de nucleus accumbens en rostral anterior cingulate cortex in anhedonia: integratie van rust-EEG, fMRI en volumetrische technieken (2009)

Neuroimage. 2009 Mei 15; 46 (1): 327-37. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2009.01.058. Epub 2009 Feb 6.

Jan Wacker,1,2 Daniel G. Dillon,2 en Diego A. Pizzagalli2

Auteursinformatie ► Informatie over auteursrecht en licentie ►

De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op NeuroImage

Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.

Ga naar:

Abstract

Anhedonia, de verminderde neiging om genot te ervaren, is een veelbelovend endofenotype en kwetsbaarheidsfactor voor verschillende psychiatrische stoornissen, waaronder depressie en schizofrenie. In de huidige studie hebben we elektro-encefalogrammen, functionele magnetische resonantie beeldvorming en volumetrische analyses gebruikt om mogelijke associaties tussen anhedonie en individuele verschillen in sleutelknopen van het beloningssysteem van de hersenen in een niet-klinisch monster te onderzoeken. We vonden dat anhedonie, maar geen andere symptomen van depressie of angst, gecorreleerd was met verminderde nucleus accumbens (NAcc) -responsen op beloningen (winst in een monetaire stimuleringsvertragingstaak), verminderd NAcc-volume en verhoogde rust-delta-stroomdichtheid (dwz afgenomen rustactiviteit) in de rostral anterior cingulate cortex (rACC), een gebied dat eerder betrokken was bij positieve subjectieve beleving. Bovendien waren NAcc-beloningsresponsen omgekeerd geassocieerd met rACC-delta-delta-activiteit, wat de hypothese ondersteunt dat delta rechtmatig gerelateerd kan zijn aan activiteit in het beloningscircuit van de hersenen. Samengenomen helpen deze resultaten de neurale basis van anhedonie op te helderen en versterken ze het argument voor anhedonie als een endofenotype voor depressie.

sleutelwoorden: depressie, anhedonia, striatum, beloning, anterior cingulate cortex

Ga naar:

Introductie

Vroege theoretici suggereerden dat anhedonie, de verminderde neiging om genot te ervaren, een kwetsbaarheidsfactor kan vormen voor psychiatrische stoornissen, waaronder depressieve stoornis (MDD) en schizofrenie (bijv. Meehl, 1975; Rado, 1956). Consistent met deze opvatting wordt anhedonie momenteel beschouwd als een veelbelovend endofenotype van MDD, omdat het een hoofdsymptoom is van de aandoening, maar aanzienlijk homogener, gemakkelijker te kwantificeren is en gekoppeld is aan disfunctie in het neurale circuit van beloning, dat steeds beter wordt. begrepen (Hasler et al., 2004; Pizzagalli et al., 2005). Daarom kan informatie over de neurale correlaten van anhedonie waardevolle inzichten opleveren in de pathofysiologie en etiologie van psychiatrische stoornissen en uiteindelijk mogelijk maken voor vroege identificatie van personen met een hoog risico.

De neurale systemen die ten grondslag liggen aan beloning en plezier zijn lange tijd onderwerp geweest van wetenschappelijk onderzoek (voor een recent overzicht, zie Berridge en Kringelbach, 2008). Beginnend met vroege zelfstimuleringsstudies bij knaagdieren uitgevoerd door Olds en Milner (1954), een grote hoeveelheid dierwerk heeft de nadruk gelegd op de rol van mesocorticolimbische paden in stimulerende motivatie en de ervaring van plezier. Zelfs vóór de komst van moderne neuroimaging-technieken, Heath (1972) aangetoond dat activatie van deze gebieden krachtige, positieve motivatie-effecten heeft bij mensen door vurige zelfstimulatie te documenteren in een patiënt geïmplanteerd met elektroden in het dopamine-rijke mesolimbische septum / nucleus accumbens (NAcc) -gebied. Meer recent hebben functionele onderzoeken naar magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) en positronemissietomografie (PET) een verhoogde activering beschreven in de basale ganglia, inclusief het ventrale striatum, als reactie op verschillende appetitieve aanwijzingen (zie Phan et al., 2002, voor een beoordeling). Verder hebben PET-onderzoeken met behulp van dopaminerge tracers aangetoond dat de positieve subjectieve effecten van amfetamine gecorreleerd zijn met receptorbinding in het ventrale striatum (bijv. Drevets et al., 2001; Leyton et al., 2002; Oswald et al., 2005). De rol van het ventrale striatum bij beloningsverwerking is dus stevig vastgesteld met behulp van meerdere methoden.

Neuroimaging-onderzoeken hebben ook de ervaring van plezier aan neurale activiteit in de mediale prefrontale cortex gekoppeld (Berridge en Kringelbach, 2008; Phan et al., 2002). Met name Rolls en collega's (de Araujo et al., 2003; Grabenhorst et al., 2008; Rolls et al., 2003, 2008) hebben een verband beschreven tussen subjectieve waarderingscijfers van aangenaamheid voor een grote verscheidenheid aan stimuli van verschillende modaliteiten en reacties op deze stimuli in ventromediale prefrontale cortex (vmPFC) en rostrale anterior cingulate cortex (rACC) -regio's (Figuur 1). Deze corticale gebieden krijgen dichte dopaminerge inputs (Gaspar et al., 1989), een project voor het striatum (met name het NAcc) en het ventrale tegmentale gebied (Haber et al., 2006; Öngür en prijs, 2000; Sesack en Pickel, 1992), tonen de activiteitstoename als reactie op dopamine-inducerende geneesmiddelen (Udo de Haes et al., 2007; Völlm et al., 2004) en zijn betrokken bij voorkeursbeoordelingen (bijv. Paulus en Frank, 2003), in overeenstemming met een rol bij op beloning gebaseerde besluitvorming (Rushworth et al., 2007).

Figuur 1

Figuur 1

LORETA analyse van gehele hersenen. Resultaten van voxel-per-voxel correlaties tussen de Anhedonic Depression-schaal van de Mood en Symptom Questionnaire (MASQ AD) en log-getransformeerde delta (1.5-6.0 Hz) stroomdichtheid. De statistische kaart heeft een drempelwaarde ...

Als aanvulling op deze bevindingen, duiden nieuwe aanwijzingen van neuroimaging-onderzoeken in klinische monsters erop dat anhedonische symptomen gekoppeld zijn aan beloningsreacties in belangrijke knooppunten van het beloningssysteem (Epstein et al., 2006; Juckel et al., 2006a, 2006b; Keedwell et al., 2005; Mitterschiffthaler et al., 2003; Tremblay et al., 2005). Bijvoorbeeld, Epstein et al. (2006) rapporteerde dat depressieve patiënten werden gekenmerkt door verminderde ventrale striatale responsen op positieve beelden, en de sterkte van deze responsen was negatief gecorreleerd met zelfgerapporteerde anhedonie. Evenzo, in een steekproef van twaalf patiënten met MDD, Keedwell et al. (2005) vond een negatieve correlatie tussen anhedonie (maar niet de ernst van depressie) en ventrale striatale responsen op positieve stimuli. Interessant is dat deze auteurs ook een positief correlatie tussen anhedonie en reacties in de vmPFC (BA10) en rACC (BA24 / 32). In wat de enige neuroimaging-studie lijkt te zijn op de hersencorrelaties van anhedonie bij gezonde proefpersonen, Harvey et al. (2007) observeerde geen significante correlatie tussen anhedonie en ventrale striatale reacties op positieve beelden. Ze repliceerden echter wel Keedwell et al.'S (2005) observatie van een positief correlatie tussen anhedonie en reacties op positieve stimuli in een regio in de vmPFC, opnieuw uitgebreid in de rACC. In aanvulling op, Harvey et al. (2007) vond dat anhedonia werd geassocieerd met een verminderd volume in caudate regio's die zich uitstrekten tot in het NAcc.

Samengevat suggereren deze eerdere bevindingen dat anhedonie kan worden geassocieerd met zwakkere reacties op positieve stimuli en verminderd volume in het striatum, evenals met verhoogde responsen op positieve stimuli in vmPFC / rACC. Deze laatste associatie is verrassend, aangezien de activiteit in vmPFC / rACC ook positief gerelateerd is aan waarderingscijfers zoals hierboven beschreven (bijv. de Araujo et al., 2003; Grabenhorst et al., 2008; Rolls et al., 2008; Rolls et al., 2003). Belangrijk is dat de vmPFC / rACC prominent aanwezig is in het standaardnetwerk van de hersenen, dat wordt geactiveerd tijdens rustende, taakloze staten en wordt gedeactiveerd wanneer deelnemers een taak uitvoeren (Buckner et al., 2008). Sterker nog, convergerende bewijslijnen verhogen de mogelijkheid dat associaties tussen anhedonie en taakgerelateerde activering in mediale frontale regio's individuele verschillen in rusttoestandactiviteit kunnen weerspiegelen.

Ten eerste is depressie in verband gebracht met disfunctionele rustactiviteit in vmPFC / rACC, waarbij in sommige onderzoeken sprake is van een afname (bijv. Drevets et al., 1997; Ito et al., 1996; Mayberg et al., 1994) en anderen verhoogd (bijv. Kennedy et al., 2001; Videbech et al., 2002), en een verminderde rust-RACC-activiteit heeft een slechte reactie op de behandeling voorspeld (Mayberg et al., 1997; Mülert et al., 2007; Pizzagalli et al., 2001). Ten tweede, met behulp van PET en metingen van elektro-encefalografische (EEG) activiteit, Pizzagalli et al. (2004) gerapporteerde verminderde rustactiviteit (dat wil zeggen verlaagd glucosemetabolisme en verhoogde delta-activiteit) in het subgenuale ACC (BA 25) bij patiënten met melancholie - een depressief subtype dat wordt gekenmerkt door psychomotorische stoornissen en wijdverspreide anhedonie. Ten slotte zijn verschillende aandoeningen en ziekten die worden gekenmerkt door verminderde rustende mediale PFC-activiteit geassocieerd met verminderde taak-geïnduceerde mediale PFC-deactivering (Fletcher et al., 1998; Kennedy et al., 2006; Lustig et al., 2003) en recente bevindingen van Grimm et al. (2008) aangeven dat dit ook van toepassing kan zijn op depressie. In het bijzonder observeerden deze auteurs kleinere taakgeïnduceerde deactivaties bij depressieve individuen versus controles in verschillende gebieden van het standaardnetwerk, inclusief een gebied dat nauw aansluit bij de gebieden die betrokken zijn bij Keedwell et al. (2005) en Harvey et al. (2007). Gezamenlijk suggereren deze waarnemingen dat de schijnbaar paradoxale positieve associatie tussen anhedonie en vmPFC / rACC-activering voor positieve stimuli te wijten kan zijn aan een verband tussen verminderde baseline-activiteit in dit gebied en anhedonie, resulterend in kleinere deactiveringen tijdens stimulusverwerking. Voor zover bekend is de hypothese van een verband tussen lagere rustende vmPFC / rACC-activiteit en anhedonie niet eerder getest.

