J Neurosci. 2011 Jun 8; 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
bron
Afdeling Psychologie en Hersenenonderzoekscentrum, Universiteit van British Columbia, Vancouver, British Columbia V6T 1Z4, Canada
Abstract
Er is voorgesteld dat keuzes tussen bepaalde en onzekere beloningen van verschillende magnitudes worden gemedieerd door zowel de frontale lobben als het mesocorticolimbische dopamine (DA) -systeem. Bij ratten verstoren systemische manipulaties van DA-activiteit of inactivatie van de mediale prefrontale cortex (PFC) de besluitvorming over risico's en voordelen. Het is echter onduidelijk hoe PFC DA-transmissie bijdraagt aan deze processen. We hebben dit probleem aangepakt door de effecten van farmacologische manipulaties van D1- en D2-receptoren in de mediale (prelimbische) PFC te onderzoeken op de keuze tussen kleine, zekere en grote, maar toch probabilistische beloningen. Ratten werden getraind op een probabilistische verdisconteringstaak waarbij één hendel één pellet met 100% waarschijnlijkheid afleverde, en de andere haalde vier pellets af, maar de kans op het ontvangen van beloning nam af over blokken van onderzoeken (100, 50, 25, 12.5%). D1-blokkering (SCH23390) in de mediale PFC verminderde voorkeur voor de grote / risicovolle optie. D2-blokkade (eticlopride) daarentegen verminderde probabilistische kortingen en verhoogde risicovolle keuzes. De D1-agonist SKF81297 veroorzaakte een lichte, niet-significante toename van de voorkeur voor de grote / risicovolle hefboom. D2-receptorstimulatie (quinpirole) veroorzaakte echter een echte verslechtering van de besluitvorming, waardoor de verdisconteringscurve plat werd gedrukt en de voorkeur werd weggenomen van of naar de risicovolle optie, wanneer deze respectievelijk min of meer voordelig was. Deze bevindingen suggereren dat PFC D1- en D2-receptoren dissocieerbare, maar complementaire, bijdragen aan risico / opbrengstoordelen vormen. Door een goede balans te vinden tussen de D1 / D2-receptoractiviteit, kan DA helpen deze oordelen te verfijnen, het gebruik van de huidige gunstige omstandigheden te bevorderen of onderzoek doen naar meer winstgevende oordelen wanneer de omstandigheden veranderen.
Introductie
Afwijkingen van het mesocorticolimbische dopamine (DA) -systeem zijn in verband gebracht met ernstige tekortkomingen in de besluitvorming die verband houden met bepaalde psychiatrische ziekten. Deze omvatten personen met schizofrenie (Hutton et al., 2002), de ziekte van Parkinson (Pagonabarraga et al., 2007) en verslaving aan stimulerende middelen (Rogers et al., 1999). Diermodellen van besluitvorming hebben onthuld dat manipulaties van DA-transmissie de keuzes tussen kleine, gemakkelijk te verkrijgen beloningen en grote, maar duurdere beloningen ingrijpend kunnen veranderen. Systemische blokkade van D1- of D2-receptoren vermindert de voorkeur om langer te wachten of harder te werken om een grotere beloning te krijgen, terwijl toenemende DA-overdracht verschillende effecten heeft op op inspanning of vertraging gebaseerde besluitvorming, waardoor de voorkeur voor grotere beloningen die gepaard gaan met een toenemende of afnemende voorkeur hogere kosten (Cousins et al., 1994; Cardinal et al., 2000; Denk et al., 2005; van Gaalen et al., 2006; Floresco et al., 2008a; Bardgett et al., 2009). Evenzo, wanneer ratten kiezen tussen kleine, zekere en grote, maar risicovolle beloningen voor een probabilistische verdisconteringtaak, vermindert systemische toediening van D1- of D2-antagonisten de voorkeur voor grote, risicovolle opties (St. Onge en Floresco, 2009). Omgekeerd stellen D1- of D2-agonisten vooroordelen in de richting van grote, risicovolle opties. Echter, aangezien talrijke hersengebieden zijn betrokken bij risico / opbrengstoordelen (bijv. Frontaalkwabben, ventrale striatum, amygdala) (Floresco et al., 2008b), zijn de eindregio's waarop DA mogelijk optreedt om deze processen te beïnvloeden nog steeds onduidelijk .
DA moduleert meerdere cognitieve functies gemedieerd door verschillende regio's van de prefrontale cortex (PFC), zoals gedragsflexibiliteit, werkgeheugen en aandachtsprocessen (Williams en Goldman-Rakic, 1995; Granon et al., 2000; Chudasama en Robbins, 2004; Floresco et al., 2006), vaak in een "omgekeerde U" -vormige curve, waar te weinig of te veel DA-activiteit bepaalde uitvoerende functies schaadt. Er zijn echter relatief weinig onderzoeken verricht naar de bijdrage van de overdracht van PFC DA aan verschillende vormen van kosten / baten-besluitvorming. Het verminderen van DA-activiteit in het anterior cingulate verandert op inspanning gebaseerde beslissingen (Schweimer et al., 2005; Schweimer en Hauber, 2006), terwijl blokkade of stimulatie van mediale PFC D1-receptoren de voorkeur vermindert voor grotere, vertraagde beloningen (Loos et al., 2010 ). Met name zijn er geen onderzoeken geweest naar de bijdrage van verschillende PFC DA-receptoren aan risicogebaseerde besluitvorming.
Recent werk heeft de prelimbische mediale PFC geïdentificeerd als een kritisch gebied in de bemiddeling van probabilistische verdiscontering, terwijl activiteit in andere subregio's (anterior cingulate, orbitofrontal, insular) niet lijkt bij te dragen tot dit gedrag (St. Onge en Floresco, 2010). Inactivatie van de mediale PFC verhoogde de voorkeur voor grotere, probabilistische beloningen wanneer de kans om ze te krijgen afnam over een sessie, maar verminderde keuze toen de beloningskansen tijdens een sessie toenamen. De resultaten van deze studie leidden tot de conclusie dat de mediale PFC dient om informatie over veranderende beloningskansen te integreren om waardevoorstellingen bij te werken die een efficiëntere besluitvorming mogelijk maken. Gezien de cruciale rol die mesocorticale DA speelt in andere vormen van cognitie (Floresco en Magyar, 2006), onderzocht de huidige studie de bijdrage van prefrontale D1 / D2-receptoractiviteit aan risicogebaseerde besluitvorming met behulp van een probabilistische taakverdeling.
