Mesolimbische nieuwheidsverwerking bij oudere volwassenen (2007)

Cereb Cortex. 2007 december;17 (12) 2940-8. Epub 2007 Mar 23.

Bunzeck N1, Schütze H, Stallforth S, Kaufmann J, Düzel S, Heinze HJ, Düzel E.

Abstract

Normale veroudering is geassocieerd met neuronaal verlies in de dopaminerge middenhersenen (substantia nigra / ventraal tegmentaal gebied, SN / VTA), een regio die recent is betrokken bij de verwerking van nieuwe stimuli als onderdeel van een mesolimbisch netwerk inclusief de hippocampus. Hier kwantificeerden we leeftijdsafhankelijke structurele degeneratie van het mesolimbische systeem met behulp van de magnetisatieoverdrachtsratio (MTR) en correleerden deze met mesolimbische hemodynamische responsen (HR's) met stimulusnieuwheid. Eenentwintig gezonde oudere volwassenen tussen 55 en 77 jaar voerden een visueel excentriek paradigma uit waardoor mesolimbische HR's konden worden onderscheiden van zeldzaamheid, negatieve emotionele valentie en doelwit met behulp van functionele magnetische resonantie beeldvorming. De HR's in de juiste SN / VTA en de juiste hippocampus tot nieuwheid waren positief gecorreleerd, zowel met de SN / VTA MTR en hippocampus MTR maar niet met amygdala MTR. Echter, de HR van de amygdala naar negatieve emotionele valentie correleerde met de amygdala MTR maar niet met de MTR in SN / VTA of de hippocampus. De resultaten vestigen een structuur-functierelatie ter ondersteuning van een hippocampus-SN / VTA-lus van mesolimbische nieuwheidsverwerking door te tonen dat de hemodynamische activering in SN / VTA en hippocampus voor nieuwheid selectief wordt beïnvloed door leeftijdsgerelateerde degeneratie van deze structuren.

Kernwoorden

Introductie

Er is convergerende evidentie dat dopamine niet alleen een rol speelt bij versterking van het leerproces, maar ook bij hippocampus-afhankelijke episodische geheugenvorming (Lisman en Grace 2005). Bij dieren bevordert dopamine de langetermijnpotentiëring van de hippocampus (Otmakhova en Lisman 1996; Li et al. 2003; Citroen en Manahan-Vaughan 2006) en langdurige depressie (Citroen en Manahan-Vaughan 2006) in CA1 in het gebied en verbetert het van de hippocampus afhankelijke leren (Gasbarri et al. 1996; Bach et al. 1999; Citroen en Manahan-Vaughan 2006). Intrahippocampale toediening van dopaminerge middelen (zoals amfetamine) verbetert ruimtelijk geheugen in taken van waterlabyrint (Packard et al. 1994). Intraventriculaire injecties van selectieve dopamine D1 / D5-receptorantagonisten leiden tot een verslechtering van de gewenning van verkennend gedrag wanneer dieren opnieuw worden blootgesteld aan een aanvankelijk nieuwe omgeving (Citroen en Manahan-Vaughan 2006). Bij mensen kunnen pathologische veranderingen in het dopaminerge systeem worden geassocieerd met geheugenstoornissen (Backman et al. 2000).

Functioneel anatomisch bewijs voor de rol van dopaminerge middenhersenen bij episodische codering is afkomstig van recente bevindingen van functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI). Beloningsgerelateerde activering van het substantia nigra / ventrale tegmentale gebied (SN / VTA), een regio waar mesolimbische dopaminerge neuromodulatie ontstaat, is geassocieerd met een verbeterde hippocampus-afhankelijke langetermijngeheugenvorming en mogelijk consolidatie (Wittmann et al. 2005; Adcock et al. 2006). Encoding-gerelateerde activering van de middenhersenen gebeurt ook onafhankelijk van beloning (Schott et al. 2006). De anatomische gevolgtrekking dat deze functionele respons van de SN / VTA gerelateerd is aan dopaminerge neurotransmissie is versterkt door recent genetisch bewijs dat aantoont dat een coderingsgerelateerd activeringsprofiel in dit gebied wordt gemoduleerd door een functioneel variabel aantal tandemherhaalpolymorfismen in de dopaminetransporter (DAT1) gen (Schott et al. 2006).

Er is gesuggereerd dat de functionele relatie tussen SN / VTA en de hippocampus wordt aangedreven door stimulusnieuwigheid (Lisman en Grace 2005). Beloning-coderende dopaminerge neuronen van de middenhersenen bij dieren reageren ook op nieuwheid en gewenning wanneer stimuli bekend raken zonder versterking (Schultz 1998). Met behulp van fMRI hebben we onlangs vastgesteld dat ook de menselijke SN / VTA reageert op stimulusnieuwigheid, terwijl andere vormen van stimulusinsentiment zoals zeldzaamheid (of contextuele deviatie), negatieve emotionele valentie of doelwit van bekende stimuli minder effectief zijn (Bunzeck en Duzel 2006). Deze gegevens leveren bewijs voor een recent model dat een functionele hippocampus-SN / VTA-lus van nieuwheidsverwerking en codering suggereert (Lisman en Grace 2005). Ze verduidelijken dat bij de afwezigheid van een schijnbare beloning de activering van deze lus wordt aangedreven door stimulusnieuwigheid in plaats van andere vormen van stimulusaanspilling. Samen met het bovengenoemde bewijs dat SN / VTA-activiteit koppelt aan succesvolle codering, zelfs in afwezigheid van beloningen (Schott et al. 2006), suggereren deze bevindingen een verband tussen nieuwheidsreacties in de hippocampus-SN / VTA en succesvolle episodische geheugenvorming.

Dopaminerge neurotransmissie ondergaat leeftijdsgerelateerde veranderingen die relevant zijn voor episodisch geheugen. Gegevens over menselijke autopsie duiden op een 3% leeftijdsafhankelijke afname van dopamine D1 (Seeman et al. 1987; Cortes et al. 1989; Rinne et al. 1990) en D2-receptoren (Seeman et al. 1987) per decennium. In de SN is er een verlies van dopaminerge neuronen van 6% per decennium in het mediale deel en 2% in het laterale ventrale gedeelte (Fearnley en Lees 1991). In een correlatie van antemortem fluorodopa positron emissie tomografie en postmortem neuronale celaantallen in de SN, was het neuronale verlies strikt evenredig aan de afname in striatale dopamine beschikbaarheid (Snow et al. 1993). Bij oudere volwassenen worden tekorten in episodisch geheugen beter verklaard door D2-receptorbinding dan door leeftijd (Backman et al. 2000).

Het hippocampus-SN / VTA-model voorspelt dat de responsomvang van menselijke SN / VTA en hippocampus tot nieuwheid bij oudere volwassenen gezamenlijk moet worden bepaald door de integriteit in de SN / VTA en de hippocampus. Daarentegen, aangezien de amygdala niet direct bijdraagt ​​tot hippocampus-SN / VTA-nieuwigheidsverwerking (Lisman en Grace 2005; Bunzeck en Duzel 2006), noch hippocampale noch SN / VTA-nieuwheidsreacties moeten in verband worden gebracht met integriteit in de amygdala. We testten deze hypothese met behulp van hetzelfde nieuwheidsparadigma dat op betrouwbare wijze hemodynamische responsen (HVS) opwekte in de SN / VTA en de hippocampus bij jonge volwassenen (Bunzeck en Duzel 2006) in een groep gezonde oudere volwassenen. De structurele integriteit van de SN / VTA, hippocampus en amygdala van alle deelnemers werd gemeten met behulp van magnetization transfer imaging (MTI).

Magnetisatieoverdracht in weefsel heeft betrekking op de uitwisseling van protonmagnetisatie tussen mobiele waterprotonen en protonen die worden geïmmobiliseerd door macromoleculen (Wolff en Balaban 1989). Om MTI te bereiken, is de magnetisatie van macromoleculaire protonen gedeeltelijk verzadigd met behulp van geschikte niet-resonante bestraling tijdens standaard protondichtheid gewogen beeldvorming. De interactie van deze gedeeltelijk verzadigde macromoleculaire protonen met de protonen van mobiel water in hun directe omgeving verzwakt het waargenomen watersignaal in de beelden. Deze signaalvermindering hangt af van weefseleigenschappen zoals de concentratie, structuur en / of chemie van macromoleculen, en het watergehalte alsmede van beeldvolgordeparameters. Als opeenvolgende 2-metingen met (magnetisatieoverdracht [MT]) en zonder (geen magnetisatieoverdracht [noMT]) magnetisatieoverdracht worden verkregen, kan de zogenaamde magnetisatieoverdrachtsratio (MTR) worden berekend op basis van voxel per voxel volgens: MTR = (noMT - MT) / noMT.

