Onthouding van chronische cocaïne zelftoediening verandert striatale dopamine-systemen in rhesusapen. (2009)

¹Afdeling Fysiologie en Farmacologie, Centrum voor Neurobiologisch Onderzoek naar drugsmisbruik, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC, VS

Correspondentie: dr. LJ Porrino, Afdeling Fysiologie en Farmacologie, Centrum voor Neurobiologisch Onderzoek naar drugsmisbruik, Wake Forest University School of Medicine, Boulevard Medical Center, Winston-Salem, NC 27157-1083, VS. Tel: + 1 336 716 8575; Fax: + 1 336 716 8501; E-mail: [e-mail beveiligd]

Ontvangen 29 april 2008; Herzien op 25 juli 2008; Geaccepteerd 30 juli 2008; Online gepubliceerd op 3 september 2008.

Top van de pagina

Abstract

Hoewel ontregeling in het dopamine (DA) -systeem een ​​kenmerk is van chronische blootstelling aan cocaïne, blijft de vraag of deze veranderingen tot onthouding blijven voortduren grotendeels onbeantwoord. Niet-menselijke primaten vormen een ideaal model om de effecten van onthouding op het DA-systeem na chronische blootstelling aan cocaïne te beoordelen. In dit onderzoek werden mannelijke rhesusapen zelf toegediend cocaïne (0.3 mg/kg per injectie, 30-versterkers per sessie) onder een 3-min van een vast intervalchedule voor 100-dagen gevolgd door 30- of 90-dagen onthouding. Van deze duur van cocaïne zelf toediening is eerder aangetoond dat het DA D2-achtige receptor dichtheden vermindert en niveaus van D1-achtige receptoren en DA-transporters (DAT) verhoogt.. Reageren door controleaapjes werd gehandhaafd door voedselpresentatie onder een identiek protocol en dezelfde onthoudingsperioden. [³H]SCH 23390 bindend aan DA D1-receptoren na 30 dagen van onthouding waren significant hoger in alle delen van het striatum, vergeleken met controledieren, terwijl [³H]de binding van raclopride aan DA D2-receptoren was niet verschillend tussen groepen. [³H]WIN 35 428-binding aan DAT was ook significant hoger in vrijwel alle delen van het dorsale en ventrale striatum na 30 dagen van onthouding. Na 90 dagen van onthouding waren de niveaus van DA D1-receptoren en DAT echter niet verschillend van controlewaarden. Hoewel deze resultaten aangeven dat er uiteindelijk herstel is van de afzonderlijke elementen van het DA-systeem, benadrukken ze ook de dynamische aard van deze componenten tijdens de eerste fasen van onthouding van chronische cocaïne zelftoediening.

Top van de pagina

INLEIDING

Chronisch cocaïnegebruik onder menselijke verslaafden is in verband gebracht met neuroadaptaties in het dopamine (DA) -systeem (Malison c.s., 1998; Volkow c.s., 1993, 1997). Deze omvatten toename in de dichtheid van DA-transporters (DAT) en afnamen in de concentraties van DA D2-achtige receptoren (Weinig c.s., 1999; Mash c.s., 2002; Volkow c.s., 1993). Bovendien zijn ook veranderingen in de DA-afgifte waargenomen. Bijvoorbeeld onderzoekers met positronemissietomografie (PET) -studies met [¹¹C]raclopride en methylfenidaat hebben afnames aangetoond in DA-afgifte in het striatum van chronische cocaïnegebruikers (Volkow c.s., 1997; Wong c.s., 2006). Een probleem is echter dat het vaak moeilijk is om de invloed van andere factoren uit te sluiten, zoals het gebruik van andere illegale en legale drugs, verschillen in eerdere inname van geneesmiddelen en gebruikspatronen, en verschillen in levensstijl. Deze verschillen, evenals het bestaan ​​van aandoeningen die vóór het gebruik van drugs kunnen voorkomen, kunnen de interpretatie van studies bij menselijke patiënten beperken.

Niet-menselijke primaatmodellen, waarin variabelen systematisch kunnen worden gemanipuleerd, vormen een alternatieve benadering voor de studie van de gevolgen van chronische cocaïne zelftoediening en daaropvolgende onthouding. Eerdere studies hebben aangetoond dat chronische blootstelling aan cocaïne gepaard gaat met significante dalingen in de concentraties van DA D2-receptoren, evenals verhogingen in de niveaus van D1-receptoren en de dichtheid van de DAT (Letchworth c.s., 2001; Moore c.s., 1998a, 1998b; Nader c.s., 2002, 2006). Deze effecten weerspiegelen de effecten die bij de mens worden waargenomen, waardoor de bruikbaarheid van deze modellen van blootstelling aan geneesmiddelen wordt onderbouwd.

Hoewel er aanzienlijk bewijs is voor ontregeling van DA-systemen, is het moeilijker gebleken om te evalueren of er enig bewijs is voor herstel na stopzetting van drugsgebruik (Malison c.s., 1998; Jacobsen c.s., 2000; Volkow c.s., 1993) of dat deze veranderingen aanhouden na het tijdsbestek van voortdurende blootstelling aan cocaïne. Nogmaals, niet-menselijke modellen van primaten kunnen inzicht verschaffen in deze fase van verslaving. Farfel c.s. (1992) gerapporteerde verlaagde concentraties van DAT- en D1-achtige receptoren in het striatum van apen na onthouding van chronische niet-incentieve blootstelling aan cocaïne. De specifieke rol van onthouding was echter moeilijk te bepalen vanwege het ontbreken van metingen in een groep zonder onthoudingsperiode. Op een vergelijkbare manier, Melega c.s. (2008) gerapporteerd significant lagere DAT-niveaus in het striatum van vervet-apen na 3 weken van onthouding van een escalerend metamfetamine-regime. Het toedienen van stimulantia in beide studies was echter niet-vasthoudend. De toedieningsweg (contingent vs noncontingent) heeft aangetoond dat het de hersenen differentieel beïnvloedt met betrekking tot beide DA-afgifte (Hemby c.s., 1997) en glucosemetabolisme (Graham en Porrino, 1995; Porrino c.s., 2002). Dus het gebruik van zelftoediening in de huidige studie omzeilt dit probleem. Bovendien zijn de effecten van langdurige zelftoediening door cocaïne op hersen-DA-systemen uitgebreid bestudeerd met behulp van dit model van zelftoediening bij rhesusapen, waardoor een basislijn is verkregen van waaruit de neuroadaptaties die plaatsvinden tijdens onthouding worden bepaald.

Het doel van deze studies was daarom om te bepalen of de veranderingen in de DAT- en DA D1- en D2-receptorconcentraties die eerder zijn aangetoond bij dieren die zijn blootgesteld aan zelftoediening door cocaïne (Letchworth c.s., 2001; Moore c.s., 1998a, 1998b; Nader c.s., 2002) zou worden teruggedraaid na langdurige perioden van onthouding. Op basis van studies bij drugsgebruikers van mensen (cf Volkow c.s., 1993), veronderstelden we dat deze veranderingen in het DA-systeem zouden aanhouden, zelfs na 3 maanden onthouding. Daartoe hebben apen zelf cocaïne toegediend gekregen voor 100-sessies, met totale innames van 900 mg/kg, gevolgd door 30 of 90 dagen van onthouding van het medicijn. DA D1- en D2-receptoren, evenals de DAT, werden met kwantitatief gemeten in vitro receptor autoradiografie.

