Verschillen in beschikbaarheid van D2 dopamine-receptor en reactie op nieuwheid in sociaal ondergebrachte mannelijke apen tijdens onthouding van cocaïne (2010)

OPMERKINGEN: laat zien dat dieren die dominant zijn hogere niveaus van D2-receptoren hebben en dat het langer duurt voordat een nieuw artikel in hun kooi is onderzocht. Bij mensen vertaalt dominantie zich in een goed gevoel over jezelf en je leven. Minder aangetrokken tot nieuwheid betekent minder kans om verslaafd te raken en tevreden te zijn met wat je hebt.


Psychopharmacology (Berl). 2010 Mar;208(4):585-92. doi: 10.1007/s00213-009-1756-4.

Czoty PW1, Gage HD, Nader MA.

Abstract

motivering

Studies in sociaal gehoste apen hebben een invloed aangetoond van de positie in de dominantiehiërarchie op dopamine D2-receptoren en de versterkende effecten van cocaïne die verdwijnt na langdurige zelftoediening door cocaïne.

Objectief

Het doel van het onderzoek was om de effecten van onthouding van cocaïne op D2-receptoren in sociaal gehuisveste apen te onderzoeken en om gedragskarakteristieken uit te breiden naar reactiemaatregelen voor een nieuw object.

materialen en methodes

Twaalf sociaal ondergebrachte mannelijke cynomolgusapen met uitgebreide cocaïne zelftoediening werden gebruikt (gemiddelde levensinmengingen ~ 270 en 215 mg / kg voor respectievelijk dominante en ondergeschikte apen). Onthouding duurde ongeveer 8 maanden, waarna de beschikbaarheid van de D2-receptor werd bepaald met positronemissietomografie en de D2-ligand [18F] fluoroclebopride. Reactie op nieuwheid werd ook beoordeeld bij deze personen alsook bij negen individueel gehuisveste apen.

Resultaten

Tijdens abstinentie was de beschikbaarheid van D2-receptor in de caudate nucleus significant hoger bij dominante versus ondergeschikte apen. De gemiddelde latentie om een ​​nieuw object aan te raken was ook significant hoger bij dominante apen in vergelijking met ondergeschikten of individueel gehuisveste apen. Bij sociaal ervaren apen werd een significante positieve correlatie waargenomen tussen de beschikbaarheid van de caudate nucleus D2-receptor en latenties om het nieuwe object te raken.

Conclusies

Hoewel chronische zelftoediening door cocaïne het vermogen van sociale dominantie om de beschikbaarheid van D2-receptoren en de gevoeligheid voor de versterkende effecten van cocaïne te veranderen, vermindert, neemt deze invloed opnieuw toe tijdens onthouding. Bovendien suggereren de gegevens dat eerdere ervaring met sociale dominantie kan leiden tot langere latencies als reactie op nieuwheid - een persoonlijkheidskenmerk dat geassocieerd is met een lage kwetsbaarheid voor cocaïne misbruik.

sleutelwoorden: Sociale rang, Reactie op nieuwheid, PET-beeldvorming, Kwetsbaarheid, Niet-menselijke primaten

Eerder werk in sociaal gehoste niet-menselijke primaten wees uit dat dopamine (DA) D2-receptorbeschikbaarheid, zoals beoordeeld met positronemissietomografie (PET), hoger was bij dominante apen in vergelijking met ondergeschikte dieren (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002). In een van deze onderzoeken nam de beschikbaarheid van D2-receptor toe met ongeveer 20% bij apen die een dominantie bereikten maar ongewijzigd waren in ondergeschikten (Morgan et al. 2002). Deze veranderingen in de beschikbaarheid van de D2-receptor hadden gedragsgevolgen, zodat dominante apen zelfbeduidend minder cocaïne toegediend kregen in vergelijking met ondergeschikte dieren. Het lijkt er dus op dat de hoge D2-receptorniveaus de dominante apen "beschermden" tegen de versterkende effecten van cocaïne, wat consistent is met gegevens bij mensen en laboratoriumdieren (Volkow et al. 1999; Thanos et al. 2001; Nader et al. 2006; Dalley et al. 2007).

Deze studies gaven aan dat de positie in de sociale hiërarchie de kwetsbaarheid voor de versterkende effecten van cocaïne tijdens vroege blootstelling zou kunnen beïnvloeden; er is echter minder bekend over de invloed van sociale rang bij apen met uitgebreide geschiedenis van het zelf-toedienen van cocaïne. In de hierboven beschreven groepshuizen zijn de sociale ranggerelateerde verschillen in de beschikbaarheid van de D2-receptor en de zelftoediening door cocaïne niet waargenomen nadat apen gedurende verschillende jaren cocaïne zelf toegediend hadden gekregen (Czoty et al. 2004). Zo verdween de invloed van de sociale omgeving in de loop van de tijd, ogenschijnlijk als gevolg van de indirecte farmacologische effecten van cocaïne op D2-receptoren. Het primaire doel van de huidige studie was om te onderzoeken of sociale ranggerelateerde verschillen in de beschikbaarheid van D2-recepten opnieuw zouden optreden tijdens onthouding van cocaïne of, alternatief, of langdurige cocaïneblootstelling de hersenen permanent veranderde, zodat neuroplasticiteit gerelateerd aan sociale rang niet meer bestond mogelijk.

