Cafeïne verhoogt de beschikbaarheid van striatale dopamine D2 / D3-receptor in het menselijk brein (2015)

Citation: Vertaalpsychiatrie (2015) 5, e549; doi: 10.1038 / tp.2015.46

Online gepubliceerd 14 april 2015

ND Volkow¹, GJ Wang¹, J Logan², D Alexoff², JS Fowler², PK Thanos², C Wong¹, V Casado³, S Ferre⁴ en D Tomasi¹

¹Intramural Research Program, Nationaal Instituut voor alcoholmisbruik en alcoholisme, Bethesda, MD, VS.
²Brookhaven National Laboratory, Upton, NY, VS.
³Afdeling Biochemie en Moleculaire Biologie, Universiteit van Barcelona, Barcelona, Spanje
⁴Intramural Research Program, National Institute on Drug Abuse, Baltimore, MD, VS.

Correspondentie: Dr. ND Volkow, Intramuraal Onderzoeksprogramma, Nationaal Instituut voor Drugsmisbruik, 6001 Executive Boulevard, Kamer 5274, Bethesda, MD 20892, VS. E-mail: [e-mail beveiligd]

Ontvangen 29 december 2014; Geaccepteerd op 10 februari 2015

Begin van de pagina

Abstract

Cafeïne, de meest geconsumeerde psychoactieve stof ter wereld, wordt gebruikt om waakzaamheid te bevorderen en de alertheid te vergroten. Net als andere kraakbevorderende geneesmiddelen (stimulantia en modafinil), verbetert cafeïne de dopamine (DA) -signalering in de hersenen, die het voornamelijk veroorzaakt door het antagoniseren van adenosine A_2A receptoren (A_2AR). Het is echter onduidelijk of cafeïne, bij de door de mens ingenomen doses, de DA-afgifte verhoogt of dat het de functies van postsynaptische DA-receptoren moduleert door zijn interactie met adenosinereceptoren, die deze moduleren. We gebruikten positron emissietomografie en [¹¹C] raclopride (DA D₂/D₃ receptorradioligand gevoelig voor endogene DA) om te beoordelen of cafeïne de DA-afgifte in striatum verhoogde bij gezonde 20-controles. Cafeïne (300 mg po) verhoogde de beschikbaarheid van D aanzienlijk₂/D₃ receptoren in putamen en ventrale striatum, maar niet in caudate, in vergelijking met placebo. Bovendien, cafeïne-geïnduceerde verhogingen in D₂/D₃ de beschikbaarheid van de receptor in het ventrale striatum ging gepaard met cafeïne-geïnduceerde toename in alertheid. Onze bevindingen duiden erop dat cafeïne, in de gewoonlijk gebruikte doses, de beschikbaarheid van DA D verhoogt₂/D₃ receptoren, wat aangeeft dat cafeïne DA in het striatum niet verhoogt, omdat dit D zou hebben verlaagd₂/D₃ receptor beschikbaarheid. In plaats daarvan interpreteren we onze bevindingen om een toename in D te weerspiegelen₂/D₃ receptorniveaus in striatum met cafeïne (of veranderingen in affiniteit). De associatie tussen stijgingen in D₂/D₃ de beschikbaarheid van de receptor in het ventrale striatum en de alertheid suggereren dat cafeïne de opwinding kan versterken, gedeeltelijk door het opwaarderen van D₂/D₃ receptoren.

Begin van de pagina

Introductie

Cafeïne is de meest geconsumeerde psychoactieve stof.¹ De gedragsverwekkende farmacologische effecten ervan zijn vergelijkbaar met die van stimulerende geneesmiddelen (amfetamine en methylfenidaat) en modafinil, geneesmiddelen die de dopamine (DA) -signalering verhogen door DA-transporters te blokkeren en / of de DA-afgifte uit de terminals te verbeteren.²^,³^,⁴ De DA-verhogende effecten van deze medicijnen liggen ten grondslag aan hun opwinding⁵^,⁶ en versterkende effecten.⁷^,⁸^,⁹^,¹⁰ Preklinische studies tonen daarentegen aan dat de farmacologische effecten van cafeïne worden gemedieerd door het antagonisme van adenosinereceptoren (A₁ en een_2A subtypen).¹¹ In het bijzonder is het antagonisme van A_2A receptoren (A_2AR) in striatum is betrokken bij zijn dopaminerge effecten.¹² Evenzo cafeïne-geïnduceerde verhogingen van de locomotorische activiteit¹³ en opwinding¹⁴ lijkt te worden gemedieerd door A_2AR als ze afwezig zijn in A_2AR knock-out muizen, en het zwijgen van de uitdrukking van A_2AR met kort haarspeld-RNA in de nucleus accumbens verstoort de effecten van cafeïne op het wakker zijn.¹⁵

Het striatum drukt hoge niveaus van A uit_2AR waar ze samen tot expressie worden gebracht met postsynaptische D₂ receptoren (D.₂R) vormen A_2ARD₂R-heteromeren.¹⁶^,¹⁷^,¹⁸ Door allosterische en second-messenger-interacties remt adenosine D₂R-signalering. Dus, in striatale neuronen, A_2AR-agonisten verminderen D₂R-agonistbinding.¹⁹ Cafeïne, door A te blokkeren_2AR zou DA-signalering door de ongehinderde D kunnen verbeteren₂R.²⁰ Hoewel oorspronkelijk werd verondersteld dat cafeïne-antagonisme van adenosine A₁ receptoren resulteerden in DA-verhogingen in de nucleus accumbens,²¹ deze bevinding werd alleen verkregen na zeer hoge doses cafeïne en werd niet gestaafd door anderen.²²^,²³ Verder heeft een hersenafbeeldingsonderzoek met [¹¹C] raclopride, dat een radioligand is dat concurreert met endogene DA voor binding aan D₂ en D₃ receptoren (D.₂/D₃R), toonde aan dat orale cafeïne (200 mg) zijn binding in striatum verhoogde,²⁴ die niet strookt met DA stijgt. De kleine steekproefomvang uit het onderzoek (n= 8) sluit zijn generaliseerbaarheid uit. De vraag of cafeïne de striatale DA en het werkingsmechanisme (s) voor de waarschuwende effecten van cafeïne in het menselijk brein verhoogt, blijft dus onduidelijk.