Top van de pagina

METHODEN

vakken

Een totaal van 17 experimenteel-naïeve volwassen mannelijke rhesusapen (Macaca mulatta) met een gewicht tussen 7.7 en 13 kg (gemiddelde ± SD, 10.2 ± 1.32) aan het begin van het onderzoek diende als proefpersonen. Alle procedures werden uitgevoerd in overeenstemming met gevestigde praktijken zoals beschreven in de National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals. Bovendien zijn alle procedures beoordeeld en goedgekeurd door de Animal Care and Use Committee van Wake Forest University. Apen werden individueel gehuisvest in roestvrijstalen kooien met water ad libitum; dieren hadden fysiek en visueel contact met elkaar. Hun lichaamsgewichten werden gehandhaafd op ongeveer 90-95% van vrije voedergewichten door bananen gearomatiseerde pellets verdiend tijdens de experimentele sessies en door aanvullende voeding van Lab Diet Monkey Chow, op voorwaarde dat niet eerder dan 30 min na de sessie. Bovendien kregen ze minstens drie keer per week vers fruit of pinda's. Elke aap werd eenmaal per week gewogen en indien nodig werden hun diëten aangepast om stabiele gewichten te handhaven.

Gedragsapparaat

Experimentele sessies werden uitgevoerd in geventileerde en geluidsafhankelijke operatiekamers (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates Inc., East Fairfield, VT) ontworpen om een ​​primatenstoel (Model R001; Primate Products, Redwood City, CA) te huisvesten. De kamer bevatte een intelligent panel (48 × 69 cm), bestaande uit twee intrekbare hendels (5 cm breed) en drie stimuluslichten. De hendels waren geplaatst binnen handbereik van de aap die in de stoel van de primaat zat. Bananen gearomatiseerde voedselpellets (1 g; Bio-Serv, Frenchtown, NJ) werden afgeleverd vanuit een aanvoer bovenop de kamer. Een peristaltische infusiepomp (7531-10; Cole-Parmer Co., Chicago, IL) werd gebruikt om geneesmiddelinjecties af te geven met een snelheid van ongeveer 1 ml per 10 voor die dieren, zelf-toedienende cocaïne. De werking van de kamers en de data-acquisitie gebeurde met een Power Macintosh-computersysteem met een interface (Med Associates Inc.).

Chirurgische procedures

Alle apen, inclusief controles, werden chirurgisch bereid, onder steriele omstandigheden, met inwendige intraveneuze katheters en vasculaire toegangspoorten (Model GPV; Access Technologies, Skokie, IL). Apen werden geanesthetiseerd met een combinatie van ketamine (15 mg/kg, im) en butorfanol (0.03 mg/kg, im) en een incisie werd gemaakt nabij de dijader. Na stompe dissectie en isolatie van de ader werd het proximale uiteinde van de katheter in de ader ingebracht voor een afstand die berekend was om te eindigen in de inferieure vena cava. Het distale uiteinde van de katheter werd subcutaan ingepast tot een incisie die iets van de middellijn van de rug was gemaakt. De vasculaire toegangspoort werd geplaatst in een zak gevormd door stompe dissectie nabij deze incisie. Apen kregen 24-48 h hersteltijd voordat hij terugkeert naar voedselversterkte respons. Ongeveer 5 dagen voor de terminale procedure werd elke aap geïmplanteerd met een chronische verblijfskatheter in de aangrenzende dijbeenslagader voor het verzamelen van getimede arteriële bloedmonsters. De chirurgische procedures waren identiek aan die beschreven voor de veneuze katheters. Op de dag van de laatste sessie werd een terminale cerebrale glucosemetabolismestudie uitgevoerd waarbij apen werden geïnjecteerd met 2-[¹⁴C]deoxyglucose (2-DG) ongeveer 2 min na het einde van de sessie en bloedmonsters werden verkregen via de arteriële katheter via een 45 min. periode (zie Beveridge c.s., 2006 voor details). Metabolismegegevens van deze onderzoeken worden hier niet gepresenteerd.

Zelf-toedieningsprocedures

Apen werden aanvankelijk getraind om te reageren op een van de twee hefbomen door elke reactie op de juiste hendel te versterken met een voedselpellet. Over een periode van ongeveer 3-weken werd het interval tussen de beschikbaarheid van voedselpellets geleidelijk verhoogd tot een 3-min interval werd bereikt (3-min schema van versterking 3-min; FI 3-min). Onder de definitieve schemaconfiguraties, het eerste antwoord op de hendel na XNUMX min resulteerde in de levering van een voedselpellet; sessies eindigden na 30 voedselpresentaties. Aan het einde van elke sessie werden de responshendels ingetrokken, werden huislampjes en stimuleringslichten gedoofd en bleven de dieren ongeveer 30 in de verduisterde kamer min voordat ze naar hun huiskooien werden teruggebracht. Alle apen reageerden onder het FI 3-min schema van voedselpresentatie voor ten minste 20-sessies en totdat stabiele prestaties werden verkregen (± 20% van het gemiddelde voor drie opeenvolgende sessies, zonder trends in responspercentages). Toen het reageren op voedsel stabiel bleef, werd de feeder afgesloten en werden de effecten van uitsterven bij het reageren gedurende vijf opeenvolgende sessies onderzocht, waarna het reageren werd hersteld en onderhouden door voedselpresentatie.

Nadat baseline prestaties waren vastgesteld, werden alle apen chirurgisch voorbereid met veneuze katheters, zoals hierboven beschreven, en willekeurig toegewezen aan een van de drie groepen. Eén groep apen diende als controles en bleef reageren onder het FI 3-min schema van voedselpresentatie voor een totaal van 100-sessies (N=6). De resterende 11-apen werden toegewezen aan de cocaïne-zelftoedieningsgroepen (0.3 mg/kg per injectie). Omdat 0.3 mg/kg cocaïne per injectie werd beschouwd als een hoge dosis voor eerder cocaïne-naïeve apen, voor de meeste dieren werd deze dosis binnen twee sessies bereikt door eerst toe te staan ​​dat de aap 0.1 zelf toedient mg/kg cocaïne. Door voedsel onderhouden prestaties konden stabiliseren na chirurgie (bij benadering 4-6 dagen) voordat met cocaïne-zelftoedieningssessies werd begonnen. Vóór elke experimentele sessie werd de achterkant van het dier schoongemaakt met 95% ethanol en betadine scrub en een 22-gauge Huberpuntnaald (Model PG20-125) werd ingebracht in de poort die leidde naar de veneuze katheter, waarbij een infusiepomp werd verbonden die de cocaïne-oplossing bevatte naar de katheter. Vóór de start van de sessie werd de pomp ongeveer 3 gebruikt s, het vullen van de poort met de dosis cocaïne die beschikbaar was tijdens de experimentele sessie. Sessies eindigden na 30-injecties; onder gecontroleerde omstandigheden bleven apen ongeveer 30 in de donkere kamer min. Aan het einde van elke sessie werd de poort gevuld met gehepariniseerde zoutoplossing (100 U/ml) om stolling te helpen voorkomen.

