PLoS One. 2013; 8 (6): e66469.
Online gepubliceerd 2013 Jun 20. doi: 10.1371 / journal.pone.0066469
Mauricio Rangel-Gomez,1,* Clayton Hickey,1 Therese van Amelsvoort,2 Pierre Bet,3 en Martijn Meeter1
Stefano L. Sensi, redacteur
Dit artikel is geweest geciteerd door andere artikelen in PMC.
Abstract
Ondanks veel onderzoek, blijft het onduidelijk of dopamine direct betrokken is bij nieuwheidsdetectie of een rol speelt bij het orkestreren van de daaropvolgende cognitieve respons. Deze ambiguïteit komt deels voort uit een beroep op experimentele ontwerpen waarbij nieuwheid wordt gemanipuleerd en dopaminerge activiteit vervolgens wordt waargenomen. Hier nemen we de alternatieve aanpak: we manipuleren dopamine-activiteit met behulp van apomorfine (D1 / D2-agonist) en meten de verandering in neurologische indices van nieuwheidsverwerking. In afzonderlijke drugs- en placebo-sessies voltooiden de deelnemers een von Restorff-taak. Apomorfine versnelde en versterkte de nieuwheid-opgewekte N2, een Event-Related Potential (ERP) component waarvan gedacht werd dat het vroege aspecten van nieuwheidsdetectie zou indexeren, en ervoor zorgde dat nieuwe-lettertype-woorden beter werden opgeroepen. Apomorfine verminderde ook de amplitude van de nieuwheid-P3a. Een toename in D1 / D2-receptoractivering lijkt dus de neurale gevoeligheid voor nieuwe stimuli te versterken, waardoor deze inhoud beter wordt gecodeerd.
Introductie
Het vermogen om accuraat en snel te reageren op nieuwe stimuli is afhankelijk van een cascade van neurologische mechanismen die ten grondslag liggen aan waarneming, aandacht, leren en geheugen [1]. Hoewel stimulusnieuwigheid veel onderzoek heeft gekregen, is het nog steeds niet zeker hoe nieuwheidsdetectie plaatsvindt, welke structuren erbij betrokken zijn en welke neurotransmittersystemen tussenbeide komen.
Event-Related Potential (ERP) -markers zijn bij uitstek geschikt om de neuromodulerende mechanismen van nieuwheidsverwerking te begrijpen. Nieuwe stimuli lokken meestal twee opeenvolgende ERP-componenten uit: de anterieure nieuwigheid N2 (N2b in Pritchard en collega's [2] verdeling van de N2), en de P3, geassocieerd met de toewijzing van aandacht voor de nieuwe stimulus [3], [4]. De N2 lijkt in het algemeen de verwerking te reflecteren die betrokken is bij de automatische detectie en herkenning van nieuwe stimuli [5], [6]en de component is sterk verminderd na een enkele herhaling van een nieuwe stimulus [7]. Het is ontleed in drie subcomponenten: de N2a, N2b en N2c [2]. Deze komen overeen met de negativiteit voor mismatch (N2a), de anterieure N2 of nieuwheid N2 (N2b) en posterieur N2 (N2c; [8]). De N2a / mismatch negativiteit heeft een fronto-centrale maximale verdeling en wordt geacht een automatische neurale respons op een auditieve uitbijter te weerspiegelen [9], [10], terwijl de N2b gewoonlijk voorafgaat aan de P3a-component en vaak wordt opgeroepen in de visuele excentrieke taak [11], [12]. Het laatste onderdeel wordt als semi-automatisch beschouwd, in de zin dat het wordt opgewekt door vreemde stimuli ongeacht de taakrelevantie [5], [6]. De N2c, die gewoonlijk voorafgaat aan de P3b-component, is gekoppeld aan classificatietaken [13].
De P3-component is ook verdeeld in twee subcomponenten: de fronto-centrale P3a (of nieuwheid P3) en de centro-parietal P3b. De P3a is geassocieerd met de evaluatie van nieuwe stimuli voor daaropvolgende gedragsacties en wordt gepostuleerd als een marker van een bewust aandachtsschakelmechanisme [14] en mogelijk een index van distractibility [15]. De P3b is eerder bedoeld om processen te indexeren die verband houden met de herkenning van betekenis en betekenis van de stimulus [4], [7]. In overeenstemming daarmee is de P3b verbeterd voor stimuli die verband houden met latere beslissingen of reacties [16].