Om te beoordelen of cafeïne de DA in het menselijk brein verhoogt, gebruikten we positron emissie tomografie (PET) en [¹¹C] raclopride²⁵ en geteste gezonde 20-controles eenmaal met placebo en eenmaal met orale cafeïne. Een 300-mg dosis cafeïne werd gekozen om de gemiddelde hoeveelheid cafeïne in 2-3 kopjes koffie weer te geven. We veronderstelden dat cafeïne DA niet zou verhogen in striatum, maar in plaats daarvan de striatale DA-signalering zou verbeteren door het verhogen van D₂R.

Begin van de pagina

materialen en methodes

vakken

Deze studie omvatte 20 gezonde mannelijke controles (38 ± 8 jaar, lichaamsmassaindex 26 ± 3; jaren van opleiding 14 ± 2) aangeworven via advertenties in lokale kranten. Exclusiecriteria omvatten de consumptie van meer dan twee cafeïnedranken per dag, huidige of vroegere psychiatrische ziekte volgens DSM IV inclusief elke stoornissen in het gebruik van middelen (rokers waren uitgesloten); verleden of heden geschiedenis van neurologische, cardiovasculaire of endocrinologische ziekte; geschiedenis van hoofdtrauma met verlies van bewustzijn groter dan 30 min; en huidige medische ziekte. Zeventien van de deelnemers meldden dat ze geen koffie dronken (of cafeïnehoudende dranken), één meldde één kop per dag en twee meldden twee kopjes per dag. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle proefpersonen en de onderzoeken werden beoordeeld en goedgekeurd door de Institutional Review Board van het Stony Brook University Medical Center.

Zelfrapportages en schalen en cardiovasculaire maatregelen

Om de gedragseffecten van cafeïne te bestuderen, beoordeelden we zelfrapportages voor subjectieve perceptie van 'alertheid', 'vermoeidheid', 'slaperigheid' en 'humeur' met behulp van analoge schalen (beoordeeld van 1 tot 10) die eerder waren verkregen en bij 30 en 120 min na toediening van placebo of cafeïne, zoals eerder beschreven.²⁶ Het is aangetoond dat het gebruik van analoge schalen om zelfrapportages over effecten van geneesmiddelen vast te stellen, reproduceerbaar is en om de respons op geneesmiddelen te voorspellen.²⁷ Voor de correlatieanalyse hebben we de metingen gebruikt die 120 min na de toediening van cafeïne heeft gekregen (aan het einde van de [¹¹C] raclopride-scan), die binnen de tijd voor de piek cafeïne-effecten (60-120 min) ligt.²⁸

Hartslag en bloeddruk werden driemaal opgenomen met intervallen van vijf minuten vóór de toediening van placebo of cafeïne en daarna periodiek tot 120 min. Na placebo of na cafeïne. De maatregelen die werden genomen vóór placebo of cafeïne werden gemiddeld (pre-medicamenteuze maatregelen) en die genomen met 60-120 min na toediening werden gemiddeld als post-medicamenteuze maatregelen. Effecten van het medicijn werden geëvalueerd als gepaard t-test vergelijkingen tussen de pre- en de post-medicamenteuze maatregelen.

Maatregelen van cafeïne in plasma

Veneus bloed werd eerder getrokken en bij 30, 60 en 120 min na toediening van cafeïne. Cafeïne in plasma werd gekwantificeerd met behulp van high-performance vloeistofchromatografie.²⁹

PET-scan

We gebruikten een HR + -tomografie (resolutie 4.5 × 4.5 × 4.5 mm volledige breedte op half maximum, 63 slices) met [¹¹C] raclopride 4-8 mCi (specifieke activiteit 0.5-1.5 Ci μM^-1 aan het einde van het bombardement). De procedures voor beeldvorming waren zoals eerder beschreven.³⁰ In het kort werden 20 dynamische emissiescans verkregen onmiddellijk na injectie voor een totaal van 54 min. De deelnemers zijn gescand met [¹¹C] raclopride tweemaal, eenmaal met placebo en eenmaal met cafeïne; de placeboscans werden gedaan 2 h vóór de coffeïne-scan. Cafeïne (300 mg) en placebo (suikertablet) werden oraal toegediend 60 min voor de [¹¹C] raclopride-injectie. We kozen voor 60 min als piekeffecten van orale cafeïne optreden bij ~ 60 min. Wanneer het wordt toegediend als een tablet.²⁸ De halfwaardetijd van cafeïne in plasma is ~ 3-5 h,³¹ dus dit tijdstip zorgde voor hoge plasma-coffeïne niveaus tijdens de PET-metingen (60-120 min na cafeïne).