Experimentele sessies werden elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip uitgevoerd en werden voortgezet voor een totaal van 100-sessies. Na afloop van de 100-sessies werd een onthoudingsperiode van 30- of 90-dagen geïntroduceerd, gedurende welke tijd de katheters dagelijks werden gespoeld met gehepariniseerde zoutoplossing, maar er werden geen zelf-toedieningssessies met cocaïne of voedsel uitgevoerd. Voor de controlegroep werden onthoudingsperioden van 30-dagen opgelegd in vier dieren en 90-dagen in de twee andere. Voor de cocaïnegroep werden onthoudingsperioden van 30-dagen opgelegd aan acht dieren en 90-dagen aan drie dieren. Aan het einde van de periode van onthouding werd een laatste zelf-toedieningssessie (voedselcontrole of cocaïne) uitgevoerd en de 2-DG-procedure werd onmiddellijk na de sessie gestart. In twee controles en vier cocaïne-zelftoedieningsdieren in de 30-dag onthoudingsgroep werd geen cocaïne ontvangen tijdens de laatste sessie. Dieren werden op humane wijze gedood met een overdosis pentobarbital (100 mg/kg, iv) aan het einde van de 45 Min tracer opnameperiode.

Weefselverwerking

Na het doden werden de hersenen onmiddellijk verwijderd, geblokkeerd en ingevroren in isopentaan bij -35 tot -55 ° C en vervolgens opgeslagen bij -80 ° C. De weefselblokken met het striatum werden vervolgens gesneden in een cryostaat bij -20 ° C in het coronale vlak in 20 μm secties, verzameld op elektrostatisch geladen objectglaasjes, overnacht drooggedampt onder vacuüm bij 4 ° C, vervolgens opgeslagen bij -80 ° C tot verwerkt voor autoradiografie. Hersencoupes werden verzameld uit de delen van de caudate nucleus, putamen en nucleus accumbens die rostraal liggen ten opzichte van de voorste commissuur. Deze regio wordt het precommissurale striatum genoemd. Verder werden rostrale en caudale niveaus van het precommissurale striatum aangeduid met verwijzing naar de nucleus accumbens. Het rostraal precommissurale striatum is het gebied waar de nucleus accumbens niet wordt onderscheiden in verschillende omhullende en kernsubcompartimenten. Het caudaal precommissurale striatum is de regio die overeenkomt met het uiterlijk van de schaal en de kern van de nucleus accumbens, die achter de opkomst van de olfactorische tuberkel ligt. Voor elk van de bindingsstudies werden twee aangrenzende secties genomen op elk van de vijf niveaus (twee rostraal en drie caudaal) door het precommissurale striatum voor een totaal van 10 secties per dier.

D1 Receptorbinding

DA D1 receptor bindingsplaats dichtheden werden bepaald met [³H]SCH 23390 (specifieke activiteit-85 Ci/mmol; PerkinElmer, Boston, MA) kwantitatief in vitro receptor autoradiografie volgens procedures aangepast van Lidow c.s. (1991) en Nader c.s. (2002). Secties werden voorgeïncubeerd voor 20 min in buffer (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, pH 7.4, 25 ° C) om endogene DA, cocaïne en [¹⁴C] van de procedure 2-DG. Secties werden vervolgens geïncubeerd voor 30 min in dezelfde buffer, pH 7.4, 25 ° C, met 1 mM ascorbinezuur, 40 nM ketanserin en 1 nM [³H]SCH 23390. Na incubatie werden de coupes tweemaal gespoeld voor 20 s in buffer met 1 mM ascorbinezuur bij pH 7.4, 4 ° C, vervolgens ondergedompeld in gedestilleerd water bij 4 ° C en gedroogd onder een stroom koele lucht. Niet-specifieke binding werd gedefinieerd door incubatie van aangrenzende secties in de incubatieoplossing in de aanwezigheid van 5 μM (+) -Butaclamol. Secties, samen met gekalibreerd [³H] autoradiografische standaarden (Amersham, Piscataway, NJ), werden aangehangen aan Kodak Biomax MR-film (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) voor 6-weken.

D2 Receptorbinding

De dichtheid en distributie van DA D2-receptorbindingsplaatsen werden bepaald met [³H]raclopride (specifieke activiteit, 87 Ci/mmol; PerkinElmer) volgens procedures aangepast van Lidow c.s. (1991) en Nader c.s. (2002). Secties werden voorgeïncubeerd voor 20 min in buffer (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4, 25 ° C) om endogene DA, cocaïne en [¹⁴C] van de procedure 2-DG. Dia's werden vervolgens geïncubeerd voor 30 min in dezelfde buffer, die 5 bevat mM ascorbinezuur en 2 nM [³H]raclopride. Secties werden gespoeld 3 × 2 min in buffer bij pH 7.4, 4 ° C, vervolgens gedoopt in gedistilleerd water bij 4 ° C en gedroogd onder een stroom koele lucht. Niet-specifieke binding werd gedefinieerd door incubatie van aangrenzende secties in de incubatieoplossing in de aanwezigheid van 1 μM (+) -Butaclamol. Secties, samen met gekalibreerd [³H] autoradiografische standaarden, werden toegevoegd aan Kodak Biomax MR-film voor 8-weken.

Dopamine Transporter binding

De dichtheid van DAT-bindingsplaatsen werd bepaald met behulp van [³H]WIN 35,428 (specifieke activiteit, 87 Ci/mmol; PerkinElmer) autoradiografie volgens procedures aangepast van Canfield c.s. (1990) en Letchworth c.s. (2001). Weefseldelen werden voorgeïncubeerd in buffer (50 mM Tris, 100 mM NaCl, pH 7.4, 4 ° C) voor 20 min om eventuele overgebleven DA, cocaïne en [¹⁴C] van de procedure 2-DG. Secties werden vervolgens geïncubeerd voor 2 h bij 4 ° C in dezelfde buffer met 5 nM [³H]WIN 35 428. Secties werden gespoeld voor een totaal van 2 min in buffer bij 4 ° C, vervolgens gedoopt in gedistilleerd water bij 4 ° C en gedroogd onder een stroom koude lucht. Niet-specifieke binding werd gedefinieerd door incubatie van aangrenzende secties in de incubatieoplossing in de aanwezigheid van 30 μM cocaïne. Secties, samen met gekalibreerd [³H] autoradiografische standaarden, werden toegevoegd aan Kodak Biomax MR-film voor 6-weken.