Materialen en methoden
Dieren.
Voor het experiment werden mannelijke Long-Evans-ratten (Charles River Laboratories) gebruikt die aan het begin van de gedragstraining 275-300 g wogen. Bij aankomst kregen de ratten 1 week de tijd om te acclimatiseren in de kolonie en het voedsel werd beperkt tot 85-90% van hun gratis voedingsgewicht gedurende een extra week voordat gedragstraining begon. Ratten kregen ad libitum toegang tot water gedurende de duur van het experiment. Het voeren vond plaats in de kooien van de ratten aan het einde van de experimentele dag en het lichaamsgewicht werd dagelijks gecontroleerd om een constant gewichtsverlies te garanderen tijdens voedselbeperking en handhaving of gewichtstoename voor de rest van het experiment. Alle testen waren in overeenstemming met de Canadian Council of Animal Care en het Animal Care Committee van de University of British Columbia.
Inrichting.
Gedragstesten zijn uitgevoerd in 12-operatiekamers (30.5 × 24 × 21 cm; Med Associates) omsloten door geluiddempende kasten, elk uitgerust met een ventilator voor ventilatie en voor het maskeren van externe ruis. Elke kamer was uitgerust met twee intrekbare hendels, één aan elke kant van een centraal voedselreservoir waar voedselversterking (45 mg; Bio-Serv) via een pelletdispenser werd afgeleverd. De kamers werden verlicht door een enkel 100 mA-huislicht in het midden boven aan de muur tegenover de hendels. Aan de zijkanten van elke kamer zijn vier infrarood-fotobundels gemonteerd. Locomotoractiviteit werd geïndexeerd door het aantal fotobundel-onderbrekingen dat tijdens een sessie plaatsvond. Alle experimentele gegevens zijn vastgelegd door een IBM-pc die via een interface op de kamers is aangesloten.
Hefboom-dringende training.
Onze initiële trainingsprotocollen waren identiek aan die van St. Onge en Floresco (2009), zoals aangepast door Cardinal et al. (2000). Op de dag voor hun eerste blootstelling aan de kamers kregen ratten ~25 suikerbeloningspellets in hun huiskooi. Op de eerste trainingsdag werden 2-3-pellets in de voedselbeker afgeleverd en werden vermalen pellets op een hendel geplaatst voordat het dier in de kamer werd geplaatst. Ratten werden eerst onder een 1-schema met vaste verhoudingen getraind volgens een criterium van 60-persen in 30 min, eerst voor één hendel en vervolgens herhaald voor de andere hendel (tegengewicht links / rechts tussen de onderwerpen). Ratten werden vervolgens getraind in een vereenvoudigde versie van de volledige taak. Deze 90-proefsessies begonnen met de hendels ingetrokken en de operante kamer in duisternis. Bij elke 40 werd een proef gestart met de verlichting van het huislicht en het inbrengen van een van de twee hendels in de kamer. Als de rat niet reageerde op de hendel in 10 s, werd de hendel teruggetrokken, de kamer donkerder en werd de proef als een weglating genoteerd. Als de rat reageerde binnen 10 s, trok de hendel terug en werd een enkele pellet geleverd met een waarschijnlijkheid van 50%. Deze procedure werd gebruikt om de ratten bekend te maken met de probabilistische aard van de volledige taak. In elk paar onderzoeken werd de linker of rechter hendel één keer gepresenteerd en de volgorde binnen het paar proeven was willekeurig. Ratten werden getraind voor ~5-6 d naar een criterium van 80 of meer succesvolle trials (dwz; ≤10 weglatingen).
Probabilistische taakverdeling.
De primaire taak die in deze onderzoeken werd gebruikt, is eerder beschreven (Floresco en Whelan, 2009; Ghods-Sharifi et al., 2009; St. Onge en Floresco, 2009, 2010; St. Onge et al., 2010), en werd oorspronkelijk gewijzigd van die beschreven door Cardinal en Howes (2005) (Fig. 1). Kort gezegd ontvingen ratten dagelijkse sessies die bestonden uit 72-proeven, gescheiden in 4-blokken van 18-proeven. De hele sessie duurde 48 min om te voltooien en dieren werden getraind 6-7 d per week. Een sessie begon in het donker met beide hendels ingetrokken (de intertriële toestand). Een proef begon met elke 40 s met de verlichting van het huislicht en, 3 s later, het inbrengen van een of beide hendels in de kamer (het formaat van een enkele proef wordt getoond in Fig. 1). Eén hendel werd aangeduid als de grote / risicovolle hendel, de andere de kleine / bepaalde hendel, die tijdens de training constant bleef (tegengewicht links / rechts). Als de rat niet reageerde door een hendel in 10 s van de hendelaanduiding in te drukken, werd de kamer gereset naar de intertriële toestand tot de volgende proef (weglating). Wanneer een hendel werd gekozen, trokken beide hendels zich terug. Keuze van de kleine / bepaalde hendel leverde altijd één pellet met 100% kans; keuze van de grote / risicovolle hendel leverde 4-pellets maar met een bepaalde waarschijnlijkheid. Toen voedsel werd afgeleverd, bleef het huislampje branden voor nog een 4 s nadat er een reactie was gegeven, waarna de kamer terugkeerde naar de intertriële toestand. Meerdere pellets werden 0.5's uit elkaar geleverd. De 4-blokken bestonden uit 8-experimenten met gedwongen keuze waarin slechts één hendel werd gepresenteerd (4-proeven voor elke hendel, gerandomiseerd per paar), waardoor dieren konden leren over de relatieve waarschijnlijkheid van het ontvangen van de grotere of kleinere beloning in elk blok. Dit werd gevolgd door 10 vrije-keus proeven, waarin beide hefbomen werden gepresenteerd en het dier koos de kleine / zekere of de grote / risicovolle hefboom. De kans op het verkrijgen van 4-pellets na het indrukken van de grote / risicovolle hendel varieerde over blokken: het was aanvankelijk 100%, vervolgens 50%, 25% en 12.5%, respectievelijk, voor elk opeenvolgende blok. De waarschijnlijkheid van het ontvangen van de grote beloning bij elke proef werd getrokken uit een vastgestelde kansverdeling. Gebruikmakend van deze kansen zou selectie van de grote / risicovolle hefboom voordelig zijn in de eerste twee blokken, en nadelig in het laatste blok, terwijl ratten een equivalent aantal voedselpellets zouden kunnen verkrijgen na het reageren op elke hefboom gedurende het 25% blok. Daarom bevat de selectie van de grotere beloningsoptie in de laatste drie proefblokken van deze taak een inherent 'risico' om geen beloning te ontvangen voor een bepaald onderzoek. Latencies om een keuze te initiëren en de algemene locomotorische activiteit (fotobeambreaks) werden ook geregistreerd. Ratten werden getraind voor de taak totdat ze als groep (1) de grote / risicovolle hefboom koos tijdens het eerste proefblok (100% waarschijnlijkheid) op ten minste 80% van succesvolle proeven, en (2) toonden stabiele basislijnniveaus van keuze, beoordeeld met behulp van een procedure vergelijkbaar met die beschreven door Winstanley et al. (2005) en St. Onge en Floresco (2009). In het kort werden gegevens van drie opeenvolgende sessies geanalyseerd met ANOVA met herhaalde metingen met twee interne factoren (dag en proefblok).