Een ander doel van deze studie was om de relatie tussen de beschikbaarheid van D2-receptoren en metingen van persoonlijkheidstrekken bij door cocaïne ervaren apen te onderzoeken. Preklinisch onderzoek heeft een verband aangetoond tussen persoonlijkheidsaspecten en kwetsbaarheid voor alcohol- en drugsmisbruik (Dawe en Loxton 2004; Verdejo-Garcia et al. 2008). Bij proefdieren kunnen metingen van verschillende aspecten van impulsiviteit, zoals reactie op nieuwheid, de gevoeligheid voor misbruikgerelateerde gedragseffecten van psychostimulantia voorspellen (bijv. Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996; Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007). Hoog op zoek naar nieuwe producten is over het algemeen geassocieerd met lagere subcorticale D2-receptorbeschikbaarheid, hogere extracellulaire DA-niveaus en verhoogde gevoeligheid voor zelftoediening door geneesmiddelen (Piazza et al. 1991; Hooks et al. 1991; Rouge-Pont et al. 1993; Dalley et al. 2007). In de huidige studie hebben we de relatie van reactie tot nieuwheid en beschikbaarheid van D2-receptor in de caudate nucleus en putamen van door cocaïne ervaren sociaal ondergebrachte apen beoordeeld; de latentie om een ​​nieuw object aan te raken werd vergeleken met gegevens van individueel gehuisveste cocaïne-naïeve controleaapjes. Gebaseerd op de relatie tussen de beschikbaarheid van D2-receptoren en metingen van het zoeken naar nieuwheden bij ratten, stelden we voor dat dominante apen minder reactief zouden zijn dan ondergeschikten (dwz langere latenties om een ​​nieuw object aan te raken) en dat sociale ranggerelateerde verschillen in reactie op nieuwheid zouden zijn. parallelle verschillen in beschikbaarheid van de D2-receptor.

materialen en methodes

vakken

Eenentwintig volwassen mannelijke cynomolgus-apen (Macaca fascicularis) diende als onderwerpen. Twaalf van deze apen hadden de geschiedenis om gedurende 2-jaren in groepen van drie of vier te worden gehuisvest (Czoty et al. 2004, 2005b). Aan het begin van de huidige experimenten leefden zes apen in twee sociale groepen van drie apen per groep, en zes apen werden met een paar bij elkaar gehuisvest. Alle 12 hadden gedurende meerdere 2-jaren meerdere dagen per week cocaïne zelf toegediend onder een cocaïnepresentatie met een vast schema (FR) (Czoty et al. 2004) of een gelijktijdig FR-schema van presentatie van voedingsmiddelen en cocaïne (Czoty et al. 2005b). Er waren geen verschillen in de gemiddelde levensduur of cocaïneverzamelingen van het afgelopen jaar tussen dominante en ondergeschikte apen, hoewel de eerste iets hoger was in dominante apen (Tabel 1). De resterende negen apen werden individueel gehuisvest en hadden geen eerdere blootstelling aan cocaïne. Deze dieren werden opgenomen om de impact van sociale huisvesting op ons primaire gedragseindpunt (reactiviteit op een nieuw object) beter te kunnen beoordelen. Elke aap was voorzien van een nylon kraag (Primate Products, Redwood City, CA, VS) en getraind om rustig te zitten in een standaard stoel voor primaten (Primate Products) met behulp van een speciaal ontworpen roestvrijstalen paal die aan de kraag werd bevestigd (Primate Products) . Apen werden wekelijks gewogen en elke dag voldoende voedsel gevoerd (Purina Monkey Chow en verse groenten en fruit) om het lichaamsgewicht te handhaven op ongeveer 95% vrije-voerniveaus. Lichaamsgewichten, die gemiddeld 5.3 kg (SEM, 0.7 kg) gemiddeld waren, veranderden niet significant tijdens onthouding en waren niet verschillend tussen dominante en ondergeschikte apen. Water was ad libitum in de huiskooi beschikbaar.

Tabel 1  

Beschrijving van de cocaangeschiedenis van apen (milligram per kilogram), duur van onthouding (dagen) en operant gedrag tijdens onthouding, volgens sociale rangorde