Densitometrie en gegevensanalyse

Films werden ontwikkeld met Kodak GBX-ontwikkelaar, stopbath en Rapid Fixer (VWR, West Chester, PA) en vervolgens gespoeld. Analyse van autoradiogrammen werd uitgevoerd door middel van kwantitatieve densitometrie met een gecomputeriseerd beeldverwerkingssysteem (MCID, Imaging Research; InterFocus Imaging Ltd, Cambridge, VK). Optische dichtheidswaarden werden omgezet in fmol/mg (van vochtig weefsel) met verwijzing naar de gekalibreerde [³H] normen. Specifieke binding werd bepaald door het digitaal aftrekken van beelden van niet-specifieke binding van gesuperponeerde aangrenzende afbeeldingen van totale binding. Structuren werden geïdentificeerd door Nissl-kleuring van secties grenzend aan die geanalyseerd voor receptorbinding. Gegevens van elke test werden onafhankelijk geanalyseerd door middel van een éénrichtingsanalyse van de variantie gevolgd door kleinste-kwadratische verschillen post hoc tests voor meerdere vergelijkingen. Elke regio bestond uit een afzonderlijke analyse. Omdat de bindingsgegevens verkregen van de controledieren die onthouden waren voor 30- en 90-dagen niet significant van elkaar verschilden, vergelijkbaar met eerdere studies (Nader c.s., 2002), werden de gegevens van de controlegroepen gecombineerd. Bovendien waren er geen significante verschillen tussen de gegevens van die dieren die cocaïne kregen en die die niet bij hun laatste sessie hadden plaatsgevonden, zodat de gegevens van deze groepen ook werden gecombineerd.

Top van de pagina

RESULTATEN

Effecten van onthouding van Chronische Cocaïne Self-Administration voor 30 Days

Concentraties van [³H]SCH 23390-binding aan DA D1-receptoren in het precommissurale striatum is weergegeven in Tabel 1. Specifieke binding van [³H]SCH 23390 kwam voor meer dan 90% van totale binding. In overeenstemming met eerdere verslagen (Moore c.s., 1998a; Nader c.s., 2002), de binding van [³H]SCH 23390 tot D1-receptoren in niet-geneesmiddel-blootgestelde controledieren was heterogeen met aanzienlijke verschillen in de mate van binding tussen subgebieden van het striatum. Etikettering was dichter in de meer rostrale en mediale delen in het striatum.

Na 30 dagen van onthouding van blootstelling aan cocaïne, werd binding aan D1-receptoren gekenmerkt door wijdverspreide verhogingen over de gehele rostraal-caudale omvang van het precommissurale striatum, in vergelijking met bindingsdichtheden bij niet-medicijn-blootgestelde controledieren (Tabel 1; Figuur 1). In het meer rostrale striatum waren de concentraties significant hoger in de caudate nucleus, inclusief het dorsolaterale (+27%), centraal (+27%), dorsomediaal (+27%) en ventromediaal (+23%) porties, evenals in de dorsale (+17%), centraal (+22%) en ventrale (+23%) delen van het putamen, in vergelijking met de dichtheden in niet-geneesmiddel-blootgestelde controles van dieren. Significante stijgingen waren ook duidelijk in de nucleus accumbens (+23%) op dit niveau. Op het niveau van het striatum, waar de kern en schil van de nucleus accumbens het meest gedifferentieerd zijn, waren dichtheden van D1-achtige receptoren ook significant hoger in het dorsolaterale (+31%), centraal (+29%), dorsomediaal (+30%) en ventromediaal (+18%) caudate nucleus, evenals de dorsale (+23%), centraal (+29%) en ventrale (+28%) putamen, in vergelijking met dichtheden van niet-geneesmiddel-blootgestelde controles. Binnen het ventrale striatum op dit niveau is de concentratie van D₁ receptor bindingsplaatsen was hoger in de nucleus accumbens kern (+45%) en shell (+20%), evenals in de reukkwab (+26%), in vergelijking met de dichtheden in besturingselementen.

Concentraties van [³H]de binding van raclopride aan DA D2-receptoren in het precommissurale striatum is weergegeven in Tabel 2. Specifieke binding met [³H]raclopride was goed voor meer dan 90% van totale binding. De verdeling van [³H]de binding van raclopride aan D2-receptoren was ook heterogeen in subregio's van het dorsale en ventrale striatum, zoals in eerdere rapporten (Moore c.s., 1998b; Nader c.s., 2002). In de niet-geneesmiddel-blootgestelde controles waren hogere concentraties van D2-bindingsplaatsen in de dorsale aanwezig in vergelijking met het ventrale striatum. Bovendien was er bewijs van een mediale tot laterale gradiënt met de hogere concentraties van bindingsplaatsen die aanwezig waren in de meer laterale delen van het striatum.

Na 30 dagen van onthouding waren de niveaus van D2-receptorbinding in cocaïne-blootgestelde en voedselversterkte dieren niet significant verschillend van elkaar in de meeste striatumgebieden. Hogere concentraties van bindingsplaatsen werden waargenomen in het ventrale putamen (+10%) en anterior nucleus accumbens (+12%) in weefsel van de cocaïne-blootgestelde apen in vergelijking met controles. Er werden geen andere significante verschillen opgemerkt.

Concentraties van [³H]WIN 35428-binding aan DAT in het precommissurale striatum wordt weergegeven in Tabel 3. In overeenstemming met eerdere verslagen (Letchworth c.s., 2001), was binding aan DAT-plaatsen in niet-geneesmiddel-blootgestelde dieren hoger in dorsale vergelijking met ventrale striatum. Binnen de nucleus accumbens werden hogere dichtheden in de kern waargenomen in vergelijking met de schaalverdelingen. Ten slotte was niet-specifieke binding minder dan 10% van het totaal.

Na 30 dagen van onthouding van blootstelling aan cocaïne, was de binding aan de DAT significant hoger in de meeste regio's van het striatum rostraal naar de voorste commissuur in vergelijking met binding in niet-medicijn-blootgestelde controledieren (Figuur 1). Concreet waren de concentraties van DAT-bindingsplaatsen op rostrale niveaus significant hoger in het centrum (+22%), dorsomediaal (+25%) en ventromediaal (+28%) caudate nucleus, en in de dorsale (+16%) en centraal (+23%) putamen, in vergelijking met met voedsel versterkte controles. Bovendien was er ook significant hogere binding aan DAT in de anterior nucleus accumbens (+37%) in cocaïne vergeleken met voedselversterkte apen. Binnen de meer caudale delen van het precommissional striatum waren dichtheden van DAT-bindingsplaatsen significant hoger in de centrale caudate nucleus (+21%) en putamen, centraal (+20%) en ventrale (+19%; Figuur 1). Binnen het ventrale striatum op dit niveau was de binding aan DAT significant hoger in de nucleus accumbens-kern (+20%) en olfactorische tuberkel (+24%) in weefsel van cocaïne- vs met voedsel versterkte apen.

Effecten van onthouding van Chronische Cocaïne Self-Administration voor 90 Days

In tegenstelling tot de wijdverspreide verschillen in de dichtheid van D1-receptorbindingsplaatsen die werden waargenomen bij cocaïne-blootgestelde dieren na 30 dagen van onthouding, na 90 dagen van onthouding, waren er geen significante verschillen in vergelijking met voedselversterkte controles in enig deel van de precommissurale striatum (Tabel 1; Figuur 1). Evenzo concentraties van [³H]de binding van raclopride aan DA D2-receptoren in het precommissurale striatum na 90 dagen onthouding verschilde ook niet significant van die bij niet-aan drugs blootgestelde dieren (Tabel 2).

De concentraties van [³H]WIN 35428-binding aan DAT vertoonde een vergelijkbaar patroon als dat waargenomen met D1- en D2-receptoren. Er waren geen significante verschillen in de dichtheid van DAT tussen cocaïne-blootgestelde apen na 90 dagen van onthouding in vergelijking met niveaus in niet-medicijn-blootgestelde controles (Tabel 3; Figuur 1), hoewel opgemerkt moet worden dat er een trend was naar hogere niveaus van binding in de voorste nucleus accumbens.