Verschillende farmacologische studies hebben de N2 en P3 gebruikt om de moleculaire basis van nieuwheidsdetectie te verkennen, meestal met geneesmiddelen die een breed scala van neurotransmitters beïnvloeden. Soltani en Knight [17], in een uitgebreide literatuurstudie, suggereren dat de amplitude van de oddball-opgewekte P3 afhankelijk is van de werking van verschillende monoamines, met name dopamine en norepinephrine. In overeenstemming hiermee, Gabbay en collega's [18] ontdekte dat d-amfetamine, een niet-selectieve dopamine- en norepinephrine-agonist, P3a, N100 en heroriënterende negativiteit (RON) -reactiviteit op nieuwe stimuli verandert. Deelnemers met een voorkeur voor d-amfetamine vertoonden grotere P3a-amplitude, verminderde amplitude N100 en verminderde amplitude RON na d-amfetamine, in vergelijking met deelnemers zonder voorkeur voor het medicijn.
Meer specifieke farmacologische interventies zijn gebruikt in onderzoek met dieren of in studies waarin patiënten worden getest in aandoeningen aan en uit medicatie. Bij schizofrenie, die geassocieerd is met disfuncties in het dopaminesysteem, wordt de mismatch-negativiteit (MMN) verminderd wanneer patiënten een neuroleptische behandeling krijgen die dopaminerge paden blokkeert [19]. In een onderzoek met patiënten met de ziekte van Parkinson (PD) veranderde de toediening van L-Dopa of dopaminerge agonisten de nieuwheidvoorkeuren niet, zoals vastgesteld met behulp van een drietandenige bandiettaak. Deze bevinding is echter moeilijk te interpreteren vanwege comorbiditeit in de steekproef, waaronder patiënten met impulsief compulsief gedrag [20].
Andere studies hebben een correlationele benadering toegepast, waarbij activering in bepaalde gebieden en polymorfismen van neurotransmittergen zijn geassocieerd met indices van nieuwheidsverwerking. Functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) gegevens tonen nieuwheid-opgewekte activiteit in dopamine-rijke mesolimbische gebieden zoals de substantia nigra en ventrale tegmentale gebied [21]. Polymorfismen van genen gerelateerd aan dopaminebeschikbaarheid (COMT) en dichtheid van D2-receptoren (ANKK1) bleken de verwerking van nieuwheid te moduleren, zodanig dat hogere P3a-amplitude gerelateerd is aan de balans van deze twee variabelen [22]. Genen die coderen voor dopaminergische transporters (DAT1) zijn ook geïmpliceerd in de detectie van taaknieuwheid [23]. Deze studies suggereren dat een hogere dopaminerge beschikbaarheid de detectie en verdere verwerking van nieuwe stimuli verbetert. Bovendien wordt de amplitude van P3a verlaagd wanneer de dopaminewaarden laag zijn, zoals blijkt uit onderzoeken met patiënten met de ziekte van Parkinson [24], [25].
Echter, in een recent overzicht Kenemans en Kähkönen [26] suggereren dat het effect van dopaminemanipulatie op nieuwheidsgerelateerde componenten, zoals de MMN en de P3, zwak is, en dat het belangrijkste effect van dopamine eerder ligt op subcorticale verwerking met betrekking tot conflictbewaking. Deze auteurs suggereren ook dat het effect van dopamine receptorafhankelijk is en dat agonisme van de D1 / D2-receptoren betrokken is bij het versnellen van perceptuele processen.
Hoewel het hierboven besproken bewijsmateriaal een functie voor dopamine in de verwerking van nieuwe producten suggereert, blijft de precieze aard van deze rol onduidelijk. Het kan zijn dat dopamine werkt om neuraal te creëren gevoeligheid voor nieuwe stimuli, en speelt zo een cruciale rol bij de detectie van nieuwe producten [27]. Als alternatief kan nieuwheid-geïnduceerde activiteit in dopaminerge hersengebieden een volgende weerspiegelen reactie voor nieuwe stimuli, indexering van de cognitieve respons op omgevingsfactoren die waarschijnlijk relevant zijn voor het gedrag [28].