Hippocampale verlagingen van MTR zijn gemeld bij de ziekte van Alzheimer (Hanyu, Asano, Iwamoto, et al. 2000; Hanyu, Asano, Kogure et al. 2000) en in mindere mate bij Lewy body dementie (Hanyu et al. 2005). De specifieke pathofysiologie die ten grondslag ligt aan de MTR-verlagingen van de hippocampus in deze gevallen is nog niet duidelijk, maar MTR-reducties bij patiënten met multiple sclerose geven enkele aanwijzingen. Ze suggereren dat reducties in MTR kunnen worden waargenomen, zelfs als andere beeldvormingsmodaliteiten, zoals T2- en T1gewogen beeldvorming, vertonen geen afwijkingen waardoor het bijzonder gevoelig is bij het detecteren van vroege afwijkingen van normaal verschijnende weefsels waaronder witte stof (Iannucci et al. 2000; Traboulsee et al. 2002; Audoin et al. 2004; Fernando et al. 2005) en corticaal (Fernando et al. 2005) en diepe grijze stof (Audoin et al. 2004). MTR-verlagingen van normaal verschijnende witte stof kunnen het gevolg zijn van astrocytische proliferatie, perivasculaire inflammatie, demyelinisatie (Rademacher et al. 1999) en verlies van axonale dichtheid (van Waesberghe et al. 1999) alsmede vasculaire beledigingen (Fazekas et al. 2005). MTR-reducties in normaal lijkende grijze materie kunnen het gevolg zijn van transsynaptische morfologische abnormaliteit die secundair is aan afferente demyeliniserende laesies, en deze mogelijkheid werd onlangs ondersteund door de bevinding dat MORT-cortex verminderd is na een geïsoleerd incident van optische neuritis (Audoin et al. 2006). Interessant genoeg hadden deze patiënten ook verlaagde MTR's in de hippocampus, superieure temporale gyrus, lenticulaire kernen en de kleine hersenen, wat suggereert dat MTR gevoelig is voor transsynaptische neuronale degeneratie en corticale synaptische morfologische veranderingen in normaal lijkende grijze materie na op afstand optredende witte stofafwijkingen (Audoin et al. 2006).

MTR-verlagingen zijn ook waargenomen in de SN bij patiënten met de ziekte van Parkinson (PD) (Eckert et al. 2004; Seppi en Schocke 2005). De reden voor SN MTR-reductie bij PD is niet helemaal duidelijk. PD wordt gekenmerkt door een selectieve uitputting van dopaminerge neuromelanine bevattende neuronen van de SN (pars compacta). Neuromelanine is het donkere, onoplosbare macromolecuul dat de zwarte kleur aan de SN verleent. Neuronaal verlies evenals afbraak van de steiger van het neuromelaninemacromolecuul (Fasano et al. 2006) kan leiden tot een verlaging van de MTR. Het is denkbaar dat beide mechanismen ook kunnen leiden tot enige vermindering van MTR bij ogenschijnlijk gezonde oudere volwassenen die geen klinische tekenen van PD hebben.

Ten slotte vertoont bij gezonde oudere volwassenen de MTR van de cortex een negatieve correlatie met de leeftijd en is de leeftijdsafhankelijke vermindering sterker dan die van witte stof, wat suggereert dat MTR gevoelig is voor leeftijdgerelateerde veranderingen in structuren van grijze stof (Ge et al. 2002; Fazekas et al. 2005; Benedetti et al. 2006). Gegevens over de relatie tussen MTR en cognitief functioneren bij veroudering zijn echter schaars (bijv. Deary et al. 2006), en er zijn, voorzover ons bekend, geen gegevens beschikbaar over leeftijdgerelateerde veranderingen van MTR in het mesolimbische systeem.

Materialen en methoden

vakken

Eenentwintig gezonde, rechtshandige volwassenen (leeftijdsgroep: 55-77 jaar; gemiddelde = 65.3 jaar; standaardafwijking [SD] = 6.3 jaar; 11-vrouwen en 10-mannetjes) werden gerekruteerd voor betaalde deelname aan de studie, die werd goedgekeurd door de plaatselijke ethische commissie van de Otto-von-Guericke Universiteit van Magdeburg, Duitsland. Volgens zelfrapportage had geen van de proefpersonen een voorgeschiedenis van neurologische, psychiatrische of medische aandoeningen of huidige medische problemen. Alle proefpersonen scoorden binnen een normaal bereik op de Geriatric Depression Scale (GDS [Yesavage JA et al., 1982]; gemiddelde GDS = 1.4, SD = 1.1; GDS ≤ 4 voor alle onderwerpen; GDS varieert van 0-15; scores van meer dan 11 duiden op depressie) en het Mini-Mental State Examination (MMSE [Folstein ME et al., 1983]; mean MMSE = 29.5, SD = 0.75; MMSE ≥ 28 voor alle onderwerpen; MMSE varieert van 0-30; scores lager dan 25 zijn pathologisch). Verder hadden alle proefpersonen een normale bloeddruk en geen van hen had obesitas (gemiddelde body mass index = 27.1, SD = 5.1). Alles bij elkaar geven de zelfrapportages, vragenlijsten en medische onderzoeken aan dat ze geschikt zijn voor de gezondheid. Om te beoordelen of er sprake is van leeftijdsgerelateerde vermindering van MTR, hebben we anatomische MRI-gegevens van 24 jongvolwassenen opgenomen (leeftijdsbereik: 21-30 jaar, gemiddelde = 23.25 jaar, SD = 2.21 jaar; 16-vrouwen en 8-mannetjes). Geen van deze jonge volwassenen rapporteerde een geschiedenis van neurologische, psychiatrische of medische aandoeningen of huidige medische problemen.

Experimenteel ontwerp en taak

De oudere vakken voltooiden 8-blokken van een aangepast visueel excentriek paradigma gemeld in Bunzeck en Duzel (2006). In elk blok waren er 80-standaarden, 10-doel-onevenballen, 10 neutrale excentrieken, 10 emotionele vreemde ballen en 10 nieuwe vreemde ballen, wat een totaal van 80-stimuli per onevenwichtklasse opleverde in het hele experiment (Fig 1A). Om categoriegebonden gewenning te voorkomen en generalisatie van onze bevindingen over verschillende categorieën van visuele prikkels mogelijk te maken, presenteerden we foto's van mannelijke gezichten in de ene helft van de sessie en foto's van buitentaferelen in de andere helft (gecompenseerd over onderwerpen heen). We kozen deze categorieën in plaats van abstracte afbeeldingen om stimulusverkenning biologisch relevant te maken. De doelstimulus werd voorafgaand aan de experimentele sessie voor 4.5 s gepresenteerd en proefpersonen moesten een eenvoudige druk op de knop maken om elk volgend verschijnen in het experiment met behulp van hun rechter wijsvinger. Er waren geen motorische reacties geassocieerd met een van de andere stimulusklassen. Tijdens het experiment werden de afbeeldingen gepresenteerd voor 500-ms gevolgd door een wit fixatiekruis op een grijze achtergrond (grijswaarde = 127) met behulp van een interstimulus-interval (ISI) van 2.7 s. ISI is gebitterd tussen -300 en + 300 ms (uniform verdeeld). De volgorde van stimuli was geoptimaliseerd voor efficiëntie met betrekking tot het schatten van stimulusgerelateerde HRs (Hinrichs et al. 2000).

Figuur 1. 

Stimuli, experimenteel ontwerp (A) en fMRI-slice-acquisitie (B). In een vreemd paradigma gebruikten we standaard stimuli, excentrieke doelwitten, neutrale excentrieken, negatieve emotionele excentrieken en nieuwe excentrieken - de getallen geven de frequentie van voorkomen aan (in%). In de helft van het experiment presenteerden we foto's van mannelijke gezichten en in de andere helft buitenbeelden. De volgorde werd gecompenseerd door onderwerpen heen. Voor elk fMRI-volume werden 24-plakjes verkregen parallel aan de middenhersenen die de SN / VTA, hippocampus, amygdala, delen van het cerebellum en prefrontale cortex bedekten (B).