Top van de pagina

DISCUSSIE

Eerdere studies uit onze groep hebben aangetoond dat chronische blootstelling aan de zelftoediening van cocaïne gepaard gaat met aanzienlijke ontregeling van het DA-systeem van niet-menselijke primaten (Letchworth c.s., 2001; Moore c.s., 1998a, 1998b; Nader c.s., 2002, 2006). De resultaten van de huidige studie tonen aan dat deze ontregeling duidelijk blijft na het stoppen van de cocaïneblootstelling. Na 30 dagen van onthouding waren de concentraties DA D1-receptoren en de DAT aanzienlijk verhoogd in het striatum van apen met een geschiedenis van chronische cocaïne zelftoediening in vergelijking met voedselversterkte controles. De huidige studie biedt echter ook duidelijk bewijs voor herstel binnen het DA-systeem na langere perioden van onthouding (90-dagen), zoals blijkt uit het ontbreken van significante verschillen tussen op cocaïne blootgestelde en controles van dieren op dit moment. Deze gegevens suggereren dat blootstelling aan cocaïne mogelijk geen permanente wijzigingen in het DA-systeem veroorzaakt, maar dat herstel kan plaatsvinden bij langdurige onthouding van drugsgebruik.

De ontregeling van DAT-concentraties die hier wordt weergegeven na onthouding komt overeen met eerdere rapporten in niet-menselijke primaten (Letchworth c.s., 2001), die significante verhogingen in de dichtheden van DAT-bindingsplaatsen in zowel ventrale als dorsale striatum vertoonden. Hoewel niet expliciet getest, lijkt het erop dat na het staken van de blootstelling aan het geneesmiddel de verhogingen van de DAT-bindingsplaatsdensiteit minstens even groot zijn en meer verspreid zijn over de striatumgebieden dan die gerapporteerd zonder enige wachttijd (Letchworth c.s., 2001). Evenzo komen de verhoogde concentraties van D1-receptorbindingsplaatsen die hier na 30-dagen van onthouding worden waargenomen ook overeen met eerdere onderzoeken die verhoogde D1-achtige receptorbindende dichtheden vertoonden in het striatum van niet-humane primaten die waren blootgesteld aan een identiek regime van cocaïne zelftoediening (Nader c.s., 2002). Daarentegen werden er geen significante verschillen waargenomen tussen de niveaus van D2-achtige receptorbindende dichtheden in het striatum van aan cocaïne blootgestelde en controledieren. Dit gebrek aan ontregeling was aanwezig, ondanks de grote afnames in de concentraties van D2-receptoren die zijn gemeld bij beide verslaafden (Volkow c.s., 1993) en diermodellen voor zelftoediening door cocaïne (Moore c.s., 1998a, 1998b; Nader c.s., 2002, 2006). De huidige gegevens suggereren dan een snellere normalisatie naar controleniveaus in dit systeem in vergelijking met D1-achtige receptoren en de DAT. Alles bij elkaar laten de veranderingen in DA-receptoren en de DAT duidelijk zien dat de periode onmiddellijk na beëindiging van de zelftoediening van cocaïne zeer labiel is, met aanzienlijke veranderingen in de regulatie van het DA-systeem die plaatsvinden, maar dat dit wordt gevolgd door herregulering van het systeem nadert een meer normale verdeling van DA-receptoren en de DAT na langdurigere onthouding.

D1 Receptorwijzigingen

De wijdverspreide verhogingen van de dichtheid van D1-receptoren die hier na de stopzetting van het cocaïnegebruik worden waargenomen, komen overeen met rapporten die wijzen op een verhoogde gevoeligheid van D1-receptoren tijdens ontwenning. Meting van de D1-gevoeligheid werd uitgevoerd in een onderzoek van Henry en White (1991), waarin opnames met een enkele eenheid van neuronen in de nucleus accumbens gevoeliger bleken te zijn voor de D1 receptoragonist SKF 38393 na chronische dagelijkse injecties van cocaïne in vergelijking met met zoutoplossing behandelde controles. Dit effect was aanhoudend, in die zin dat toegenomen gevoeligheid tot een maand na intrekking zichtbaar bleef. De auteurs veronderstelden dat de sensitisatie van de D1-receptor te wijten was aan de subsceptiviteit van de autoreceptor van de D2 in het somatodendritische A10-gebied, waardoor de remmende impulsstroom door het mesoaccumbens DA-systeem werd verminderd (Henry en White, 1991). De gegevens van de huidige studie suggereren verhoogde D1-receptorbindingsplaatsen bij onthouding, wat deze toegenomen gevoeligheid van dopaminerge neuronen voor een direct werkende D1-receptoragonist zou kunnen verklaren. Bovendien was het versterkte effect van SKF 38393 op nucleus accumbens neuronen twee maanden na intrekking niet duidelijk, wat suggereert dat er herstel van de D1-receptorgeheugennis was (Henry en White, 1991); een uitkomst die overeenkomt met het herstel van D1-receptordichtheden genoteerd in de huidige studie na 90 dagen van onthouding. Andere rapporten ondersteunen ook een belangrijke rol voor D1-receptoren bij terugval. De directe stimulatie van D1-receptoren in de schil van de nucleus accumbens kan het zoeken naar cocaïne in abstinente knaagdieren herstellen (Schmidt c.s., 2006). De literatuur is echter enigszins inconsistent omdat zowel D1-agonisten als -antagonisten het zoeken naar geneesmiddelen kunnen verminderen door prikkels van cocaïne of cocaïnegerelateerde stimuli (Alleweireldt c.s., 2002; De Vries c.s., 1999; Khroyan c.s., 2000; Zelf c.s., 1996; Wit c.s., 2001). Kort geleden, Khroyan c.s. (2003) rapporteerden dat D1-agonisten en -antagonisten de terugval in een niet-humaan primatenmodel van cocaïne zoeken verminderen. Deze auteurs suggereerden dat er mogelijk een kritisch bereik van D1-receptoractiviteit nodig is voor het zoeken naar cocaïne, en dat zowel antagonisten als agonisten hun activiteit uit dit venster kunnen verplaatsen. De verhoogde concentraties van D1-receptoren die gepaard gaan met onthouding, kunnen dit bereik wijzigen, wat resulteert in een verandering in de gevoeligheid van dit systeem. Een andere overweging is dat de D1-activiteit kan werken om de activiteit op D2-receptoren te moduleren (Nolan c.s., 2007; Ruskin c.s., 1999; Walters c.s., 1987). De huidige gegevens suggereren dat de verhouding van D1 tot D2-receptoren verschuift tijdens het verloop van onthouding en daardoor de werkzaamheid van deze modulatie kan veranderen.

Hoewel er, in tegenstelling tot de huidige gegevens, meldingen zijn geweest van verlaagde niveaus van D1-receptoren na chronische zelftoediening door cocaïne (Moore c.s., 1998a), bestaan ​​er aanzienlijke verschillen tussen deze onderzoeken, zoals dosis en duur van blootstelling aan cocaïne, totale inname en vergelijkende controlegroepen. Bij elkaar genomen duidt convergerende evidentie er dus sterk op dat het D1-systeem aanzienlijk in beweging is na terugtrekking uit chronisch cocaïnegebruik.