Apen woonden in roestvrijstalen kooien (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ, VS) met afneembare gaaswanden die apen in kwadranten scheiden (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Sociaal gehuisveste apen werden dagelijks gedurende verschillende uren gescheiden tijdens operante gedragssessies en voeding; scheidingswanden bleven op hun plaats voor individueel gehuisveste apen. Sociale status was eerder bepaald voor elke aap volgens de uitkomsten van agonistische ontmoetingen met procedures vergelijkbaar met die eerder beschreven (zie Kaplan et al. 1982; Czoty et al. 2005b, 2009). In het kort, twee waarnemers afzonderlijk voerden verschillende 15-min observatiesessies per pen uit. Agressief, onderdanig en affiliatief gedrag werden vastgelegd volgens een eerder beschreven ethogram (zie tabel 1 in Morgan et al. 2000) met behulp van Noldus Observer-software (Noldus Information Technology; Wageningen, Nederland). In deze focusgroepsessies werden zowel initiatiefnemers als ontvangers van gedrag geregistreerd. De aap in elke pen die agressief is ten opzichte van alle anderen en zich aan niemand heeft onderworpen, werd #1 (meest dominant) gerangschikt. De aap die het meest ondergeschikt was, vertoonde een lage frequentie van agressief gedrag en legde zich over aan alle andere apen in de pen. In elke pen van drie apen, de # 2 gerangschikte aap voorgelegd aan de meest dominante aap en agressief naar de meest ondergeschikte aap; dus waren de hiërarchieën in hokken die uit drie apen bestonden lineair en transitief. Voor de huidige studies werden # 1-gerangschikte apen als dominant beschouwd (n= 5), en alle andere apen werden als ondergeschikt beschouwd (n= 7). Huisvesting en behandeling van dieren en alle experimentele procedures werden uitgevoerd in overeenstemming met de 2003 National Research Council Richtlijnen voor de verzorging en het gebruik van zoogdieren in neurowetenschappelijk en gedragsonderzoek en werden goedgekeurd door de Animal Care and Use Committee van Wake Forest University. Verrijking van het milieu werd geboden zoals uiteengezet in de Animal Care and Use Committee van Wake Forest University Non-Human Primate Environmental Enrichment Plan.

MR- en PET-beeldvorming

Een anatomische weergave van de hersenen werd verkregen voor elke sociaal gehuisveste aap met behulp van magnetische resonantie beeldvorming (MRI). Ongeveer 20 minuten voorafgaand aan een scan werden proefpersonen geanesthetiseerd met ketamine (15 mg / kg, im) en getransporteerd naar de MRI-faciliteit. De anesthesie werd tijdens de scanprocedure gehandhaafd met ketamine-supplementen indien nodig. 3D verwende gradiënt-teruggekregen acquisitie in steady-state hersenbeelden werden verkregen (echo tijd 5, herhalingstijd 45, draai hoek 45, ontvanger bandbreedte 15.6 kHz, gezichtsveld (FOV) 18 cm, 256 × 192 matrix, plakdikte 2 mm, aantal excitaties 3) met een 1.5-T GE Signa NR-scanner (GE Medical Systems). T1-gewogen beelden van de gehele hersenen werden gebruikt voor het anatomisch definiëren van bolvormige interessegebieden (ROI's), waaronder de rechter- en linker caudate nucleus, putamen (0.5 mm radius) en cerebellum (0.8 mm radius), voor latere coregistratie met PET-beelden. Individueel gehuisveste dieren werden niet bestudeerd met PET.

Tijdens abstinentie werden PET-scans in elke aap uitgevoerd om de beschikbaarheid van D2-receptor te meten met behulp van de D2-receptorradioligand [18F] fluoroclebopride (FCP), dat geen onderscheid maakt tussen subtypes van de D2-achtige superfamilie (dwz D2, D3en D4 receptoren; Mach et al. 1996). De duur van onthouding van cocaïne verschilde niet significant tussen dominante en ondergeschikte apen (Tabel 1). Voorafgaand aan elk onderzoek werden apen geanesthetiseerd met 10 mg / kg ketamine en getransporteerd naar het PET-centrum. Details over [18F] FCP-synthese, het PET-gegevensverwervingsprotocol, bloedbemonsteringsprocedure en metabolietanalyse zijn eerder volledig beschreven (Mach et al. 1993a, b, 1996, 1997; Nader et al. 1999). In het kort werden een arteriële en een veneuze katheter ingebracht door middel van een percutane staaf voor respectievelijk bloedbemonstering en tracerinjectie. Een paralytisch middel (0.07 mg / kg vecuronium Br, iv) werd toegediend en de beademing werd gehandhaafd door een beademingsapparaat gedurende de 3-h PET-scan. Aanvullende doses van vecuronium (0.1 mg / uur) werden gedurende het onderzoek toegediend. De lichaamstemperatuur werd op 40 ° C gehouden en de vitale functies (hartslag, bloeddruk, ademhalingsfrequentie en temperatuur) werden gedurende de gehele scanprocedure gevolgd.

Beelden werden verkregen op een General Electric Advance NXi PET-scanner. In één scan leverde de Advance NXi 35-transversale slices met een 4.25-mm hart op hart afstand over een 15.2-cm axiaal gezichtsveld. De transaxiale resolutie van de scanner varieert van 3.8 mm in het midden van de FOV tot 7.3 mm radiaal en 5.0 mm tangentieel in een straal van 20 cm wanneer gereconstrueerd met een hellingfilter. De axiale resolutie varieert van 4.0 mm in het midden tot 6.6 mm in een straal van 20 cm wanneer deze wordt gereconstrueerd met een hellingfilter. Zie voor meer informatie over de prestaties van deze scanner DeGrado et al. (1994). Aan het begin van de scan, ongeveer 5 mCi van [18F] FCP werd geïnjecteerd, gevolgd door 3 ml gehepariniseerde zoutoplossing. Scans werden uitgevoerd en beelden werden geregistreerd op de MRI van elke patiënt (zie Czoty et al. 2005a). Weefsel-tijd-activiteitcurven werden gegenereerd voor radiotracer-concentraties in ROI's gedefinieerd op de MRI van elke patiënt met dezelfde naam. Verdelingsvolumeverhoudingen (DVR) voor de caudate nucleus en putamen werden berekend met behulp van het cerebellum als het referentiegebied en de grafische methode van Logan et al. (1996). Dus de DVR diende als een index van specifieke [18F] FCP-binding in elke ROI.