Als een dergelijke associatie bestaat, is deze waarschijnlijk zichtbaar in de delta-frequentieband van de EEG. Zoals Knyazev (2007) onlangs genoteerd in zijn beoordeling van de functionele rollen van verschillende EEG-oscillaties, ondersteunen een aantal waarnemingen het idee dat het deltaritme een handtekening is van beloningverwerking en salience-detectie. Ten eerste hebben dierstudies generatoren van delta-activiteit geïdentificeerd in belangrijke knooppunten van het beloningssysteem van de hersenen, zoals de NAcc (Leung en Yim, 1993), ventrale pallidum (Lavin en Grace, 1996) en dopaminerge neuronen van het ventrale tegmentale gebied (Grace, 1995). Ten tweede, hoewel elektrische activiteit in het striatum niet-invasief kan worden gemeten bij mensen, hebben EEG-bronlokalisatie-onderzoeken anterieure mediale frontale gebieden betrokken bij het genereren van delta-activiteit (Michel et al., 1992; 1993). Kritiek is dat deze bronnen overlappen met regio's die wederzijds verbonden zijn met het ventrale tegmentale gebied en uit fMRI-onderzoeken komen als geassocieerd met zelfgerapporteerde plezierreacties (zie hierboven). Ten derde suggereren de beschikbare diergegevens dat dopamine-afgifte in de NAcc geassocieerd is met verminderde delta-activiteit (Chang et al., 1995; Ferger et al., 1994; Kropf en Kuschinsky, 1993; Leung en Yim, 1993; Luoh et al., 1994). Ten vierde zijn toediening van opioïde en cocaïne geassocieerd met veranderingen in delta-activiteit bij mensen (Greenwald en Roehrs, 2005; Reid et al., 2006; Scott et al., 1991). In tegenstelling tot de diergegevens werden echter verhogingen in plaats van afnames van delta-activiteit waargenomen (zie ook Heath, 1972). Terwijl deze schijnbare discrepanties tussen dierlijke en menselijke gegevens momenteel niet kunnen worden opgelost, suggereert het beschikbare bewijsmateriaal desalniettemin dat EEG delta-activiteit kan worden gekoppeld aan beloningsverwerking. Daarom is de huidige studie bedoeld om de voorgestelde link tussen delta en beloning verder toe te lichten.

Kortom, de belangrijkste doelen van het huidige onderzoek waren: (1) om te onderzoeken of anhedonia negatief en positief geassocieerd is met beloningsrespons in respectievelijk het ventrale striatum en de vmPFC / rACC, zoals beoordeeld door fMRI samen met een monetaire stimuleringsvertraging taak bekend om het beloningsnetwerk van de hersenen te rekruteren (Dillon et al., 2008); (2) om te repliceren Harvey et al.'S (2007) observatie van een omgekeerde associatie tussen anhedonie en striataal volume; (3) om te onderzoeken of anhedonie geassocieerd is met een verhoogde rustende EEG delta stroomdichtheid (dwz verminderde rustactiviteit) in vmPFC / rACC; en (4) om de voorgestelde koppeling tussen EEG-delta-activiteit en het beloningssysteem van de hersenen te onderzoeken (Knyazev, 2007) door het bepalen van de correlatie tussen striatale beloningsresponsen gemeten via fMRI en rustende EEG delta stroomdichtheid in de vmPFC / rACC.

Ga naar:

materialen en methodes

Deelnemers

Gegevens uit het huidige rapport komen voort uit een grotere studie waarin gedrag, elektrofysiologisch (resting EEG, event-related potentials) en neuroimaging (fMRI, structurele MRI) -maatregelen evenals moleculaire genetica worden geïntegreerd om de neurobiologie van beloningsverwerking en anhedonie in een niet-klinisch monster. Een vorige publicatie over dit voorbeeld heeft zich gericht op gebeurtenisgerelateerde potentiële gegevens die zijn verzameld tijdens een wapeningstaak (Santesso et al., 2008), en een rapport over koppelingen tussen kandidaat-genen en de fMRI-gegevens is in voorbereiding (Dillon, Bogdan, Fagerness, Holmes, Perlis en Pizzagalli, in voorbereiding). Anders dan eerdere rapporten, was het primaire doel van het huidige onderzoek om relaties tussen individuele verschillen in anhedonie en (1) rustende EEG-gegevens te onderzoeken, en (2) functionele en volumetrische metingen van beloningsgerelateerde basale ganglia-regio's. Secundaire analyses gericht op het evalueren van de onderlinge relaties tussen de drie neuroimaging modaliteiten.

In een eerste gedragssessie voltooiden 237-gezonde volwassenen tussen 18 en 40 een twee-alternatieve gedwongen keuzetaak waarin de juiste identificatie van een van de twee stimuli vaker werd beloond. Eerdere studies in onafhankelijke klinische en niet-klinische steekproeven hebben aangetoond dat deze probabilistische beloningstaak gevoelig is voor variatie in responsiviteit van beloningen en anhedonie (Bogdan en Pizzagalli, 2006; Pizzagalli et al., 2009; Pizzagalli et al., 2005). Op basis van hun prestaties in de eerste sessie, 47 van de 170-proefpersonen die voldoen aan inclusiecriteria voor de huidige studie (rechtshandigheid, afwezigheid van medische of neurologische ziekten, zwangerschap, huidige alcohol / drugsmisbruik, roken, gebruik van psychotrope medicatie tijdens de laatste 2-weken of claustrofobie) werden uitgenodigd voor de EEG- en fMRI-sessies (gesegmenteerde sessieorder). Deelnemers werden geselecteerd om een ​​breed scala aan individuele verschillen in beloningsleren te dekken, gemeten aan de hand van de probabilistische beloningstaak: specifiek identificeerden we eerst deelnemers in de bovenste en onderste 20% van de verdeling van beloningsleren en selecteerden vervolgens de overgebleven deelnemers met het doel van het bereiken van een continuüm in beloningsleren dat representatief zou zijn voor de algemene bevolking (zie voor verdere details over de selectiecriteria Santesso et al., 2008).

Van deze 47-deelnemers kwamen 41 (5 Afro-Amerikaans, 5 Asian, 29 Caucasian, 2 anders) overeen om deel te nemen aan de EEG-sessie en 33 hiervan voltooide ook de fMRI-sessie. Alle 41-deelnemers (gemiddelde leeftijd: 21.2 jaar, SD: 3.1; gemiddeld onderwijs: 14.2 jaar, SD: 1.5; 20 man) hadden bruikbare rust-EEG-gegevens. Van de 33-deelnemers die beide sessies hebben voltooid, werden er vijf uitgesloten van de fMRI-analyses als gevolg van buitensporige bewegingsartefacten die resulteerden in een steekproef van N = 28 voor de fMRI-analyses (gemiddelde leeftijd: 21.5 jaar, SD: 3.5; gemiddeld onderwijs: 14.5 jaar, SD: 1.6; 14 man). Afgezien van een deelnemer met specifieke fobie en een met een minder ernstige depressieve stoornis, geen van de deelnemers had de huidige psychiatrische stoornissen, zoals vastgesteld met de gestructureerde Clinical Interview voor DSM-IV. Er was bewijs van voorbije Axis I-pathologie bij een minderheid van deelnemers (verleden MDD: n = 1; depressieve stoornis anders niet gespecificeerd: n = 1; vroegere eetbuienstoornis: n = 1; verleden anorexia nervosa: n = 1; alcoholmisbruik in het verleden: n = 1).

Deelnemers ontvingen ongeveer $ 12, $ 45 en $ 80 voor respectievelijk de gedrags-, EEG- en fMRI-sessies voor taakopbrengsten en vergoedingen voor hun tijd. Alle deelnemers verstrekten schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle procedures werden goedgekeurd door de Commissie voor het Gebruik van Menselijke Onderwerpen aan de Harvard University en de Internal Review Board van Partners-Massachusetts General Hospital.

Procedure

Gedragssessie

Zowel bij de gedrags- als bij de EEG-sessie, de korte versie van de Mood and Anxiety Symptom Questionnaire (MASQ, Watson et al., 1995) toegediend om depressiespecifieke symptomen (anhedonische depressie, AD), angstspecifieke symptomen (Angstige opwinding, AA) en algemene distressymptomen die zowel voor depressie als voor angst voorkomen (General Distress: Depressive Symptoms, GDD; General Distress: Angular Symptoms GDA). Eerdere studies geven aan dat alle MASQ-schalen een uitstekende betrouwbaarheid hebben (coëfficiënt alpha: .85-.93 in samples voor volwassenen en studenten) en convergente / discriminante validiteit met betrekking tot andere angst- en depressieschalen (bijv. Watson et al., 1995). In de huidige steekproef was de test-hertestbetrouwbaarheid tussen de gedrags- en EEG-sessie (gemiddeld interval = 36.6 dagen; bereik 2-106 dagen) van de AD-, GDD-, AA- en GDA-schalen .69, .62, .49, en .70, respectievelijk, die matige tot hoge stabiliteit aangeven. In de huidige analyses hebben we alleen de MASQ-scores van de gedragssessie geanalyseerd om (1) de voorspellende waarde van de zelfrapportagemetingen voor de fysiologische metingen aan te tonen, en (2) de invloed van staatseffecten op de MASQ-fysiologie te minimaliseren correlaties door ervoor te zorgen dat zowel EEG- als fMRI-metingen werden verkregen in een andere sessie dan de MASQ-gegevens. Er zijn echter zeer vergelijkbare resultaten naar voren gekomen bij het analyseren van de gemiddelden van de twee MASQ-administraties (gegevens beschikbaar op aanvraag). Daarnaast is de statusversie van het schema Positief en negatief affect (PANAS, Watson et al., 1988) werd toegediend bij zowel de gedrags- als de EEG-sessies om de huidige stemming te beoordelen.

Rustende EEG-sessie

Deelnemers kregen de opdracht om stil te blijven zitten en te ontspannen terwijl de rust-EEG gedurende acht minuten werd opgenomen (4 minuten met open ogen, 4 minuten met gesloten ogen in gecompenseerde volgorde). Vervolgens herhaalden de deelnemers de probabilistische beloningstaak die werd gebruikt voor onderwerpselectie tijdens event-gerelateerde potentiële opnames (Santesso et al., 2008).

MRI-sessie

Na het verzamelen van structurele MRI-gegevens, hebben deelnemers een monetaire stimuleringsvertraging (MID) -taak uitgevoerd tijdens functionele beeldvorming. De MID is eerder beschreven in een onafhankelijke steekproef (Dillon et al., 2008). Kort samengevat voltooiden de deelnemers 5-blokken van 24-proeven. Elke proef begon met de presentatie van een van de drie even waarschijnlijke signalen (duur: 1.5 s) die potentiële monetaire winsten (+ $), geen incentive (0 $) of verliezen (- $) signaleerden. Na een jittered inter-stimulus interval (ISI) van 3-7.5 s, werd een rood vierkant gepresenteerd waarop deelnemers reageerden met een druk op de knop. Na een tweede jittered ISI (4.4-8.9 s), werd feedback gegeven die een versterking aangeeft (bereik: $ 1.96 tot $ 2.34; gemiddelde: $ 2.15), geen verandering of straf (bereik: - $ 1.81 tot - $ 2.19; gemiddelde - $ 2.00). Deelnemers kregen te horen dat hun reactietijd (RT) ten opzichte van het doel de uitkomsten van het onderzoek beïnvloedde, zodat snelle RT's de kans op het ontvangen van winsten verhoogden en de kans op het ontvangen van straffen verminderden. 50% van de belonings- en verliesproeven resulteerde in feite in het behalen van respectievelijk winsten en boetes (zie Dillon et al., 2008, voor meer detail). Uitlevering werd op deze manier ontkoppeld van reacties om een ​​volledig uitgebalanceerd ontwerp mogelijk te maken, met een gelijk aantal tests met elk resultaat. Om echter de geloofwaardigheid en betrokkenheid van de taak te handhaven, voor onderzoeken die tot een positief resultaat leiden (bijv. Winst in beloningsonderzoeken), kwam de doelblootstellingstijd overeen met het 85th-percentiel van RT's verzameld tijdens een 40-oefensessie die onmiddellijk vóór het scannen werd toegediend; voor proeven die gepland zijn om een ​​negatief resultaat op te leveren (bijv. geen winst in beloningsonderzoeken), kwam de doelblootstellingstijd overeen met het 15-percentiel van RT-praktijk. De volgorde van uitkomstlevering was gebaseerd op een vooraf bepaalde volgorde die de statistische efficiëntie van het fMRI-ontwerp optimaliseerde (Dale, 1999).