Alle stimuli zijn overgenomen Bunzeck en Duzel (2006). Het hoofdhaar en de oren van de gezichten werden kunstmatig verwijderd en de scènes in de buitenwereld bevatten geen gezichten. Alle afbeeldingen zijn grijs geschaald en genormaliseerd naar een gemiddelde grijswaarde van 127 en een SD van 75. De foto's werden geprojecteerd op het midden van een scherm en de deelnemers keken hen door een spiegel die op de kopspoel was gemonteerd, in een visuele hoek van ongeveer 8 °. De foto's zijn afkomstig uit verschillende bronnen (neutrale gezichten: "The Psychological Image Collection at Stirling,") http://pics.psych.stir.ac.uk/; het negatieve emotionele gezicht: [Ekman en Friesen 1976]; en de negatieve emotionele scène: het internationale affectieve beeldsysteem [Lang et al. 2001]). Het negatieve emotionele scènebeeld beeldde een negatief beoordeeld auto-ongeluk af (zonder personen). De prestaties van doeldetectie werden beoordeeld door de hitrate (correcte reacties op het doelwit) en vals alarmpercentage (reacties op niet-doelfoto's) te analyseren.

fMRI-methoden

Als in Bunzeck en Duzel (2006), fMRI werd uitgevoerd op een 3-Tesla whole-body MRI-systeem (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Duitsland) met echo-planaire beeldvorming (EPI) met behulp van een 8-kanaalkopspoel. Het acquisitieprotocol en de data-analyse waren als in Bunzeck en Duzel (2006). Segmenten werden parallel aan de hersenstam verkregen in een oneven gelijke interleaved richting. In de functionele sessie 24 T2Er werden * -gewogen afbeeldingen (EPI-reeks) per volume met contrastniveau van het bloedoxygeniveau verkregen (matrixgrootte: 64 × 64; 24 schijfjes per volume; beeldveld [FoV]: 192 × 192 mm; spatiale resolutie: 3 × 3 × 3 mm; opening = 0.3 mm; tijdsecho [TE] = 30 ms; tijdherhaling [TR] = 1500 ms; en kantelhoek = 75 °). Deze gedeeltelijke volumes bestreken de hippocampus, amygdala en hersenstam (inclusief diencephalon, mesencephalon, pons en medulla oblongata) en delen van de prefrontale cortex en het cerebellum (Fig 1B). Voor elke oudere proefpersoon werden functionele gegevens verzameld in 4 scansessies met 440 volumes per sessie. Aan het begin van elke functionele sessie werden zes extra volumes per sessie verzameld en vervolgens uit de analyse verwijderd om steady-state magnetisatie mogelijk te maken. Afbeeldingen van de hele hersenen van elk onderwerp werden verzameld door T1-gewogen door inversieherstel voorbereide EPI-sequenties (IR-EPI) (matrixafmetingen: 64 × 64; 60-slices; VOR: 192 × 192 mm; ruimtelijke resolutie: 3 × 3 × 3 mm; spatie = 0.3 mm; TE = 33 ms ; TI = 1450 ms; en TR = 15000 ms).

Voor zowel de jonge als oudere volwassenen, T1-gewogen anatomische afbeelding (3D verwende gradiënt-echosequentie; matrixgrootte: 256 × 256; 124 plakjes; FoV: 250 × 250 mm; ruimtelijke resolutie 0.98 × 0.98 × 1.5 mm; TE = 8 ms; TR = 24 ms; en flip hoek = 30 °) en 2 protonendichtheid-gewogen afbeeldingen (spin-echosequentie; matrixgrootte: 256 × 256; 48 plakjes; FoV: 250 × 250 mm; ruimtelijke resolutie: 0.98 × 0.98 × 3 mm; TE = 20 ms; en TR = 2600 ms) werden verkregen voor de gehele hersenen van elke proefpersoon. Eén protonendichtheid-gewogen beeld werd verkregen met een voorbereidende verzadigingspuls (1200 Hz uit resonantie, 16 ms) resulterend in een MT-beeld (Fig 2A) en één werd verkregen zonder een saturatiepuls voor te bereiden die resulteerde in een noMT-afbeelding (Fig 2B). Vervolgens worden de MTR-kaarten voor elk onderwerp (Fig 2C) berekend volgens de volgende vergelijking: MTR = (noMT - MT) / noMT. Om de identificatie van de SN / VTA en de rode kern te verbeteren, werden de MT-beelden van alle oudere 21-onderwerpen ruimtelijk genormaliseerd naar het standaardmonster van het Montreal Neurological Institute (MNI) geleverd door SPM99 en gemiddeld over onderwerpen om een ​​MT-sjabloon van de oudere te maken onderwerpengroep (Fig 2D). Hoewel het SN / VTA-gebied eenvoudig kan worden onderscheiden van omliggende structuren op MT-afbeeldingen als een heldere streep, lijkt de aangrenzende rode kern donker (Fig 2A,D). Beide T1Gewogen anatomisch beeld en de proton-dichtheid gewogen beelden werden gescand met behulp van een 1.5-Tesla whole-body MRI-systeem (Signa Horizon LX, General Electric, Waukesha, WI).

Figuur 2. 

Anatomische MR-afbeeldingen. Voor elk onderwerp werden 2-protondichtheidsbeelden verkregen: één proton-densiteitsbeeld met een voorbereidende verzadigingspuls resulterend in een MT-beeld (A) en een tweede protondichtheidsbeeld zonder een verzadigingspuls voor te bereiden die resulteert in een noMT-beeld (B). Beide afbeeldingen werden gebruikt om het MTR-beeld van het onderwerp te berekenen (C) (zie Materialen en methoden), die werd gebruikt om de structurele integriteit van de SN / VTA, hippocampus en amygdala van de proefpersonen te bepalen. De genormaliseerde MT-beelden van alle oudere proefpersonen werden gemiddeld, resulterend in een MT-sjabloon van de groep (D), die werd gebruikt voor het lokaliseren van activeringen binnen de SN / VTA (omringd door groen) en de rode kern (omringd door rood).

De fMRI-gegevens werden voorbewerkt en statistisch geanalyseerd als in Bunzeck en Duzel (2006) door de algemene lineaire modelbenadering (Friston et al. 1994) met behulp van het softwarepakket SPM99 (The Wellcome Department of Cognitive Neurology, University College, London, UK) en MATLAB 6.1 (The MathWorks, Inc., Natick, MA). Alle functionele afbeeldingen werden gecorrigeerd voor oneven even slice intensiteitsverschillen met verwijzing naar de middelste plak verkregen in de tijd, gecorrigeerd voor bewegingsartefacten door herschikking naar het eerste volume, en ruimtelijk genormaliseerd naar een standaard T1-gewicht statistiek parametrische kaart (SPM) sjabloon (Ashburner en Friston 1999). De normalisatie werd gerealiseerd door de anatomische IR-EPI van het onderwerp te verdraaien naar de SPM-sjabloon en deze parameters toe te passen op de functionele afbeeldingen. De beelden werden opnieuw bemonsterd tot 2 x 2 x 2 mm en afgevlakt met een isotrope 4 mm volledige breedte half-maximale Gaussiaanse kern. De fMRI-gegevens uit de tijdreeks werden high-pass gefilterd (cut-off 120 s) en globaal geschaald over voxels en scans binnen elke sessie. Een statistisch model voor elk onderwerp werd berekend door een canonieke responsfunctie en zijn tijdelijke afgeleiden (Friston et al. 1998). Om overblijvende bewegingsgerelateerde artefacten vast te leggen, werden 6-covariaten per sessie opgenomen (de 3-rigide-lichaamsvertalingen en 3-rotaties werden bepaald bij de eerste herschikking). Regio-specifieke conditie-effecten werden getest door gebruik te maken van lineaire contrasten voor elk onderwerp en verschillende omstandigheden. De resulterende contrastbeelden werden onderworpen aan een tweedegraads-analyse van willekeurige effecten. Hier een voorbeeld t-tests werden gebruikt op afbeeldingen die werden verkregen voor de volumeset van elk onderwerp en verschillende omstandigheden. Gegeven onze a priori hypothesen, waren de resultaten drempels P <0.005 (ongecorrigeerd) en k = 3 voxel. Om de anatomische lokalisatie van SN / VTA- en rode nucleusresponsen te verifiëren, werden de activatiekaarten over de MT-sjabloon heen gelegd. De anatomische lokalisatie van significante activaties buiten de middenhersenen werd beoordeeld met verwijzing naar de standaard stereotaxische atlas door superpositie van de SPM-kaarten op een standaard hersensjabloon (MNI) geleverd door SPM99.

Om de effecten van structurele veranderingen van het mesolimbische systeem op nieuwheidsprocessen te testen, werden hippocampus en amygdala gedefinieerd als interessegebieden (ROI) met behulp van het individu T1Gewogen beelden en de SN / VTA ROI werd gedefinieerd met behulp van de individuele MT-afbeelding. Vervolgens werden de ROI's overgebracht naar het individuele MTR-beeld en de gemiddelde waarde (over voxels) van elk ROI werd geëxtraheerd resulterend in de SN / VTA MTR, hippocampus MTR en amygdala MTR. In de eenvoudige regressieanalyses op het tweede niveau werden SN / VTA MTR, MTR van de hippocampus en amygdala MTR ingevoerd als regressoren voor de vergelijking van interesses (bijv. Nieuwe oddballs versus neutrale oddballs).

Resultaten

Gedragelijk werd 92.1% (SD = 2.1) van alle doelen gedetecteerd met een gemiddelde reactietijd van 558 ms (SD = 68), en alleen 2.32% (SD = 2.1) van alle andere stimulusklassen werden ten onrechte beantwoord als doelen.