PET-beeldanalyse

We analyseerden het niet-verplaatsbare bindingspotentieel (BP_ND) afbeeldingen met behulp van Statistical Parametric Mapping (SPM8; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, UK), waarmee we op pixel-voor-pixelbasis vergelijkingen konden maken.³² Specifiek schatten we voor elke voxel de verdelingsvolumeverhouding, die overeenkomt met de evenwichtsmeting van de verhouding van de weefselconcentratie van de radiotracer in het striatum tot die in de kleine hersenen, die wordt gebruikt als een referentiegebied.³³ Deze beelden werden vervolgens ruimtelijk genormaliseerd naar de stereotactische ruimte van het Montreal Neurological Institute met behulp van een 12-parameter affiene transformatie en 2-mm isotrope voxels. Een op maat gemaakte sjabloon van het Montreal Neurological Institute, die eerder is ontwikkeld met behulp van afbeeldingen van gezonde 34-onderwerpen die zijn verkregen met [¹¹C] raclopride en dezelfde PET-scansequentie,³⁴ werd gebruikt voor de ruimtelijke normalisatie van de beelden van de distributie-volumeverhouding. De voxels van de verdeling volumeverhouding beelden komen overeen met BP_ND + 1.

Een onafhankelijke regio-of-rente (ROI) analyse werd uitgevoerd met behulp van vooraf geselecteerde ROI's in caudate, putamen en ventraal striatum (VS) zoals eerder beschreven²⁵ om de SPM-bevindingen te ondersteunen. De ROI-metingen werden gebruikt voor de correlatieanalyse met de gedragsmaatregelen die aanzienlijk werden beïnvloed door cafeïne en om de correlaties te bepalen met de niveaus van cafeïne in plasma.

statistische analyse

De hersenkaarten (BP_ND) werden ruimtelijk geëffend in SPM8 met behulp van een 8-mm isotrope Gausse kern om de effecten geassocieerd met de variabiliteit van de hersenanatomie over onderwerpen te minimaliseren. Een striataal masker (dorsale striatum en VS) is gemaakt met behulp van de digitale anatomische hersenatlassen die zijn meegeleverd met de MRIcro-software (www.cabiatl.com/mricro/). Specifiek werden de voxels die overeenkomen met striatum (caudaat, putamen en VS) gedefinieerd in de stereotactische ruimte van het Montreal Neurological Institute met behulp van de Geautomatiseerde Anatomische Labeling-atlas.³⁵ One-way (within-subjects) analyse van variantie werd gebruikt om de effecten van geneesmiddelen (placebo versus cafeïne) op BP te beoordelen_ND met SPM8. Statistische significantie werd bepaald door de strenge drempel P_FWE<0.05, gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen op voxelniveau (binnen een striataal masker) met behulp van de random-field-theorie met een gezinsgerichte foutcorrectie. Voor visualisatiedoeleinden met betrekking tot de MRI-locatie van de regio's die significant verschilden tussen placebo en cafeïne, gebruikten we een niet-gecorrigeerde drempelwaarde van P

Voor de onafhankelijke ROI-analyse werd statistische significantie vastgesteld P<0.05, als het de SPM-bevindingen bevestigt.

Voor de gedrags- en cardiovasculaire metingen vergeleken we elk tijdstip tussen de placebo- en cafeïne-scores met behulp van herhaalde variantieanalyse. Correlatieanalyses werden uitgevoerd om de relatie te beoordelen tussen de regio's waar cafeïne BP veranderde_ND en de gedragsmaatregelen die aanzienlijk werden beïnvloed door cafeïne. De betekenis was vastgesteld op P

Begin van de pagina

Resultaten

Effecten van cafeïne op zelfrapportages en op cardiovasculaire maatregelen

Vergelijkingen tussen cafeïne en placebo voor de overeenkomstige tijdmetingen toonden significant hogere zelfrapportages van 'alertheid' bij zowel 30 '(P= 0.05) en bij 120 '(P= 0.01) en lagere scores in 'slaperigheid' bij 120 '(P= 0.04) dan placebo. Verschillen tussen cafeïne en placebo voor scores op stemming en vermoeidheid bereikten alleen trendeffecten (P> 0.06 <0.09; Figuur 1).

Gedragseffecten van placebo en cafeïne voor en 30 en 120 min na hun toediening. Significantie komt overeen met een vergelijking tussen placebo (grijze symbolen) en cafeïne (zwarte symbolen) en waarden komen overeen met gemiddelden en standaardfouten.

Vol figuur en legenda (54K)

De gemiddelde cardiovasculaire maatregelen werden niet significant beïnvloed door cafeïne (pre vs post). Specifiek voor hartfrequentie, pre vs post-placebo (70 ± 10 versus 64 ± 9) of vóór versus na cafeïne (66 ± 9 versus 65 ± 11); voor systolische druk, pre vs. post-placebo (124 ± 6 versus 122 ± 7) of vóór versus na cafeïne (128 ± 11 versus 129 ± 9); of voor diastolische druk, pre vs. post-placebo (67 ± 10 versus 65 ± 9) of pre- versus post-cafeïnemetingen (71 ± 12 versus 69 ± 11); geen daarvan verschilt significant van elkaar.

Maatregelen van cafeïne in plasma

Er waren geen waarneembare niveaus van cafeïne op de plasmamonsters die werden genomen vóór de toediening van cafeïne. De caffeïneconcentratie in plasma was 4.7 ± 2 μg ml^-1 bij 30 min, 5.2 ± 1 μg ml^-1 bij 60 min. en 4.8 ± 0.6 μg ml^-1 bij 120 min. Dit bevestigde dat we op het moment van [¹¹C] raclopride-injectie (60 min na cafeïne) en hoge niveaus ten tijde van de gedragsmaatregelen (30 en 120 min. Na cafeïne).