Gegevensverzameling en -analyses

EEG-opname

Rustende EEG werd opgenomen met behulp van een 128-kanaals elektrisch geodesisch systeem (EGI Inc., Eugene, OR) bij 250 Hz met 0.1-100 Hz-analoge filtering met betrekking tot de top. Impedanties werden gehouden onder 50 kΩ. Gegevens werden off-line gerefereerd naar een gemiddelde referentie. Na correctie van oogbewegingsartefacten met behulp van een onafhankelijke componentanalyse geïmplementeerd in Brain Vision Analyzer (Brain Products GmbH, Duitsland), werden de gegevens visueel beoordeeld op resterende artefacten en werden beschadigde kanalen geïnterpoleerd met behulp van een spline-interpolatie.

Volgende voorafgaande procedures (bijv. Pizzagalli et al., 2001, 2004, 2006), Lage resolutie elektromagnetische tomografie (LORETA, Pascual-Marqui et al., 1999) werd gebruikt om de rustende intracerebrale stroomdichtheid in verschillende frequentiebanden te schatten. Daartoe werden spectrale analyses eerst uitgevoerd op artefact-vrije 2048-ms epochs met behulp van een discrete Fourier-transformatie en boxcar-venster. LORETA werd vervolgens gebruikt om de intracerebrale stroomdichtheidsverdeling voor de volgende banden te schatten: delta (1.5-6.0 Hz), theta (6.5-8.0 Hz), alpha1 (8.5-10.0 Hz), alpha2 (10.5-12.0 Hz), bèta1 ( 12.5-18.0 Hz), bèta2 (18.5-21.0 Hz), bèta3 (21.5-30.0 Hz) en gamma (36.5-44.0 Hz). Gebaseerd op eerdere bevindingen (bijv. Knyazev, 2007; Pizzagalli et al., 2004; Scheeringa et al., 2008), delta-activiteit was de belangrijkste frequentie van interesse; andere EEG-banden werden geanalyseerd om de specificiteit van mogelijke bevindingen te evalueren.

Bij elke voxel (n = 2394; voxel resolutie = 7 mm3), werd de stroomdichtheid berekend als de kwadratische grootte van de intracerebrale stroomdichtheid binnen elk van de acht frequentiebanden (eenheid: ampères per vierkante meter, A / m2). Voor elk onderwerp en elke band werden LORETA-waarden genormaliseerd tot een totaal vermogen van 1 en vervolgens getransformeerd vóór statistische analyses. Voxel-by-voxel Pearson-correlaties tussen MASQ AD en log-getransformeerde delta-stroomdichtheid werden vervolgens berekend en weergegeven op een standaard MRI-sjabloon (MNI-spatie) na drempels bij p <.001 (niet gecorrigeerd).

Naast voxel-per-voxel correlaties, analyseerden we ook de huidige dichtheid in verschillende a priori gedefinieerde interessegebieden (ROI's) binnen de ACC. Deze benadering werd geselecteerd om (1) het statistische vermogen te vergroten, (2) maakt vergelijkingen mogelijk tussen MASQ AD en de andere MASQ-schaalniveaus onafhankelijk door statistische drempelwaarden (dwz evaluatie van symptomenspecificiteit), en (3) maken vergelijkingen tussen verschillende ACC-onderverdelingen mogelijk ( dat wil zeggen, evaluatie van regiospecificiteit). Hiertoe werd voor elk onderwerp en elke band de gemiddelde stroomdichtheid berekend voor de volgende onderverdelingen van de ACC (zie voor details Bush et al., 2000; Pizzagalli et al., 2006): de meer rostrale, "affectieve" subregio's, inclusief BA25 (17 voxels, 5.83 cm3), BA24 (12-voxels, 4.12 cm3) en BA32 (17-voxels, 5.83 cm3), en de meer dorsale, "cognitieve" subregio's, inclusief BA32 '(20-voxels, 6.86 cm3) en BA24 '(48-voxels, 16.46 cm3). Locatie en omvang van deze onderverdelingen werden gedefinieerd op basis van Structuur-Waarschijnlijkheidskaarten (Lancaster et al., 1997) en anatomische oriëntatiepunten (Devinsky et al., 1995; Vogt et al., 1995), zoals eerder in detail beschreven (Pizzagalli et al., 2006). Gemiddeld waren schattingen van de ruststroomdichtheid gebaseerd op 110.7-artefactvrije epochs (SD: 37.2, bereik: 37-174). Log-getransformeerde delta stroomdichtheid in BAs 24, 25 en BA32 was niet geassocieerd met het totale aantal artefact-vrije tijdvakken of het percentage ogen-open tijdvakken die bijdroegen aan de individuele gemiddelden, allemaal rs (39) ≤ .10, p ≥ .52.

fMRI-gegevens

Het beeldvormende protocol en de fMRI-verwerkingsstroom zijn eerder beschreven (Dillon et al., 2008; Santesso et al., 2008). Kort samengevat werden fMRI-gegevens verkregen op een 1.5 T Symphony / Sonata-scanner (Siemens Medical Systems; Iselin, NJ). Tijdens functionele beeldvorming werden gradiëntechositems T2 * -gewogen echoplanaire beelden verkregen met behulp van de volgende parameters: TR / TE: 2500 / 35; FOV: 200 mm; matrix: 64 × 64; 35-segmenten; 222-volumes; voxels: 3.125 × 3.125 × 3 mm. Een T1-gewogen MPRAGE structureel volume met hoge resolutie werd verzameld voor anatomische lokalisatie en extractie van structurele ROI's met behulp van standaardparameters (TR / TE: 2730 / 3.39 ms; FOV: 256 mm; matrix: 192 × 192; 128 slices; voxels: 1.33 × 1.33 × 1 mm). Vulling werd gebruikt om de beweging van het hoofd te minimaliseren.

Analyses werden uitgevoerd met behulp van FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) en FreeSurfer (Fischl et al., 2002; Fischl et al., 2004). Pre-processing omvatte correctie van beweging en slice-tijd, verwijdering van langzame lineaire trends, intensiteitnormalisatie en ruimtelijke afvlakking met een 6 mm FWHM Gauss-filter. Een tijdelijk bleekfilter werd gebruikt voor het schatten en corrigeren van autocorrelatie in de ruis. Vervolgens werd een gamma-functie (bedoeld om de hemodynamische respons te modelleren) geconvolueerd met stimulus-onsets en het algemene lineaire model beoordeelde de fit tussen het model en de gegevens. Deelnemers met incrementeel (volume-naar-volume) of cumulatieve hoofdbewegingen groter dan 3.75 mm of graden werden uit de analyse verwijderd (n = 5). Voor de resterende deelnemers werden bewegingsparameters opgenomen in het model als hinderregressoren.

Voor deze studie waren de belangrijkste fMRI-resultaten van belang regressiecoëfficiënten (bètagewichten) geëxtraheerd uit vier componenten van de basale ganglia (NAcc, caudate, putamen en globus pallidus) en de rACC.1 Deze ROI's werden structureel gedefinieerd door de automatische corticale en subcorticale parallelle algoritmen van FreeSurfer, die zeer betrouwbaar zijn en gunstig vergelijken met handmatige methoden (Desikan et al., 2006; Fischl et al., 2002; Fischl et al., 2004). Voor elke deelnemer en ROI werden gemiddelde beta-gewichten geëxtraheerd voor het leveren van geldwinsten, geldboetes en niet-veranderende feedback. Voor de consistentie met eerder neuroimaging-werk, waarbij anhedonie in verband werd gebracht met hersenactivatie tot daadwerkelijke positieve stimuli (Epstein et al., 2006; Harvey et al., 2007; Keedwell et al., 2005), fMRI-analyses gericht op reacties op uitkomsten. Op verzoek van een anonieme reviewer werden ook gemiddelde beta-gewichten geëxtraheerd voor beloningsaanwijzingen om de specificiteit van correlaties met anhedonie te evalueren ten opzichte van consummatoire versus anticiperende fasen van beloningsverwerking.

De algoritmen van FreeSurfer bieden ook volumetrische informatie voor elke ROI en het totale intracraniële volume. Om ons aan te passen voor geslacht en intracranieel volume, wij z-gestandaardiseerd intracraniaalvolume en de volumes van elk van de ROI's binnen geslachten en vervolgens regressie van de z-scores voor elke ROI op de z-scores voor intracraniaal volume. Deze regressiebenadering werd geselecteerd om te voorkomen dat sekseverschillen worden geïntroduceerd vanwege het grotere intracraniële volume bij mannen ten opzichte van vrouwen. Alle statistische analyses voor de volumetrische variabelen werden uitgevoerd met de residuen afgeleid van deze regressies.

Statistische analyse

fMRI-gegevens werden geanalyseerd met gemengde ANOVA's met behulp van Feedback (winst, geen verandering, straf) en Geslacht (mannelijk, vrouwelijk) als factoren. Voor basale ganglia-regio's, Halfrond (links, rechts) en Regio (NAcc, caudate, putamen, pallidus) werden toegevoegd als extra factoren binnen het subject. De Greenhouse-Geisser-correctie werd gebruikt indien van toepassing. Pearson-correlaties en deelcorrelaties werden berekend om de belangrijkste hypotheses te testen. Verschillen tussen afhankelijke correlatiecoëfficiënten werden getest met behulp van de formule voorgesteld door Steiger (1980). Resultaten worden gerapporteerd met een alfaniveau van 0.05 (tweezijdige) tenzij anders aangegeven. In het licht van eerdere bevindingen (Epstein et al., 2006; Harvey et al., 2007), De a priori hypotheses van negatieve correlaties tussen anhedonie en (1) NAcc-volume en (2) NAcc-respons op beloningen werden eenzijdig getest. Primaire analyses hadden betrekking op vijf voorspelde correlaties (anhedonie-NAcc-volume, anhedonie-NAcc-respons op winst, anhedonie-rACC-respons op winsten, anhedonia-rustende rACC delta-activiteit, NAcc-respons op winsten-rustende rACC-delta-activiteit). Alle andere correlaties werden uitgevoerd om de specificiteit van de vijf belangrijkste bevindingen te testen; bijgevolg zijn correcties voor meerdere tests niet geïmplementeerd.

Ga naar:

Resultaten

Intercorrelaties van MASQ- en PANAS-schalen

Zoals getoond in Tabel 1, de MASQ-schalen waren matig tot sterk gecorreleerd met elkaar en met PANAS-status negatief affect in beide sessies. Het spiegelen van eerdere observaties (Watson en Clark, 1995), vertoonde alleen MASQ AD een significante negatieve correlatie met PANAS status positief affect in beide sessies. Gemiddelde en standaarddeviatie van MASQ AD (gewogen naar geslacht) verschilden niet van de waarden gerapporteerd door Watson et al. (1995, Tabel 1) voor een groot studentenmonster, t(1112) = 1.28, p =. 20, F(40, 1072) = 1.07, p = .35.

Tabel 1

Tabel 1

Intercorrelaties tussen MASQ-schalen en staat positief en negatief affect

Basale ganglia en rACC-antwoorden op monetaire winsten en straffen

Om te verifiëren dat de basale ganglia werden geactiveerd door monetaire winsten in de MID-taak, hebben we een berekend Feedback × Regio × Halfrond × Geslacht ANOVA. Bevindingen onthulden een significant hoofdeffect van Feedback, F(2, 51.5) = 8.00, p = .001, en een significant Feedback × Regio interactie, F(3.3, 85.6) = 6.97, p = .0003 (zie Figuur 2A). A priori gespecificeerde contrasten onthulden dat alle basale ganglia-regio's sterker werden geactiveerd door winst versus niet-veranderende feedback, F(1, 26) ≥ 4.43, p ≤ .045. Met name was alleen de NAcc geassocieerd met verminderde activiteit na sancties in verband met niet-veranderende feedback, F(1, 26) = 3.83, p = .06. Over de hemisferen en het geslacht werden de basale ganglia dus betrouwbaar geactiveerd door winst, en alleen de NAcc vertoonde tekenen van deactivering na penalty's in vergelijking met niet-veranderbare feedback.