Figuur 1.
Taak ontwerp. Onvoorwaardelijke kosten / baten gerelateerd aan het reageren op beide hendels (A) en het formaat van een enkele vrije-keuzeproef (B) op de probabilistische verdisconteringstaak.
Beloning magnitude discriminatie taak.
Zoals we eerder hebben gedaan (Ghods-Sharifi et al., 2009; Stopper en Floresco, 2011), hebben we a priori vastgesteld dat als een bepaalde behandeling specifiek de voorkeur voor de grote / risicovolle hefboom op de probabilistische verdisconteringstaak verminderde, afzonderlijke groepen dieren zou worden getraind en getest op een discriminatieactiviteit voor beloningomvang om te bepalen of dit effect te wijten was aan een beperking in het onderscheid tussen beloningsgrootheden die verband houden met de twee hefbomen. Bij deze experimenten werden ratten getraind om intrekbare hefbomen in te drukken zoals bij de probabilistische verdisconteringstaak, waarna ze werden getraind in de discriminatietaak. Hier kozen ratten tussen één hendel die één pellet afleverde en één die vier pellets afleverde. Zowel de kleine als de grote beloningen werden direct na een enkele reactie met een waarschijnlijkheid van 100% afgeleverd. Een sessie bestond uit vier blokken met proeven, waarbij elk blok bestond uit 2-geforceerde keuze gevolgd door 10-vrije-keuzeproeven.
Chirurgie.
Ratten werden onderworpen aan een operatie nadat de groep gedurende 3 opeenvolgende dagen stabiele voorkeurspatronen vertoonde. Nadat het stabiliteitscriterium was bereikt, werden ratten voorzien van voedsel ad libitum en 2 d later onderging stereotaxische chirurgie. Ratten werden geanesthetiseerd met 100 mg / kg ketaminehydrochloride en 7 mg / kg xylazine en vervolgens geïmplanteerd met bilaterale 23-gauge roestvrijstalen geleidecanules in het prelimbische gebied van de mediale PFC (platte schedel; anteroposterior, + 3.4 mm; mediaal-laterale zijde, ± 0.7 mm van bregma en dorsoventral, -2.8 mm van dura). Dertig gauge obdurators, gelijk met het einde van de geleidecanules, bleven op hun plaats totdat de infusies werden gemaakt. Ratten kregen ten minste 7 d om te herstellen van de operatie vóór het testen. Tijdens deze herstelperiode werden de dieren dagelijks behandeld voor ten minste 5 min. En het voedsel was beperkt tot 85% van hun gewicht voor vrije voeding. Lichaamsgewichten werden dagelijks continu bewaakt om een stabiel gewichtsverlies tijdens deze herstelperiode te garanderen.
Microinfusieprotocol.
Na herstel na een operatie werden ratten vervolgens opnieuw getraind op hetzij de probabilistische verdiscontering- of beloningstheorie-discriminatietaak voor ten minste 5 d en totdat ze als groep een stabiel niveau van keuzegedrag vertoonden. Voor 3 d vóór de eerste dag van de micro-infusietest werden obdurators verwijderd en werd een onechte infusieprocedure toegediend. Roestvrijstalen injectoren werden gedurende 2 min in de geleidecanules geplaatst, maar er vond geen infusie plaats. Bij deze procedure werden ratten gewend aan de routine van infusies om stress op volgende testdagen te verminderen. De dag na het weergeven van stabiele verdiscontering, ontving de groep zijn eerste testdag voor micro-infusie.
Voor alle experimenten werd een ontwerp met een binnen de proefpersonen gebruikt. De volgende geneesmiddelen werden gebruikt: de D1-antagonist R - (+) - SCH23390-hydrochloride (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), de D2-antagonist eticlopride-hydrochloride (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), de D1-receptoragonist SKF81297 (0.4 μg, 0.1 μg; Tocris Bioscience) en de D2-agonist-quinpirol (10 μg, 1 μg; Sigma-Aldrich). Alle geneesmiddelen werden opgelost in fysiologische 0.9% zoutoplossing, gesonificeerd totdat ze waren opgelost en beschermd tegen licht. De geselecteerde doses zijn allemaal goed gedocumenteerd door zowel onze groep als anderen om gedragsmatig actief te zijn wanneer ze intracerebraal worden toegediend (Seamans et al., 1998; Ragozzino, 2002; Chudasama en Robbins, 2004; Floresco en Magyar, 2006; Floresco et al., 2006; Haluk en Floresco, 2009; Loos et al., 2010).
Infusies van de D1- en D2-antagonisten, agonisten en zoutoplossing werden bilateraal toegediend in de mediale PFC via een microzuigpomp die was verbonden met PE-buis en 30-gauge canules die 0.8 mm uitstaken voorbij het einde van de gids, met een snelheid van 0.5 μl / 75 s. Injectiecanules bleven op hun plaats voor een extra 1 min om diffusie mogelijk te maken. Elke rat bleef in zijn thuishaven gedurende nog een 10 min-periode voorafgaand aan gedragstesten.