Door voedsel onderhouden reageren

Tijdens onthouding van cocaïne kregen acht apen geen andere medicijnen. Drie apen (C-6528, C-6628 en C-6629) ontvingen injecties van de serotonine 1A-receptoragonist 8-OH-DPAT (<0.4 mg / kg totaal gedurende enkele weken) voorafgaand aan gedragssessies waarin ze reageerden onder een gelijktijdig FR-schema van beschikbaarheid van voedsel en zoutoplossing (Czoty et al. 2005b). Gedurende een aantal maanden had C-6526 blootstelling aan 4.7 mg / kg benzodiazepine midazolam onder de gelijktijdige planning van voedsel- en midazolambeschikbaarheid (niet-gepubliceerde onderzoeken). Ten minste 4.5 maanden gingen voorbij deze blootstelling aan drugs vóór de PET-scan. Gedurende die tijd en voor de duur van onthouding bij alle dieren, namen apen ongeveer een keer per week deel aan gedragsstudies met het doel om het operatiegedrag te handhaven na het staken van zelftoedieningssessies. Elke dag werden apen gescheiden door de kooi in kwadranten te verdelen. Vervolgens zat elke aap in een stoel met beperking en geplaatst in een geventileerde, geluiddempende kamer (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT, VS). Tijdens de sessie resulteerden 50-responsen op de operante hendel (FR50) in de levering van een 1-g-voedselpellet. Sessies duurden totdat 30-versterkers waren verkregen of 60 min. Was verstreken, afhankelijk van wat het eerst plaatsvond.

Reactie op nieuwheid

Tijdens onthouding van cocaïne in de sociaal ondergebrachte apen en in alle individueel gehuisveste dieren, werd de latentie bepaald om een ​​nieuw object aan te raken. Eerst werd de aap in de kooi naast de huiskooi van het subject verwijderd, de scheidingswand werd tussen de kooien verwijderd en het subject werd naar de aangrenzende kooi verplaatst. Vervolgens werd de partitie vervangen en het nieuwe object, een doos met 30.5 × 20.3 × 20.3 cm gemaakt van zwart plexiglas, werd in de lege huiskooi van de aap geplaatst. Ten slotte werd de partitie opnieuw verwijderd en de latentie van de aap om het voorwerp aan te raken werd geregistreerd. Als de aap het object niet binnen 15 min had aangeraakt, werd een score van 900 s toegewezen. Alle sessies werden op video opgenomen en gescoord door een waarnemer die blind was voor de sociale rang van de aap. Hoewel enigszins willekeurig, was de maximale duur van de 900 gebaseerd op voorlopige gegevens (A Bennett en P Pierre, niet gepubliceerd) en werd vastgesteld vóór de start van dit experiment.

Data-analyse

DVR's in de caudate nucleus en putamen werden vergeleken tussen dominante en ondergeschikte apen die gebruikten t testen. Wat betreft de reactiviteit van nieuwe objecten, omdat sommige dominante apen het object niet binnen 900 s hebben aangeraakt en dus een score van 900 kregen, werd een (niet-parametrische) Kruskal-Wallis one-way analyse van de variantie (ANOVA) gebruikt, gevolgd door post-hoc Mann -Whitney U testen. Tenslotte, in de sociaal gehuisveste apen, correlaties tussen latencies om het nieuwe object en [18F] FCP DVR's in de caudate nucleus en putamen werden berekend met behulp van een (niet-parametrische) Spearman's rangcorrelatiecoëfficiënt. In alle gevallen werden verschillen als statistisch significant beschouwd wanneer p

Resultaten

PET-beeldvorming tijdens onthouding

De gemiddelde DVR in de caudate nucleus was significant hoger bij dominante apen in vergelijking met ondergeschikte apen (t10= 2.96, p<0.05; Fig 1). Dominant apen hadden ook een hogere gemiddelde DVR in het putamen, maar dit verschil bereikte geen statistische significantie (p= 0.121).

Fig 1  

Beschikbaarheid van de D2-receptor ([18F] FCP DVR) in de caudate nucleus en putamen in vijf dominante (D) en zeven ondergeschikte (S) apen. Brieven geef individuele apen aan (zie Tabel 1). Horizontale lijn geeft het gemiddelde [18F] FCP DVR. *p

Voedsel onderhouden reageert tijdens onthouding

Gemiddelde (± SEM) aantallen versterkers en gemiddelde (± SEM) responspercentages (responsen per seconde) gedurende de laatste vijf gedragssessies voordat de PET-scans van de apen worden weergegeven in Tabel 1. Geen van deze variabelen verschilde in rangen zoals bepaald met t testen.