In de onderhavige studie manipuleerden we het dopaminesysteem door de toediening van de D1 / D2-agonist apomorfine en gemeten nieuwheidsgerelateerde ERP-componenten. Deze benadering stelt ons in staat om de rol van dopamine in de verwerking van nieuwheden te ontrafelen [29], [30]. Deelnemers voltooiden twee experimentele sessies, één na toediening van apomorfine en één na toediening van een zoutoplossing-placebo. Om de betrokkenheid van de D1 / D2-receptor bij nieuwheidsverwerking vast te stellen, hebben we deelnemers een von Restorff-taak laten uitvoeren in elke sessie terwijl het elektro-encefalogram werd vastgelegd. In deze taak bestuderen deelnemers een woordenlijst, waarvan sommige opvallen door een uniek lettertype en kleur. Deze worden vervolgens beter onthouden [31] vanwege hun relatieve nieuwheid [32].
Bestaande ERP-studies van nieuwheidsverwerking hebben de neiging om 'excentrieke' paradigma's te gebruiken in plaats van de von Restorff-taak. In de standaard excentrieke taak wordt de fysiologische respons op zeldzame niet-standaard stimuli beoordeeld. Deze taak vereist dat deelnemers reageren op een specifiek doelwit dat wordt gepresenteerd in een reeks stimuli die ook zeldzame, taak-irrelevante nieuwe stimuli bevat. We hebben de minder gebruikelijke taak van von Restorff om twee redenen gebruikt. Ten eerste biedt het een gedragsindex van nieuwheidsverwerking, namelijk terugroeppercentages voor nieuwe stimuli. Ten tweede vormen door nieuwheid veroorzaakte veranderingen in het terugroepen een maatstaf voor de impact van nieuwheid op geheugen en leren. Zoals hierboven opgemerkt, werd de huidige studie gemotiveerd door het idee dat dopamine het leren kan beïnvloeden door zijn rol bij het detecteren van nieuwheden, en onze fundamentele interesse is in hoe nieuwheid invloed heeft op leren en geheugen. We hebben daarom gekozen voor een taak die perspectief biedt op hoe nieuwheid deze latere cognitieve processen beïnvloedt (zie ook [33], [34].).
Als activering van dopamine D1 / D2 receptor de gevoeligheid van de hersenen voor nieuwheid verhoogt, was onze verwachting dat de stimulatie van dopamine-receptoren veroorzaakt door apomorfine een grotere nieuwigheid N2 zou creëren voor nieuwe letterwoordwoorden. Als dopamine nogal betrokken is bij de daaropvolgende cognitieve reactie, moet dit worden weerspiegeld in latere componenten zoals de P3a, maar de N2 moet niet worden beïnvloed.
Resultaten
Gedragsgegevens
Figuur 1 presenteert recall-nauwkeurigheid als een functie van font novelty (novel / standard) en medicatievoorwaarde (apomorfine / placebo). De gemiddelde nauwkeurigheid van medicinale condities voor nieuwe woorden was 30.2% en voor standaardwoorden 27.3%. Statistische analyse nam de vorm aan van een herhaal-metingen-analyse van variantie (RM ANOVA) met factoren voor nieuwheid en geneesmiddelaandoening. Dit onthulde geen hoofdeffect van drugsconditie (F1,25 = 2.27, p = 0.143), geen hoofdeffect van nieuwheid (F1,25 = 2.02, P = 0.174), maar kritisch gezien een interactie tussen de factoren (F1,25 = 4.32, p = 0.048). Follow-upcontrasten toonden aan dat de prestaties voor nieuwe fontwoorden beter waren dan die voor standaard fontwoorden in de apomorfine conditie (t25 = 2.61, p = 0.015), maar dat er geen herinneringsverschil was tussen nieuw lettertype en standaardwoorden in de placeboconditie (t25 = 0.12, P = 0.913). Merk op dat statistische waarden voor deze geplande contrasten ruwe, ongecorrigeerde waarden weerspiegelen.
ERP-gegevens
Omdat standaardlettertype-woorden geen duidelijke N2 opriepen (zie rechterdeel van figuur 2) hebben we de N2-component geïdentificeerd op basis van de reactie op nieuwe lettertype-stimuli (zie linkerpaneel van figuur 2). Consistent met bestaande literatuur [6], de N2 was maximaal op fronto-centrale elektrodeplaatsen ruwweg overeenstemmend met Fz en FCz in de 10-10-benoemingsconventie voor elektroden. De plots gepresenteerd in Figuur 2 reflecteren de potentialen opgenomen op middellijnelektroden ongeveer gelijk aan de elektroden Fz en Cz van het 10-10 elektrodesysteem.