Figuur 2

Figuur 2

Gemiddelde betagewichten (en standaardfouten) in (A) de vier basale ganglionregio's en (B) de RACC als reactie op monetaire winsten, niet-veranderende feedback en geldboetes (gemiddeld over hemisferen). Merk op dat alleen de nucleus accumbens (NAcc) toonde ...

Om te evalueren of de structureel gedefinieerde rACC ROI werd geactiveerd door monetaire winsten, hebben we een berekend Feedback × Geslacht ANOVA en heeft een significant hoofdeffect van Feedback, F(1.9, 50.4) = 5.63, p <.007 (Figuur 2B). A priori gespecificeerde contrasten onthulden een hogere activering van winsten versus feedback zonder verandering, F(1, 26) = 12.48, p = .002, evenals hogere activering van boetes versus feedback zonder verandering, F(1, 26) = 4.18, p = .051.

Functionele en structurele correlaten van Anhedonia

Relatie met NAcc-antwoorden op winsten en straffen

Zoals verondersteld, was anhedonie zoals gemeten door de MASQ AD negatief geassocieerd met NAcc-responsen op winst gemiddeld over de twee hemisferen, r(26) = -.43, p = .011, eenzijdig (zie Tabel 2 en Figuur 3A). Er werden geen significante correlaties waargenomen tussen MASQ AD en versterkingsgerelateerde responsen in een van de andere vier interessegebieden (putamen, caudaat, pallidus, rACC). De nadruk op de specificiteit van deze bevindingen, geen van de andere MASQ-schalen correleerde significant met de NAcc-responsen op winst (zie Tabel 2), en de correlatie tussen MASQ AD en NAcc versterkingsreacties bleef vrijwel onveranderd na simultaan uitdelen van de andere drie MASQ-schalen, r(23) = -.35, p = .041, eenzijdig. Verder verschilde de correlatie tussen MASQ AD en NAcc responsen op versterkingen significant van de (niet-significante) correlaties tussen MASQ AD en NAcc responsen op sancties, r(26) = .25, p =. 20, z = 2.41, p = .016, of feedback zonder verandering, r(26) = .11, p =. 58, z = 2.30, p = .021. Hoewel dit niet het belangrijkste aandachtspunt van de huidige studie was, waren de antwoorden van NAcc op de sancties positief gecorreleerd met de MDA GDA-scores (zie Tabel 2), wat aangeeft dat meer angstige deelnemers sterkere NAcc-responsen op straffen toonden.2

Figuur 3

Figuur 3

Scatterplots voor de correlaties (A) tussen de Anhedonic Depression-schaal van de Mood and Anxiety Symptom Questionnaire (MASQ AD) en de NAcc-respons op monetaire winsten, (B) tussen MASQ AD en NAcc-volume gecorrigeerd voor geslacht en intracraniaal volume ...

Tabel 2

Tabel 2

Correlaties tussen MASQ-schalen, Nucleus Accumbens (NAcc) Volume en reacties op feedback en rustende delta-activiteit in Rostral Anterior Cingulate Regions

Aanvullende analyses die de reacties op beloningselementen bestudeerden, toonden geen significante correlaties met MASQ AD voor de NAcc, r(26) = .12, p = .54 of een van de andere vier ROI's |r(26) | ≤ .25, p ≥ .20. Bovendien was de correlatie tussen MASQ AD en NAcc-responsen op winst significant sterker dan de correlatie waarbij NAcc-responsen op beloningselementen waren betrokken, z = 2.03, p = .04, waarmee wordt aangegeven dat de koppeling specifiek was om consumptie te belonen in plaats van te anticiperen.

Relatie met NAcc-volume

Zoals getoond in Tabel 2 en Figuur 3B, MASQ AD vertoonde een negatieve correlatie met NAcc-volume (gecorrigeerd voor geslacht en intracraniaal volume) dat significant bleef na simultaan uitdelen van de andere drie MASQ-schalen, r(23) = -.38, p = .03, eenzijdig. Er werden geen significante associaties waargenomen tussen MASQ AD en de aangepaste volumes van de andere basale ganglia regio's. 22 ≥ r(26) ≥ .02, ps ≥ .27. Bovendien waren NAcc-volume en NAcc-beloningsreacties op winsten niet gecorreleerd (Tabel 2), wat aangeeft dat beide variabelen afzonderlijke componenten van MASQ AD-variantie hebben uitgelegd (zie hieronder).

Relatie met rustende EEG delta stroomdichtheid

De berekening van voxel-per-voxel correlaties tussen MASQ AD en log-getransformeerde delta stroomdichtheid identificeerde slechts één cluster van positieve correlaties significant bij p <0.001. Zoals weergegeven in Figuur 1, deze functioneel gedefinieerde ROI (16 aaneengesloten voxels, 5.49 cm3) bevond zich in rACC-regio's die overlappen met gebieden die ont- staan ​​uit fMRI-onderzoeken naar anhedonie en plezierbeoordelingen. Verder was MASQ AD positief gecorreleerd met de delta-stroomdichtheid in rust in elk van de drie a priori gedefinieerde affectieve onderverdelingen van de ACC (BA's 24, 25 en 32; zie Figuur 3C en Tabel 2).

Controleanalyses gaven aan dat deze bevinding werd gekenmerkt door aanzienlijke specificiteit. Ten eerste correleerden de MASQ AD-scores niet met de delta-stroomdichtheid in de meer dorsale, cognitieve onderverdelingen van de ACC (rs = .12 en .04 voor respectievelijk BA24 'en BA32'), met nadruk op regiospecificiteit. Ten tweede, alle significante correlaties tussen MASQ AD en delta stroomdichtheid weergegeven in Tabel 2 bleef significant na het gelijktijdig uitdelen van de andere drie MASQ-schalen, r(36) ≥ .33, p ≤ .042, met de nadruk op symptoomspecificiteit. In tegenstelling hiermee zijn de correlaties tussen MASQ GDD en delta-stroomdichtheid in BA32 en de functioneel gedefinieerde ROI (zie Tabel 2) waren niet langer significant na partialling uit MASQ AD, r(38) =. 09. Bovendien bleven de MASQ AD-delta-correlaties van de huidige dichtheid significant na het gelijktijdig uitdelen van de beoordelingen van de deelnemers aan positief en negatief affect tijdens zowel de MASQ-toediening als de EEG-registratie, r(33) ≥ .39, p ≤ .021, wat suggereert dat de waargenomen associaties niet waren gebaseerd op individuele verschillen in affectieve toestand tijdens de experimentele sessies.3 Ten slotte waren, zoals verondersteld, associaties tussen MASQ AD-scores en rust-EEG-activiteit het sterkst voor de delta-band.4

Relatie tussen Rustende EEG Delta-stroomdichtheid en NAcc-responsen op winst

Zoals getoond in Tabel 2, NAcc reacties op winst, maar geen straffen, waren negatief gecorreleerd met delta stroomdichtheid zowel in de functioneel gedefinieerde ROI als in de a priori gedefinieerde rACC-onderverdelingen, rs (26) ≤ -.41, ps ≤ .031. Verder verschilden deze correlaties (1.60 ≤ z ≤ 2.62, p ≤ .11) van analoge correlaties met NAcc-responsen op straffen, rs (26) ≤ .16, ps ≥ .42, of geen stimulerende feedback, rs (26) ≤ .07, ps ≥ .71. Door de nadruk te leggen op de specificiteit van de associatie tussen rustende delta-activiteit in de rACC en NAcc-responsen op versterkingen, ontstonden er geen correlaties tussen delta-stroomdichtheid in de rACC en ofwel respons op winst in een van de andere basale ganglia-regio's of reacties op beloningselementen in de NAcc. .

Bestrijding van mogelijke invloeden van geslacht en uitschieters

Alle significante correlaties in Tabel 2 bleef op zijn minst marginaal significant (p ≤ .05, éénzijdig), toen alle variabelen voor het eerst werden gestandaardiseerd binnen het geslacht en Spearman's rangcorrelaties in plaats van de correlaties van Pearson werden berekend. Dus, noch sekseverschillen, noch uitschieters droegen de associaties. Bovendien bevat geen van de significante associaties in Tabel 2 werden significant gemodereerd op geslacht, wat aangeeft dat vergelijkbare correlaties werden waargenomen voor mannen en vrouwen.

Multivariate model voorspellen van Anhedonia

Om unieke en cumulatieve bijdragen van de verschillende fysiologische variabelen aan anhedonie te evalueren, werden NAcc-responsen op versterkingen, NAcc-volume en rustend-delta-stroomdichtheid in de rACC (functionele ROI) gelijktijdig ingevoerd in een meervoudige regressie voorspellende MASQ-scores. Uit bevindingen bleek dat alle drie de variabelen significante voorspellers van anhedonie waren (NAcc-responsen op winst: beta = -.30, p = .05, eenzijdig; NAcc-volume: beta = -.43, p = .005, eenzijdig; rustende delta rACC stroomdichtheid: beta =. 37, p = .024, tweezijdig). Dienovereenkomstig waren componenten van MASQ AD-variantie verklaard door de drie variabelen ten minste gedeeltelijk onafhankelijk, ondanks de significante associatie tussen de twee metingen van functionele activiteit. In het bijzonder verklaarde het model 45% van de variantie in anhedonische symptomen, R2 =. 45, F(3, 24) = 6.44, p = .002.

Ga naar:

Discussie

Deze studie integreerde rust-EEG, structurele MRI en fMRI om neurale correlaten van anhedonie, een belangrijk endofenotype en kwetsbaarheidsfactor voor psychiatrische stoornissen (bijv. Gooding et al., 2005; Hasler et al., 2004; Loas, 1996; Pizzagalli et al., 2005). Zoals verondersteld, hebben we (1) een negatieve associatie waargenomen tussen anhedonie en NAcc-responsen op feedback (maw geldwinsten), (2) een negatieve associatie tussen anhedonie en NAcc-volume en (3) een positieve associatie tussen anhedonie en rust-EEG. delta-activiteit (dwz lage rustactiviteit) in rACC. In tegenstelling tot onze hypotheses, ontstonden er geen correlaties tussen rACC-activering om feedback te belonen en anhedonia. Resterende rACC-delta-activiteit was echter negatief geassocieerd met NAcc-responsen op versterkingen, wat aangeeft dat het delta-ritme inderdaad geassocieerd is met door stimulus opgewekte activiteit in het beloningscircuit van de hersenen, zoals gesuggereerd door Knyazev (2007). Aldus verschaffen de onderhavige bevindingen nieuwe inzichten in zowel hersenmechanismen geassocieerd met anhedonie als functionele correlaten van EEG delta-activiteit.