Reactie op nieuwheid

De ANOVA van Kruskal-Wallis wees op een belangrijk effect van de groep op de latentie om het nieuwe object te raken (K= 8.73, p<0.05). Zoals getoond in Fig 2de latenties van dominante apen om het nieuwe object aan te raken beduidend langer dan die van ondergeschikte (Mann-Whitney U= 3.00, p<0.05) en individueel gehuisveste apen (Mann-Whitney U= 2.00, p<0.01). De laatste twee groepen verschilden niet significant van elkaar. Bovendien werd bij sociaal ervaren apen een significante positieve correlatie waargenomen tussen de latentie om het nieuwe object aan te raken en de beschikbaarheid van de D2-receptor in de caudate nucleus (Fig 3; Spearman rho = 0.663, p<0.05) maar niet in het putamen (Spearman rho = 0.4718, p= 0.122).

Fig 2  

Latentie in seconden om een ​​nieuw object in vijf dominante (ARREST), zeven ondergeschikte (SUB) en negen individueel ondergebracht (IND) apen. Brieven geef individuele apen aan (zie Tabel 1), *p
Fig 3  

Relatie tussen de beschikbaarheid van de D2-receptor ([18F] FCP DVR) in de caudate nucleus of putamen en reactie op nieuwheid (latentie in seconden om een ​​nieuw object aan te raken) in sociaal gehuisveste apen

Discussie

Eerder onderzoek bij apen heeft aangetoond dat het bereiken van sociale dominantie geassocieerd is met een toename van de beschikbaarheid van D2-receptor in de basale ganglia en een lagere gevoeligheid voor de versterkende effecten van cocaïne in vergelijking met ondergeschikte apen (Morgan et al. 2002). De gegevens toonden verder een omgekeerde relatie aan tussen de beschikbaarheid van de D2-receptor en de gevoeligheid voor de versterkende effecten van cocaïne, zoals waargenomen in andere onderzoeken bij laboratoriumdieren en mensen (Volkow et al. 1999; Thanos et al. 2001; Nader et al. 2006; Dalley et al. 2007). Nadat apen gedurende verschillende jaren cocaïne zelf toegediend hadden gekregen, verschilde de beschikbaarheid van D2-receptor in de caudate nucleus en putamen niet langer tussen dominante en ondergeschikte apen, ondanks aanhoudende sociale huisvesting (Czoty et al. 2004). In de huidige studie kwamen ranggerelateerde verschillen in de beschikbaarheid van de D2-receptor opnieuw ter sprake terwijl apen sociaal werden gehuisvest tijdens onthouding van cocaïne zelf-toediening. Na ongeveer 8 maanden onthouding van cocaïne, was de gemiddelde D2-receptorbeschikbaarheid in de caudate nucleus van dominante apen 26% hoger dan die van ondergeschikten - een statistisch significant effect. De beschikbaarheid van D2 in het putamen was 15% hoger in dominante apen in vergelijking met ondergeschikten, maar de variabiliteit tussen individuen was groot genoeg om statistische significantie uit te sluiten. Deze gegevens tonen aan dat neuroplasticiteit zo is dat, ondanks enkele jaren blootstelling aan zelf toegediende cocaïne 5 dagen / week, hersen-D2-receptoren reageerden op omgevingsfactoren toen de blootstelling aan cocaïne werd gestaakt. Bovendien waren dominante apen minder reactief op nieuwheid dan ondergeschikten en deze maat was positief gecorreleerd met de beschikbaarheid van D2-receptor in de caudate nucleus.

Onze oorspronkelijke studie toonde aan dat de beschikbaarheid van de D2-receptor toenam bij apen die dominant werden maar onveranderd bleef in ondergeschikten (Morgan et al. 2002). We hebben de dominantiehiërarchie geconceptualiseerd als een continuüm van sociale ervaring, gaande van de ondubbelzinnige stress ervaren door ondergeschikte apen tot de verrijking van het milieu ervaren door dominante dieren (Nader en Czoty 2005). Eén interpretatie van de huidige resultaten is dus dat het ranggerelateerde verschil in D2-receptorbeschikbaarheid waargenomen na 8 maanden onthouding een resultaat was van blootstelling aan omgevingsverrijking bij dominante apen. Aan het begin van deze experimenten wilden we deze hypothese directer beoordelen door de procentuele verandering in de individuele apen te bepalen [18F] FCP DVR's net daarvoor (dwz Czoty et al. 2005b) en tijdens onthouding. Helaas werd deze vergelijking gecompliceerd door veranderingen in sociale rang die plaatsvonden tijdens onthouding voor sommige apen. Het is mogelijk dat de huidige resultaten kunnen worden beïnvloed door individuele verschillen in snelheid of mate van herstel van de afname van de beschikbaarheid van D2-receptor die het gevolg was van langdurige zelftoediening door cocaïne, een fenomeen dat we eerder hebben aangetoond bij individueel gehuisveste resusapen (Nader et al. 2006). Het is echter vermeldenswaard dat de gemiddelde inname van apen in cocaïne afgelopen jaar in de Nader et al. (2006) studie was bijna tien keer hoger dan die van de apen in de huidige studie (787.8 ± 128.0 mg / kg versus 84.4 ± 29.7 mg / kg). Hoewel deze problemen een goed begrip van de mechanismen bemoeilijken waardoor dominante en ondergeschikte apen uiteenliepen in de beschikbaarheid van de D2-receptor, waren na ongeveer 8 maanden onthouding de DVR's van de dominante apen aanzienlijk hoger dan die van ondergeschikten. De klinische relevantie van deze bevinding ligt in de demonstratie van de plasticiteit van de door de omgeving aangestuurde DA-receptorsystemen, wat suggereert dat de hersenen van een van cocaïne afhankelijk individu kunnen blijven reageren op positieve veranderingen in de omgeving.