Vier afzonderlijke groepen ratten werden gebruikt om de effecten van elk van de vier verbindingen te testen (D1-antagonist, D2-antagonist, D1-agonist, D2-agonist). De volgorde van de behandelingen (zoutoplossing, lage dosis, hoge dosis) werd gecompenseerd voor ratten binnen een bepaalde behandelingsgroep. Na de eerste infusietestdag kregen de ratten een basislijntrainingdag (geen infusie). Als voor een individuele rat de keuze van de grote / risicovolle hefboom op deze dag met> 15% afwijkt van de pre-infusie-basislijn, kreeg de rat een extra dag training vóór de tweede infusietest. De volgende dag kregen ratten een tweede uitgebalanceerde infusie, gevolgd door nog een basislijndag en tenslotte de laatste infusie.
Histologie.
Na voltooiing van alle gedragstesten werden ratten gedood in een koolstofdioxidekamer. Hersenen werden verwijderd en gefixeerd in een 4% formaline-oplossing. De hersenen werden ingevroren en in 50 μm secties gesneden voordat ze werden gemount en gekleurd met cresyl violet. Plaatsingen werden geverifieerd met verwijzing naar de neuroanatomische atlas van Paxinos en Watson (1998). De locaties van acceptabele infusies in de mediale PFC worden gepresenteerd in de rechterpanelen van figuur 2.
Figuur 2.
Histologie. Schematische voorstelling van coronale coupes van de hersenen van de rat die het bereik van aanvaardbare locaties van infusies tonen door de rostrale caudale omvang van de mediale PFC voor alle ratten.
Gegevensanalyse.
De belangrijkste afhankelijke maatstaf van interesse was het percentage keuzes gericht op de grote / risicovolle hefboom voor elk blok van vrije-keuze-onderzoeken, rekening houdend met het weglaten van onderzoeken. Voor elk blok werd dit berekend door het aantal keuzes van de grote / risicovolle hefboom te delen door het totale aantal succesvolle proeven. De keuzegegevens voor elke medicijngroep werden geanalyseerd met behulp van tweezijdige ANOVA's binnen de patiënt, met behandeling (zoutoplossing, lage dosis, hoge dosis) en proefblokkering (100, 50, 25, 12.5%) als de factoren binnen de patiënt. Het belangrijkste effect van blok voor de keuzegegevens was significant in alle verdisconteringsexperimenten (p <0.05, XNUMX), wat aangeeft dat ratten de keuze van de grote / risicovolle hefboom hadden verdisconteerd omdat de kans op de grote beloning over de vier blokken veranderde. Dit effect zal niet verder worden vermeld. Responslatenties, locomotorische activiteit (fotobundelonderbrekingen) en het aantal testomissies werden geanalyseerd met eenrichtings-ANOVA's.
Vorige paragraaf Volgende sectie
Resultaten
Vier groepen dieren werden initieel getraind in afzonderlijke experimenten en toegewezen aan een van de vier geneesmiddelgroepen. De eerste twee groepen van elk 16, bestemd voor D1- en D2-antagonistexperimenten, vereisten een gemiddelde van 28 d van training voordat ze een stabiele keuzeprestatie bereikten en tegengewichttests van micro-infusie ontvangen. De tweede twee groepen 14- en 14-ratten voor de D1- en D2-agonisten vereisten gemiddeld 34 van training voordat ze een stabiele keuzeperformance bereikten. Responstijdlatentie, locomotorische en proefwegingsgegevens verkregen op testdagen voor alle vier groepen worden gepresenteerd in Tabel 1.
Tafel 1.
Locomotion, trial weglating en responslatentiegegevens verkregen na zoutoplossing of geneesmiddelinfusies in de mediale PFC
D1- en D2-receptorantagonisme en probabilistische kortingen
D1-blokkering
Aanvankelijk werden 16 ratten getraind voor dit experiment. Eén dier stierf tijdens de operatie en de gegevens van drie andere werden geëlimineerd als gevolg van onnauwkeurige plaatsingen, resulterend in een uiteindelijke n = 12. Analyse van de keuzegegevens onthulde dat intra-PFC-infusies van de D1-antagonist SCH23390 resulteerden in een significant hoofdeffect van de behandeling. (F (2,22) = 3.26, p = 0.05) maar geen behandeling × blokinteractie (F (6,66) = 0.92, ns). De hoge dosis SCH23390 (1 μg) verminderde significant de voorkeur voor de grote / risicovolle hefboom in de laatste drie blokken (p <0.05; Fig. 3A), terwijl de lage dosis (0.1 μg) geen betrouwbare verandering in keuzegedrag veroorzaakte. D1-blokkade had geen effect op responslatenties (F (2,22) = 0.18, ns), proefomissies (F (2,22) = 0.54, ns) of locomotorentellingen (F (2,22) = 1.66, ns ).
Figuur 3.
Effecten van DA-receptormanipulaties in de mediale PFC op probabilistische discontering. Gegevens worden uitgezet in termen van procentuele keuze van de grote / risicovolle hefboom tijdens proeven met vrije keuze per kansblok (x-as). Symbolen vertegenwoordigen gemiddelde + SEM. Grijze sterren duiden een significant hoofdeffect aan (zoutoplossing versus hoge dosis, p <0.05). Zwarte sterren duiden een significant verschil (p <0.05) aan tussen behandelingscondities tijdens een bepaald hoofdeffect van een waarschijnlijkheidsblok. A, Infusies van de dosis van 1.0 μg van D1-antagonist SCH23390 versnelden probabilistische discontering, waardoor risicovolle keuzes werden verminderd. B, Daarentegen vertraagden infusies van de dosis van 1.0, 2 μg van de D1-antagonist eticlopride de discontering en verhoogden ze de risicovolle keuze. C, de D81297-agonist SKF10 veroorzaakte een lichte, niet-significante toename van risicovolle keuzes. D, Infusies van de dosis van 2 μg van de DXNUMX-agonist-quinpirol maakten een einde aan discontering, waardoor de risicovolle keuze tijdens het eerste blok afnam en de keuze tijdens het laatste blok toenam.