Zoals geïllustreerd in het paneel linksboven van Figuur 2, de N2 waargenomen in de apomorfine-toestand was zowel vroeger als groter wanneer deze werd opgewekt door nieuwe lettertype-woorden. De N2 overlapt met een gelijktijdige positieve component, de P2, die zelf piekt rond 180 ms. De topografische verdeling en de waargenomen latentie-verschillen tussen geneesmiddel- en placebocondities wijzen echter op een specifieke modulatie van de N2.
We zijn begonnen met statistische analyse door de betrouwbaarheid van de N2 latency shift te testen. Dit werd bereikt door het gebruik van een jackknifed bootstrap-procedure waarbij N2-latentietijd werd gedefinieerd als het moment waarop dit onderdeel 50% van zijn maximale amplitude bereikte (zie [35].) Deze analyse toonde aan dat het begin van N2 eerder in de apomorfine-toestand (166 ms) is dan in de placeboconditie (176 ms; t25 = 2.19, p = 0.041).
Gezien dit patroon is onze analyse van N2-amplitude gebaseerd op verschillende latentie-intervallen voor de apomorfine- en placebovoorwaarden. Voor elke voorwaarde berekenden we de gemiddelde amplitude waargenomen over een 20 ms-interval gecentreerd op de piek van de N2 [36]. De N2 voor de apomorfine-conditie werd dus gedefinieerd als gemiddelde amplitude tussen 156 en 176 ms en voor de placeboconditie tussen 166 en 186 ms. De resultaten toonden een betrouwbaar groter N2 als reactie op nieuwe lettertype-stimuli in de apomorfine dan in de placeboconditie (t25 = 2.88, p = 0.008). Zien Tabel 1.
We observeerden geen door drugs geïnduceerde verschillen in amplitude van de P3a (~250-350 ms. Post-stimulus). In tegenstelling hiermee lijkt de P3b die wordt opgewekt door nieuwe lettertype-woorden kleiner in de apomorfine-toestand (paneel linksboven van Figuur 2). Piek P3b amplitude werd waargenomen op posterieure elektrodeplaatsen, en statistische analyse was dienovereenkomstig gebaseerd op het gemiddelde potentieel waargenomen van 350-450 ms na stimulus bij een elektrode die zich bevindt op een positie die overeenkomt met het Cz-label in de 10-10-montage. Deze analyse toonde een betrouwbare afname in de P3b-amplitude opgewekt door nieuwe fontwoorden in de apomorfine-conditie in vergelijking met de placeboconditie (t25 = 2.37, p = 0.026).
Discussie
We onderzochten de rol van dopamine D1 / D2 receptoractivatie bij de verwerking van nieuwe stimuli. Na toediening van de D1 / D2-agonist apomorfine hebben we deelnemers een geheugentaak laten uitvoeren met de presentatie van stimulus-woordstimuli. Het EEG werd geregistreerd terwijl de deelnemers de taak voltooiden en we isoleerden de nieuwheid-geïnduceerde anterieure N2- en P3a ERP-componenten.
Gegeven dat de anterieure N2 gerelateerd is geweest aan de detectie van stimulusnieuwigheid [5], [6]en er wordt gedacht dat het de werking indexeert van een innovatiedetectienetwerk dat zich grotendeels in de frontale cortex bevindt [37], [38]het kan worden gebruikt als een index voor nieuwheidsdetectie in de context van een farmacologische interventie die het dopaminesysteem beïnvloedt. Bestaand werk suggereert dat dopamine betrokken is bij de detectie van nieuwheid [23], en specifiek met de snelheid van perceptuele processen [26]. Als activering van de D1 / D2-receptor een cruciale rol speelt bij de detectie van nieuwheid, was onze verwachting dat apomorfine een duidelijke impact zou hebben op de anterieure N2. In overeenstemming hiermee was dit bestanddeel betrouwbaar groter en eerder in de apomorfine-toestand.
Belangrijk is dat de impact van apomorfine op het anterieure N2, geïdentificeerd in onze studie, in contrast staat met de effecten van apomorfine waargenomen in eerder werk. Bijvoorbeeld in Ruzicka et al. [29] toediening van apomorfine aan Parkinson-patiënten veroorzaakte dat de N2 en P3 opgewekt door auditieve doelstimuli kleiner en later waren dan die opgewekt in niet-medicamenteuze omstandigheden. Ruzicka et al. concludeerde dat apomorfine cognitieve processen vertraagt die ten grondslag liggen aan discriminatie en categorisatie (zie ook [29], [39], [40]), zoals wordt waargenomen na toediening van levodopa bij Parkinson-patiënten (bijv. [41)]. In deze context is de versnelling en versterking van de N2 die zichtbaar is in onze resultaten opvallend: apomorfine lijkt specifiek een effect te hebben op het door nieuwheid geïnduceerde N2 dat direct tegengesteld is aan de algemene vertraging die werd waargenomen in N2- en P3-componenten in eerdere onderzoeken.