Een bijkomend doel van deze studies was om de relatie tussen sociale ervaring, beschikbaarheid van de D2-receptor en de reactie op nieuwheid te onderzoeken - een kenmerk dat is geassocieerd met een verhoogde kwetsbaarheid voor de versterkende effecten van misbruikte geneesmiddelen (bijv. Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996). In de huidige studie was de gemiddelde latentie van dominante apen om een ​​nieuw voorwerp in de thuiskooi aan te raken significant langer dan dat van ondergeschikte en individueel gehuisveste apen, wat suggereert dat de ervaring van dominant zijn (dwz omgevingsverrijking) deze maatstaf verminderde reactie op nieuwheid. Het is belangrijk op te merken dat eerdere studies de initiële ervaringen van proefpersonen met cocaïne onderzochten, terwijl apen in de huidige onderzoeken uitvoerig ervaring hadden met het zelf toedienen van cocaïne. Een belangrijke implicatie van deze resultaten is dus dat de invloed van sociale dominantie op de reactie op nieuwheid niet werd geëlimineerd vanwege de geschiedenis van de cocaïne-inname door de apen. Een alternatieve verklaring is dat individuele verschillen mogelijk van vóór de sociale woningbouw zijn geweest en van invloed zijn geweest op de totstandkoming van een eventuele rang. Dat wil zeggen, het is mogelijk dat apen die de neiging hebben om een ​​hogere reactiviteit ten opzichte van nieuwheid te vertonen, waarschijnlijker ondergeschikt worden. Door deze mogelijkheid te ondersteunen, waren de latenties van vrouwelijke cynomolgusapen om een ​​nieuw object te raken dat was beoordeeld voorafgaand aan sociale huisvesting voorspellend voor de uiteindelijke sociale rangorde, en de richting van effecten was vergelijkbaar met die waargenomen in de huidige studie (Riddick et al. 2009). In de huidige studie waren de latenties van individueel gehuisveste mannelijke apen echter laag met weinig variabiliteit tussen de personen om aan te geven dat ze toekomstige sociale rangschikking zouden kunnen voorspellen. In feite, toen deze apen uiteindelijk in sociale groepen werden geplaatst, werd de uiteindelijke rang niet voorspeld door latencies om het nieuwe object aan te raken (niet getoond). Opgemerkt moet echter worden dat in de huidige studie een directe vergelijking van apen met en zonder sociale ervaring kan worden vertroebeld door zelf-toedienende cocaïne. Factoren die ten grondslag liggen aan het verschil tussen de resultaten bij mannelijke en vrouwelijke apen moeten nog worden onderzocht, maar kunnen te wijten zijn aan de relatief kleine steekproefomvang in de huidige studie.

In aanmerking nemende dat dominante apen een significant hogere caudate nucleus D2-receptorbeschikbaarheid en hogere latenties hadden om het nieuwe object aan te raken, is het niet verrassend dat de laatste twee metingen positief gecorreleerd waren. Deze gegevens komen overeen met PET-gegevens bij mensen die een omgekeerde relatie suggereren tussen zoeken naar nieuwe dingen en beschikbaarheid van D2-receptoren (Zald et al. 2008) en ondersteunen verder de link tussen D2-dopaminereceptoren en de temperamentvolle variabelen weerspiegeld in laboratoriumbeoordelingen van verschillende dimensies van impulsiviteit inclusief het zoeken naar nieuwe dingen. De radiotracer die in de onderhavige studie wordt gebruikt, FCP, bindt zich aan de D2, D3en D4 subtypes van de D2-familie van receptoren; genetische studies hebben deze subtypes geïmpliceerd in de mediërende reactie op nieuwheid en andere maatregelen gerelateerd aan impulsiviteit (bijv. Retz et al. 2003; Mufano et al. 2008). Bovendien, Dalley en collega's (2007) gerapporteerde relatief lagere D2-receptorbeschikbaarheid in de nucleus accumbens van ratten die bleken impulsiever te zijn en vervolgens zelf-toegediende grotere hoeveelheden cocaïne. Hoewel de cognitieve processen gemeten door verschillende laboratoriumtests van "impulsiviteit" en de overlap tussen deze aspecten van temperament zoals vastgesteld bij mensen en dieren, onduidelijk is (Dellu et al. 1996; Stoffel en Cunningham 2007), suggereert de voorspellende capaciteit van deze metingen dat ze een betrouwbaar gedragsfenotype vertegenwoordigen dat een verhoogde kwetsbaarheid voor de misbruikgerelateerde effecten van psychostimulantia weerspiegelt. Bovendien zijn de huidige en eerdere studies in sociaal ondergebrachte apen (Morgan et al. 2002; Czoty et al. 2004, 2005b) aantonen dat deze drie kenmerken kunnen worden beïnvloed door omgevingsvariabelen. Ze ondersteunen met name de intrigerende hypothese dat sociale dominantie een vorm van omgevingsverrijking is die kan leiden tot een toename van de beschikbaarheid van de D2-receptor, een afname van de reactie op nieuwheid (dat wil zeggen, langere latenties om een ​​nieuw object te benaderen en aanraken) en een afname van de gevoeligheid voor de misbruikgerelateerde effecten van cocaïne. Voor de clinicus suggereren deze onderzoeken dat positieve veranderingen in de omgeving van een herstellende drugsmisbruiker een effectief onderdeel kunnen zijn van de verslavingsbehandeling.