Effecten van cafeïne op D₂/D₃R beschikbaarheid

SPM onthulde dat cafeïne verhoogde D₂/D₃R-beschikbaarheid (waargenomen als toename van BP_ND) in rechter en linker striatum (inclusief dorsale putamen en VS) zoals zowel getoond door de gemiddelde statistische kaarten als de individuele waarden uit het midden van de significante clusters (Figuur 2, Tabel 1).

(a) Brain maps verkregen met Statistical Parametric Mapping (SPM) met significante verschillen in D₂/D₃R-beschikbaarheid, die werd gekwantificeerd als niet-substitueerbaar bindingspotentieel (BP_ND), tussen placebo en cafeïne voor het contrast cafeïne> placebo. Drempelwaarde voor significantie komt overeen met P_u<0.01, clusters> 100 voxels. (b) Individuele waarden voor BP_ND van maatregelen geëxtraheerd in dorsale putamen en in ventraal striatum na placebo en na cafeïne.

Vol figuur en legenda (133K)

Tabel 1 - Statistische significantie voor veranderingen in BP_ND voor het contrast cafeïne groter dan placebo.

Volledige tafel

De onafhankelijke ROI-analyses bevestigden dat cafeïne in vergelijking met placebo kleine maar significante toenamen in BP veroorzaakte_ND, in putamen (placebo: 2.84 ± 0.37 versus cafeïne: 2.97 ± 0.35; P= 0.05) en in VS (placebo: 2.69 ± 0.31 versus cafeïne: 2.84 ± 0.39, P= 0.05) maar niet in caudate.

Correlaties tussen cafeïne-geïnduceerde veranderingen in D₂/D₃R beschikbaarheid en gedrag en plasmaspiegels

De correlatie-analyse met de striatale ROI en de gedragsmetingen toonden een significante positieve correlatie tussen VS en alertheid (r= 0.56, P= 0.01) zodat stijgingen in D₂/D₃De beschikbaarheid van R met cafeïne ging gepaard met een toename van de alertheid.

De correlatieanalyse tussen cafeïne-geïnduceerde veranderingen in D₂/D₃De R-beschikbaarheid in striatum en de cafeïnecijfers in het plasma waren niet significant.

Begin van de pagina

Discussie

Hier laten we zien dat cafeïne D verhoogt₂/D₃R-beschikbaarheid in striatum (bewezen als een toename van BP_ND in dorsale putamen en VS) in een groep gezonde controles met lage niveaus van dagelijkse inname van cafeïne. Deze bevindingen komen overeen met bevindingen van een eerdere PET [¹¹C] studie met raclopride gedaan in een kleine groep proefpersonen (acht gebruikelijke koffiedrinkers) die ook een toename in D rapporteerden₂/D₃R-beschikbaarheid in striatum met cafeïne (200 mg).²⁴ De bevindingen van deze twee onderzoeken suggereren dus dat cafeïne in doses die doorgaans door mensen worden geconsumeerd DA-signalering kan versterken door D te verhogen₂/D₃R-niveaus of hun affiniteit in plaats van door het verhogen van de DA-afgifte in het striatum.

Hier interpreteren we onze resultaten van stijgingen in BP_ND (in BP_ND beschikbaarheid) met cafeïne om aan te geven dat ze een toename in D weerspiegelen₂/D₃R-niveaus in plaats van dalingen in endogene DA te weerspiegelen, wat de manier is die gewoonlijk in BP stijgt_ND worden geïnterpreteerd (verminderde concurrentie van DA om te binden aan D₂/D₃R). De redenen voor deze interpretatie volgen. Ten eerste wordt erkend dat alarmerende geneesmiddelen (amfetamine, methylfenidaat en modafinil) de DA-afgifte in het striatum verhogen.³^,²⁵^,³⁶ Ten tweede hebben klinische onderzoeken aangetoond dat de DA-toename in striatum geïnduceerd door stimulerende geneesmiddelen gepaard gaat met een toename in alertheid.⁵ Ten slotte hebben preklinische studies aangetoond dat de verhogingen van striatale DA geïnduceerd door stimulantia en modafinil noodzakelijk zijn voor hun activerende acties.⁶ Dus als cafeïne DA in het striatum had verminderd, zou dit hebben geleid tot een toename van vermoeidheid en slaperigheid in plaats van de toename in alertheid die werd waargenomen na toediening van cafeïne. Onze interpretatie dat de toename van striatale D₂/D₃R-beschikbaarheid in VS met cafeïne weerspiegelt een toename van D₂/D₃R-niveaus komen ook overeen met onze bevindingen dat downregulering van D2 / D3R in VS na slaapgebrek gepaard gaat met verminderde alertheid.⁵