D2-blokkering
Aanvankelijk werden 16 ratten getraind voor dit experiment. Eén dier stierf tijdens de operatie en de gegevens van drie andere werden geëlimineerd als gevolg van onnauwkeurige plaatsingen, wat resulteerde in een uiteindelijke n = 12. Analyse van de keuzegegevens onthulde ook een significant hoofdeffect van de behandeling (F (2,22) = 3.76, p. <0.05) maar geen behandeling × blokinteractie (F (6,66) = 0.84, ns). In tegenstelling tot de effecten van D1-receptorblokkade, verhoogde de hoge dosis eticlopride (1 μg) echter significant de voorkeur voor de grote / risicovolle hefboom over alle blokken (p <0.05; figuur 3B), met de lage dosis (0.1 μg ) waardoor een lichte, maar niet-significante toename van de keuze ontstaat. Eticlopride had geen effect op responslatenties (F (2,22) = 0.63, ns), testomissies (F (2,22) = 1.45, ns) of locomotorentellingen (F (2,22) = 0.99, ns) . Blokkade van D1- of D2-receptoren in de mediale PFC had dus kwalitatief tegengestelde effecten op probabilistische discontering. Het verminderen van de D1-receptoractiviteit verhoogde de discontering van grotere, onzekere beloningen, terwijl D2-receptorantagonisme de discontering verminderde, weergegeven als respectievelijk schijnbare afnames en toename van risicovolle keuzes.
D1- en D2-receptorstimulatie en probabilistische kortingen
D1-stimulatie
Aanvankelijk werden 14-ratten voor dit experiment getraind. Eén dier stierf tijdens de operatie en de gegevens van één rat werden uitgesloten omdat zijn basislijnkeuzegegevens 2 SD's waren onder het gemiddelde van de rest van de groep, resulterend in een uiteindelijke n = 12. Na toediening van de D1-agonist SKF81297 in de mediale PFC vertoonden ratten de neiging om een effect te vertonen dat tegengesteld was aan dat wat werd geïnduceerd door de D1-antagonist, met een gematigde toename van de voorkeur voor de grote / risicovolle hendel, waarbij dit effect numeriek groter was na behandeling met de lager, 0.1 μg dosis. Ondanks deze tendens onthulde analyse van de keuzedata geen significant effect van behandeling (F (2,22) = 2.05, ns) of behandeling × blokinteractie (F (6,66) = 0.10, ns; Fig. 3C), hoewel een directe de vergelijking tussen de lage-dosis- en zoutoplossing-behandelingsomstandigheden vertoonde een trend in de richting van statistische significantie (p = 0.086). De D1-agonist had ook geen effect op responslatenties (F (2,22) = 0.67, ns), proefverlies (F (2,22) = 0.06, ns) of locomotorische tellingen (F (2,22) = 0.36, ns).
D2-stimulatie
Opnieuw werden 14 ratten getraind voor dit experiment. De gegevens van één rat werden uitgesloten omdat zijn basislijnkeuzegegevens geen prominente discontering vertoonden na de 34 dagen van training, terwijl de gegevens met betrekking tot een andere rat werden geëlimineerd vanwege een onnauwkeurige plaatsing, wat resulteerde in een uiteindelijke n = 12 in deze groep. Behandeling met de D2-agonist quinpirol induceerde een effect op de keuze dat uniek was in vergelijking met het effect dat werd geïnduceerd door ofwel de DA-receptorantagonist ofwel de D1-agonist. Analyse van de keuzegegevens onthulde geen significant hoofdeffect van de behandeling (F (2,22) = 0.05, ns), maar er was een significante behandeling × blokinteractie (F (6,66) = 2.33, p <0.05, Dunnett's p <0.05). Eenvoudige hoofdeffectanalyses toonden verder aan dat, terwijl de lage dosis (1 μg) quinpirol geen effect had op de keuze, de hoge dosis (10 μg) een uitgesproken "afvlakking" van de verdisconteringscurve veroorzaakte. In het bijzonder verminderde deze dosis significant (p <0.05) de keuze van de grote / risicovolle hefboom in het initiële 100% blok, maar verhoogde significant de risicovolle keuze tijdens het laatste blok (12.5%) in vergelijking met infusies met zoutoplossing (Fig. 3D). Bovendien vertoonden ratten na infusies van ofwel zoutoplossing of de dosis van 1.0, 0.005 μg quinpirol een significante korting op de grote / risicovolle optie, omdat de kans op het verkrijgen van de grotere beloning tijdens een sessie afnam (p <10, 0.25). Daarentegen veranderde het aandeel van de keuze van deze optie niet significant over de vier blokken na behandeling met 2,22 μg quinpirol (p> 0.84). Quinpirole had geen effect op het weglaten van de proef (F (2,22) = 1.72, ns) of het aantal locomotieven (F (2,22) = 3.54, ns), hoewel de hoge dosis de keuzelatenties aanzienlijk verhoogde over de vier blokken (F ( 0.05) = 0.05, p <1 en Dunnett's, p <XNUMX; tabel XNUMX).
Win-stay / loss-shift analyse
Infusies van selectieve D1- of D2-receptoragonisten of -antagonisten in de mediale PFC hadden elk verschillende effecten op de besluitvorming. Om meer inzicht te krijgen in hoe deze behandelingen van invloed waren op keuzepatronen en de daaruit voortvloeiende wijzigingen in discontering, hebben we een aanvullende analyse van de keuzegegevens uitgevoerd. We hebben specifiek een keuze-per-keuze-analyse uitgevoerd om te bepalen of gedragsveranderingen het gevolg waren van veranderingen in de kans om de risicovolle hefboom te kiezen na het behalen van de grotere beloning (win-stay-prestaties) of wijzigingen in de gevoeligheid voor negatieve feedback (verlies-verschuiving performance) (Bari et al., 2009; Stopper en Floresco, 2011). De keuzes van dieren tijdens de taak werden geanalyseerd op basis van de uitkomst van elke voorafgaande proef met vrije keuze (beloning of niet-beloning) en uitgedrukt als een verhouding. Het aandeel van win-stay-proeven werd berekend op basis van het aantal keren dat de rat de grote / risicovolle hefboom koos na het kiezen van de risicovolle optie in de voorgaande proef en het verkrijgen van de grote beloning (een overwinning), gedeeld door het totale aantal vrije keuze proeven waarbij de rat de grotere beloning kreeg. Omgekeerd werden de prestaties bij verliezers berekend op basis van het aantal keren dat ratten hun keuze naar de kleine / bepaalde hendel verplaatsten nadat ze de risicovolle optie hadden gekozen in de voorgaande proef en niet werden beloond (een verlies), gedeeld door het totale aantal vrije keuze proeven. resulterend in een verlies.