Anhedonia en NAcc Structuur en functie

Replicating prior work (Epstein et al., 2006; Keedwell et al., 2005), vonden we een negatieve correlatie tussen anhedonische symptomen en NAcc-responsen op positieve stimuli (geldwinsten) gemeten in een afzonderlijke sessie (gemiddeld meer dan een maand later). In tegenstelling tot eerdere studies, toonden de huidige analyses aan dat dit verband specifiek was voor anhedonische symptomen (versus angstsymptomen of algemene distress, zoals beoordeeld door de drie andere MASQ-schalen), tot de NAcc (versus de drie andere basale ganglia-regio's), om feedback te belonen (versus straf en neutrale feedback) en de consumptieve (versus anticiperende) fase van beloningsverwerking. Deze bevindingen tonen aan dat anhedonie ventrale striatale responsen voorspelt voor het belonen van stimuli, niet alleen bij depressieve patiënten (Epstein et al., 2006; Keedwell et al., 2005), maar ook bij gezonde proefpersonen, en benadrukken we substantiële specificiteit tussen beloningsgerelateerde NAcc-responsen en anhedonie. Eerste inzichten verschaffen in de causale richting die ten grondslag ligt aan deze associatie, Schlaepfer et al. (2008) onlangs aangetoond dat diepe hersenstimulatie in het NAcc het glucosemetabolisme in het gestimuleerde gebied verhoogde en anhedonie verlichtte bij drie patiënten met therapieresistente vormen van depressie. Samengenomen suggereren deze waarnemingen dat functionele abnormaliteiten in het NAcc een belangrijke rol spelen bij de manifestatie van anhedonie.

Resultaten repliceren door Harvey et al. (2007), we hebben ook een specifieke negatieve associatie waargenomen tussen MASQ AD (en niet de andere MASQ-schalen) en NAcc-volume. In tegenstelling tot de eerdere studie was deze associatie specifiek voor NAcc en strekte zich niet uit tot andere basale ganglia-gebieden (bijv. Caudaat). Interessant is dat de variantie in anhedonie veroorzaakt door structurele verschillen in NAcc niet overlapt met de variantie die is geassocieerd met individuele verschillen in NAcc-responsen op winst. Dit roept de vraag op of de structurele component variantie vertegenwoordigt in trek anhedonia, terwijl de functionele component grotendeels kan worden gebaseerd op individuele verschillen in staat anhedonie. Ten minste twee waarnemingen spreken tegen deze mogelijkheid. Ten eerste werden functionele reacties op incentives beoordeeld tijdens een andere sessie, die gemiddeld meer dan een maand na de MASQ-toediening plaatsvond. Zodoende zouden alleen gemoedstoestanden met een aanzienlijke stabiliteit aan de waargenomen associaties ten grondslag liggen. Ten tweede hebben we de correlaties opnieuw berekend na het middelen van de MASQ AD-scores over de gedrags- en EEG-sessies. Uit deze analyses bleek een verhoogde correlatie voor NAcc-responsen op winst, r(26) = -.49, maar niet voor NAcc-volume, r(26) = -.20 (vergelijk met waarden in Tabel 2). Het lijkt daarom waarschijnlijker dat structurele en functionele verschillen in de NAcc verschillende aspecten van neurale beloningsverwerking beïnvloeden, maar beide relevant zijn voor anhedonie.

In de huidige studie kunnen we deze afzonderlijke aspecten niet vaststellen. Daarnaast zullen verdere inspanningen nodig zijn om de relatieve bijdragen van anticiperende versus consumptieve aspecten van beloningsverwerking aan anhedonie te ontleden. In dierenwerk is hedonische "liking" in verband gebracht met NAcc-opioïde-activiteit, terwijl NAcc-dopamine nauwer lijkt te zijn gekoppeld aan incentive-salience ("willen") en gedragsactivering (Berridge, 2007; Salamone et al., 2007) en zowel 'liking' als 'wanting' kan aantoonbaar worden verminderd in anhedonie. In onze steekproef was de correlatie tussen anhedonie en NAcc-responsen specifiek voor de consumptoire ("liking") in plaats van anticiperende ("willen") fase van beloningsverwerking. Deze bevinding staat in schril contrast met recente gegevens bij schizofrene patiënten, waarbij negatieve symptomen (waaronder anhedonie) zijn gekoppeld aan ventrale striatale reacties op anticiperende signalen in een vergelijkbare versie van de MID-taak (Juckel et al., 2006a, 2006b). Naast duidelijke verschillen in groepssamenstelling (patiënten met schizofrenie versus psychiatrisch gezonde proefpersonen) kunnen verschillen in taakontwerp de discrepantie tussen de huidige en de bevindingen van Juckel verklaren. In tegenstelling tot eerdere studies, waarin 66% van beloningsstudies leidde tot feedback op beloning (Juckel et al., 2006a, 2006b), werden in het huidige onderzoek winsten behaald op 50% beloningsonderzoeken en waren ze dus onvoorspelbaarder. Omdat striatale responsen maximaal zijn wanneer beloningen onvoorspelbaar zijn (bijv. Delgado, 2007; O'Doherty et al., 2004), heeft het huidige ontwerp mogelijk ons ​​vermogen vergroot om wettige associaties te identificeren tussen NAcc-responsen op verworvenheden en anhedonie in dit psychiatrisch gezonde monster. Op basis van deze verschillen zijn we van mening dat het voorbarig is om definitief te verklaren of anhedonia voornamelijk wordt gekenmerkt door disfunctie in anticiperende versus consumerende fasen van beloningsverwerking. Toekomstige studies met een verscheidenheid aan experimentele taken en / of farmacologische manipulaties van de dopamine en opioïde systemen zullen nodig zijn om de rol van 'willen' en 'sympathie' in anhedonie op te helderen.

Anhedonia en rACC-functie

In de huidige studie ontstond een positieve associatie tussen anhedonie en rustende EEG delta-activiteit in rACC-regio's. Deze associatie was specifiek voor anhedonie (versus de andere MASQ subscores), voor rostrale (versus dorsale, meer cognitieve) ACC-subregio's en voor de delta-frequentieband (met uitzondering van vergelijkbare maar zwakkere correlaties in de theta-band, zie voetnoot 4) . Verder overlapt het cluster met de sterkste correlaties tussen delta-stroomdichtheid en anhedonie met regio's waar correlaties tussen anhedonie / depressie en fMRI-signaal in reactie op prettige stimuli zijn gevonden in eerder werk (bijv. Harvey et al., 2007; Keedwell et al., 2005). Gezien het feit dat rustende delta-oscillaties omgekeerd evenredig zijn met de rustende hersenactiviteit bij individuen (Niedermeyer, 1993; Pizzagalli et al., 2004; Reddy et al., 1992; Scheeringa et al., 2008), ondersteunen deze waarnemingen de hypothese dat anhedonie wordt geassocieerd met tonisch verminderde hersenactiviteit in een deel van de hersenen dat is geassocieerd met subjectieve plezierbeoordelingen als reactie op stimuli van verschillende modaliteiten (de Araujo et al., 2003; Grabenhorst et al., 2008; Rolls et al., 2008; Rolls et al., 2003). Bovendien moet ook worden opgemerkt dat onze waarneming van een positieve correlatie tussen anhedonie en delta-stroomdichtheid in het subgenuale ACC (BA25) die uit de a-priori ROI-analyses naar voren komt, goed aansluit op eerdere bevindingen van hogere delta-stroomdichtheid (en lagere metabole activiteit) in BA25 bij depressieve patiënten met melancholie (dwz een subtype van ernstige depressie dat prominent wordt gekenmerkt door anhedonie, Pizzagalli et al., 2004).

Alles bij elkaar geven de huidige bevindingen (1) aan dat anhedonie, in plaats van algemene angst, angst of andere kenmerken en toestanden die typisch verhoogd zijn bij depressie, mogelijk verband houden met veranderd hersenfunctioneren in rACC, en (2) suggereren dat anhedonie niet alleen gekenmerkt door verminderde NAcc-responsiviteit ten opzichte van beloningen, maar ook door tonisch lage rustactiviteit in de rACC. De laatste observatie is nieuw maar consistent met voldoende bewijs dat de rACC prominent aanwezig is in het beloningscircuit van de hersenen. Het ontvangt dichte dopaminerge innervatie (Gaspar et al., 1989) en projecten voor het striatum (met name het NAcc) en het ventrale tegmentale gebied (Haber et al., 2006; Öngür en prijs, 2000; Sesack en Pickel, 1992). Bij ratten verhoogt de stimulatie van de rACC de burst-firing-patronen in de dopamine-neuronen van het ventrale tegmentale gebied (Gariano en Groves, 1988; Murase et al., 1993) en deze burst-firing-patronen verhogen de dopamine-afgifte in de NAcc (Schultz, 1998), die is betrokken bij incentive salience en gedragsactivering (zie hierboven). Bij mensen vertoont de rACC activiteitsverhogingen als reactie op dopamine-inducerende geneesmiddelen (Udo de Haes et al., 2007; Völlm et al., 2004), verminderde functionele connectiviteit met striatale gebieden na dopaminedepletie (Nagano-Saito et al., 2008), verminderde beloningsleersignalen bij therapieresistente depressie (Kumar et al., 2008) en is betrokken bij subjectieve plezierreacties (zie hierboven) en voorkeuren (bijv. Paulus en Frank, 2003).

Kritiek is dat de rACC ook wordt beschouwd als een sleutelknooppunt van het standaardnetwerk van de hersenen (dwz een netwerk van onderling verbonden regio's geactiveerd tijdens rusttoestanden en gedeactiveerd tijdens inschakelopdrachten; Buckner et al., 2008), En Scheeringa et al. (2008) hebben aangetoond dat de delta / theta-activiteit van de frontale middellijn omgekeerd evenredig is met de activiteit in het standaardnetwerk. Vanuit dit perspectief bekeken, suggereren de huidige bevindingen dus een associatie tussen anhedonie en verminderde activiteit in het standaardnetwerk, dat wordt verondersteld "flexibele zelfinteressante mentale verkenningen te faciliteren - simulaties - die een middel bieden om te anticiperen en toekomstige gebeurtenissen te evalueren voordat ze gebeuren "(Buckner et al., 2008, p. 2). Depressieve patiënten onderschatten het optreden van positieve stimuli die aan hen worden gepresenteerd (bijv. Pause et al., 2003) en anticiperen op minder positieve resultaten in de nabije toekomst (MacLeod en Salaminiou, 2001; MacLeod et al., 1997; Miranda en Mennin, 2007; Moore et al., 2006). Deze observaties verhogen de intrigerende mogelijkheid dat verminderde rustactiviteit in het rACC-knooppunt van het standaardnetwerk ten grondslag ligt aan problemen met positieve, toekomstgerichte mentatie (dwz onderschatting van positieve gebeurtenissen in het verleden en tekorten in het voorstellen van positieve scenario's voor de toekomst). Toekomstige studies zullen nodig zijn om deze speculatie te testen.

Hoewel de rACC ook betrouwbaar was geactiveerd door beloningsfeedback in de MID-taak hebben we de verwachte positieve associatie tussen respons op beloning in dit gebied en anhedonie (Harvey et al., 2007; Keedwell et al., 2005). We merken echter op dat positieve associaties tussen anhedonie / depressie en rACC-responsen op positieve stimuli het meest consequent zijn gerapporteerd in de context van algemene rACC deactiveringen tot emotionele stimuli, met gezonde controles en individuen met een lage anhedonie die de meest uitgesproken deactiveringen vertonen (Gotlib et al., 2005; Grimm et al., 2008; Harvey et al., 2007). Het is daarom mogelijk dat personen met anhedonische symptomen taak geïnduceerde deactivaties in dit knooppunt van het standaardnetwerk van de hersenen niet vertonen vanwege hun abnormaal lage activiteit in dit gebied onder rust. Deze nieuwe hypothese, die ook de schijnbaar paradoxale positieve associaties tussen anhedonie en rACC beloningsreacties kan verklaren die in sommige studies werden waargenomen (Harvey et al., 2007; Keedwell et al., 2005), kon gemakkelijk worden getest in studies die fMRI-metingen van taakgerelateerde deactivering en PET- of EEG-metingen van rustactiviteit combineren.