Dankwoord

Dit onderzoek werd ondersteund door het National Institute on Drug Abuse Grant R37 DA10584. De auteurs rapporteren geen belangenconflicten en willen de hulp met nieuwe objectreactiviteitsbeoordelingen van Drs. Allyson Bennett en Peter Pierre en de technische assistentie van Kimberly Black, Robert W. Gould en Michelle Icenhower.

Referenties

  1. Bardo MT, Donohew RL, Harrington NG. Psychobiologie van nieuwheidszoekende en drugszoekend gedrag. Gedrag Brain Res. 1996, 77: 23-43. [PubMed]
  2. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Karakterisering van dopamine D1 en D2-receptorfunctie in sociaal ondergebrachte cynomolgusapen, zelf-toedienende cocaïne. Psychopharmacology. 2004, 174: 381-388. [PubMed]
  3. Czoty PW, Gage HD, Nader MA. PET-beeldvorming van striatale dopamine D2-receptoren in niet-menselijke primaten: toename in beschikbaarheid geproduceerd door chronische behandeling met raclopride. Synapse. 2005a; 58: 215-219. [PubMed]
  4. Czoty PW, McCabe C, Nader MA. Beoordeling van de versterkende kracht van cocaïne in sociaal ondergebrachte apen met behulp van een keuzeprocedure. J Pharmacol Exp Ther. 2005b; 312: 96-102. [PubMed]
  5. Czoty PW, Gould RW, Nader MA. Relatie tussen sociale rangorde en cortisol- en testosteronconcentraties bij mannelijke cynomolgus-apen (Macaca fascicularis) J Neuroendocrinol. 2009, 21: 68-76. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  6. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinsin ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, Abakumova I, Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y, Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW . Nucleus accumbens D2 / 3-receptoren voorspellen trekimpulsiviteit en cocaïnewapening. Wetenschap. 2007, 315: 1267-1270. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  7. Dawe S, Loxton NJ. De rol van impulsiviteit bij de ontwikkeling van middelenmisbruik en eetstoornissen. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 28: 343-351. [PubMed]
  8. DeGrado TR, Turkington TG, Williams JJ, Stearns CW, Hoffman JM, Coleman RE. Prestatiekenmerken van een PET-scanner voor het hele lichaam. J Nucl Med. 1994, 35: 1398-1406. [PubMed]
  9. Dellu F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H. Op zoek naar nieuwe eigenschappen van ratten - gedragskenmerken en mogelijke relatie met de sensatiezoekende eigenschap bij de mens. Neuropsychobiology. 1996, 34: 136-145. [PubMed]
  10. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Het effect van sociale status op striatale dopamine D2-receptorbindingskarakteristieken bij cynomolgus-apen beoordeeld met positronemissietomografie. Synapse. 1998, 29: 80-83. [PubMed]
  11. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB., Jr Reactie op nieuwheid voorspelt de respons van locomotief en nucleus accumbens op cocaïne. Synapse. 1991, 9: 121-128. [PubMed]
  12. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM. Sociale status, omgeving en atherosclerose bij cynomolgus-apen. Arteriosclerose. 1982, 2: 359-368. [PubMed]
  13. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Verdelingsvolumeverhoudingen zonder bloedname door grafische analyse van PET-gegevens. J Cereb Blood Flow Metab. 1996, 16: 834-840. [PubMed]
  14. Mach RH, ouderling ST, Morton TE, Nowak PA, Evora PH, Scripko JG, Luedtke RR, Unsworth CD, Filtz T, Rao AV, et al. Het gebruik van [18F] 4-fluorbenzyljodide (FBI) in PET-radiotracer-synthese: modelalkyleringsstudies en de toepassing ervan bij het ontwerpen van dopamine D1 en D2 receptor-gebaseerde beeldvormingsmiddelen. Nucl Med Biol. 1993a; 20: 777-794. [PubMed]
  15. Mach RH, Luedtke RR, Unsworth CD, Boundy VA, Nowak PA, Scripko JG, ouderling ST, Jackson JR, Hoffman PL, Evora PH, et al. 18F-gemerkte benzamiden voor het bestuderen van de dopamine D2-receptor met positronemissietomografie. J Med Chem. 1993b; 36: 3707-3720. [PubMed]
  16. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Luedtke RR, Kung MP, Kung HF, Lyons D, Morton TE. Vergelijking van twee fluor-18 gelabelde benzamidederivaten die reversibel binden aan dopamine D2-receptoren: in vitro bindingstudies en positronemissietomografie. Synapse. 1996, 24: 322-333. [PubMed]
  17. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Gebruik van positron emissie tomografie om de dynamiek van door psychostimulant geïnduceerde dopamine-afgifte te bestuderen. Pharmacol Biochem Behav. 1997, 57: 477-486. [PubMed]