Vanwege de probabilistische aard van de taak waren er in de vier experimenten ten minste 4-5-exemplaren waarbij een individueel dier ofwel de grote / risicovolle hendel niet selecteerde (en daarom niet kon "blijven" of "schakelen" na een overwinning of verlies) of kreeg de grote beloning helemaal niet tijdens een bepaald waarschijnlijkheidsblok (in het bijzonder de laatste twee blokken). In beide gevallen is de noemer in de vergelijking die wordt gebruikt om deze verhoudingen te berekenen, nul voor ten minste één van de blokken, wat ons belette een blok voor blok analyse van deze gegevens uit te voeren. Om dit te verhelpen, werd een analyse uitgevoerd voor alle proeven in de vier blokken, zoals we eerder hebben gedaan (Stopper en Floresco, 2011). Wijzigingen in de win-stay-prestaties werden gebruikt als algemene index van de impact die het verkrijgen van de grote, riskante beloning had op het vervolgkeuzegedrag, terwijl veranderingen in de verliezer-shift-prestatie als een index van negatieve feedbackgevoeligheid dienden gedurende de gehele duur van de test sessie.
Aangezien elk van de vier verbindingen verschillende effecten op het keuzegedrag induceerde, waren we vooral geïnteresseerd in het rechtstreeks vergelijken van de effecten van elke verbinding ten opzichte van behandeling met zoutoplossing. Voor deze analyse hebben we gegevens gebruikt die zijn verkregen na behandeling met de meest effectieve doses van elk medicijn en de bijbehorende voertuiginjecties (voor SKF81297 hebben we gegevens gebruikt die zijn verkregen na behandeling met de lagere dosis van 0.1 μg). Analyse van win-stay- en lost-shift-onderzoeken onthulde een significante vierzijdige interactie van het type trial (win-stay versus verlies-shift) × behandeling (zoutoplossing versus medicijn) × receptor (D1 versus D2) × medicijntype (antagonist versus agonist ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; Fig. 4, tabel 2). Zoals werd waargenomen bij de analyse van het algemene keuzegedrag, werd deze vierzijdige interactie aangestuurd door het feit dat elk medicijn een duidelijk effect induceerde op de neiging om te winnen en te verliezen. Met betrekking tot win-stay-prestaties vertoonden ratten onder controlecondities een sterke neiging (tussen 80 en 90%) om de risicovolle hefboom te selecteren na het selecteren van deze hefboom bij de voorgaande proef en het ontvangen van een beloning, zoals we eerder hebben gezien (Stopper en Floresco , 2011). Omgekeerd hadden dieren de neiging om over te schakelen naar de kleine / bepaalde hefboom na een "verlies" na het kiezen van de grote / risicovolle hefboom bij ∼25-30% van deze proeven onder controleomstandigheden.
Figuur 4.
Effecten van PFC DA-receptormanipulaties op win-stay (grijze balken) en loss-shift (witte balken) tendensen. Voor de duidelijkheid en vergelijkende doeleinden worden de gegevens hier weergegeven in termen van een verschilscore tussen de verhoudingen verkregen bij geneesmiddel-versus zoutoplossingbehandelingen (positieve waarden geven een verhoogde verhouding aan, negatieve waarden een afname na geneesmiddelbehandeling ten opzichte van controle-infusies). Ruwe gegevens die zijn gebruikt in de algehele analyse waaruit deze waarden zijn verkregen, worden gepresenteerd in Tabel 2. Win-stay ratio's indexeren het aantal onderzoeken waarvoor ratten de grote / risicovolle hendel koos na ontvangst van de grotere beloning op de vorige proef. Verliesverschuivingsindex indexeert het aantal onderzoeken waarvoor ratten naar de kleine / bepaalde hendel hebben geschakeld na een niet-beloonde keuze van de grote / risicovolle hendel. Sterren duiden een significant verschil aan met zoutoplossing op 0.05-niveau. ns, niet significant.
Tafel 2.
Win-stay / lose-shift ratio's voor ratten die de probabilistische verdisconteringstaak uitvoeren volgend op infusie van zoutoplossing en de hoogste of meest effectieve dosis van D1 en D2 antagonist of agonisten
Eenvoudige hoofdeffectenanalyse van de vierweginteractie onthulde dat de D1-antagonist SCH23390 geen invloed had op de win-stay-prestaties, maar wel een significante toename van de neiging tot verlies-verschuiving (Dunnett's, p <0.05), wat suggereert dat de afname van risicovolle keuzes veroorzaakt door deze behandelingen kan gedeeltelijk worden toegeschreven aan een verhoogde gevoeligheid voor negatieve feedback (dwz weglating van beloningen). Daarentegen verhoogde D2-blokkade met eticlopride (1 μg) significant de kans om de risicovolle optie te kiezen na een "overwinning" (p <0.05), terwijl het een niet-significante afname veroorzaakte van de neiging tot verliezers. De toename van de risicovolle keuze die wordt geïnduceerd door de D2-blokkade lijkt dus voornamelijk toe te schrijven aan een grotere impact van het verkrijgen van een grote beloning op de daaropvolgende keuze.
De D1-agonist SKF81297 (0.1 μg) verbeterde significant de win-stay-prestaties ten opzichte van zoutoplossing (p <0.05), maar had ook het tegenovergestelde effect van SCH23390, waardoor de neiging tot verschuiven na een verlies van de grote / risicovolle hefboom (p <0.05) werd verminderd . Daarentegen had quinpirol (10 μg) het tegenovergestelde effect van de D1-agonist op win-stay-neigingen, waardoor de kans op het kiezen van de grote / risicovolle hefboom na een 'overwinning' (p <0.05) aanzienlijk afnam, wat duidt op een verminderde gevoeligheid voor ontvangst. van grotere, maar onzekere beloningen. Deze behandeling had geen significant effect op de verblijfsverhoudingen. Deze bevindingen geven aan dat D1 versus D2-receptormodulatie differentiële veranderingen in keuzeprestaties induceert die lijken te worden gekenmerkt door duidelijke veranderingen in de impact van het verkrijgen van de grotere beloning of de gevoeligheid voor negatieve feedback.