Rostral ACC Delta Activity en NAcc Reward-antwoorden

De robuuste en specifieke negatieve correlaties die worden waargenomen tussen delta-stroomdichtheid in de meer rostrale, affectieve onderverdelingen van de ACC en de NAcc-respons op winst vormen nieuw bewijs bij gezonde mensen voor de hypothese dat het EEG-delta-ritme is geassocieerd met beloningsverwerking in het ventrale striatum (Knyazev, 2007). De richting van dit effect is consistent met diergegevens die aantonen dat dopamine-afgifte in de NAcc geassocieerd is met verminderde delta-activiteit (Chang et al., 1995; Ferger et al., 1994; Kropf en Kuschinsky, 1993; Leung en Yim, 1993; Luoh et al., 1994) en met een recent rapport van verhoogde event-gerelateerde delta-activiteit in de pre-symptomatische ziekte van Huntington, een neurologische aandoening geassocieerd met duidelijke verlagingen van striatale dopamine D1 en D2 receptordichtheid (Beste et al., 2007). Specificiteit van het effect op rACC en NAcc vormt verdere ondersteuning voor de veronderstelde rol van delta als index voor verwerking van neurale beloningen.

Zoals hierboven beschreven, is de rACC zelf een belangrijk knooppunt van de beloningscircuits van de hersenen en anatomische studies bij apen hebben aangetoond dat rACC-regio's bij voorkeur naar de NAcc versus andere striatale regio's projecteren (Haber et al., 2006). Hoewel ze sterke aanwijzingen bieden voor een verband tussen delta en beloning, spreken de huidige bevindingen van rustende EEG-gegevens niet over de precieze functies van delta-activiteit in beloningsverwerking. Cohen, Elger en Fell (2008) hebben onlangs gerapporteerd dat deltaactiviteit aan de frontale middellijn afneemt tijdens het anticiperen op verlies en feedback en stijgingen wint als reactie op de feedback zelf, met name op onverwachte win-feedback. Deze gegevens suggereren tegengestelde veranderingen in delta-activiteit in de anticiperende en consumerende fasen van beloningsverwerking en geven aan hoe onderzoekers zouden kunnen profiteren van de superieure temporele resolutie van het EEG om individuele verschillen in de dynamiek van neurale beloningsverwerking te onderzoeken.

Beperkingen en conclusies

Afgezien van verschillende sterke punten (bijv. Gebruik van meerdere neuroimaging-technieken, grotere steekproefomvang dan eerdere studies), moeten we ook enkele belangrijke beperkingen opmerken. Ten eerste, omdat onze steekproef voornamelijk uit jonge studenten bestond, valt nog te bezien of de huidige bevindingen generaliseren naar andere, meer heterogene steekproeven. Ten tweede, hoewel we verschillende voorzorgsmaatregelen namen om te controleren op mogelijke staatsinvloeden op de waargenomen associatie tussen anhedonie en het rustende EEG (beoordeling in afzonderlijke sessies, partialling van staatsaandoeningen), kunnen we niet uitsluiten dat staatsinvloeden hebben bijgedragen tot de huidige bevindingen. Studies met herhaalde beoordelingen van rust-EEG kunnen interessante informatie opleveren over het relatieve belang van toestands- en eigenschapbijdragen voor de variantie in rACC-delta-activiteit (Hagemann et al., 2002). Ten derde zijn studies met gelijktijdige meting van rust-EEG en PET in voldoende grote monsters duidelijk gerechtvaardigd om onze interpretatie van LORETA-schattingen van delta-stroomdichtheid in de rACC te ondersteunen als een inverse indicator van hersenactiviteit in deze regio, gezien het feit dat de koppeling van (lage ) delta en regionaal glucosemetabolisme zijn mogelijk niet zo nauw in klinische monsters (Pizzagalli et al., 2004). Ten vierde, hoewel de vijf correlaties getest in de primaire analyses voorspeld waren a priori gebaseerd op eerdere bevindingen en / of theoretische argumenten, wachten de huidige bevindingen op replicatie vanwege het gebrek aan correctie voor meerdere vergelijkingen. Ten slotte impliceren de huidige bevindingen, net als bij alle correlationele onderzoeken, geen causaliteit of zelfs een causale richting. Het is daarom momenteel niet bekend of een verlaagd NAcc-volume bijvoorbeeld een kwetsbaarheidsfactor of een gevolg van anhedonie is. Toekomstige studies met longitudinale ontwerpen, experimentele manipulaties van striatale en mediale PFC-activiteit (bijv. Schlaepfer et al., 2008), en / of focussen op de moleculaire genetica van beloningsverwerking (bijv. Kirsch et al., 2006) zal nodig zijn om een ​​meer verfijnde hypothese over de neurobiologische substraten van anhedonie te onderzoeken.

Niettemin hebben we met behulp van een multi-modale neuroimaging-benadering aangetoond dat anhedonie gecorreleerd is met zwakkere NAcc-responsen op monetaire winst, verminderd NAcc-volume en toegenomen rustende EEG delta-activiteit (dwz verminderde rustende hersenactiviteit) in rACC-regio's in een steekproef van jonge vrijwilligers. Gezamenlijk verklaarden deze drie fysiologische maatregelen 45% variantie in anhedonische symptomen. Zowel anhedonie als de gebieden van het beloningssysteem van de hersenen die in dit onderzoek zijn betrokken, zijn in verband gebracht met verschillende ernstige psychiatrische stoornissen, waaronder depressie en schizofrenie. Onze bevindingen bieden dus verdere ondersteuning voor de conceptualisering van anhedonie als een veelbelovend endofenotype en kwetsbaarheidsfactor voor deze stoornissen, en suggereren dat verdere studies over de neurale basis van anhedonie bij gezonde individuen kunnen helpen de beperkingen van de huidige psychiatrische nosologie te overwinnen en belangrijk te bieden inzichten in de pathofysiologie.

Ga naar:

Dankwoord

Dit onderzoek werd ondersteund door subsidies van NIMH (R01 MH68376) en NCCAM (R21 AT002974) toegekend aan DAP. De inhoud is uitsluitend de verantwoordelijkheid van de auteurs en vertegenwoordigt niet noodzakelijk de officiële standpunten van de NIMH, NCCAM of de National Institutes of Health. Dr. Pizzagalli heeft onderzoeksondersteuning ontvangen van GlaxoSmithKline en Merck & Co., Inc. voor projecten die geen verband houden met dit onderzoek. Jan Wacker werd ondersteund door een subsidie ​​van de G.-A.-Lienert-Stiftung zur Nachwuchsförderung in Biopsychologischer Methodik tijdens zijn verblijf aan de afdeling Psychologie, Harvard University.

De auteurs willen Jeffrey Birk en Elena Goetz bedanken voor hun deskundige hulp, Allison Jahn, Kyle Ratner en James O'Shea voor hun bijdrage in de vroege stadia van dit onderzoek, Decklin Foster voor technische ondersteuning, en Nancy Brooks en Christen Deveney voor hun rol bij de rekrutering van dit monster.

Ga naar:

voetnoten

1In een alternatieve analyse hebben we gemiddelde bètagewichten voor sferische ROI's met een 8 mm-radius gecentreerd op de geschatte locatie van de piekcorrelatie tussen anhedonie en de BOLD-reactie op positieve stimulatie in de linker en rechter ventromediale PFC (x = ± 8, y = 44, z = -7) zoals gerapporteerd door Harvey et al. (2007) en Keedwell et al. (2005). De resultaten waren vergelijkbaar met de resultaten die hier zijn gerapporteerd voor de rACC.

2Deze correlatie, die de specificiteit van deze link benadrukte, verschilde van de niet-significante associaties die werden waargenomen tussen MASQ GDA en NAcc-responsen op winst, r(26) = -.19, p =. 34, z = 2.07, p = .038 en feedback zonder verandering, r(26) = -.00, p =. 99, z = 1.71, p = .087, en bleef significant na het gelijktijdig uitdelen van de andere drie MASQ-schalen, r(23) = .41, p = .041. Ondanks deze veelbelovende specificiteit moet de correlatie tussen MASQ GDA en NAcc-responsen op geldboetes voorzichtig worden geïnterpreteerd, omdat deze niet is voorspeld en geen statistische significantie zal bereiken na correctie voor meerdere testen.

3Twee deelnemers hadden gegevens over ten minste één van hun positieve en negatieve affectbeoordelingen en konden daarom niet in deze analyse worden opgenomen.

4Vergelijkbare maar iets kleinere correlaties ontstonden tussen MASQ AD-scores en theta-stroomdichtheid, rs (39) = .35, .30 en .45, voor respectievelijk BAs 24, 25 en 32, p ≤ .06. Bovendien, met uitzondering van een correlatie tussen MASQ AD en beta1 stroomdichtheid in BA32, r(39) = .33, p = .035, geen significante associaties werden waargenomen tussen MASQ AD en stroomdichtheid in deze gebieden in een van de andere EEG-frequentiebanden.

Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.

Ga naar:

Referenties

  1. Berridge KC. Het debat over de rol van dopamine bij beloning: het pleidooi voor incentive-salience. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191: 391-431. [PubMed]
  2. Berridge KC, Kringelbach ML. Affectieve neurowetenschap van plezier: beloning bij mens en dier. Psychopharmacology (Berl) 2008; 199: 457-480. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  3. Beste C, Saft C, Yordanova J, Andrich J, Gold R, Falkenstein M, Kolev V. Functionele compensatie of pathologie in cortico-subcorticale interacties in de preklinische ZvH? Neuropsychologia. 2007, 45: 2922-2930. [PubMed]
  4. Bogdan R, Pizzagalli DA. Acute stress vermindert responsiviteit van beloning: implicaties voor depressie. Biol Psychiatry. 2006, 60: 1147-1154. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  5. Buckner RL, Andrews-Hanna JR, Schacter DL. Het standaardnetwerk van de hersenen: anatomie, functie en relevantie voor ziekte. Ann NY Acad Sci. 2008, 1124: 1-38. [PubMed]
  6. Bush G, Luu P, Posner MI. Cognitieve en emotionele invloeden in de anterior cingulate cortex. Trends Cogn Sci. 2000, 4: 215-222. [PubMed]
  7. Chang AY, Kuo TB, Tsai TH, Chen CF, Chan SH. Krachtspectraalanalyse van elektro-encefalografische desynchronisatie geïnduceerd door cocaïne bij ratten: correlatie met evaluatie van noradrenerge neurotransmissie bij de mediale prefrontale cortex. Synapse. 1995, 21: 149-157. [PubMed]
  8. Cohen MX, Elger CE, Fell J. Oscillatory Activity and Phase-Amplitude Coupling in de menselijke mediale frontale cortex tijdens de besluitvorming. J Cogn Neurosci 2008 [PubMed]
  9. Dale AM. Optimaal experimenteel ontwerp voor event-gerelateerde fMRI. Hum Brain Mapp. 1999, 8: 109-114. [PubMed]
  10. de Araujo IE, Kringelbach ML, Rolls ET, McGlone F. Menselijke corticale reacties op water in de mond en de effecten van dorst. J Neurophysiol. 2003, 90: 1865-1876. [PubMed]
  11. Delgado MR. Beloningsgerelateerde reacties in het menselijk striatum. Ann NY Acad Sci. 2007, 1104: 70-88. [PubMed]
  12. Desikan RS, Segonne F, Fischl B, Quinn BT, Dickerson BC, Blacker D, Buckner RL, Dale AM, Maguire RP, Hyman BT, Albert MS, Killiany RJ. Een geautomatiseerd etiketteringssysteem voor het onderverdelen van de menselijke hersenschors op MRI-scans in op gyral gebaseerde interessante gebieden. NeuroImage. 2006, 31: 968-980. [PubMed]
  13. Devinsky O, Morrell MJ, Vogt BA. Bijdragen van anterior cingulate cortex tot gedrag. Hersenen. 1995, 118: 279-306. [PubMed]
  14. Dillon DG, Holmes AJ, Jahn AL, Bogdan R, Wald LL, Pizzagalli DA. Dissociatie van neurale regio's geassocieerd met anticiperende versus consumerende fasen van incentive-verwerking. Psychofysiologie. 2008, 45: 36-49. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  15. Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Price JL, Mathis CA. Amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte in humaan ventrale striatum correleert met euforie. Biol Psychiatry. 2001, 49: 81-96. [PubMed]
  16. Drevets WC, Price JL, Simpson JR, Jr, Todd RD, Reich T, Vannier M, Raichle ME. Subgenuele prefrontale cortexafwijkingen bij stemmingsstoornissen. Natuur. 1997, 386: 824-827. [PubMed]
  17. Epstein J, Pan H, Kocsis JH, Yang Y, Butler T, Chusid J, Hochberg H, Murrough J, Strohmayer E, Stern E, Silbersweig DA. Gebrek aan ventrale striatale respons op positieve stimuli bij depressieve versus normale patiënten. Am J Psychiatry. 2006, 163: 1784-1790. [PubMed]
  18. Ferger B, Kropf W, Kuschinsky K. Studies over elektro-encefalogram (EEG) bij ratten suggereren dat matige doses cocaïne of d-amfetamine D1 activeren in plaats van D2-receptoren. Psychopharmacology (Berl) 1994; 114: 297-308. [PubMed]
  19. Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, van der Kouwe A, Killiany R, Kennedy D, Klaveness S, Montillo A, Makris N, Rosen B, Dale AM. Gehele hersenensegmentatie: geautomatiseerde labeling van neuro-anatomische structuren in het menselijk brein. Neuron. 2002, 33: 341-355. [PubMed]
  20. Fischl B, van der Kouwe A, Destrieux C, Halgren E, Segonne F, Salat DH, Busa E, Seidman LJ, Goldstein J, Kennedy D, Caviness V, Makris N, Rosen B, Dale AM. Het automatisch parcelleren van de menselijke hersenschors. Cereb Cortex. 2004, 14: 11-22. [PubMed]
  21. Fletcher PC, McKenna PJ, Frith CD, Grasby PM, Friston KJ, Dolan RJ. Hersenactiviteit bij schizofrenie tijdens een graduele geheugentaak bestudeerd met functionele neuroimaging. Arch Gen Psychiatry. 1998, 55: 1001-1008. [PubMed]
  22. Gariano RF, PM van Groves. Burst-vuren geïnduceerd in dopamineneuronen van de middenhersenen door stimulatie van de mediale prefrontale en anterieure cingulaire cortices. Brain Res. 1988, 462: 194-198. [PubMed]
  23. Gaspar P, Berger B, Febvret A, Vigny A, Henry JP. Catecholamine-innervatie van de menselijke hersenschors zoals blijkt uit vergelijkende immunohistochemie van tyrosinehydroxylase en dopamine-bèta-hydroxylase. J Comp Neurol. 1989, 279: 249-271. [PubMed]
  24. Gooding DC, Tallent KA, Matts CW. Klinische status van individuen met een verhoogd risico 5 jaar later: verdere validatie van de psychometrische risicovolle strategie. J Abnorm Psychol. 2005, 114: 170-175. [PubMed]
  25. Gotlib IH, Sivers H, Gabrieli JD, Whitfield-Gabrieli S, Goldin P, Minor KL, Canli T. Subgenuale anterieure cingulate-activering voor gestoorde emotionele stimuli bij depressie. NeuroReport. 2005, 16: 1731-1734. [PubMed]
  26. Grabenhorst F, Rolls ET, Bilderbeck A. Hoe cognitie affectieve reacties op smaak en smaak moduleert: top-down invloeden op de orbitofrontale en pregenuele cingulate cortices. Cereb Cortex. 2008, 18: 1549-1559. [PubMed]
  27. Grace AA. Het tonische / fasische model van dopamine-systeemregulatie: de relevantie ervan voor het begrijpen hoe stimulerend misbruik de basale ganglia-functie kan veranderen. Drug Alcohol Depend. 1995, 37: 111-129. [PubMed]
  28. Greenwald MK, Roehrs TA. Mu-opioïde zelftoediening versus passieve toediening bij heroïneverslaafden produceert differentiële EEG-activering. Neuropsychopharmacology. 2005, 30: 212-221. [PubMed]
  29. Grimm S, Boesiger P, Beck J, Schuepbach D, Bermpohl F, Walter M, Ernst J, Hell D, Boeker H, Northoff G. Veranderde negatieve BOLD reacties in het standaard-modus netwerk tijdens emotieverwerking bij depressieve proefpersonen. Neuropsychopharmacology 2008 [PubMed]
  30. Haber SN, Kim KS, Mailly P, Calzavara R. Beloningsgerelateerde corticale inputs definiëren een groot striataal gebied in primaten dat samenwerkt met associatieve corticale verbindingen, wat een substraat vormt voor op incentives gebaseerd leren. J Neurosci. 2006, 26: 8368-8376. [PubMed]
  31. Hagemann D, Naumann E, Thayer JF, Bartussek D. Weerspiegelt rustende electro-encefalografasymmetrie een eigenschap? een toepassing van latent state-trait theorie. J Pers Soc Psychol. 2002, 82: 619-641. [PubMed]
  32. Harvey PO, Pruessner J, Czechowska Y, Lepage M. Individuele verschillen in eigenschap anhedonie: een structurele en functionele magnetische resonantie beeldvormende studie bij niet-klinische proefpersonen. Mol Psychiatry. 2007, 12703: 767-775. [PubMed]
  33. Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS. Ontdek endofenotypen voor ernstige depressies. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 1765-1781. [PubMed]
  34. Hasler G, Fromm S, Carlson PJ, Luckenbaugh DA, Waldeck T, Geraci M, Roiser JP, Neumeister A, Meyers N, Charney DS, Drevets WC. Neurale respons op catecholamine depletie bij niet-medicamenteuze patiënten met een depressieve stoornis in remissie en gezonde proefpersonen. Arch Gen Psychiatry. 2008, 65: 521-531. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  35. Heath RG. Plezier en hersenactiviteit bij de mens. Diepe en oppervlakte elektro-encefalogrammen tijdens een orgasme. Journal of Nervous and Mental Disease. 1972, 154: 3-18. [PubMed]
  36. Ito H, Kawashima R, Awata S, Ono S, Sato K, Goto R, Koyama M, Sato M, Fukuda H. Hypoperfusie in het limbisch systeem en prefrontale cortex bij depressie: SPECT met anatomische standaardisatietechniek. J Nucl Med. 1996, 37: 410-414. [PubMed]
  37. Juckel G, Schlagenhauf F, Koslowski M, Filonov D, Wustenberg T, Villringer A, Knutson B, Kienast T, Gallinat J, Wrase J, Heinz A. Dysfunctie van ventrale striatale beloningsvoorspelling bij schizofrene patiënten behandeld met typische, niet-atypische, neuroleptica . Psychopharmacology (Berl) 2006a; 187: 222-228. [PubMed]
  38. Juckel G, Schlagenhauf F, Koslowski M, Wustenberg T, Villringer A, Knutson B, Wrase J, Heinz A. Disfunctie van ventrale striatale beloningsvoorspelling bij schizofrenie. NeuroImage. 2006b; 29: 409-416. [PubMed]
  39. Keedwell PA, Andrew C, Williams SC, Brammer MJ, Phillips ML. De neurale correlaten van anhedonie bij depressieve stoornis. Biol Psychiatry. 2005, 58: 843-853. [PubMed]
  40. Kennedy DP, Redcay E, Courchesne E. Niet te deactiveren: functionele functiestoornissen bij autisme. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 8275-8280. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  41. Kennedy SH, Evans KR, Kruger S, Mayberg HS, Meyer JH, McCann S, Arifuzzman AI, Houle S, Vaccarino FJ. Veranderingen in het regionale hersenglucosemetabolisme gemeten met positronemissietomografie na behandeling met paroxetine van ernstige depressie. Am J Psychiatry. 2001, 158: 899-905. [PubMed]
  42. Kirsch P, Reuter M, Mier D, Lonsdorf T, Stark R, Gallhofer B, Vaitl D, Hennig J. Imaging-interacties tussen genteiwitten: het effect van het DRQ2 TaqIA-polymorfisme en de dopamine-agonist bromocriptine op de hersenactivatie tijdens de anticipatie op beloning. Neuroscience Letters. 2006, 405: 196-201. [PubMed]
  43. Knyazev GG. Motivatie, emotie en hun remmende controle weerspiegeld in hersentrillingen. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 31: 377-395. [PubMed]
  44. Kropf W, Kuschinsky K. Effecten van stimulatie van dopamine D1-receptoren op het corticale EEG bij ratten: verschillende invloeden door een blokkering van D2-receptoren en door activering van vermoedelijke dopamine-autoreceptoren. Neurofarmacologie. 1993, 32: 493-500. [PubMed]
  45. Kumar P, Ober G, Ahearn T, Milders M, Reid I, Steele JD. Abnormaal temporeel verschil beloningsleadsignalen bij ernstige depressie. Hersenen. 2008, 131: 2084-2093. [PubMed]
  46. Lancaster JL, Rainey LH, Summerlin JL, Freitas CS, Fox PT, Evans AC, Toga AW, Mazziotta JC. Geautomatiseerde labeling van het menselijk brein: een voorlopig rapport over de ontwikkeling en evaluatie van een forward-transform-methode. Hum Brain Mapp. 1997, 5: 238-242. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  47. Lavin A, Grace AA. Fysiologische eigenschappen van ventrale pallidal neuronen van ratten intracellulair in vivo geregistreerd. J Neurophysiol. 1996, 75: 1432-1443. [PubMed]
  48. Leung LS, Yim CY. Ritmische delta-frequentie activiteiten in de nucleus accumbens van geanesthetiseerde en vrij bewegende ratten. Can J Physiol Pharmacol. 1993, 71: 311-320. [PubMed]
  49. Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, Diksic M, Baker G, Dagher A. Amfetamine-geïnduceerde verhogingen van extracellulair dopamine, drugsbehoefte en zoeken naar nieuwe producten: een PET / [11C] studie met raclopride bij gezonde mannen. Neuropsychopharmacology. 2002, 27: 1027-1035. [PubMed]