Wijzigingen Dopamine Transporter

De bevindingen van verhoogde DAT-concentraties in het striatum van aan cocaïne blootgestelde dieren na stopzetting van het gebruik van geneesmiddelen strekken zich uit tot die van onze eerdere onderzoeken die verhoogde niveaus van DAT-bindingsplaatsen toonden die gepaard gaan met zelfmorele cocaïne bij niet-menselijke primaten. De huidige gegevens tonen aan dat deze ontregeling aanhoudt tijdens de eerste fasen van onthouding. Bovendien suggereren ze dat herstel naar controleniveaus een relatief lange tijdsverloop volgt (tot 90-dagen in de huidige studie). In onze eerdere studies toonden we aan dat hoewel aanvankelijk beperkt tot grotendeels ventrale striatale gebieden, veranderingen in de dichtheid van DAT-bindingsplaatsen zich uitbreidden om meer dorsale en rostrale gedeelten van het striatum te omvatten met langere perioden van blootstelling aan cocaïne (Letchworth c.s., 2001; Porrino c.s., 2004). In de huidige studie bleek de terugkeer naar controlegehalten van DAT-concentraties tijdens onthouding groter en sneller in het dorsale striatum dan in het ventrale striatum, en leek dus een omgekeerd anatomisch traject te volgen naar het patroon van effecten veroorzaakt door chronische cocaïneblootstelling .

De huidige gegevens komen ook overeen met rapporten in menselijke cocaïnegebruikers (Weinig c.s., 1999; Malison c.s., 1998; Mash c.s., 2002; Staley c.s., 1994) die verhoogde niveaus van binding aan DAT-plaatsen in het striatum vertoonden in vergelijking met controles, met de meest uitgesproken toenamen in het ventrale striatum. Onlangs is aangetoond dat deze verhogingen gepaard gaan met significante dalingen van de vesiculaire monoamineretransporteur 2 (VMAT2) -binding (Weinig c.s., 2003), wat wijst op een daadwerkelijk verlies van DA-neuronen. De auteurs concludeerden dat de verhoogde DAT waarschijnlijk direct te wijten was aan een compenserende reactie op de farmacologische blokkade door cocaïne, terwijl de afnames in VMAT2 waarschijnlijker waren voor algemene veranderingen in het DA-metabolisme, resulterend in hypodopaminerge functie.

Van menselijke cocaïneverslaafden is gemeld dat ze verminderde DA-concentraties hebben in het ventrale striatum, gemeten met PET, als reactie op methylfenidaatuitdaging in vergelijking met gezonde controles (Volkow c.s., 1997). Kort geleden, Martinez c.s. (2007) meldde dat cocaïnegebruikers een afgestompt antwoord hadden op een amfetamine-uitdaging in het ventrale striatum en putamen. Bovendien was deze afname in amfetamine-geïnduceerde DA-afgifte gecorreleerd met de keuze voor cocaïne in afzonderlijke zelftoedieningssessies, zodanig dat die gebruikers met de laagste graad van DA-afgifte in reactie op amfetamine de meeste kans hadden cocaïne te kiezen boven een alternatieve bekrachtiger (Martinez c.s., 2007). Recente studies in knaagdiermodellen van cocaïnegebruik ondersteunen dit ook. Mateo c.s. (2005), bijvoorbeeld, meldde dat blootstelling aan chronische cocaïne zelf-toediening geassocieerd is met veranderingen in DAT-functie. Deze onderzoekers toonden aan dat de opname van de DA DA hoger was, wat resulteerde in een snellere klaring van synaptische DA, en daarom verminderde basale niveaus van extracellulaire DA of een hypodopaminerge toestand. Het is dus waarschijnlijk dat de verhoogde DAT-concentraties na intrekking van chronische cocaïne-zelftoediening waargenomen in de huidige studie een compenserende respons vertegenwoordigen, resulterend in lagere baselinewaarden van extracellulair DA.

D2 Receptorwijzigingen

Eén resultaat van de huidige studie was dat de concentraties van D2-receptorniveaus waren teruggekeerd naar controlewaarden na 30 dagen van onthouding, vergeleken met de significante dalingen waargenomen bij dieren zonder wachttijd (Nader c.s., 2002). In tegenstelling tot het huidige onderzoek hebben humane beeldvormende onderzoeken over het algemeen gevonden dat de D2-receptorniveaus lager zijn dan die van controles na langdurige onthouding van chronische blootstelling aan cocaïne (Martinez c.s., 2004; Volkow c.s., 1993). Mogelijke verklaringen voor de verschillen tussen deze studies bij mensen en het huidige onderzoek naar niet-menselijke primaten omvatten verschillen in het patroon en de duur van de cocaïne-inname, evenals de mogelijkheid van reeds bestaande lagere niveaus van D2-receptoren bij verslaafden aan mensen.

In overeenstemming met het laatstgenoemde idee, zijn er aanwijzingen dat lagere basale niveaus van D2-receptoren bij gezonde mensen een versterkte versterkende werkzaamheid van stimulerende middelen voorspellen, zoals methylfenidaaten (Volkow c.s., 1999), en evenzo voorspelden baseline-niveaus van D2-receptoren bij apen de neiging om zelf cocaïne toe te dienen (Morgan c.s., 2002; Nader c.s., 2006). In overeenstemming met de parallelle aard van deze bevindingen over soorten, zowel menselijke (Volkow c.s., 1993) en niet-menselijke primaat (Nader c.s., 2006) beeldvormende onderzoeken hebben lagere niveaus van beschikbaarheid van D2-receptor aangetoond na onthouding van blootstelling aan cocaïne. Met name het schema van zelftoediening door cocaïne in het laatste experiment (Nader c.s., 2006) was vergelijkbaar met het schema van de wapening dat in deze studie werd gebruikt. Het is dus onwaarschijnlijk dat de ongelijke resultaten van deze twee studies te wijten zijn aan methodologische verschillen, zoals het schema van versterking of cumulatieve inname tijdens cocaïne zelftoediening.

Een meer waarschijnlijke verklaring betreft de functionele dynamiek van het DA-systeem. Maatregelen voor de beschikbaarheid van D2-receptoren met PET zijn beschreven als 'functioneel' omdat het signaal gerelateerd is aan de hoeveelheid eiwit (in dit geval dichtheden van D2-receptoren) en de niveaus van circulerende neurotransmitter (Zie Laruelle, 2000; Nader en Czoty, 2008 voor verdere discussie). ikIn tegenstelling hiermee is autoradiografie van de receptor niet verontreinigd door circulerende niveaus van DA. Aldus suggereert de huidige studie, samen met ons eerdere werk, dat de D2-receptordichtheden worden verlaagd door cocaïne zelftoediening, maar de receptor niveaus lijken te herstellen tijdens onthouding. In een soortgelijke PET-studie (Nader c.s., 2006), werd herstel waargenomen bij drie van de vijf apen. De huidige bevindingen suggereren dat deze apen waarschijnlijk niet van elkaar verschilden in D2-receptordichtheden, maar misschien differentieerde het reactievermogen van het DA-systeem (dat wil zeggen niveaus van circulerend DA tijdens onthouding) tussen 'herstelde' en 'niet-gevonden' personen.