In een eerste fMRI-data-analyse werden de HR's in de middenhersenen beoordeeld op de verschillende van belang zijnde omstandigheden. Statistische parametrische kaarten tonen aan dat binnen de middenhersenen stimulusnieuwigheid (nieuwe excentrieken versus neutrale excentrieken) een prominente reactie opriepen in de juiste SN / VTA (Fig 3A-CSupplementaire tabel S1A), maar zeldzaamheid op zich (neutrale oneven ballen versus standaarden) en negatieve emotionele valentie (negatieve emotionele excentrische en neutrale excentrieke ballen) deden dat niet. Op de statistische drempel van P = 0.005 (niet-gecorrigeerde) targetness (excentrieke doelwitstrepen versus neutrale excentrieken) was geassocieerd met een sterke activering over de gehele middenhersenen, inclusief bilaterale SN / VTA en bilaterale rode kern. Bij een drempel van P = 0.05 (gecorrigeerd), alleen de linker rode kern (Fig 3H) onthulde activering (aanvullende tabel S1D).

Figuur 3. 

FMRI activeringspatronen. Nieuwe verwerking (nieuwe excentrieken versus neutrale excentrieken) was geassocieerd met activering in SN / VTA (A-C), hippocampus en parahippocampale cortex (D, E). Negatieve emotionele valentie (negatieve emotionele excentrieken versus neutrale excentrieke ballen) activeerden de juiste amygdala (F) en zeldzaamheid (neutrale oddballs versus standaarden) activeerden de hippocampus (G). Zowel de negatieve emotionele valentie als de zeldzaamheid activeerden de SN / VTA niet. Targetness (doel excentrieke ballen versus neutrale excentrieke ballen) activeerde de linker rode kern (H). Activatiekaarten werden toegevoegd op een MT-sjabloon in (A, B, C en H) (zie Materialen en methoden) en op de T1Gewogen standaard MNI-brein in (D, E, F en G). Activatiekaarten werden op drempels ingesteld P = 0.005 (niet gecorrigeerd) behalve van (H) waar activeringen werden opgelegd P = 0.05 (gecorrigeerd).

In de rest van het gescande volume was stimulusnieuwigheid geassocieerd met een sterke bilaterale respons in de hippocampus (Fig 3D,E) en parahippocampale cortex (Fig 3D en aanvullende tabel S1A). Negatieve emotionele valentie (negatieve emotionele vreemde ballen versus neutrale excentrieke ballen) lokte activering uit in de juiste amygdala (Fig 3F, en Aanvullende tabel S1B), zeldzaamheid (neutrale excentrische versus standaard) activeerde de linker hippocampus (Fig 3G) en bilaterale parahippocampale cortex (aanvullende tabel S1C) en de doelwit was geassocieerd met activering in veel gebieden van het gescande gedeeltelijke volume inclusief beide hippocampi. Bij een meer conservatieve drempel (P = 0.05, gecorrigeerd), het activeringspatroon voor targetheid was beperkt tot de rechter cerebellum, linker thalamus, bilaterale inferieure frontale cortex, bilaterale basale ganglia, bilaterale insula, rechts cingulate gyrus en linker postcentrale gyrus (aanvullende tabel S1D). Ten slotte activeerden nieuwigheid, zeldzaamheid en doelwit, maar niet negatieve emotionele valentie verschillende regio's binnen de prefrontale cortex (aanvullende tabel S1).

MTR-analyse

Een correlatieanalyse binnen de groep oudere volwassenen (alle gerapporteerde correlaties zijn tweezijdige Pearson-correlaties tenzij anders vermeld) met de variabelen SN / VTA MTR, hippocampus MTR, amygdala MTR en leeftijd onthulde een positieve correlatie tussen SN / VTA MTR en hippocampus MTR (r = 0.542, P = 0.011) maar geen correlatie tussen andere variabelen (Tabel 1). Om de effecten van veroudering op structurele veranderingen verder te beoordelen, werden de SN / VTA MTR en hippocampus MTR vergeleken tussen de 24 jonge en 21 oudere volwassenen met behulp van een onafhankelijke steekproef. T-test. Er was een significante afname van de SN / VTA MTR bij oudere volwassenen (tweezijdige vrijheidsgraden [df] = 43, P = 0.008, T = 2.8), terwijl er slechts een trend was (tweezijdig, df = 43, P = 0.17, T = 1.4) voor MTR-reductie van de hippocampus (Fig 4).

Figuur 4. 

MTR-vergelijking tussen jonge en oudere volwassenen. Hoewel de SN / VTA-MTR significant hoger was in de populatie van jonge volwassenen (tweezijdige vergelijking, P = 0.008, T = 2.8) (aangegeven door de ster), de MTR van de hippocampus verschilde niet significant tussen beide populaties, maar was meestal hoger in de steekproef van jonge volwassenen (tweezijdige vergelijking, P = 0.17, T = 1.4). Foutbalken geven de standaardfout van het gemiddelde aan.

Tabel 1 

Coëfficiënten (Pearson-correlatie) voor de correlaties tussen SN / VTA MTR, hippocampus MTR, amygdala MTR en leeftijd

Om de relatie tussen nieuwheidsverwerking en structurele integriteit - zoals uitgedrukt door de MTR - en nieuwheidsverwerking en -leeftijd te beoordelen, werden eenvoudige regressieanalyses voor het nieuwheidcontrast ('roman oddballs vs. neutral oddballs') uitgevoerd met behulp van de regressors SN / VTA MTR, hippocampus MTR, amygdala MTR en leeftijd. SPM's onthulden dat de SN / VTA MTR positief correleerde met de nieuwheid HR in de SN / VTA (Fig 5A) en de rechter hippocampus (supplementaire tabel S2A), correleerde de MTR van de hippocampus positief met de nieuwheid HR in de rechter hippocampus (Fig 5F en aanvullende tabel S2B), en de leeftijd was negatief gecorreleerd met de nieuwheid HR in de rechter hippocampus (aanvullende tabel S2C). Er was geen correlatie tussen de MTR van amygdala en nieuwheid van HR in de hippocampus of SN / VTA (aanvullende tabel S2D).

Figuur 5. 

Correlaties tussen nieuwheidsgerelateerde HR's en MTR's. Noviteit HR in SN / VTA (A) gecorreleerd positief met SN / VTA MTR (B) en hippocampus MTR (C) maar geen leeftijd (D) of amygdala MTR (E). In de hippocampus (F), nieuwheid HR correleerde positief met SN / VTA MTR (G), MTR voor de hippocampus (H) en negatief met de leeftijd (I) maar niet met amygdala MTR (J). Activeringskaarten werden op de MT-sjabloon van de groep gesuperponeerd (A) of de T1gewogen standaard MNI-brein (F) en drempelwaarde op P = 0.005 (niet gecorrigeerd). Asterisken geven een significante correlatie aan *P = 0.05 of **P = 0.01-ns staat voor "niet significant" (P > 0.05).

Een nader onderzoek van de piekvoxel in de SN / VTA (Fig 5A) (x, y, z = 0, -14, -12) die een verband vertoonde tussen nieuwwaarde HR en SN / VTA MTR en de piekvoxel in de hippocampus (Fig 5F) (10, -2, 24) die een verband vertoonde tussen nieuwigheid HR en de MTR van de hippocampus werd vervolgens uitgevoerd. De nieuwheid HR in de SN / VTA correleerde niet alleen positief met de SN / VTA MTR (Fig 5B) maar ook met MTR voor de hippocampus (Fig 5C), terwijl er geen correlatie is met de leeftijd (Fig 5D) of amygdala MTR (Fig 5E). De nieuwigheid HR in de rechter hippocampus (Fig 5F) correleerde niet alleen positief met hippocampus MTR (Fig 5H) maar ook met SN / VTA MTR (Fig 5G), maar vertoont een negatieve correlatie met de leeftijd (Fig 5I), en geen correlatie met de MTR van amygdala (Fig 5J). Verder correleerden hippocampus HR en SN / VTA HR met nieuwheid positief (r = 0.375, P = 0.047, éénzijdig), maar er was geen correlatie tussen de amygdala HR naar nieuwheid en de SN / VTA HR of hippocampus HR naar nieuwheid (beide P > 0.39). In een daaropvolgende gedeeltelijke correlatie waarbij leeftijd als controlevariabele wordt gebruikt, worden de correlaties tussen nieuwheid HR in SN / VTA en SN / VTA MTR (r = 0.62, P = 0.004), nieuwe HR in SN / VTA en hippocampus MTR (r = 0.48, P = 0.03), nieuwigheid van HR in de hippocampus en SN / VTA MTR (r = 0.43, P = 0.055) en nieuwheid van HR in de hippocampus en hippocampus MTR (r = 0.63, P = 0.003) bleef significant of benaderde significantieniveau (nieuwigheid HR in hippocampus en SN / VTA MTR).

De structuur-functierelatie tussen SN / VTA MTR en hippocampus MTR is waarschijnlijk niet alleen een weerspiegeling van een globaal leeftijdgerelateerd grijs of wit stofproces, aangezien noch de SN / VTA MTR, noch de hippocampus-MTR een correlatie vertoonden met de globale grijze of volume witte stof van de oudere volwassenen (allemaal P waarden> 0.3). De individuele globale grijze en witte stofvolumes werden geëxtraheerd op basis van die van het onderwerp T1-gewicht afbeelding met standaard SPM hersensegmentatiealgoritmen (Ashburner en Friston 2000).