In overeenstemming met dit eerdere werk dat een algemeen verstorend effect van apomorfine aantoonde, vonden we een brede vermindering van de P3-amplitude - met name in de P3b - wanneer deelnemers onder invloed van het medicijn waren (zie Figuur 2). Deze resultaten zijn niet consistent met eerder genetisch bewijs, dat betrekking heeft op verhoogde dopaminerge activiteit met verhoogde amplitude van P3a [42]. Op het eerste gezicht zou dit kunnen wijzen op een negatieve impact van het medicijn op de attente en mnemonische mechanismen geïndexeerd door de P3. In overeenstemming met andere bevindingen in de literatuur [40], onze resultaten toonden geen verband tussen door catecholomine geïnduceerde variabiliteit van P3 en gedragsprestaties. Apomorfine had feitelijk een betrouwbaar heilzaam impact in de herinnering van nieuwe letterwoorden.
Dit patroon suggereert ons dat variatie in het terugroepen van woorden met een nieuw lettertype - het von Restoff-effect - wordt weerspiegeld in de anterieure N2, niet in de P3, en weerspiegelt dus verandering in de neurale gevoeligheid voor nieuwigheid in plaats van latere cognitieve processen. Dit komt overeen met een verzameling bevindingen uit ons laboratorium die een dissociatie aantonen tussen de P3-amplitude en de waarschijnlijkheid dat een nieuw lettertype wordt teruggeroepen. [43]. De schijnbare afwezigheid van enig medicijneffect op de P3a zou ook de gecombineerde impact van twee gelijktijdige medicijninvloeden kunnen weerspiegelen: aan de ene kant kan apomorfine werken om de P3a-amplitude te verhogen door de gevoeligheid voor nieuwheid te verhogen (zoals gesuggereerd door de huidige N2-resultaten), op de andere hand apomorfine kan werken om de P3a-amplitude te verminderen door zijn bredere negatieve impact op de amplitude van ERP-componenten.
Zoals hierboven opgemerkt, suggereert bestaand werk dat apomorfine een algemeen storend effect heeft op de cognitie, maar onze resultaten tonen duidelijk aan dat het de detectiemechanismen voor nieuwheid, geïndexeerd door de anterieure N2, vergemakkelijkt. Dit komt overeen met de ideeën van Redgrave en Gurney [27], die beweren dat nieuwe, onverwachte stimuli een snelle, automatische afgifte van dopamine veroorzaken. De rol van deze release zou zijn om andere hersengebieden te sensibiliseren voor het optreden van nieuwe omgevingsconfiguraties en om het leren van zowel deze stimuli als de reacties die hun optreden mogelijk hebben veroorzaakt, te vergemakkelijken. Nieuwheid wordt op deze manier de sleutel tot gedragsplasticiteit - door middel van dopamine de weg vrijmaken voor leren.
Zoals duidelijk is in Figuur 2, de N2-component die in deze studie wordt waargenomen, overlapt met de P2-component van de ERP, en onze resultaten kunnen daarom een combinatie van effecten op deze twee componenten weerspiegelen. Zowel de N2 als de P2 komen in vrijwel hetzelfde latentie-interval voor en zijn moeilijk te onderscheiden (anders dan door polariteit) omdat ze grotendeels gevoelig zijn voor dezelfde experimentele manipulaties en dezelfde topografie hebben. Ze lijken activiteit te weerspiegelen in fysiek nabije generatoren, zo niet in dezelfde hersenstructuren (wat mogelijk zou zijn als het polariteitsverschil te wijten was aan corticale vouwing).