Striato-pallidal neuronen passen hun prikkelbaarheid aan door D te veranderen₂R-niveaus in het membraan.³⁷ Dus, D₂R downregulate met DA-stimulatie³⁸ en upreguleren met verminderde DA-signalering.³⁹^,⁴⁰ DA-stimulatie van D₂R triggert hun internalisatie,³⁸ die vervolgens kan worden gerecycled of afgebroken.³⁸^,⁴¹ De internalisatie van D2R wordt geregeld door A_2AR,⁴² agonisten faciliteren de internalisatie ervan door de binding van β-arrestine 2 aan A_2ARD₂R-receptor-heteromeren⁴³ terwijl A_2AR-antagonisten interfereren met D₂R internalisatie in striatale neuronen.⁴⁴ Dus cafeïne kan interfereren met een tonicum A_2AR-afhankelijke internalisatie van D₂R gemedieerd door endogeen adenosine, wat zou kunnen bijdragen aan de psychostimulerende effecten.¹⁴^,¹⁹^,⁴⁵^,⁴⁶ Inderdaad, onze bevindingen samen met die eerder gemeld dat cafeïne verhoogde D toonde₂R beschikbaarheid in striatum,²⁴ steun deze interpretatie. Zoals cafeïne DA-signalering moduleert, gedeeltelijk, door zijn antagonisme van A._2AR,⁴⁷ cafeïne-geïnduceerde D₂R-verhogingen in striatum zouden consistent zijn met het antagonisme van A door cafeïne_2A-gemedieerde D₂R internalisatie. Inderdaad, A_2A receptor knock-out muizen vertonen toegenomen D₂R-niveaus in striatum;⁴⁸ hoewel we niet noodzakelijk de chronische toestand van een knock-out kunnen gelijkstellen aan de effecten van blootstelling aan acute cafeïne.

Ongeacht het mechanisme dat verantwoordelijk is voor de toename van striatum D₂/D₃R beschikbaarheid, onze resultaten geven aan dat bij mensen, cafeïne in de gewoonlijk gebruikte doses, DA niet verhoogt in het striatum. Dit komt overeen met bevindingen uit microdialyseonderzoek bij knaagdieren waaruit blijkt dat cafeïne (0.25-5 mg kg^-1 intraveneus of 1.5 tot 30 mg kg^-1 intraperitoneaal) verhoogde DA niet in de nucleus accumbens,²²^,²³ hoewel een gerapporteerde studie toeneemt met een grote (10 mg kg^-1 intraperitoneaal) maar geen lagere cafeïnedosis (3 mg kg^-1 intraperitoneaal).²¹ Dus op basis van de huidige en eerdere bevindingen²⁴ en de preklinische resultaten, lijkt cafeïne in doses die relevant zijn voor menselijke consumptie, DA niet te verhogen in de nucleus accumbens. Omdat het vermogen van drugs om DA te vermeerderen noodzakelijk is voor hun belonende effecten en voor de neuroadaptaties geassocieerd met het verslavende fenotype,⁴⁹ dit zou kunnen verklaren waarom cafeïne niet leidt tot de dwangmatige toediening en het verlies van controle dat kenmerkend is voor verslaving.⁵⁰

Cafeïne-geïnduceerde verhogingen in D₂/D₃R in VS werden geassocieerd met toenames in alertheid. Deze associatie tussen alertheid en D₂/D₃R repliceert onze eerdere bevindingen met slaaptekort, maar in de tegenovergestelde richting, waarin we aantoonden dat de dalingen in D₂/D₃R-beschikbaarheid in VS met slaapgebrek ging gepaard met afname van alertheid.⁵ In de eerdere PET-studie, cafeïne-geïnduceerde toename van striatale D₂/D₃R-beschikbaarheid ging gepaard met verminderde vermoeidheid.²⁴ Dit levert dus bewijs dat verbeterde signalering via D₂/D₃R in striatale regio's kan de alertheid vergroten of de vermoeidheid verminderen, terwijl een verminderde signalering de alertheid kan verminderen of vermoeidheid kan verminderen.

Studie beperkingen

Traditioneel zijn stijgingen in D₂/D₃R beschikbaarheid met [¹¹C] raclopride, zoals hier waargenomen, is geïnterpreteerd om dalingen in DA-afgifte te weerspiegelen. In plaats daarvan leidt ons model ons ertoe om ze te interpreteren als verhogingen in D₂/D₃R-niveaus en / of toename van affiniteit. Ons model kan echter niet uitsluiten dat er meer dan één factor van invloed kan zijn op de binding van [¹¹C] raclopride. In dit verband moeten preklinische experimenten met meer selectieve verbindingen worden uitgevoerd om te onderzoeken of de effecten van cafeïne op [¹¹C] raclopride-binding weerspiegelt veranderingen in de expressie of in de affiniteit van D₂/D₃R en of deze effecten het antagonisme van cafeïne bij A weerspiegelen_2AR. Ook omdat [¹¹C] raclopride bindt aan zowel D₂R en D₃R,⁵¹ we kunnen niet onderscheiden of cafeïne-geïnduceerde verhogingen in striatale BP_ND weerspiegelt alleen stijgingen in D₂R of ook in D₃R. Echter, in putamen waar de relatieve dichtheid van D₃R is veel lager dan dat van D₂R,⁵² de effecten van cafeïne weerspiegelen waarschijnlijk D₂R. Een andere potentiële verwarring in onze studie is dat cafeïne de cerebrale bloedstroom aanzienlijk vermindert,⁵³ die de BP zou kunnen verstoren_ND maatregelen aangezien de effecten van de cerebrale bloedstroom verschillen tussen de kleine hersenen en het striatum.⁵⁴ Omdat cafeïne de cerebrale bloedstroom in striatum in grotere mate vermindert dan in het kleine bloed,⁵⁴ dit zou leiden tot een afname van striatale BP_ND, terwijl wij het tegenovergestelde toonden; dat is toenames in striatale BP_ND met cafeïne, wat aangeeft dat onze bevindingen niet te wijten zijn aan cafeïne-geïnduceerde veranderingen in de cerebrale bloedstroom. Hoewel de PET-methode met raclopride geen onderscheid kan maken tussen presynaptische en postsynaptische D2 / D3R, betekent het feit dat cafeïne een antagonist is bij A2A-receptoren, die tot uitdrukking komen in middelgrote spiny-neuronen die D2R tot expressie brengen, maar niet in DA-neuronen, ons ertoe te veronderstellen dat de effecten postsynaptisch zijn. Een andere verwarring in onze studies is het volgorde-effect omdat placebo altijd voor cafeïne 2 h werd gegeven. Echter, studies die de test-hertest-reproduceerbaarheid voor raclopride-binding (inclusief de onze) hebben geëvalueerd⁵⁵^,⁵⁶ hebben geen significante verschillen tussen de metingen gerapporteerd, zelfs wanneer de herhaalde metingen dezelfde dag werden uitgevoerd⁵⁷ volgens de huidige studie, wat aangeeft dat het ordereffect waarschijnlijk niet onze bevindingen verklaart. We kunnen niet beoordelen of de deelnemers konden bepalen of ze cafeïne of placebo kregen, omdat we ze aan het einde van het onderzoek niet hadden bevraagd. Ten slotte verzamelden we geen bloedmonsters voor epinefrine en norepinefrine, die worden verhoogd met cafeïne.⁵⁸ We kunnen dus niet uitsluiten dat de cafeïne-effecten in het autonome systeem bijdragen aan de gedragseffecten van cafeïne. Desalniettemin wijst de significante associatie tussen toename van de beschikbaarheid van D2R in VS en alertheid erop dat de effecten van cafeïne op de D2R-signalering bijdragen aan de alarmerende effecten.