  50. Loas G. Kwetsbaarheid voor depressie: een model waarin anhedonie centraal staat. J Affect Disord. 1996, 41: 39-53. [PubMed]
  51. Luoh HF, Kuo TB, Chan SH, Pan WH. Krachtspectraalanalyse van elektro-encefalografische desynchronisatie geïnduceerd door cocaïne bij ratten: correlatie met microdialyse-evaluatie van dopaminerge neurotransmissie bij de mediale prefrontale cortex. Synapse. 1994, 16: 29-35. [PubMed]
  52. Lustig C, Snyder AZ, Bhakta M, O'Brien KC, McAvoy M, Raichle ME, Morris JC, Buckner RL. Functionele deactivaties: verandering met leeftijd en dementie van het Alzheimertype. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100: 14504-14509. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  53. MacLeod AK, Salaminiou E. Minder positief toekomstdenken bij depressie: cognitieve en affectieve factoren. Cognitie en emotie. 2001, 15: 99-107.
  54. MacLeod AK, Tata P, Kentish J, Jacobsen H. Retrospectieve en prospectieve cognities bij angst en depressie. Cognitie en emotie. 1997, 11: 467-479.
  55. Mayberg HS, Brannan SK, Mahurin RK, Jerabek PA, Brickman JS, Tekell JL, Silva JA, McGinnis S, Glass TG, Martin CC, Fox PT. Cingulate-functie bij depressie: een mogelijke voorspeller van de respons op de behandeling. NeuroReport. 1997, 8: 1057-1061. [PubMed]
  56. Mayberg HS, Lewis PJ, Regenold W, Wagner HN., Jr Paralimbische hypoperfusie bij unipolaire depressie. J Nucl Med. 1994, 35: 929-934. [PubMed]
  57. Meehl PE. Hedonische capaciteit: sommige vermoedens. Bull Menninger Clin. 1975, 39: 295-307. [PubMed]
  58. Michel CM, Henggeler B, Brandeis D, Lehmann D. Lokalisatie van bronnen van alfa / theta / delta-activiteit in de hersenen en de invloed van de wijze van spontane mentatie. Fysiologische meting. 1993; 14 (Suppl 4A): A21-26. [PubMed]
  59. Michel CM, Lehmann D, Henggeler B, Brandeis D. Lokalisatie van de bronnen van EEG delta-, theta-, alfa- en betafrequentiebanden met behulp van de FFT-dipoolbenadering. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1992, 82: 38-44. [PubMed]
  60. Miranda R, Mennin DS. Depressie, gegeneraliseerde angststoornis en zekerheid bij pessimistische voorspellingen over de toekomst. Cognitieve therapie en onderzoek. 2007, 31: 71-82.
  61. Mitterschiffthaler MT, Kumari V, Malhi GS, Brown RG, Giampietro VP, Brammer MJ, Suckling J, Poon L, Simmons A, Andrew C, Sharma T. Neurale respons op aangename prikkels in anhedonie: een fMRI-onderzoek. NeuroReport. 2003, 14: 177-182. [PubMed]
  62. Moore AC, MacLeod AK, Barnes D, Langdon DW. Toekomstgericht denken en depressie bij relapsing-remitting multiple sclerosis. British Journal of Health Psychology. 2006, 11: 663-675. [PubMed]
  63. Mülert C, Juckel G, Brunnmeier M, Karch S, Leicht G, Mergl R, Moller HJ, Hegerl U, Pogarell O. Voorspelling van behandelingsreactie bij ernstige depressie: integratie van concepten. J Affect Disord. 2007, 98: 215-225. [PubMed]
  64. Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Prefrontale cortex reguleert burst-activering en afgifte van de transmitter in mesolimbische dopamine-neuronen van ratten die in vivo zijn bestudeerd. Neurosci Lett. 1993, 157: 53-56. [PubMed]
  65. Nagano-Saito A, Leyton M, Monchi O, Goldberg YK, He Y, Dagher A. Dopamine-uitputting verslechtert frontostriatale functionele connectiviteit tijdens een set-shift taak. J Neurosci. 2008, 28: 3697-3706. [PubMed]
  66. Niedermeyer E. Slaap en EEG. In: Niedermeyer E, Lopes da Silva F, redacteuren. Elektro-encefalografie: basisprincipes, klinische toepassingen en gerelateerde velden. Williams & Wilkins; Baltimore, MD: 1993. blz. 153-166.
  67. O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, Dolan RJ. Dissocieerbare rollen van ventrale en dorsale striatum bij instrumentele conditionering. Wetenschap. 2004, 304: 452-454. [PubMed]
  68. Olds J, Milner P. Positieve versterking veroorzaakt door elektrische stimulering van het septumgebied en andere gebieden van het brein van de rat. J Comp Physiol Psychol. 1954, 47: 419-427. [PubMed]
  69. Öngür D, prijs JL. De organisatie van netwerken binnen de orbitale en mediale prefrontale cortex van ratten, apen en mensen. Cereb Cortex. 2000, 10: 206-219. [PubMed]
  70. Oswald LM, Wong DF, McCaul M, Zhou Y, Kuwabara H, Choi L, Brasic J, Wand GS. Relaties tussen ventrale striatale dopamine-afgifte, cortisolsecretie en subjectieve reacties op amfetamine. Neuropsychopharmacology. 2005, 30: 821-832. [PubMed]
  71. Pascual-Marqui RD, Lehmann D, Koenig T, Kochi K, Merlo MC, Hell D, Koukkou M. Lage resolutie elektromagnetische tomografie van de hersenen (LORETA) functionele beeldvorming bij acute, neuroleptisch-naïeve eerste-episode, productieve schizofrenie. Psychiatry Res. 1999, 90: 169-179. [PubMed]
  72. Paulus MP, Frank LR. Ventromediale prefrontale cortexactivering is van cruciaal belang voor voorkeursoordelen. NeuroReport. 2003, 14: 1311-1315. [PubMed]
  73. Pauzeer BM, Raack N, Sojka B, Goder R, Aldenhoff JB, Ferstl R. Convergente en uiteenlopende effecten van geuren en emoties bij depressie. Psychofysiologie. 2003, 40: 209-225. [PubMed]
  74. Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Functionele neuroanatomie van emotie: een meta-analyse van emotieactiveringsstudies in PET en fMRI. NeuroImage. 2002, 16: 331-348. [PubMed]
  75. Pizzagalli DA, Iosifescu D, Hallett LA, Ratner KG, Fava M. Verminderde hedonische capaciteit bij depressieve stoornis: aanwijzingen van een probabilistische beloningstaak. J Psychiatr Res. 2009, 43: 76-87. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  76. Pizzagalli DA, Jahn AL, O'Shea JP. Op weg naar een objectieve karakterisering van een anhedonisch fenotype: een signaaldetectie-benadering. Biol Psychiatry. 2005, 57: 319-327. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  77. Pizzagalli DA, Oakes TR, Fox AS, Chung MK, Larson CL, Abercrombie HC, Schaefer SM, Benca RM, Davidson RJ. Functionele maar niet structurele subgenuele prefrontale cortexafwijkingen in melancholie. Mol Psychiatry. 2004, 325 (9) 393-405. [PubMed]
  78. Pizzagalli DA, Pascual-Marqui RD, Nitschke JB, Oakes TR, Larson CL, Abercrombie HC, Schaefer SM, Koger JV, Benca RM, Davidson RJ. Anterieure cingulate-activiteit voorspelt mate van behandelingsrespons bij ernstige depressie: bewijs van analyse van elektrische hersenen in de hersenen. Am J Psychiatry. 2001, 158: 405-415. [PubMed]
  79. Pizzagalli DA, Peccoralo LA, Davidson RJ, Cohen JD. Rustende Anterior Cingulate-activiteit en Abnormale reacties op fouten bij proefpersonen met verhoogde depressieve symptomen: een 128-kanaal EEG-studie. Hum Brain Mapp. 2006, 27: 185-201. [PubMed]
  80. Rado S. Psychoanalyse van gedrag: verzamelde documenten. Vol. 1. Grune en Stratton; New York: 1956.
  81. Reddy RV, Moorthy SS, Mattice T, Dierdorf SF, Deitch RD., Jr Een elektro-encefalografische vergelijking van effecten van propofol en methohexital. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1992, 83: 162-168. [PubMed]
  82. Reid MS, Flammino F, Howard B, Nilsen D, Prichep LS. Topografische beeldvorming van kwantitatief EEG in reactie op gerookte cocaïne zelftoediening bij mensen. Neuropsychopharmacology. 2006, 31: 872-884. [PubMed]
  83. Rolls ET, Grabenhorst F, Parris BA. Warme, aangename gevoelens in de hersenen. NeuroImage. 2008, 41: 1504-1513. [PubMed]
  84. Rolls ET, Kringelbach ML, de Araujo IE. Verschillende afbeeldingen van aangename en onaangename geuren in het menselijk brein. European Journal of Neuroscience. 2003, 18: 695-703. [PubMed]
  85. Rushworth MF, Behrens TE, Rudebeck PH, Walton ME. Contrasterende rollen voor cingulate en orbitofrontal cortex bij beslissingen en sociaal gedrag. Trends Cogn Sci. 2007, 11: 168-176. [PubMed]
  86. Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Inspanningsgerelateerde functies van nucleus accumbens dopamine en geassocieerde forebrain-circuits. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191: 461-482. [PubMed]
  87. Santesso DL, Dillon DG, Birk JL, Holmes AJ, Goetz E, Bogdan R, Pizzagalli DA. Individuele verschillen in leerversterking: gedrags-, elektrofysiologische en neuroimaging-correlaten. Neuroimage 2008 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  88. Scheeringa R, Bastiaansen MC, Petersson KM, Oostenveld R, Norris DG, Hagoort P. Frontale theta EEG-activiteit correleert negatief met het standaardmodusnetwerk in rusttoestand. Int J Psychophysiol. 2008, 67: 242-251. [PubMed]
  89. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Diepe hersenstimulatie om circuit te belonen verlicht anhedonie bij refractaire zware depressies. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 368-377. [PubMed]
  90. Schultz W. Voorspellende beloningssignalen van dopamine-neuronen. J Neurophysiol. 1998, 80: 1-27. [PubMed]
  91. Scott JC, Cooke JE, Stanski DR. Elektro-encefalografische kwantificatie van opioïdeffect: vergelijkende farmacodynamiek van fentanyl en sufentanil. Anesthesiologie. 1991, 74: 34-42. [PubMed]
  92. Sesack SR, Pickel VM. Prefrontale corticale efferenten in de synapsen van ratten op niet-gemerkte neuronale doelwitten van catecholamineklemmen in de nucleus accumbens septi en op dopamine-neuronen in het ventrale tegmentale gebied. J Comp Neurol. 1992, 320: 145-160. [PubMed]
  93. Steiger JH. Tests voor het vergelijken van elementen van een correlatiematrix. Psychologisch Bulletin. 1980, 87: 245-251.
  94. Tremblay LK, Naranjo CA, Graham SJ, Herrmann N, Mayberg HS, Hevenor S, Busto UE. Functionele neuroanatomische substraten van veranderde beloningsverwerking bij depressieve stoornissen, onthuld door een dopaminerge sonde. Arch Gen Psychiatry. 2005, 62: 1228-1236. [PubMed]
  95. Udo de Haes JI, Maguire RP, Jager PL, Paans AM, den Boer JA. Methylfenidaat-geïnduceerde activering van het anterieure cingulaat, maar niet het striatum: een [15O] H2O PET-onderzoek bij gezonde vrijwilligers. Hum Brain Mapp. 2007, 28: 625-635. [PubMed]
  96. Videbech P, Ravnkilde B, Pedersen TH, Hartvig H, Egander A, Clemmensen K, Rasmussen NA, Andersen F, Gjedde A, Rosenberg R. Het Deense PET / depressie-project: klinische symptomen en cerebrale doorbloeding. Een regio-van-belang analyse. Acta Psychiatr Scand. 2002, 106: 35-44. [PubMed]
  97. Vogt BA, Nimchinsky EA, Vogt LJ, Hof PR. Human cingulate cortex: oppervlakte-eigenschappen, vlakke kaarten en cytoarchitecture. J Comp Neurol. 1995, 359: 490-506. [PubMed]
  98. Völlm BA, de Araujo IE, Cowen PJ, Rolls ET, Kringelbach ML, Smith KA, Jezzard P, Heal RJ, Matthews PM. Methamphetamine activeert beloningscircuits bij naïeve menselijke proefpersonen. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 1715-1722. [PubMed]
  99. Watson D, Clark LA. Depressie en het melancholische temperament. European Journal of Personality. 1995, 9: 351-366.
  100. Watson D, Clark LA, Tellegen A. Ontwikkeling en validatie van korte metingen van positief en negatief affect: de PANAS-schalen. J Pers Soc Psychol. 1988, 54: 1063-1070. [PubMed]
  101. Watson D, Weber K, Assenheimer JS, Clark LA, Strauss ME, McCormick RA. Een tripartiet model testen: I. Evaluatie van de convergente en discriminante validiteit van angst- en depressiesymptoomschalen. J Abnorm Psychol. 1995, 104: 3-14. [PubMed]