Het is echter zeer onwaarschijnlijk dat variaties in de P2 alleen onze resultaten kunnen verklaren. Ten eerste werd P2-amplitude opgewekt door standaardlettertypen niet beïnvloed door apomorfine, consistent met bestaande resultaten die suggereren dat de P2 vatbaar is voor taakrelevantie in plaats van nieuwigheid [44]. Ten tweede is het onwaarschijnlijk dat de waargenomen N2 latentieverandering zou kunnen worden gecreëerd door verandering in de P2. De N2 is een relatief hoogfrequente component in deze dataset, terwijl de P2 een lagere frequentie heeft (en komt samen met P3a). Variatie in dit laagfrequente positieve-polariteitscomplex maakt waarschijnlijk geen verschuiving in de hogere frequentie N2-piek.
We stellen voor dat de huidige resultaten de variatie in de anterieure N2 weerspiegelen, maar een alternatieve interpretatie zou kunnen zijn dat onze experimentele manipulatie de negativiteit op mismatch beïnvloedt [45], [46]. Eerdere onderzoeken suggereren echter dat dopamine geen invloed heeft op de generatie of modulatie van het MMN [47]. Bovendien lijken de generatoren van de visuele MMN zich in de achterste cortex te bevinden, met een maximale over occipitale gebieden [48] in plaats van op de anterieure locaties die te zien zijn in onze resultaten.
We concluderen daarom dat apomorfine invloed heeft op nieuwheidsverwerking zoals geïndexeerd in de anterieure N2. Over het algemeen wordt aangenomen dat apomorfine een agonistische invloed heeft op D1 / D2-receptoren, consistent met het idee dat verhoogde activiteit in het dopamine-systeem kan worden geassocieerd met verhoogde gevoeligheid voor nieuwe stimuli. Er moeten echter twee voorbehouden worden gemaakt aan dit idee. Ten eerste blijft het onduidelijk of apomorfine in lage dosering als een agonist fungeert, of beter als een effectieve antagonist door zijn invloed op autoreceptoren [49], [50]. Dit potentiële antagonistische effect is gesuggereerd als een verklaring voor nadelige cognitieve effecten bij Parkinson-patiënten [51], [52], maar moet nog afdoende worden aangetoond. In onze studie had apomorfine geen effect op het basislijngeheugen, maar selectief verbeterd geheugen voor nieuwe stimuli. Het idee dat een dopamine-antagonist dit patroon zou creëren, is moeilijk in overeenstemming te brengen met enig huidig theoretisch verslag. Als die apomorfine daarentegen als een agonist fungeerde, is deze gedragsverbetering in hoge mate consistent met het idee dat dopamine betrokken is bij de detectie van nieuwheid.
Ten tweede, onze interpretatie is gebaseerd op het idee dat de centrale experimentele manipulatie stimulus nieuw is. Nieuwe letterwoorden waren ook anders dan standaardletterwoorden in de fysieke kenmerken van kleur, grootte en lettertype, die theoretisch ook een rol kunnen spelen bij het genereren van de hier geanalyseerde antwoorden. Het is echter niet waarschijnlijk dat deze fysieke kenmerken reacties zouden oproepen, zoals de N2 en P3a, en dit werd gecontroleerd in het geval van grootte in een controle-experiment. Bovendien vertoont variatie in deze typen stimuluskenmerken geen correlatie met veranderingen in activiteit van dopaminerijke kernen van de middenhersenen [53].
Concluderend tonen onze resultaten aan dat toediening van de D1 / D2-agonist apomorfine leidde tot een verbeterde detectie van stimuli met nieuwe kleuren, lettertypen en afmetingen, zoals weerspiegeld in een eerder begin en een verhoogde amplitude van de anterieure N2-component van de ERP. Voorzover ons bekend is dit de eerste studie die aantoont dat de activering van D1 / D2-receptoren selectief de gevoeligheid van de hersenen voor nieuwheid verhoogt. De rol van deze verhoogde gevoeligheid zou kunnen zijn om het leren van nieuwe stimulusconfiguraties en de bijbehorende reacties te vergemakkelijken. In overeenstemming daarmee vonden we dat nieuwe objecten beter kunnen worden opgeroepen na activering van de D1 / D2-receptor.
Experimentele procedure
Deelnemers
Zesentwintig gezonde vrijwilligers met een normale of gecorrigeerde tot normale visie werden gerekruteerd uit de studentenpopulatie van de Vrije Universiteit Amsterdam. Geen van de deelnemers rapporteerde enige bekende neurologische of psychiatrische pathologie. Alle deelnemers gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming en ontvingen € 150 voor deelname aan het onderzoek plus vergoeding van reiskosten. De deelnemersgroep bestond uit 17-vrouwen en 9-mannen, met leeftijden variërend van 18 tot 32 jaar (gemiddeld, 22 jr; sd, 3.9 jr). Drieëntwintig van de deelnemers hadden rechtshandig. De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en goedgekeurd door de ethische commissie van de Vrije Universiteit Amsterdam.