Begin van de pagina

Conclusie

We laten een significante toename zien in D₂/D₃R beschikbaarheid in striatum met cafeïneadministratie, wat aangeeft dat cafeïne in door mensen ingenomen doseringen DA niet verhoogt in striatum. In plaats daarvan interpreteren we onze bevindingen om aan te geven dat de DA-verhogende effecten van cafeïne in het menselijk brein indirect zijn en gemedieerd door een toename in D₂/D₃R-niveaus en / of wijzigingen in D₂/D₃R affiniteit.

Begin van de pagina

Belangenverstrengeling

De auteurs verklaren geen belangenconflict.

Begin van de pagina

Referenties

Mitchell DC, Knight CA, Hockenberry J, Teplansky R, Hartman TJ. Inname van cafeïne door dranken in de VS Food Chem Toxicol 2014; 63: 136-142. | Artikel | PubMed | ISI |
Cardenas L, Houle S, Kapur S, Busto UE. Orale D-amfetamine veroorzaakt langdurige verplaatsing van [11C] raclopride zoals gemeten met PET. Synapse 2004; 51: 27-31. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F c.s.. Effecten van modafinil op dopamine- en dopaminetransporters in het mannelijke menselijke brein: klinische implicaties. JAMA 2009; 301: 1148-1154. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L c.s.. Therapeutische doses oraal methylfenidaat verhogen de extracellulaire dopamine in de menselijke hersenen significant. J Neurosci 2001; 21: RC121. | PubMed | CAS |
Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J c.s.. Bewijs dat slaapgebrek dopamine D2R in het ventrale striatum in het menselijk brein naar beneden reguleert. J Neurosci 2012; 32: 6711-6717. | Artikel | PubMed | ISI |
Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgar DM. Dopaminerge rol bij door stimulantia geïnduceerde waakzaamheid. J Neurosci 2001; 21: 1787-1794. | PubMed | ISI | CAS |
Abi-Dargham A, Kegeles LS, Martinez D, Innis RB, Laruelle M.Dopamine-bemiddeling van positieve versterkende effecten van amfetamine bij stimulerende naïeve gezonde vrijwilligers: resultaten van een groot cohort. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 459-468. | Artikel | PubMed | ISI |
Nguyen TL, Tian YH, You IJ, Lee SY, Jang CG. Modafinil-geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur via dopaminerge systeem bij muizen. Synapse 2011; 65: 733-741. | Artikel | PubMed | ISI |
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C c.s.. Versterkende effecten van psychostimulantia bij mensen worden in verband gebracht met een toename van dopamine in de hersenen en de bezetting van D (2) -receptoren. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 409-415. | PubMed | ISI | CAS |
Wuo-Silva R, Fukushiro DF, Borcoi AR, Fernandes HA, Procopio-Souza R, Hollais AW c.s.. Verslavend potentieel van modafinil en kruissensibilisatie met cocaïne: een preklinische studie. Addict Biol 2011; 16: 565-579. | Artikel | PubMed | ISI |
Banerjee D, Vitiello MV, Grunstein RR. Farmacotherapie voor overmatige slaperigheid overdag. Sleep Med Rev 2004; 8: 339-354. | Artikel | PubMed | ISI |
Chen JF, Xu K, Petzer JP, Staal R, Xu YH, Beilstein M c.s.. Neuroprotectie door cafeïne en A (2 A) adenosinereceptorinactivering in een model van de ziekte van Parkinson. J Neurosci 2001; 21: RC143. | PubMed | CAS |
El Yacoubi M, Ledent C, Menard JF, Parmentier M, Costentin J, Vaugeois JM. De stimulerende effecten van cafeïne op het bewegingsgedrag bij muizen worden gemedieerd door de blokkade van adenosine A (2A) -receptoren. Br J Pharmacol 2000; 129: 1465-1473. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Huang ZL, Qu WM, Eguchi N, Chen JF, Schwarzschild MA, Fredholm BB c.s.. Adenosine A2A, maar niet A1, receptoren mediëren het opwindingseffect van cafeïne. Nat Neurosci 2005; 8: 858-859. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Lazarus M, Shen HY, Cherasse Y, Qu WM, Huang ZL, Bass CE c.s.. Opwindingseffect van cafeïne hangt af van adenosine A2A-receptoren in de schaal van de nucleus accumbens. J Neurosci 2011; 31: 10067-10075. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Ferre S, Ciruela F, Woods AS, Lluis C, Franco R. Functionele relevantie van neurotransmitterreceptor-heteromeren in het centrale zenuwstelsel. Trends Neurosci 2007; 30: 440-446. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Azdad K, Gall D, Woods AS, Ledent C, Ferre S, Schiffmann SN. Dopamine D2- en adenosine A2A-receptoren reguleren NMDA-gemedieerde excitatie in accumbens-neuronen via A2A-D2-receptor-heteromerisatie. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 972-986. | Artikel | PubMed | ISI |
Trifilieff P, Rives ML, Urizar E, Piskorowski RA, Vishwasrao HD, Castrillon J c.s.. Detectie van antigeen interacties ex vivo door nabijheidsligatiebepaling: endogene dopamine D2-adenosine A2A-receptorcomplexen in het striatum. Biotechniques 2011; 51: 111-118. | PubMed | ISI |