Beperkingen

Een belangrijke beperking van de huidige onderzoeken is dat onze studies niet de functionaliteit van de D1- en D2-receptoren of van de DAT kunnen behandelen. In plaats daarvan hebben we alleen de veranderingen in de dichtheid van receptoreiwitten onderzocht. Hoewel de resultaten implicaties hebben voor de potentiële rollen van deze systemen, zullen verdere studies nodig zijn om licht te werpen op de gedragsconsequenties van de hier getoonde veranderingen. Een andere beperking van de onderhavige studie is dat autoradiografische liganden vaak niet in staat zijn om te dissociëren tussen intracellulaire en cytoplasmatische locaties van hun doelen, aangezien radioactief gemerkte antagonisten vaak membraanpermeabel zijn. Weinig c.s. (2002) aangetoond dat chronische blootstelling aan cocaïne leidt tot een significante opwaartse regulering van DAT aan het membraanoppervlak, gelijktijdig met een afname van de intracellulaire DAT-concentratie, in getransfecteerde cellen. Kort geleden, Samuvel c.s. (2008) rapporteerde een vergelijkbare bevinding in striatale synaptosomale preparaten van de rat. Deze resultaten suggereren dat de veranderingen in de DAT-verdeling die in de onderhavige studie zijn waargenomen, veranderingen op het membraanoppervlak kunnen representeren in plaats van intracellulaire plaatsen.

Ten slotte moet enige voorzichtigheid worden betracht bij de interpretatie van de onderzoeken naar langdurige onthouding (90-dagen), aangezien deze bevindingen waren gebaseerd op een relatief kleine groep dieren (N=3). Ondanks het kleine aantal onderwerpen waren de gegevens die uit deze groep werden verkregen redelijk consistent, zoals te zien is in een spreidingsdiagram in Figuur 2. De concentratie van D1-receptorbindingsplaatsen in het striatum vertoonde weinig variabiliteit binnen groepen, wat de betrouwbaarheid van deze bevindingen suggereert. Vergelijkbare consistentie was ook duidelijk in gegevens van D2-receptor en DAT-bindingstesten. Hoewel voorzichtigheid geboden is, suggereren deze gegevens sterk dat het herstel van concentraties van DAT- en DA-receptoren in het striatum kan voorkomen bij langdurige onthouding.

Top van de pagina

CONCLUSIES

Concluderend leverde blootstelling aan cocaïne zelftoediening significante veranderingen op in de regulatie van DA-systemen die aanhielden tijdens de vroege fasen (eerste 30-dagen) van onthouding. Dit was het duidelijkst in de regulatie van de concentratie van D1-receptoren en de DAT, zowel wat betreft hun omvang van veranderingen als hun topografische omvang. Daarentegen was er bewijs voor normalisatie met langere duur van onthouding van blootstelling aan cocaïne, in die zin dat de concentraties van DAT-, D1- en D2-receptoren na 90-dagen van onthouding niet verschilden van die van niet-geneesmiddel-blootgestelde controles. Tdeze systemen volgen echter niet noodzakelijkerwijs hetzelfde temporele verloop van herstel, wat suggereert dat er waarschijnlijk enige instabiliteit zal zijn in de regulatie van DA-niveaus, met name in de vroege onthouding. Deze dopaminerge ontregeling kan van invloed zijn op de effectiviteit van elke mogelijke farmacotherapie die wordt toegediend aan cocaïneverslaafden, vooral als het medicijn afhankelijk is van het DA-systeem voor zijn werkingsmechanisme.

Top van de pagina

Opmerkingen

OPENBAARMAKING/BELANGENVERSTRENGELING

De auteurs hebben geen belangenconflict om te onthullen.