Om de karakteristieken van de HR in de amygdala te analyseren op negatieve emotionele exotische ballen, werden eenvoudige regressieanalyses met behulp van het contrast "negatieve emotionele vreemde ballen versus neutrale oddballs" en de verschillende MTR's en leeftijd als regressors uitgevoerd. Geen van deze SPM-analyses onthulde een significante correlatie op het significantieniveau van 0.005 (niet-gecorrigeerd). Echter, een nadere bestudering van de HR van de piekvoxel binnen de rechteramygdala voor negatieve emotionele valentie (x, y, z = 28, 0, -22; zie supplementaire tabel S1B) en de juiste amygdala-MTR bracht een correlatie aan het licht tussen beide variabelen op een eenzijdig significantieniveau (r = 0.376, P = 0.046, eenzijdig). Daarentegen correleerde de HR in deze piek voxel met negatieve emotionele valentie niet met SN / VTA MTR, hippocampus MTR of leeftijd (alle P > 0.34).

In tegenstelling tot onze recente observaties bij gezonde jonge volwassenen (Bunzeck en Duzel 2006), doelwit detectie en de bijbehorende motorische respons waren geassocieerd met een prominente bilaterale HR niet alleen in de rode kern, maar ook de SN / VTA, inclusief die SN / VTA voxels die piekreacties vertoonden op nieuwheid. In tegenstelling tot nieuwheid, correleerden targetness HR's van deze voxels echter niet met SN / VTA MTR (P ≥ 0.5), maar correleerde wel negatief met de reactietijden van de proefpersoon op doelen (r = -0.42, P = 0.056). Bovendien correleerde de nieuwigheid HR in de SN / VTA niet met de reactietijd (r = 0.16, P = 0.5), en er was geen correlatie tussen SN / VTA HR met targetness en leeftijd (P ≥ 0.5).

Discussie

Het hippocampus-SN / VTA-model voorspelt dat de responsomvang van menselijke SN / VTA en hippocampus tot nieuwheid bij oudere volwassenen gezamenlijk moet worden bepaald door de integriteit in de SN / VTA en de hippocampus. Daarentegen, aangezien de amygdala niet direct bijdraagt ​​aan hippocampus-SN / VTA-nieuwigheidsverwerking, zouden noch hippocampale noch SN / VTA-nieuwheidsreacties moeten worden beïnvloed door integriteit in de amygdala. Dit is precies het patroon dat we waarnamen. Bij het beschouwen van MTR's van SN / VTA, amygdala en hippocampus, observeerden we een selectieve structuur-functierelatie tussen SN / VTA en hippocampus voor nieuwheidsverwerking. Nieuwheidsreacties in SN / VTA en hippocampus waren gecorreleerd en ze waren gecorreleerd met hun respectieve MTR's (Fig 5B,H). Belangrijker was dat hippocampale nieuwheidsreacties ook gecorreleerd waren met de MTR van de SN / VTA (Fig 5G), en de nieuwheidsreacties in de SN / VTA waren gecorreleerd met de MTR van de hippocampus (Fig 5C). Het is onwaarschijnlijk dat deze interregionale structuur-functie relatie een regionaal niet-specifiek effect van MTR-veranderingen weerspiegelt, omdat de MTR van de amygdala niet correleerde met de nieuwheidsrespons van de SN / VTA (Fig 5E) noch de hippocampus (Fig 5J). Er was echter een zwakke correlatie tussen MTR's in de amygdala en de HR naar negatieve emotionele valentie in de amygdala bij afwezigheid van enige correlatie met MTR-veranderingen in de SN / VTA en de hippocampus. Deze bevindingen van een selectieve structuur-functierelatie binnen de SN / VTA en de hippocampus voor nieuwheidsverwerking bieden sterke ondersteuning voor een hippocampus-SN / VTA-lus in nieuwheidsverwerking (Lisman en Grace 2005).

De SN / VTA MTR van de oudere volwassenen was significant lager dan in onze jonge controlegroep (Fig 4), wat suggereert dat onze bevindingen verder gaan dan een interregionale correlatie en relevant zijn om leeftijdsgebonden veranderingen in het geheugen te begrijpen. Echter, deze SN / VTA MTR-reductie bij de oudere volwassenen vertaalde zich niet in een correlatie tussen leeftijd en MTR in ons onderzoek. Een plausibele verklaring hiervoor is de relatief smalle leeftijdsgroep van onze steekproef van oudere proefpersonen. Het is bijvoorbeeld bekend dat hippocampusvolumes ook geen correlatie vertonen met de leeftijd in smalle leeftijdsmonsters (Szentkuti et al. 2004; Schiltz et al. 2006) maar laat wel een correlatie zien met samples variërend van de 20s tot de 80s (Raz en Rodrigue 2006). Het is denkbaar dat met een leeftijdsbereik dat begint in de 20s en varieert tot de late 80s, onze bevinding van een significante reductie bij oudere volwassenen zich ook vertaalt in een correlatie tussen leeftijd en SN / VTA MTR.

Onze bevindingen doen de vraag rijzen of structurele en functionele veranderingen in de SN / VTA en de hippocampus causaal gerelateerd zijn. Anatomische gegevens geven de voorkeur aan een dergelijke mogelijkheid. Ten eerste projecteert de SN / VTA rechtstreeks naar de hippocampus (Lisman en Grace 2005). Ten tweede, hoewel de hippocampus niet rechtstreeks naar de SN / VTA projecteert, is deze de belangrijkste en wellicht de enige oorsprong van een nieuwheidsignaal naar de SN / VTA (Lisman en Grace 2005). Dit komt omdat andere mediale temporale regio's die betrokken zijn geweest bij nieuwheidsdetectie (Brown en Aggleton 2001), zoals de perirhinale cortex, hebben zeer zwakke projecties naar het ventrale striatum (Friedman et al. 2002) en daarom wordt niet aangenomen dat dit een effectief nieuwheidsignaal aan de SN / VTA levert (Lisman en Grace 2005).

Zoals bij gezonde jonge volwassenen (Bunzeck en Duzel 2006), was de SN / VTA beter reagerend op stimulusnieuwheid dan op zeldzaamheid of negatieve emotionele valentie. In tegenstelling tot onze eerdere bevindingen bij gezonde jonge volwassenen (Bunzeck en Duzel 2006), SN / VTA was significant geactiveerd door doelwitheid en de bijbehorende motorische respons bij oudere volwassenen. De HR naar targetness was negatief gecorreleerd met de reactietijd, wat suggereert dat de allocatie van verwerkingsresources geassocieerd met SN / VTA-structuren in het maken van gedragsreacties op doelen compenserende mechanismen zou kunnen weerspiegelen voor milde motorische problemen. Opgemerkt moet echter worden dat we bij een hogere statistische drempel hetzelfde kwalitatieve patroon zowel binnen als buiten de middenhersenen zagen als bij gezonde jonge volwassenen (Bunzeck en Duzel 2006). Met name binnen de middenhersenen waren de reacties op de doelwitten beperkt tot de rode kern (Fig 3H). Het lijkt er dus op dat de toewijzing van SN / VTA aan de streefrespons bij gezonde oudere volwassenen een kwantitatieve verandering weerspiegelt, met name bij die oudere volwassenen met langzame reactietijden, maar geen kwalitatieve verandering in de reactie van de middenhersenen op de doelwitheid. In een recente postmortale analyse van de SN-neuronale dichtheid vertoonden gezonde oudere volwassenen zonder PD neuronaal verlies in de SN, en dit verlies was gecorreleerd aan milde parkinsonsignalen zoals bradykinesie en looponbalans (Ross et al. 2004). Het is mogelijk dat vertraagde reactietijden een milde bradykinesie weerspiegelen, wat op zijn beurt weer gepaard gaat met een verhoogde drang naar de SN / VTA in een poging dit te compenseren. Belangrijk is dat nog moet worden vastgesteld of een taak waarvoor een "mentale telling" of "mentale registratie" van doelen vereist is in de afwezigheid van een open motorreactie, zou leiden tot een andere HR-respons van de middenhersenen op doelen in jonge en bij oude volwassenen.

De hippocampus en de amygdala van oudere volwassenen bleven hun responseigenschappen behouden bij gezonde jonge volwassenen (Strange en Dolan 2001; Yamaguchi et al. 2004; Crottaz-Herbette et al. 2005). Zoals bij jonge volwassenen (Bunzeck en Duzel 2006), was de hippocampus minder selectief dan de SN / VTA omdat hij reageerde op nieuwheid (Fig 3D,E) en zeldzaamheid (Fig 3G). De amygdala, aan de andere kant, was de enige regio die significant reageerde op de negatieve emotionele valentie (Fig 3F). Eerdere studies bij oudere volwassenen hebben aangetoond dat nieuwe angstige gezichten in vergelijking met bekende neutrale gezichten geassocieerd zijn met een robuuste activering van de amygdala bij gezonde oudere volwassenen (Wright et al. 2006). De huidige gegevens breiden deze bevinding uit door te laten zien dat bij gezonde oudere volwassenen er ook een robuuste activering van de amygdala is voor bekende angstwekkende stimuli (gezichten en scènes) in vergelijking met bekende neutrale stimuli (gezichten en scènes).