Beloning van magnitude-discriminatie
Blokkade van D1-receptoren of stimulatie van D2-receptoren verminderde voorkeur voor de grotere, onzekere beloning tijdens bepaalde proefblokken van de verdisconteringstaak. Om te bepalen of deze effecten te wijten waren aan een algemene verstoring van het onderscheid tussen beloningen van verschillende grootten, voerden we nog een experiment uit, waarbij twee afzonderlijke groepen ratten werden getraind op een eenvoudiger taak. Ratten kozen tussen twee hefbomen die één of vier pellets afleverden, beide met 100% waarschijnlijkheid. Vijftien ratten werden getraind voor 11 d op deze taak voordat ze tegenwichtige micro-infusies kregen van de hoge dosis SCH23390 (1 μg) of quinpirol (10 μg) en zoutoplossing. De gegevens voor één dier zijn verwijderd vanwege een onnauwkeurige plaatsing, waardoor een laatste n van 6 in de SCH23390-groep en 8 in de quinpirolgroep overblijven.
D1-blokkering
Na infusies met zoutoplossing vertoonden ratten een zeer sterke voorkeur voor de grotere beloning, en selecteerden deze optie bij bijna 100% van de onderzoeken (Fig. 5A). Na infusies van SCH23390 (1 μg) was er geen verandering in de voorkeur voor de optie met vier pellets (F (1,5) = 1.72, ns). In tegenstelling tot de keuze, zagen we een lichte toename in responslatenties na D1-blokkade (zoutoplossing = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). De motorische activiteit (F (1,5) = 4.86, ns) en het weglaten van de proef (F (1,5) = 1.0, ns) werden niet beïnvloed door SCH23390. Dus hoewel infusies van deze dosis SCH23390 de keuze van de grotere beloningsoptie tijdens de probabilistische verdisconteringstaak verminderde, lijkt dit effect niet toe te schrijven aan een algemene vermindering van de subjectieve waarde van grotere beloningen.
Figuur 5.
Effecten van DA-receptormodulatie in de mediale PFC op differentiatie van beloningsgrootten. Ratten werden getraind om te kiezen tussen twee hendels die ofwel een beloning met vier of één pellet opleverden onmiddellijk na een enkele druk met 100% waarschijnlijkheid. A, D1 blokkade (SCH23390, 1 μg) heeft de voorkeur voor de grotere beloning met vier pellets tijdens proeven met vrije keuze ten opzichte van zoutoplossing niet significant verstoord. B, D2-receptorstimulatie (quinpirole, 10 μg) veranderde ook niet de voorkeur voor de grote beloning.
D2-receptorstimulatie
Een vergelijkbaar gekozen profiel werd waargenomen bij de ratten die de hoge dosis (10 μg) quinpirol in de mediale PFC ontvingen. Nogmaals, ratten kozen voor de optie met vier pellets in bijna alle vrije keuze-onderzoeken na infusies met zoutoplossing. Deze voorkeur werd niet veranderd door stimulatie van D2-receptoren (F (1,6) = 0.53, ns; Fig. 5B). Quinpirole had ook geen significant effect op latenties, voortbeweging of weglatingen (alle F-waarden <1.76, ns). Merk op dat vergelijkbare behandelingen de keuze van de grotere beloning voor de probabilistische verdisconteringstaak tijdens het eerste 100% waarschijnlijkheidsblok verminderden (figuur 3B). Een mogelijke verklaring voor dit verschil is dat, in tegenstelling tot ratten die zijn getraind op de beloningsgroottediscriminatie, degenen die zijn getraind in de disconteringstaak hebben geleerd dat het relatieve nut van de grote / risicovolle optie afneemt gedurende een sessie. Daarom zou hun weergave van de relatieve waarde van de grote beloningsoptie naar verwachting labieler zijn dan die van ratten die zijn getraind in de eenvoudigere taak en daarom gevoeliger voor verstoring. Gezamenlijk laten de resultaten van dit experiment zien dat, hoewel blokkade van D1-receptoren en stimulatie van D2-receptoren de keuzes tussen kleine, zekere en grote, probabilistische beloningen aanzienlijk veranderen, deze effecten niet lijken te worden toegeschreven aan meer fundamentele beperkingen in het onderscheidingsvermogen. tussen grotere en kleinere beloningen.
Discussie
Hier vermelden we dat D1- en D2-receptoren in de mediale PFC een kritische invloed uitoefenen op keuzes tussen probabilistische versus bepaalde beloningen. Bovendien veroorzaakte afnemende of toenemende activiteit van elk van deze receptoren verschillende, en soms tegengestelde, veranderingen in de keuze, hetgeen suggereert dat ze elk een afzonderlijke, doch complementaire modulerende controle uitoefenen op deze besluitvormingsprocessen.
Effecten van D1 / D2-receptorblokkade
Voorzover ons bekend is dit de eerste demonstratie dat blokkade van de D1- of D2-receptor in de mediale PFC tegengestelde effecten op het gedrag induceert. Eerdere studies van dit soort hebben aangetoond dat D1, maar niet D2, antagonisme functies zoals aandacht of werkgeheugen verstoort (Williams en Goldman-Rakic, 1995; Seamans et al., 1998; Granon et al., 2000) of dat beide receptoren werken samen om set-shifting of bias-gedrag te vergemakkelijken, weg van geconditioneerde straffen (Ragozzino, 2002; Floresco en Magyar, 2006). Onze bevindingen dat SCH23390 en eticlopride tegengestelde effecten op de keuze induceerden, suggereren dat normale besluitvorming afhankelijk is van een kritische balans van de D1- en D2-receptoractiviteit van de frontale kwab en dat het veranderen van deze balans dissocieerbare veranderingen in de keuze van bepaalde / onzekere beloningen induceert.
