OPMERKINGEN: Eerste onderzoek om aan te tonen dat drugsgebruik een afname van dopamine (D2) -receptoren veroorzaakt. Belangrijk omdat verslaafden een laag aantal van dergelijke receptoren hebben, die kunnen bijdragen aan verslaving. Toont ook dat receptoren terug kunnen kaatsen, maar de snelheid is zeer variabel en niet gerelateerd aan basislijn D2-receptoren.
Cocaïnegebruik en receptorlevels: PET Imaging bevestigt Link
Juli 14 2006
Met behulp van positron emissie tomografie (PET) hebben onderzoekers een vast verband gelegd tussen een bepaald hersenchemisch kenmerk en de neiging van een individu om cocaïne te misbruiken en mogelijk verslaafd te raken, wat mogelijke behandelingsopties suggereert.
Het onderzoek bij dieren laat een significante correlatie zien tussen het aantal receptoren in een deel van de hersenen voor de neurotransmitter dopamine - gemeten voordat het cocaïnegebruik begint - en de snelheid waarmee het dier het medicijn later zelf zal toedienen. Het onderzoek werd uitgevoerd bij resusapen, die worden beschouwd als een uitstekend model van menselijke drugsgebruikers.
Over het algemeen, hoe lager het initiële aantal dopamine-receptoren, hoe hoger het percentage cocaïnegebruik, vonden de onderzoekers. Het onderzoek werd geleid door Michael A. Nader, Ph.D., hoogleraar fysiologie en farmacologie aan de Wake Forest University School of Medicine.
Het was al bekend dat cocaïne-misbruikers lagere niveaus van een bepaalde dopaminereceptor hadden, bekend als D2, zowel bij mensen als bij proefdieren, vergeleken met niet-gebruikers. Maar het was niet bekend of dit een reeds bestaand kenmerk was dat personen vatbaarder maakte voor cocaïne misbruik of het resultaat was van cocaïnegebruik.
"De huidige bevindingen bij apen suggereren dat beide factoren waarschijnlijk waar zijn,"
Nader en collega's schrijven in een studie die deze week online is gepubliceerd in het tijdschrift Nature Neuroscience. "De huidige bevindingen suggereren ook dat meer kwetsbare individuen zelfs nog meer cocaïne zullen blijven gebruiken vanwege de door cocaïne geïnduceerde verlagingen van de D2-receptorniveaus."
Dit was de eerste studie ooit om de basislijn D2-niveaus van dieren te meten die nog nooit cocaïne hadden gebruikt en deze niveaus te vergelijken met veranderingen in D2-receptoren nadat de dieren waren begonnen met het gebruik. Dit soort vergelijking is niet mogelijk met menselijke proefpersonen, en in eerder apenonderzoek werd de hersenchemie van dieren die aan cocaïne waren blootgesteld, alleen vergeleken met niet-gebruikte 'controles'.
Het onderzoek toonde ook aan dat het begon te gebruiken cocaïne zorgde ervoor dat de D2-waarden aanzienlijk daalden en dat het gebruik van het medicijn de D2-niveaus ver onder de basislijn hield.
"Al met al leveren deze bevindingen ondubbelzinnig bewijs voor een rol van [dopamine] D2-receptoren bij cocaïnemisbruik en suggereren ze dat behandelingen die gericht zijn op het verhogen van de niveaus van D2-receptoren veelbelovend kunnen zijn voor het verlichten van medicijntoevoeging", schrijven de onderzoekers.
De studie suggereerde dat het verhogen van de D2-receptoren 'farmacologisch' kan gebeuren of door omgevingsfactoren te verbeteren, zoals het verminderen van stress. Maar, merkt de studie op, "op dit moment zijn er geen klinisch effectieve therapieën voor cocaïneverslaving, en een begrip van de biologische en omgevingsmediatoren van kwetsbaarheid voor cocaïnemisbruik blijft ongrijpbaar."