Een aantal eerdere studies hebben leeftijdgerelateerde veranderingen in nieuwheidsverwerking met behulp van event-related potentials (ERP's) onderzocht. Wanneer het toegestaan ​​is om vrijwillig aandacht te schenken aan nieuwe visuele beelden tijdens zelfstudie, vertonen hoog presterende oudere volwassenen geen teken van verminderde nieuwheidsgerelateerde P300-responsen (Daffner et al. 2006). In feite kunnen hun P300-amplituden zelfs worden verhoogd, wat mogelijk duidt op een meer gerichte oriëntatie op nieuwe stimuli bij oudere volwassenen (Daffner et al. 2006). Deze notie is compatibel met laesiestudies die suggereren dat de laterale prefrontale cortex deelneemt aan het genereren van de nieuwheid P300 (Soltani en Knight 2000) en dat gezonde oudere volwassenen vaak minder hemisferische lateralisatie vertonen in cognitieve taken, zoals episodische codering die mogelijk inspanningscompensatiemechanismen aangeeft (Dolcos et al. 2002). Onze gegevens zijn compatibel met een dergelijke beschrijving van ERP-onderzoeken naar nieuwheidsverwerking, omdat zij afnemende mesolimbische nieuwheidsreacties vertonen bij oudere volwassenen met minder intacte SN / VTA en hippocampi. Het is mogelijk dat oudere volwassenen compenseren voor verminderde Mesolimbische nieuwheidsreacties door meer inspannende prefrontale oriëntatie op nieuwe stimuli. Als dit waar is en als de nieuwheidsreactie van P300 bij oudere volwassenen verband houdt met een dergelijke inspannende oriëntatie, zou men voorspellen dat de nieuwheid van P300 bij deze patiënten in amplitude zou moeten toenemen met afnemende MTR in de SN / VTA en de hippocampus. Belangrijk is dat dit veronderstelt dat de integriteit van de prefrontale cortex tijdens normaal ouder worden compensatie van een afname in mesolimbisch functioneren mogelijk maakt. Dit is echter mogelijk niet het geval als er een verband is tussen het verlies van prefrontale corticale en mesolimbische werking en / of integriteit.

Een goed gerepliceerde afwijking in nieuwheidsverwerking bij gezonde oudere volwassenen is die van een verminderde gewenning van de nieuwigheid P300 door herhaling (Friedman et al. 1998; Daffner et al. 2006; Weisz en Czigler 2006). Onze gegevens laten zien dat mesolimbische nieuwheidsreacties per se verminderd zijn in relatie tot structurele veranderingen in de SN / VTA en de hippocampus, maar we hebben geen gewenning bestudeerd, gezien het feit dat de nieuwe oneven ballen in onze studie niet werden herhaald. Onze gegevens zijn dus neutraal met betrekking tot de mogelijkheid dat, naast dat deze wordt verminderd met lagere MTR's in SN / VTA en hippocampus, de nieuwheidsreacties in deze gebieden ook een verminderde gewenning vertonen.

Afgezien van de temporale kwab, een breed scala van elektrofysiologische opnames, patiëntstudies (Baudena et al. 1995; Daffner et al. 2000) en beeldvormende onderzoeken (Opitz et al. 1999; Clark et al. 2000) hebben de rol van de prefrontale en orbitofrontale cortex benadrukt (Rule et al. 2002) voor nieuwheidverwerking (Yamaguchi et al. 2004). Hoewel de HR's naar nieuwheid, zeldzaamheid en doelwit anatomisch verschillend waren binnen ons beperkte beeldvolume, valt de rol van de frontale cortex bij de verwerking van nieuwheden buiten het bestek van dit artikel. Een volledig acquisievolume is nodig om de functionele relatie tussen prefrontale en orbitofrontale cortex en mesolimbische structuren te beoordelen tijdens de verwerking van nieuwe producten.

Samengevat, het patroon van leeftijdsgerelateerde structurele en functionele veranderingen die hier binnen het mesolimbische systeem worden waargenomen, biedt ondersteuning voor een hippocampus-SN / VTA-lus van nieuwheidsverwerking. Het is nu nog te bepalen hoe de structurele en functionele veranderingen in deze lus de episodische geheugenprestaties bij oudere volwassenen beïnvloeden. Bovendien impliceren deze bevindingen dat oudere volwassenen met lage SN / VTA MTR's en verminderde mesolimbische reacties op nieuwheid kunnen profiteren van dopaminerge substitutie. De dopaminevoorloper levodopa (L-DOPA) wordt meestal opgenomen en omgezet door dopaminerge neuronen en kan vervolgens fasisch worden vrijgegeven in de synaptische spleet, terwijl dopamine-agonisten een meer tonische activering van postsynaptische dopaminereceptoren zullen uitoefenen. Aldus is L-DOPA een bijzonder interessant medicijn om fasische dopamineafgifte te verbeteren als reactie op nieuwheid. Er is al aangetoond dat het leren van nieuwe woordenschat door herhalingen bij gezonde jonge volwassenen (Knecht et al. 2004; Breitenstein et al. 2006) en geheugenverwerking van woorden (Newman et al. 1984) alsmede motorgeheugenvorming bij gezonde oudere proefpersonen (Floel et al. 2005, 2006). Farmacologische studies zijn nodig om de voordelen van L-DOPA en dopamine-agonisten bij oudere volwassenen met lage MTR's in de SN / VTA te beoordelen.

Aanvullend materiaal

Aanvullend materiaal is te vinden op http://www.cercor.oxfordjournals.org/.

Dankwoord

Deze studie werd ondersteund door subsidies van de Deutsche Forschungsgemeinschaft (Klinische Forschergruppe "Kognitive Kontrolle," TP1) en de BMBFT (CAI) van de Universiteit van Magdeburg. We danken Michael Scholz voor hulp bij fMRI-ontwerp en Ulrike Malecki en Ana Blanco voor hulp bij data-acquisitie. Belangenconflict: Geen verklaard.

Referenties

    1. Adcock RA,
    2. Thangavel A,
    3. Whitfield-Gabrieli S,
    4. Knutson B,
    5. Gabrieli JD

    . Beloning gemotiveerd leren: mesolimbische activering gaat vooraf aan geheugenvorming. Neuron 2006; 50: 507-517.

    1. Ashburner J,
    2. Friston KJ

    . Op Voxel gebaseerde morfometrie - de methoden. NeuroImage 2000; 11: 805-821.

    1. Audoin B,
    2. Fernando KT,
    3. Swanton JK,
    4. Thompson AJ,
    5. Plant GT,
    6. Miller DH

    . Selectieve magnetisatie overdrachtsratio neemt af in de visuele cortex na optische neuritis. Hersenen 2006; 129: 1031-1039.

    1. Audoin B,
    2. Ranjeva JP,
    3. Au Duong MV,
    4. Ibarrola D,
    5. Malikova I,
    6. Confort-Gouny S,
    7. Soulier E,
    8. Viout P,
    9. Ali-Cherif A,
    10. Pelletier J,
    11. c.s.

    . Analyse op basis van Voxel van MTR-afbeeldingen: een methode om afwijkingen in de grijze massa bij patiënten te vinden in de vroegste fase van multiple sclerose. J Magn Reson Imaging 2004; 20: 765-771.

    1. Bach ME,
    2. Barad M,
    3. Zoon H,
    4. Zhuo M,
    5. Lu YF,
    6. Shih R,
    7. Mansuy I,
    8. Hawkins RD,
    9. Kandel ER

    . Leeftijdgerelateerde defecten in het ruimtelijk geheugen zijn gecorreleerd met defecten in de late fase van hippocampale langetermijnpotentiatie in vitro en worden verzwakt door geneesmiddelen die de cAMP-signaalroute verbeteren. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 5280-5285.

    1. Backman L,
    2. Ginovart N,
    3. Dixon RA,
    4. Wahlin TB,
    5. Wahlin A,
    6. Halldin C,
    7. Farde L

    . Leeftijdsgebonden cognitieve tekortkomingen gemedieerd door veranderingen in het striatale dopamine-systeem. Am J Psychiatry 2000; 157: 635-637.

    1. Baudena P,
    2. Halgren E,
    3. Heit G,
    4. Clarke JM

    . Intracerebrale potentialen voor zeldzame gehoor- en distractor auditieve en visuele stimuli. III. Frontale cortex. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1995; 94: 251-264.