  18. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA. Voorspellers van sociale status bij cynomolgus-apen (Macaca fascicularis) na groepsvorming. Am J Primatol. 2000, 52: 115-131. [PubMed]
  19. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Sociale dominantie bij apen: dopamine D2-receptoren en cocaïne zelftoediening. Nat Neurosci. 2002, 5: 169-174. [PubMed]
  20. Mufano MR, Yalcon B, Wills-Owen SA, Flint J. Association of the dopamine D4 receptor (DRD4) gen en aan benadering gerelateerde persoonlijkheidskenmerken: meta-analyse en nieuwe gegevens. Biol Psychiatry. 2008, 63: 197-206. [PubMed]
  21. Nader MA, Czoty PW. PET-beeldvormingsstudies van dopamine D2-receptoren in apenmodellen van cocaïnemisbruik: genetische predispositie versus milieumodulatie. Am J Psychiatry. 2005, 162: 1473-1482. [PubMed]
  22. Nader MA, Grant KA, Gage HD, Ehrenkaufer RL, Kaplan JR, Mach RH. PET-beeldvorming van dopamine D2-receptoren met [18F] fluoroclebopride bij apen: effecten van door isofluraan en ketamine geïnduceerde anesthesie. Neuropsychopharmacology. 1999, 21: 589-596. [PubMed]
  23. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. PET-beeldvorming van dopamine D2-receptoren tijdens chronische cocaïne zelftoediening bij apen. Nature Neurosci. 2006, 9: 1050-1056. [PubMed]
  24. Perry JL, Larson EB, Duits JP, Madden GJ, Carroll ME. Impulsiviteit (uitgestelde discontering) als een voorspeller van verwerving van IV cocaïne zelf-toediening bij vrouwelijke ratten. Psychopharmacology. 2005, 178: 193-201. [PubMed]
  25. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Factoren die individuele kwetsbaarheid voor amfetamine zelftoediening voorspellen. Wetenschap. 1989, 245: 1511-1513. [PubMed]
  26. Piazza PF, Rouge-Pont F, Deminiere JM, Kharoubi M, Le Moal M, Siman H. Dopamine-activiteit is verminderd in de prefrontale cortex en is toegenomen in de nucleus accumbens van ratten die gepredisponeerd zijn om zelf-toediening van amfetamine te ontwikkelen. Brain Res. 1991, 567: 169-174. [PubMed]
  27. Piazza PV, Deroche-Gamonet V, Rouge-Pont F, Le Moal M. Verticale verschuivingen in zelftoediening dosis-reactiefuncties voorspellen een geneesmiddel-kwetsbaar fenotype dat vatbaar is voor verslaving. J Neurosci. 2000, 20: 4226-4232. [PubMed]
  28. Retz W, Rosler M, Supprian T, Retz-Junginger P, Thome J. Dopamine D3 receptor gen polymorfisme en gewelddadig gedrag: relatie tot impulsiviteit en ADHD-gerelateerde psychopathologie. J Neural Transm. 2003, 110: 561-572. [PubMed]
  29. Riddick NV, Czoty PW, Gage HD, Kaplan JR, Nader SH, Icenhower M, Pierre PJ, Bennett A, Garg PK, Nader MA. Gedrags- en neurobiologische kenmerken die van invloed zijn op de sociale hiërarchievorming bij vrouwelijke cynomolgus-apen. Neuroscience. 2009, 158: 1257-1265. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Hogere en langere stress-geïnduceerde toename van dopamine-concentraties in de nucleus accumbens van dieren die vatbaar zijn voor amfetamine zelftoediening. Een microdialyseonderzoek Brain Res. 1993, 602: 169-174. [PubMed]
  31. Stoffel EC, Cunningham KA. De relatie tussen de reactie van het locomotief op een nieuwe omgeving en gedragsmatige ontremming bij ratten. Drug Alcohol Depend. 2007, 92: 69-78. [PubMed]
  32. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umrgaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Overexpressie van dopamine D2-receptoren vermindert de zelftoediening door alcohol. J Neurochem. 2001, 78: 1094-1103. [PubMed]
  33. Verdejo-Garcia A, Laerence AJ, Clark L. Impulsiviteit als kwetsbaarheidsteller voor stoornissen in verband met middelengebruik: beoordeling van bevindingen vormt risicovol onderzoek, probleemgokkers en genetische associatiestudies. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 777-810. [PubMed]
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Voorspelling van versterkende reacties op psychostimulantia bij de mens door D2-dopaminereceptoren in de hersenen. Amer J Psychiatry. 1999, 156: 1440-1443. [PubMed]
  35. Zald DH, Cowan RL, Riccardi P, Baldwin RM, Ansari MS, Li R, Shelby ES, Smith CE, McHugo M, Kessler RM. De beschikbaarheid van de dopamine-receptor in de middenhersenen is omgekeerd geassocieerd met eigenschappen die op zoek zijn naar nieuwe eigenschappen bij de mens. J Neurosci. 2008, 28: 14372-14378. [PMC gratis artikel] [PubMed]