Top van de pagina

Referenties

1. Alleweireldt AT, Weber SM, Kirschner KF, Bullock BL, Neisewander JL (2002). Blokkade of stimulatie van D1-dopaminereceptoren verzwakt het herstel van de activering van gedoofd cocaïne-zoekgedrag bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 159: 284-293. | Artikel | PubMed | ChemPort |
2. Beveridge TJ, Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ (2006). Chronische cocaïne zelf toediening is geassocieerd met veranderde functionele activiteit in de temporale kwabben van niet-menselijke primaten. Eur J Neurosci 23: 3109-3118. | Artikel | PubMed |
3. Canfield DR, Spealman RD, Kaufman MJ, Madras BK (1990). Autoradiografische lokalisatie van cocaïnebindende sites door [3H] CFT ([3H] WIN 35428) in het apenbrein. Synaps 6: 189-195. | Artikel | PubMed | ChemPort |
4. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999). Dopaminerge mechanismen die de stimulans medebrengen om cocaïne en heroïne te zoeken na langdurige intrekking van zelfmedicatie met IV-drugs. Psychopharmacology (Berl) 143: 254-260. | Artikel | PubMed | ChemPort |
5. Farfel GM, Kleven MS, Woolverton WL, Seiden LS, Perry BD (1992). Effecten van herhaalde injecties van cocaïne op catecholaminereceptorbindingsplaatsen, bindingsplaatsen voor dopaminetransporters en gedrag in rhesusaap. Brain Res 578: 235-243. | Artikel | PubMed | ChemPort |
6. Graham J, Porrino LJ (1995). Neuro-anatomische substraten van zelf-toediening van cocaïne. CRC: Boca Raton, FL.
7. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI (1997). Verschillen in extracellulaire dopamineconcentraties in de nucleus accumbens tijdens responsafhankelijke en responsonafhankelijke cocaïneadministratie bij de rat. Psychopharmacology (Berl) 133: 7-16. | Artikel | PubMed | ChemPort |
8. Henry DJ, White FJ (1991). Herhaalde toediening van cocaïne veroorzaakt een aanhoudende verbetering van de gevoeligheid van D1 dopamine-receptor in de nucleus accumbens van de rat. J Pharmacol Exp Ther 258: 882-890. | PubMed | ChemPort |
9. Jacobsen LK, Staley JK, Malison RT, Zoghbi SS, Seibyl JP, Kosten TR c.s. (2000). Verhoogde beschikbaarheid van centrale serotoninetransporterbinding bij acuut abstinente cocaïneafhankelijke patiënten. Am J Psychiatry 157: 1134-1140. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000). Dopamine D1- en D2-achtige receptormechanismen bij terugval naar cocaïne-zoekgedrag: effecten van selectieve antagonisten en agonisten. J Pharmacol Exp Ther 294: 680-687. | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Khroyan TV, Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Verzwakking van terugval naar cocaïne zoeken door dopamine D1 receptoragonisten en antagonisten in niet-menselijke primaten. Psychopharmacology (Berl) 168: 124-131. | Artikel | PubMed | ChemPort |
12. Laruelle M (2000). Imaging synaptische neurotransmissie met in vivo bindende concurrentietechnieken: een kritische beoordeling. J Cereb Blood Flow Metab 20: 423-451. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001). Vooruitgang van veranderingen in de dichtheid van de bindingsplaats van de dopaminetransporter als gevolg van cocaine zelftoediening bij rhesusapen. J Neurosci 21: 2799-2807. | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Lidow MS, Goldman-Rakic ​​PS, Gallager DW, Rakic ​​P (1991). Distributie van dopaminerge receptoren in de cerebrale cortex van de primaat: kwantitatieve autoradiografische analyse met [3H] -raclopride, [3H] -spiperon en [3H] SCH 23390. Neurowetenschap leerprogramma 40: 657-671. | Artikel | PubMed | ChemPort |
15. Little KY, Elmer LW, Zhong H, Scheys JO, Zhang L (2002). Cocaïne-inductie van transport van dopaminetransport naar het plasmamembraan. Mol Pharmacol 61: 436-445. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Little KY, Krolewski DM, Zhang L, Cassin BJ (2003). Verlies van striataal vesiculair monoamine transporteiwit (VMAT2) bij menselijke cocaïnegebruikers. Am J Psychiatry 160: 47-55. | Artikel | PubMed |
17. Little KY, Zhang L, Desmond T, Frey KA, Dalack GW, Cassin BJ (1999). Striatale dopaminerge afwijkingen bij menselijke cocaïnegebruikers. Am J Psychiatry 156: 238-245. | PubMed | ChemPort |
18. Malison RT, Best SE, van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M c.s. (1998). Verhoogde striatale dopaminetransporters tijdens acute onthouding van cocaïne, gemeten met [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psychiatry 155: 832-834. | PubMed | ChemPort |
19. Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y c.s. (2004). Cocaïneverslaving en beschikbaarheid van d2-receptoren in de functionele onderverdelingen van het striatum: relatie met cocaïnezoekend gedrag. Neuropsychopharmacology 29: 1190-1202. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A c.s. (2007). Amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte: duidelijk afgezwakt in cocaïneverslaving en voorspellend voor de keuze voor zelf-toediening van cocaïne. Am J Psychiatry 164: 622-629. | Artikel | PubMed | ISI |
21. Mash DC, Pablo J, Ouyang Q, Hearn WL, Izenwasser S (2002). De transportfunctie van dopamine is verhoogd bij cocaïnegebruikers. J Neurochem 81: 292-300. | Artikel | PubMed | ChemPort |
22. Mateo Y, Lack CM, Morgan D, Roberts DC, Jones SR (2005). Verminderde dopamineklemfunctie en ongevoeligheid voor cocaïne na zelftoediening en deprivatie van cocaïne. Neuropsychopharmacology 30: 1455-1463. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G c.s. (2008). Lange termijn toediening van methamfetamine in de modellen van de vervet-aap aspecten van menselijke blootstelling: hersenneurotoxiciteit en gedragsprofielen. Neuropsychopharmacology 33: 1441-1452. | Artikel | PubMed | ChemPort |
24. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP (1998a). Effect van cocaïne zelftoediening op striatale dopamine D1-receptoren in rhesusapen. Synaps 28: 1-9. | Artikel | PubMed | ChemPort |
25. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP (1998b). Effect van cocaïne zelftoediening op dopamine D2-receptoren in rhesusapen. Synaps 30: 88-96. | Artikel | PubMed | ChemPort |
26. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O c.s. (2002). Sociale dominantie bij apen: dopamine D2-receptoren en cocaïne zelftoediening. Nat Neurosci 5: 169-174. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
27. Nader MA, Czoty PW (2008). Hersenen imaging in niet-humane primaten: inzichten in drugsverslaving. ILAR J 49: 89-102. | PubMed | ChemPort |
28. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR c.s. (2002). Effecten van cocaïne zelftoediening op striatale dopamine-systemen bij rhesusapen: initiële en chronische blootstelling. Neuropsychopharmacology 27: 35-46. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
29. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N c.s. (2006). PET-beeldvorming van dopamine D2-receptoren tijdens chronische cocaïne zelftoediening bij apen. Nat Neurosci 9: 1050-1056. | Artikel | PubMed | ChemPort |
30. Nolan EB, Harrison LM, Lahoste GJ, Ruskin DN (2007). Gedragssynergisme tussen D (1) en D (2) dopaminereceptoren bij muizen hangt niet af van spleetovergangen. Synaps 61: 279-287. | Artikel | PubMed | ChemPort |
31. Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB c.s. (2002). Metabole kartering van de effecten van cocaïne tijdens de eerste fasen van zelftoediening bij de niet-menselijke primaat. J Neurosci 22: 7687-7694. | PubMed | ChemPort |
32. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004). Cocaïne zelftoediening produceert een progressieve betrokkenheid van limbische, associatie en sensorimotorische striatale domeinen. J Neurosci 24: 3554-3562. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Ruskin DN, Bergstrom DA, Walters JR (1999). Multiseconde oscillaties in de schietfrequentie in de globus pallidus: synergetische modulatie door D1- en D2-dopaminereceptoren. J Pharmacol Exp Ther 290: 1493-1501. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Samuvel DJ, Jayanthi LD, Manohar S, Kaliyaperumal K, zie RE, Ramamoorthy S (2008). Ontregeling van de transport en functie van dopaminetransport na onthouding van cocaïne zelftoediening bij ratten: bewijs voor differentiële regulatie in caudate putamen en nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 325: 293-301. | Artikel | PubMed | ChemPort |
35. Schmidt HD, Anderson SM, Pierce RC (2006). Stimulatie van D1-achtige of D2-dopaminereceptoren in de schaal, maar niet in de kern, van de nucleus accumbens herstelt het zoekgedrag van cocaïne bij de rat. Eur J Neurosci 23: 219-228. | Artikel | PubMed |
36. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996). Tegenover modulatie van cocaïnezoekend gedrag door D1- en D2-achtige dopaminereceptoragonisten. Wetenschap 271: 1586-1589. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Staley JK, Hearn WL, Ruttenber AJ, Wetli CV, Mash DC (1994). Cocaïneherkenningssites met hoge affiniteit op de dopaminetransporter zijn verhoogd in dodelijke slachtoffers van overdoses met cocaïne. J Pharmacol Exp Ther 271: 1678-1685. | PubMed | ChemPort |
38. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ c.s. (1993). Verminderde dopamine D2-receptorbeschikbaarheid is geassocieerd met verminderd frontaal metabolisme bij cocaïne-misbruikers. Synaps 14: 169-177. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A c.s. (1999). Voorspelling van versterkende responsen op psychostimulantia bij mensen door hersendopamine D2-receptorniveaus. Am J Psychiatry 156: 1440-1443. | PubMed | ISI | ChemPort |
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R c.s. (1997). Verminderde striatale dopaminerge reactiviteit bij gedetoxificeerde, van cocaïne afhankelijke personen. NATUUR 386: 830-833. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
41. Walters JR, Bergstrom DA, Carlson JH, Chase TN, Braun AR (1987). D1-dopaminereceptoractivering vereist voor postsynaptische expressie van D2-agonisteffecten. Wetenschap 236: 719-722. | Artikel | PubMed | ChemPort |
42. Weiss F, Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O (2001). Duurzame resistentie tegen uitsterven van cocaïne-zoekgedrag veroorzaakt door drugsgerelateerde signalen. Neuropsychopharmacology 25: 361-372. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, Bonson KR, Zhou Y, Nandi A c.s. (2006). Verhoogde bezetting van dopamine-receptoren in menselijk striatum tijdens cue-opgewekte cocaïnewens. Neuropsychopharmacology 31: 2716-2727. | Artikel | PubMed | ChemPort |