    1. Benedetti B,
    2. Charil A,
    3. Rovaris M,
    4. Judica E,
    5. Valsasina P,
    6. Sormani MP,
    7. Filippi M

    . De invloed van veroudering op veranderingen in grijze en witte hersenweefsels wordt beoordeeld met conventionele, MT- en DT-MRI. Neurologie 2006; 66: 535-539.

    1. Breitenstein C,
    2. Floel A,
    3. Korsukewitz C,
    4. Wailke S,
    5. Bushuven S,
    6. Knecht S

    . Een verschuiving van het paradigma: van noradrenerge naar dopaminerge modulatie van leren? J Neurol Sci 2006; 248: 42-47.

    1. Bruin MW,
    2. Aggleton JP

    . Herkenningsgeheugen: wat zijn de rollen van de perirhinale cortex en de hippocampus? Nat Rev Neurosci 2001; 2: 51-61.

    1. Bunzeck N,
    2. Duzel E

    . Absolute codering van stimulusnieuwigheid in de menselijke substantia nigra / VTA. Neuron 2006; 51: 369-379.

    1. Clark VP,
    2. Fannon S,
    3. Lai S,
    4. Benson R,
    5. Bauer L

    . Antwoorden op zeldzame visuele doelwitten en distractorstimuli met behulp van event-gerelateerde fMRI. J Neurophysiol 2000; 83: 3133-3139.

    1. Cortes R,
    2. Gueye B,
    3. Pazos A,
    4. Probst A,
    5. Palacios JM

    . Dopaminereceptoren in het menselijk brein: autoradiografische distributie van D1-sites. Neurowetenschap leerprogramma 1989; 28: 263-273.

    1. Crottaz-Herbette S,
    2. Lau KM,
    3. Glover GH,
    4. Menon V

    . Hippocampale betrokkenheid bij detectie van afwijkende auditieve en visuele stimuli. Hippocampus 2005; 15: 132-139.

    1. Daffner KR,
    2. Mesulam MM,
    3. Scinto LF,
    4. Een kaart,
    5. Calvo V,
    6. Faust R,
    7. Chabrerie A,
    8. Kennedy B,
    9. Holcomb P

    . De centrale rol van de prefrontale cortex bij het richten van de aandacht op nieuwe gebeurtenissen. Hersenen 2000;123(Pt 5):927-939.

    1. Daffner KR,
    2. Ryan KK,
    3. Williams DM,
    4. Budson AE,
    5. Rentz DM,
    6. Wolk DA,
    7. Holcomb PJ

    . Leeftijdsafhankelijke verschillen in aandacht voor nieuwheid bij cognitief goed presterende volwassenen. Biol Psychol 2006; 72: 67-77.

    1. Deary IJ,
    2. Bastin ME,
    3. Pattie A,
    4. Clayden JD,
    5. Whalley LJ,
    6. Starr JM,
    7. Wardlaw JM

    . Integriteit en cognitie van witte materie in de kinderjaren en op hoge leeftijd. Neurologie 2006; 66: 505-512.

    1. Dolcos F,
    2. Rijst HJ,
    3. Cabeza R

    . Hemisferische asymmetrie en veroudering: daling van rechter hemisfeer of vermindering van asymmetrie. Neurosci Biobehav Rev 2002; 26: 819-825.

    1. Eckert T,
    2. Sailer M,
    3. Kaufmann J,
    4. Schrader C,
    5. Peschel T,
    6. Bodammer N,
    7. Heinze HJ,
    8. Schoenfeld MA

    . Differentiatie van idiopathische ziekte van Parkinson, meervoudige systeematrofie, progressieve supranucleaire verlamming en gezonde controles met behulp van beeldvorming met magnetisatieoverdracht. NeuroImage 2004; 21: 229-235.

    1. Ekman P,
    2. Friesen WV

    . Palo Alto (CA): Consulting Psychologen Press; 1976. Foto's van gezichtsstoornissen [dia's].

    1. Fasano M,
    2. Bergamasco B,
    3. Lopiano L

    . Modificaties van het ijzer-neuromelaninesysteem bij de ziekte van Parkinson. J Neurochem 2006; 96: 909-916.

    1. Fazekas F,
    2. Ropele S,
    3. Enzinger C,
    4. Gorani F,
    5. Seewann A,
    6. Petrovic K,
    7. Schmidt R

    . MTI van hyperintensiteiten van witte stof. Hersenen 2005; 128: 2926-2932.

    1. Fearnley JM,
    2. Lees AJ

    . Veroudering en de ziekte van Parkinson: regionale selectiviteit substantia nigra. Hersenen 1991;114(Pt 5):2283-2301.

    1. Fernando KT,
    2. Tozer DJ,
    3. Miszkiel KA,
    4. Gordon RM,
    5. Swanton JK,
    6. Dalton CM,
    7. Barker GJ,
    8. Plant GT,
    9. Thompson AJ,
    10. Miller DH

    . Magnetisatieoverdrachtshistogrammen in klinisch geïsoleerde syndromen die wijzen op multiple sclerose. Hersenen 2005; 128: 2911-2925.

    1. Floel A,
    2. Breitenstein C,
    3. Hummel F,
    4. Celnik P,
    5. Gingert C,
    6. Sawaki L,
    7. Knecht S,
    8. Cohen LG

    . Dopaminergische invloeden op de vorming van een motorgeheugen. Ann Neurol 2005; 58: 121-130.

    1. Floel A,
    2. Garraux G,
    3. Xu B,
    4. Breitenstein C,
    5. Knecht S,
    6. Herscovitch P,
    7. Cohen LG

    . Levodopa verhoogt de geheugencodering en dopamine-afgifte in het striatum bij ouderen. Neurobiol Aging. Epub vooruitlopend op november 10 2006; 200: 6.

    1. Folstein MF,
    2. Robins LN,
    3. Helzer JE

    . Het Mini-Mental State Examination. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: 812.

    1. Friedman D,
    2. Kazmerski VA,
    3. Cycowicz YM

    . Effecten van veroudering op de nieuwigheid P3 tijdens het bijwonen en negeren van vreemde taken. psychofysiologie 1998; 35: 508-520.

    1. Friedman DP,
    2. Aggleton JP,
    3. Saunders RC

    . Vergelijking van hippocampus-, amygdala- en perirhinale projecties met de nucleus accumbens: gecombineerde anterograde en retrograde tracingsstudie in de makaken hersenen. J Comp Neurol 2002; 450: 345-365.

    1. Friston KJ,
    2. Fletcher P,
    3. Josephs O,
    4. Holmes A,
    5. Rugg MD,
    6. Turner R

    . Gebeurtenis-gerelateerde fMRI: kenmerkende differentiële responsen. NeuroImage 1998; 7: 30-40.

    1. Friston KJ,
    2. Holmes AP,
    3. Worsley KJ,
    4. Poline JP,
    5. Frith CD,
    6. Franckowiak RSJ

    . Statistische parametrische kaarten in functionele beeldvorming: een algemene lineaire benadering. Hum Brain Mapp 1994; 2: 189-210.

    1. Gasbarri A,
    2. Sulli A,
    3. Innocenzi R,
    4. Pacitti C,
    5. Brioni JD

    . Ruimtelijke geheugenbeschadiging veroorzaakt door laesie van het mesohippocampale dopaminerge systeem bij de rat. Neurowetenschap leerprogramma 1996; 74: 1037-1044.

    1. Ge Y,
    2. Grossman RI,
    3. Babb JS,
    4. Rabin ML,
    5. Mannon LJ,
    6. Kolson DL

    . Aan de leeftijd gerelateerde totale grijze stof en veranderingen in de witte stof in het normale volwassen brein. Deel II: kwantitatieve magnetisatie overdrachtsratio histogram analyse. Am J Neuroradiol 2002; 23: 1334-1341.

    1. Hanyu H,
    2. Asano T,
    3. Iwamoto T,
    4. Takasaki M,
    5. Shindo H,
    6. Abe K

    . Magnetisatieoverdrachtsmetingen van de hippocampus bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie en andere vormen van dementie. Am J Neuroradiol 2000; 21: 1235-1242.

    1. Hanyu H,
    2. Asano T,
    3. Kogure D,
    4. Sakurai H,
    5. Iwamoto T,
    6. Takasaki M

    . Verband tussen hippocampale schade en cerebrale corticale functie bij de ziekte van Alzheimer. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2000; 37: 921-927.

    1. Hanyu H,
    2. Shimizu S,
    3. Tanaka Y,
    4. Kanetaka H,
    5. Iwamoto T,
    6. Abe K

    , Editors. Verschillen in overdrachtsverhoudingen van magnetisatie van de hippocampus tussen dementie met Lewy-lichaampjes en de ziekte van Alzheimer. Neurosci Lett 2005; 380: 166-169.

    1. Hinrichs H,
    2. Scholz M,
    3. Tempelmann C,
    4. Woldorff MG,
    5. Dale AM,
    6. Heinze HJ

    . Deconvolutie van aan gebeurtenissen gerelateerde fMRI-responsen in snelevallende experimentele ontwerpen: amplitudevariaties volgen. J Cogn Neurosci 2000;12 Suppl 2:76-89.