Ferre S. Rol van de centraal oplopende neurotransmittersystemen in de psychostimulerende effecten van cafeïne. J Alzheimers Dis 2010; 20 (suppl 1): S35-S49. | PubMed | ISI |
Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE. Werking van cafeïne in de hersenen met speciale verwijzing naar factoren die bijdragen aan het wijdverbreide gebruik ervan. Pharmacol Rev 1999; 51: 83–133. | PubMed | ISI | CAS |
Solinas M, Ferre S, You ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR. Cafeïne induceert dopamine- en glutamaatafgifte in de schaal van de nucleus accumbens. J Neurosci 2002; 22: 6321-6324. | PubMed | ISI |
Acquas E, Tanda G, Di Chiara G.Differentiële effecten van cafeïne op de overdracht van dopamine en acetylcholine in hersengebieden van medicijnnaïeve en met cafeïne voorbehandelde ratten. Neuropsychopharmacology 2002; 27: 182-193. | Artikel | PubMed | ISI |
De Luca MA, Bassareo V, Bauer A, Di Chiara G. Cafeïne en accumbens dopamine. J Neurochem 2007; 103: 157-163. | PubMed | ISI |
Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO. Dopaminerge effecten van cafeïne in het menselijke striatum en thalamus. Neuroreport 2004; 15: 281-285. | Artikel | PubMed | ISI |
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R c.s.. Beeldvorming van endogene dopamine-competitie met [11C] raclopride in het menselijk brein. Synapse 1994; 16: 255-262. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Wang GJ, Volkow ND, Hitzemann RJ, Wong C, Angrist B, Burr G c.s.. Gedrags- en cardiovasculaire effecten van intraveneus methylfenidaat bij normale proefpersonen en cocaïneverslaafden. Eur Addict Res 1997; 3: 49-54. | Artikel |
Fischman MW, Foltin RW. Bruikbaarheid van subjectieve effectmetingen bij het beoordelen van de kans op misbruik van geneesmiddelen bij mensen. Br J Addict 1991; 86: 1563-1570. | Artikel | PubMed |
Liguori A, Hughes JR, Grass JA. Absorptie en subjectieve effecten van cafeïne uit koffie, cola en capsules. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 721-726. | Artikel | PubMed | ISI |
Tanaka E. Gelijktijdige bepaling van cafeïne en zijn primaire gedemethyleerde metabolieten in menselijk plasma door middel van hoogwaardige vloeistofchromatografie. J Chromatogr 1992; 575: 311-314. | Artikel | PubMed |
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ c.s.. Een verminderde beschikbaarheid van dopamine D2-receptor is geassocieerd met een verminderd frontaal metabolisme bij cocaïne-misbruikers. Synapse 1993; 14: 169-177. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Lelo A, Birkett DJ, Robson RA, Mijnwerkers JO. Vergelijkende farmacokinetiek van cafeïne en zijn primaire gedemethyleerde metabolieten paraxanthine, theobromine en theofylline bij de mens. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 177-182. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Friston KJ, Holmes AP, Poline JB, Grasby PJ, Williams SC, Frackowiak RS c.s.. Analyse van fMRI-tijdreeksen herzien. Neuroimage 1995; 2: 45-53. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Verdelingsvolumeverhoudingen zonder bloedafname uit grafische analyse van PET-gegevens. J Cereb Blood Flow Metab 1996; 16: 834-840. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F. Verslaving: voorbij dopamine-beloningscircuits. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 15037-15042. | Artikel | PubMed |
Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N c.s.. Geautomatiseerde anatomische labeling van activeringen in SPM met behulp van een macroscopische anatomische indeling van de MNI MRI-hersenen voor één persoon. Neuroimage 2002; 15: 273-289. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y c.s.. Beeldvorming van menselijke mesolimbische dopamine-transmissie met positronemissietomografie. Deel II: amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte in de functionele onderverdelingen van het striatum. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 285-300. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Iizuka Y, Sei Y, Weinberger DR, Straub RE. Bewijs dat het BLOC-1-eiwit dysbindine de internalisatie en signalering van dopamine D2-receptor moduleert, maar niet de internalisatie van D1. J Neurosci 2007; 27: 12390-12395. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Bartlett SE, Enquist J, Hopf FW, Lee JH, Gladher F, Kharazia V c.s.. De responsiviteit van dopamine wordt gereguleerd door gerichte sortering van D2-receptoren. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 11521-11526. | Artikel | PubMed | CAS |