Farmacologische interventie
Deelnemers werden eenmaal getest na subcutane toediening van apomorfine en eenmaal na placebo, dubbelblind. De twee testsessies waren gepland één week na elkaar om de effecten van versleping te verminderen, en de volgorde van sessies was contra-evenwichtig verdeeld over de deelnemers.
In de apomorfinesessie werd het medicijn toegediend door een gecertificeerde onderzoeker in een verhouding van 0.005 mg / kg. Apomorfine werd verkregen van Brittannia Pharmaceuticals Ltd. (handelsnaam Apo-Go). In de placebosessie werd zoutoplossing op dezelfde manier en volume toegediend. Doses van apomorfine en zoutoplossing werden aan de onderzoeker afgeleverd in niet te onderscheiden injectienaalden met codering bewaard door de apotheek.
Dertig minuten voor toediening van zowel apomorfine als placebo kregen de deelnemers een 40 mg orale dosis domperidon, een D2-antagonist die selectief invloed heeft op het perifere zenuwstelsel (Zie ook [52]). Domperidon werd verkregen in orale tabletten van 10 mg van Johnson & Johnson (handelsnaam Motilium) en werd toegediend om bekende bijwerkingen van D2-agonisten tegen te gaan, waaronder misselijkheid en slaperigheid. [54]. Desondanks rapporteerden 11-deelnemers misselijkheid en slaperigheid na toediening van apomorfine. In overeenstemming met bestaand werk met deze combinatie van medicijnen [52], [55], deze bijwerkingen waren van korte duur, over het algemeen niet langer dan 15 minuten, en deelnemers meldden dat ze na dit interval alert en taakgericht waren.
Procedure en stimuli
Figuur 3 toont een schematische weergave van de testsessie. Omdat apomorfine een 40 tot 50 minuutstijgtijd heeft, begon het testen veertig minuten na de injectie [52], [55]. We gebruikten een gewijzigde verbale leeropdracht van von Restorff, waarin woorden in standaardlettertype en -woorden gepresenteerd in nieuw lettertype worden bestudeerd en later worden opgeroepen. Nieuwe lettertype-woorden worden meestal beter onthouden dan standaardletterwoorden [31]. Een schematische weergave van de taak wordt getoond in Figuur 3. Het bestond uit een studiefase, een geciteerde herhalingsfase en een laatsteherkenningsfase, maar de prestaties tijdens de laatsteherkenningsfase lagen aan het plafond en alleen de resultaten van de gecommeerde herinneringsfase worden hieronder besproken.
Tijdens de studiefase kregen de deelnemers een lijst met concrete naamwoorden voor 80 in het Engels, waarbij de woordlengte varieerde tussen 5- en 10-tekens. Er werden twee afzonderlijke lijsten gebruikt, één voor elke testsessie, waarbij de volgorde van deze lijsten een tegenwicht vormde tussen de onderwerpen. De woorden waren die van Van Overschelde en collega's [56], aangevuld met behulp van een woordenboek.
Woorden in elke lijst zijn gepresenteerd in een standaardlettertype (Courier New, 60-exemplaren) of een nieuw lettertype (20-exemplaren). Nieuwe letterwoorden hadden een variabele kleur (een van de tien mogelijke kleuren, waarbij elke kleur twee keer in de lijst wordt herhaald), een variabel letterbeeld (uniek voor elk nieuw woord in een lijst) en een groter formaat.
Elke lijst werd tweemaal getoond in elke testsessie, zonder verandering in volgorde, lettertype of kleur, en de deelnemers namen een korte pauze na de eerste presentatie. De woorden werden gepresenteerd in het midden van een grijs scherm (grootte 21 ") met 80 cm voor het onderwerp, zodanig dat standaardwoorden (lettergrootte 17) 2.5 naar 5 graden van gezichtshoek onderbrachten, afhankelijk van woordlengte en nieuw woorden (tekengrootte 30) 5.7 tot 9.6 graden van gezichtshoek.
Elke proef begon met de presentatie van een fixatiekruis voor een willekeurig interval van 400 tot 500 ms (uniforme verdeling). Een woord werd vervolgens in het midden van het scherm weergegeven en bleef zichtbaar voor 3500-ms.