    1. Iannucci G,
    2. Tortorella C,
    3. Rovaris M,
    4. Sormani MP,
    5. Comi G,
    6. Filippi M

    . Prognostische waarde van MR en magnetisatie transfer imaging bevindingen bij patiënten met klinisch geïsoleerde syndromen die duiden op multiple sclerose bij presentatie. Am J Neuroradiol 2000; 21: 1034-1038.

    1. Knecht S,
    2. Breitenstein C,
    3. Bushuven S,
    4. Wailke S,
    5. Kamping S,
    6. Floel A,
    7. Zwitserlood P,
    8. Ringelstein EB

    . Levodopa: sneller en beter leren van woorden bij normale mensen. Ann Neurol 2004; 56: 20-26.

    1. Lang PJ,
    2. Bradley MM,
    3. Cuthbert BN

    . Technisch rapport A-5. Gainesville (FL): Het centrum voor onderzoek in psychofysiologie, Universiteit van Florida; 2001. Internationaal affectief beeldsysteem (IAPS): handleiding en affectieve beoordelingen.

    1. Lemon N,
    2. Manahan-Vaughan D

    . Dopamine D1 / D5-receptoren leiden tot de acquisitie van nieuwe informatie door langdurige potentiatie van de hippocampus en langdurige depressie. J Neurosci 2006; 26: 7723-7729.

    1. Li S,
    2. Cullen WK,
    3. Anwyl R,
    4. Rowan MJ

    . Dopamine-afhankelijke facilitatie van LTP-inductie in hippocampus CA1 door blootstelling aan ruimtelijke nieuwheid. Nat Neurosci 2003; 6: 526-531.

    1. Lisman JE,
    2. Grace AA

    . De hippocampus-VTA-lus: controle van de invoer van informatie in langetermijngeheugen. Neuron 2005; 46: 703-713.

    1. Newman RP,
    2. Weingartner H,
    3. Smallberg SA,
    4. Calne DB

    . Moeiteloos en automatisch geheugen: effecten van dopamine. Neurologie 1984; 34: 805-807.

    1. Opitz B,
    2. Mecklinger A,
    3. Friederici AD,
    4. von Cramon DY

    . De functionele neuro-anatomie van nieuwheidsverwerking: integratie van ERP- en fMRI-resultaten. Cereb Cortex 1999; 9: 379-391.

    1. Otmakhova NA,
    2. Lisman JE

    . D1 / D5 dopamine-receptor-activering verhoogt de omvang van vroege langetermijnpotentiatie op CA1 hippocampale synapsen. J Neurosci 1996; 16: 7478-7486.

    1. Packard MG,
    2. Cahill L,
    3. McGaugh JL

    . Amygdala modulatie van hippocampaal-afhankelijke en caudate nucleus-afhankelijke geheugenprocessen. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 8477-8481.

    1. Rademacher J,
    2. Engelbrecht V,
    3. Burgel U,
    4. Freund H,
    5. Zilles K

    . Het meten van in vivo myelinisatie van menselijke witte stof vezel traktaten met magnetisatie overdracht MR. NeuroImage 1999; 9: 393-406.

    1. Raz N,
    2. Rodrigue KM

    . Differentiële veroudering van de hersenen: patronen, cognitieve correlaten en modifiers. Neurosci Biobehav Rev 2006; 30: 730-748.

    1. Rinne JO,
    2. Lonnberg P,
    3. Marjamaki P

    . Leeftijdafhankelijke afname van dopamine D1- en D2-receptoren voor menselijke hersenen. Brain Res 1990; 508: 349-352.

    1. Ross GW,
    2. Petrovitch H,
    3. Abbott RD,
    4. Nelson J,
    5. Markesbery W,
    6. Davis D,
    7. Hardman J,
    8. Launer L,
    9. Masaki K,
    10. Tanner CM,
    11. c.s.

    . Parkinson-tekens en substantia nigra-neurondichtheid in nakomelingen ouderlingen zonder PD. Ann Neurol 2004; 56: 532-539.

    1. Regel RR,
    2. Shimamura AP,
    3. Knight RT

    . Orbitofrontale cortex en dynamische filtering van emotionele stimuli. Cogn Affect Behav Neurosci 2002; 2: 264-270.

    1. Schiltz K,
    2. Szentkuti A,
    3. Guderian S,
    4. Kaufmann J,
    5. Munte TF,
    6. Heinze HJ,
    7. Duzel E

    . Verband tussen hippocampusstructuur en geheugenfunctie bij oudere mensen. J Cogn Neurosci 2006; 18: 990-1003.

    1. Schott BH,
    2. Seidenbecher CI,
    3. Fenker DB,
    4. Lauer CJ,
    5. Bunzeck N,
    6. Bernstein HG,
    7. Tischmeyer W,
    8. Gundelfinger ED,
    9. Heinze HJ,
    10. Duzel E

    . De dopaminerge middenhersenen nemen deel aan menselijke episodische geheugenvorming: bewijs van genetische beeldvorming. J Neurosci 2006; 26: 1407-1417.

    1. Schultz W

    . Voorspellend beloningssignaal van dopamine-neuronen. J Neurophysiol 1998; 80: 1-27.

    1. Seeman P,
    2. Bzowej NH,
    3. Guan HC,
    4. Bergeron C,
    5. Becker LE,
    6. Reynolds GP,
    7. Bird ED,
    8. Riederer P,
    9. Jellinger K,
    10. Watanabe S,
    11. c.s.

    . Derminereceptoren van menselijke hersenen bij kinderen en ouder wordende volwassenen. Synaps 1987; 1: 399-404.

    1. Seppi K,
    2. Schocke MF

    . Een update over conventionele en geavanceerde magnetische resonantie beeldvormingstechnieken bij de differentiële diagnose van neurodegeneratief parkinsonisme. Curr Opin Neurol 2005; 18: 370-375.

    1. Sneeuw BJ,
    2. Tooyama I,
    3. McGeer EG,
    4. Yamada T,
    5. Calne DB,
    6. Takahashi H,
    7. Kimura H

    . Humane positronemissietomografie [18F] fluorodopa-onderzoek correleert met dopamineceltellingen en -niveaus. Ann Neurol 1993; 34: 324-330.

    1. Soltani M,
    2. Knight RT

    . Neurale oorsprong van de P300. Crit Rev Neurobiol 2000; 14: 199-224.

    1. Vreemde BA,
    2. Dolan RJ

    . Adaptieve anterior hippocampale responsen op oddball stimuli. Hippocampus 2001; 11: 690-698.

    1. Szentkuti A,
    2. Guderian S,
    3. Schiltz K,
    4. Kaufmann J,
    5. Munte TF,
    6. Heinze HJ,
    7. Duzel E

    . Kwantitatieve MR-analyses van de hippocampus: niet-specifieke metabolische veranderingen in veroudering. J Neurol 2004; 251: 1345-1353.

    1. Traboulsee A,
    2. Dehmeshki J,
    3. Brex PA,
    4. Dalton CM,
    5. Snijbiet D,
    6. Barker GJ,
    7. Plant GT,
    8. Miller DH

    . Normaal verschijnende hersenweefsel MTR-histogrammen in klinisch geïsoleerde syndromen die wijzen op MS. Neurologie 2002; 59: 126-128.

    1. Weisz J,
    2. Czigler I

    . Leeftijd en nieuwheid: aan gebeurtenissen gerelateerd hersenpotentieel en autonome activiteit. psychofysiologie 2006; 43: 261-271.

    1. Wittmann BC,
    2. Schott BH,
    3. Guderian S,
    4. Frey JU,
    5. Heinze HJ,
    6. Duzel E

    . Beloningsgerelateerde FMRI-activering van dopaminerge middenhersenen is geassocieerd met een verbeterde hippocampusafhankelijke langetermijngeheugenvorming. Neuron 2005; 45: 459-467.

    1. Wolff SD,
    2. Balaban RS

    . Magnetisatieoverdracht contrast (MTC) en weefselwater proton ontspanning in vivo. Magn Reson Med 1989; 10: 135-144.

    1. Wright CI,
    2. Wedig MM,
    3. Williams D,
    4. Rauch SL,
    5. Albert MS

    . Nieuwe angstige gezichten activeren de amygdala bij gezonde jonge en oudere volwassenen. Neurobiol Aging 2006; 27: 361-374.

    1. Yamaguchi S,
    2. Hale LA,
    3. D'Esposito M,
    4. Knight RT

    . Snelle prefrontale-hippocampale gewenning aan nieuwe evenementen. J Neurosci 2004; 24: 5356-5363.

    1. Jaavage JA,
    2. Brink TL,
    3. Rose TL,
    4. Lum O,
    5. Huang V,
    6. Adey M,
    7. Leirer VO

    . Ontwikkeling en validatie van een geriatrische depressieschaal: een voorlopig rapport. J Psychiatr Res 1982; 17: 37-49.

  • Artikelen die dit artikel citeren