Ginovart N, Wilson AA, Hussey D, Houle S, Kapur S. Opregulatie van de D2-receptor is afhankelijk van het tijdelijke verloop van de D2-bezetting: een longitudinale [11C] -raclopride PET-studie bij katten. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 662-671. | Artikel | PubMed | ISI |
Xu ZC, Ling G, Sahr RN, Neal-Beliveau BS. Asymmetrische veranderingen van dopamine-receptoren in het striatum na eenzijdige dopamine-uitputting. Brain Res 2005; 1038: 163-170. | Artikel | PubMed | ISI |
Li Y, Roy BD, Wang W, Zhang L, Zhang L, Sampson SB c.s.. Identificatie van twee functioneel verschillende endosomale recyclingroutes voor dopamine D (2) -receptor. J Neurosci 2012; 32: 7178-7190. | Artikel | PubMed | ISI |
Hillion J, Canals M, Torvinen M, Casado V, Scott R, Terasmaa A c.s.. Coaggregatie, muntvernieuwing en codesensibilisatie van adenosine A2A-receptoren en dopamine D2-receptoren. J Biol Chem 2002; 277: 18091-18097. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Borroto-Escuela DO, Romero-Fernandez W, Tarakanov AO, Ciruela F, Agnati LF, Fuxe K.Over het bestaan van een mogelijk A2A-D2-beta-Arrestin2-complex: A2A-agonistische modulatie van door D2-agonist geïnduceerde bèta-arrestin2-rekrutering. J Mol Biol 2011; 406: 687-699. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Huang L, Wu DD, Zhang L, Feng LY. Modulatie van A (2) a-receptorantagonist op D (2) -receptorinternalisatie en ERK-fosforylering. Acta Pharmacol Sin 2013; 34: 1292-1300. | Artikel | PubMed | ISI |
Biaggioni I, Paul S, Puckett A, Arzubiaga C. Cafeïne en theofylline als adenosinereceptorantagonisten bij mensen. J Pharmacol Exp Ther 1991; 258: 588-593. | PubMed | ISI | CAS |
Schwierin B, Borbely AA, Tobler I.Effecten van N6-cyclopentyladenosine en cafeïne op slaapregulatie bij de rat. Eur J Pharmacol 1996; 300: 163-171. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Ferre S, Ciruela F, Borycz J, Solinas M, Quarta D, Antoniou K c.s.. Adenosine A1-A2A-receptor-heteromeren: nieuwe doelen voor cafeïne in de hersenen. Front Biosci 2008; 13: 2391-2399. | Artikel | PubMed | ISI |
Dassesse D, Massie A, Ferrari R, Ledent C, Parmentier M, Arckens L c.s.. Functionele striatale hypodopaminerge activiteit bij muizen zonder adenosine A (2A) -receptoren. J Neurochem 2001; 78: 183-198. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. Verslavingscircuits in het menselijk brein. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 321-336. | Artikel | PubMed | ISI |
Dews PB, O'Brien CP, Bergman J.Caffeine: gedragseffecten van terugtrekking en aanverwante problemen. Food Chem Toxicol 2002; 40: 1257-1261. | Artikel | PubMed | ISI |
Levant B, Grigoriadis DE, De Souza EB. Relatieve affiniteiten van dopaminerge geneesmiddelen op dopamine D2- en D3-receptoren. Eur J Pharmacol 1995; 278: 243-247. | Artikel | PubMed | ISI |
Searle G, Beaver JD, Comley RA, Bani M, Tziortzi A, Slifstein M c.s.. Beeldvorming van dopamine D3-receptoren in het menselijk brein met positronemissietomografie, [11C] PHNO en een selectieve D3-receptorantagonist. Biol Psychiatry 2010; 68: 392-399. | Artikel | PubMed | ISI |
Cameron OG, Modell JG, Hariharan M.Cafeïne en menselijke cerebrale bloedstroom: een positronemissietomografieonderzoek. Life Sci 1990; 47: 1141-1146. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
Vidyasagar R, Greyling A, Draijer R, Corfield DR, Parkes LM. Het effect van zwarte thee en cafeïne op de regionale cerebrale bloedstroom gemeten met arteriële spin-labeling. J Cereb Blood Flow Metab 2013; 33: 963-968. | Artikel | PubMed | ISI |
Kodaka F, Ito H, Kimura Y, Fujie S, Takano H, Fujiwara H c.s.. Test-hertest reproduceerbaarheid van dopamine D2 / 3-receptorbinding in menselijke hersenen gemeten met PET met [11C] MNPA en [11C] raclopride. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40: 574-579. | Artikel | PubMed | ISI |
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R c.s.. Reproduceerbaarheid van herhaalde metingen van koolstof-11-raclopridebinding in het menselijk brein. J Nucl Med 1993; 34: 609-613. | PubMed | ISI | CAS |
Alakurtti K, Aalto S, Johansson JJ, Nagren K, Tuokkola T, Oikonen V c.s.. Reproduceerbaarheid van striatale en thalamische dopamine D2-receptorbinding met behulp van [11C] raclopride met positronemissietomografie met hoge resolutie. J Cereb Blood Flow Metab 2011; 31: 155-165. | Artikel | PubMed | ISI |
Riksen NP, Rongen GA, Smits P.Acute en langdurige cardiovasculaire effecten van koffie: implicaties voor coronaire hartziekten. Pharmacol Ther 2009; 121: 185-191. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |

Begin van de pagina

Danksagung

We danken Colleen Shea, Pauline Carter, Karen Apelskog en Ruben Baler voor hun bijdragen. Dit onderzoek werd ondersteund door NIH's Intramural Research Program (NIAAA).