In de studiefase werden de deelnemers geïnstrueerd om de woorden te leren. In de geciteerde recall-fase kregen de deelnemers aanwijzingen voor 40 van de eerder geleerde woorden (de nieuwe 20-woorden en een willekeurige 20 van de standaardwoorden - niet alle standaardwoorden werden gebruikt om de duur van de taak te verkorten). De keu bestond uit de eerste twee letters van elk woord, een voor een gepresenteerd in willekeurige volgorde, en deelnemers vulden het bestudeerde woord in door de resterende letters te typen. Elk van de bestudeerde woorden had een unieke combinatie van de eerste twee letters.
Naast de visuele woordstimuli, werd tijdens de onderzoeksfase een auditieve stimulus gepresenteerd volgend op het visuele begin van elk woord na een interval. Het interval tussen visueel en auditief begin werd willekeurig gekozen uit een uniforme verdeling van 817 naar 1797 ms. Geluiden waren van twee soorten; ofwel een standaard 'beep'-toon (2.2 KHz, 300 ms), die in 58 uit 80-trials werd gepresenteerd, of een proef-unieke geluidsclip (300 ms), die in 22 in 80-onderzoeken werd gepresenteerd. Er was geen relatie tussen de auditieve stimuli en de visuele woorden, en de deelnemers werden geïnstrueerd om de geluiden te negeren. De auditieve stimuli werden opgenomen in het experimentele ontwerp om een onafhankelijke maatstaf voor de verwerking van nieuwheden op te leveren, maar in overeenstemming met andere latere resultaten van ons laboratorium, was er geen bewijs in de gegevens van de differentiële verwerking van standaardtonen en unieke geluidsfragmenten en deze manipulatie is niet verder besproken.
EEG-opnamen en gegevensanalyse
EEG werd geregistreerd vanaf 128 scalp locations met behulp van het BioSemi Active2-systeem (BioSemi, Amsterdam, Nederland). Elektroden werden geplaatst volgens de radiale ABC BioSemi-montage. Verticaal electro-oculogram (EOG) werd bovendien opgenomen van 2-elektroden geplaatst 1 cm. zijdelings naar de buitenste canthi van elk oog, werd horizontale EOG geregistreerd van 2-elektroden die boven en onder het rechteroog waren geplaatst en werden referentiesignalen geregistreerd van elektroden die over de rechter en linker mastoïden waren geplaatst. De sampling-snelheid was 512 Hz. De Biosemi is een rechtsdraaiende versterker in plaats van een traditionele differentiële EEG-versterker en gebruikt dus geen aardelektroden.
Analyse werd uitgevoerd met EEGlab [57] en op maat geschreven Matlab-scripts. De EEG-gegevens werden vergeleken met het gemiddelde van het signaal van de twee mastoïde elektroden, opnieuw bemonsterd tot 500 Hz, digitaal gefilterd (0.05-40 hz; eindige impuls least-square kernel met 6 db overgang van 0.01 hz. Voor laagdoorlaatfilter en 6 db overgang van 2 hz. voor hoogdoorlaatfilter), en baselinematig op het 100 ms interval voorafgaand aan het begin van de stimulus.
Onafhankelijke componentenanalyse is berekend op basis van in elkaar geschoven gegevens die in verschillende omstandigheden zijn samengevouwen [58], [59]. Componenten die verantwoordelijk zijn voor knipperartefacten werden handmatig geïdentificeerd en uit de gegevens verwijderd, en proeven die aanzienlijke spierartefacten vertoonden werden ook geïdentificeerd en afgewezen bij verdere analyse (drempel voor afstoting werd ingesteld op 100 / -100 μV). Dit resulteerde in de afstoting van ongeveer 5% gegevens per patiënt, en de daaropvolgende analyses zijn gebaseerd op per-subject gemiddelden van a.) 37 nieuwe onderzoeken in de medicatie conditie, b.) 38 nieuwe studies in de placeboconditie, c.) 112 standaardproeven in de medicamenteuze toestand, en d.) 116 standaardproeven in de placebovoorwaarde.
Financieringsverklaring
MM wordt financieel ondersteund door de VIDI-subsidie 452-09-007 van NWO. CH wordt financieel ondersteund door de VENI-subsidie 016-125-283 van NWO. De financiers hadden geen rol in onderzoeksontwerp, gegevensverzameling en -analyse, besluit tot publicatie of voorbereiding van het manuscript.
Referenties
;