Dopamine beweegt, net als andere neurotransmitters, tussen zenuwcellen in de hersenen om bepaalde 'boodschappen' over te brengen. Het wordt vrijgegeven door één zenuwcel en opgenomen door de receptoren op de volgende zenuwcel, waarvan sommige D2 zijn. Ongebruikte dopamine wordt opgevangen in "transporteurs" die het terugbrengen naar de verzendende cel.
Cocaïne werkt door de transporter binnen te gaan, de "heropname" van dopamine te blokkeren en er meer van achter te laten in de ruimte tussen de cellen. Er wordt gedacht dat deze overbelasting van dopamine de gebruiker de cocaïne "high" geeft.
Maar deze dopamine-overbelasting overweldigt ook de D2-receptoren op de ontvangende cellen, en die cellen reageren uiteindelijk door het aantal D2-receptoren te verminderen. Geneesmiddelenonderzoekers veronderstellen dat het deze verandering is die een verlangen naar cocaïne veroorzaakt: zodra het receptorniveau daalt, is er meer dopamine nodig om de gebruiker zelfs maar 'normaal' te laten voelen.
Net als bij cocaïnegebruik kan stress ook het dopaminegehalte verhogen en blijkbaar een vermindering van de D2-receptoren veroorzaken. Eerder onderzoek door het team van Nader in Wake Forest toonde een verband aan tussen stress en de neiging om cocaïne te misbruiken.
De huidige studie observeerde ook verschillen in de tijd die het kostte voor de D2-receptoren om terug te keren naar normale niveaus nadat het cocaïnegebruik was beëindigd. Apen die slechts één week gebruikt hadden slechts een 15 procent reductie in D2-receptoren en herstelden volledig binnen drie weken.
Maar apen die een jaar lang hadden gebruikt, hadden gemiddeld een 21 procent reductie in D2-receptoren. Drie van die apen herstelden binnen drie maanden, maar twee van die apen waren nog steeds niet teruggekeerd naar hun basislijn D2-niveaus na een jaar van onthouding.
Gebrek aan herstel was niet gerelateerd aan de initiële D2-waarden op baseline. De studie suggereert dat "andere factoren, misschien waarbij andere neurotransmittersystemen betrokken zijn, het herstel van de D2-receptorfunctie bemiddelen."
DE STUDIE: PET-beeldvorming van dopamine D2-receptoren tijdens chronische zelftoediening door cocaïne bij apen.
Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL,
Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH.
Nat Neurosci. 2006 aug; 9 (8): 1050-6. Epub 2006 Jul 9.
Afdeling Fysiologie en Farmacologie, Wake Forest University School of Medicine, Medical
Centre Boulevard, Winston-Salem, North Carolina 27157, VS. [e-mail beveiligd]
Dopamine neurotransmissie wordt geassocieerd met een hoge gevoeligheid voor cocaïne misbruik. Positronemissietomografie werd gebruikt in 12 rhesusmakaken om te bepalen of dopamine D2-receptorbeschikbaarheid geassocieerd was met de snelheid van cocaïnewapening, en om veranderingen in de dopaminergische functie van de hersenen te bestuderen tijdens onderhoud van en onthouding van cocaïne. De beschikbaarheid van de baseline D2-receptor was negatief gecorreleerd met het aantal zelf-toedieningen van cocaïne. Beschikbaarheid van D2-receptor afgenomen met 15-20% binnen de 1-week na aanvang van de zelftoediening en bleef tijdens het jaar van blootstelling met 20 met ongeveer 1% verminderd. Langdurige verlagingen van de beschikbaarheid van de D2-receptor werden waargenomen, met dalingen die aanhielden tot maximaal 1 jaar van onthouding bij sommige apen. Deze gegevens leveren bewijs voor een aanleg voor zelf-toediening van cocaïne op basis van de beschikbaarheid van de D2-receptor en tonen aan dat het dopaminesysteem in de hersenen snel reageert na blootstelling aan cocaïne. Individuele verschillen in de mate van herstel van de D2-receptorfunctie tijdens onthouding werden opgemerkt.
;