PFC D1 blokkade verminderde voorkeur voor de grote / risicovolle optie op een dosisafhankelijke manier, meest prominent tijdens de laatste drie waarschijnlijkheidsblokken. SCH23390 verhoogde de probabilistische discontering, lijkt op de effecten van deze verbinding bij systemische toediening (St. Onge en Floresco, 2009). Interessant is dat het verminderen van DA-overdracht bij mensen door tyrosine-uitputting ook leidt tot meer conservatieve en slechtere kwaliteit van de besluitvorming over de Cambridge Gambling Task (McLean et al., 2004). Onze resultaten suggereren dat deze effecten gedeeltelijk kunnen worden gemedieerd door verminderde prefrontale D1-activering. Keuze-voor-keuze analyse bracht verder aan het licht dat deze verminderde voorkeur voor de risicovolle optie verband hield met een toegenomen neiging om de kleine / zekere optie te kiezen na een niet-beloonde riskante keuze, wat suggereert dat de effecten op de besluitvorming het gevolg kunnen zijn van een toegenomen gevoeligheid voor negatieve feedback. In dezelfde zin vermindert blokkade van D1-receptoren in het prelimbische of anterior cingulaat de voorkeur voor grotere beloningen wanneer ze ofwel vertraagd zijn (Loos et al., 2010) of geassocieerd zijn met hogere inspanningskosten (Schweimer en Hauber, 2006). Gezamenlijk suggereren deze bevindingen dat PFC D1-signalering een diepgaande invloed heeft op de kosten / baten-evaluaties, waardoor het mogelijk wordt om kosten te overwinnen die gepaard kunnen gaan met grotere beloningen in een poging om winst op lange termijn te maximaliseren.
In sterk contrast hiermee blokkeerde de PFC D2-receptor de voorkeur voor de grote / risicovolle optie, waardoor de verschuiving in keuzebelasting vertraagde naarmate de beloningskansen tijdens een sessie afnamen. Opmerkelijk is dat dit effect lijkt op dat veroorzaakt door PFC inactivatie onder vergelijkbare taakomstandigheden (St. Onge en Floresco, 2010). We geloven echter niet dat dit een algemene toename in 'risicovol' gedrag op zich weerspiegelt. Integendeel, onze eerdere bevindingen leidden ons tot de conclusie dat de mediale PFC een cruciale rol speelt bij het volgen van veranderingen in beloningskansen om dienovereenkomstig gedrag aan te passen. De huidige resultaten gaan hier verder op in en tonen aan dat D2-receptoren een essentiële bijdrage leveren aan de PFC-regulering van dit aspect van de besluitvorming. Deze schijnbare toename in risicovolle keuzes werd meer op de voorgrond gesteld door een toegenomen neiging om de risicovolle optie te selecteren na het behalen van een grote beloning op de vorige proef. Dus in plaats van informatie te integreren over de waarschijnlijkheid van het verkrijgen van de grotere beloning in meerdere onderzoeken, veroorzaakte de blokkering van D2 de ontvangst van de grotere beloning om een grotere en directere invloed uit te oefenen op de richting van de daaropvolgende keuze. Dit is in overeenstemming met een recente studie bij mensen, waarin D2-antagonisme de keuzemogelijkheden verhoogde die gepaard gaan met hogere beloningskansen en corresponderende veranderingen in PAC-activiteit van het ventromediale (Jocham et al., 2011). Gezamenlijk laten deze bevindingen zien dat PFC D1- en D2-receptoren afzonderlijke, maar complementaire bijdragen aan de besluitvorming vormen. D1-receptoractiviteit bevordert de keuze voor grotere, nog onzekere of duurdere beloningen, terwijl D2-receptoren de onmiddellijke impact verzachten die grotere, probabilistische beloningen uitoefenen op keuzebelasting, waardoor het vermogen om gedrag op de lange termijn aan te passen, wordt verhoogd wanneer de waarschijnlijkheid om deze beloningen te verkrijgen veranderingen.
Effecten van D1 / D2-receptorstimulatie
Intra-PFC-infusies van D1-receptoragonist SKF81297, binnen doseringsbereiken waarvan is aangetoond dat ze differentiële effecten hebben op andere vormen van cognitie (aandacht, werkgeheugen), veranderden de risicovolle keuze niet significant, hoewel deze behandelingen de voorkeur voor de grote / risicovolle hendel, het meest opvallend bij de lage dosis. Interpretatie van dit nuleffect moet voorzichtig worden benaderd, omdat deze niet-monotone dosis / responseffecten erop duiden dat SKF81297 een effectief dosisbereik heeft dat smaller is dan voor andere cognitieve functies. Bovendien veranderde de 0.1 μg-dosis aanzienlijk het keuzepatroon, waardoor de win-stay-prestaties verbeterden en de tendens van loss-shift afnam, waarbij ratten eerder de grote / risicovolle hefboom kiezen na zowel beloningen als beloningsverlies. Niettemin geeft het feit dat toenemende doses SKF81297 de keuze niet significant veranderden aan dat supranormale stimulatie van PFC D1-receptoren de besluitvorming over risico's en voordelen niet wezenlijk verstoort. In tegenstelling daarmee verminderen vergelijkbare behandelingen de keuze voor grotere, vertraagde beloningen (Loos et al., 2010), waardoor verdere ondersteuning wordt geboden dat verschillende soorten kosten / baten-besluitvorming farmacologisch kunnen worden gedissocieerd.
De D2-agonist-quinpirol veroorzaakte een echte "beperking" in de besluitvorming, waardoor de disconteringscurve aanzienlijk werd afgeplat, waarbij ratten geen waarneembare discontering vertoonden bij veranderingen in beloningskansen. Keuze van de optie met vier pellets was verminderd in het blok 100% (wanneer dit het meest voordelig was), maar nam toe in het blok 12.5% (wanneer dit het minst voordelig is). Na stimulatie met D2 veranderde het totale aandeel van grote / risicovolle keuzes ten opzichte van zout (~73%) niet, maar dieren waren volledig ongevoelig voor veranderingen in deze kansen. Aldus interfereerde excessieve D2-receptoractivering sterk met het vermogen om de keuze aan te passen, kennelijk ertoe leidend dat ratten een eenvoudigere afwisselingsstrategie over blokken gebruikten terwijl ze een vooroordeel naar de grote / risicovolle hefboom handhaafden. Deze bevinding, in combinatie met de effecten van eticlopride, suggereert dat de relatieve niveaus van D2 (in plaats van D1) receptortoon in de mediale PFC een kritieke impact hebben op dit aspect van de besluitvorming, en het verhogen of verlagen van deze activiteit kan de prestaties beïnvloeden.
Het nadelige keuzepatroon geproduceerd door quinpirol vertoont een opvallende gelijkenis met dat wat wordt veroorzaakt door het verminderen van de motivatie voor voedsel door langdurig vrij voeren (St. Onge en Floresco, 2009). Deze aanvullende bevindingen maken het verleidelijk om te speculeren dat ze gerelateerde fenomenen kunnen zijn. Er zijn inderdaad veranderingen in mediale PFC DA-efflux voorgesteld om een gegeneraliseerde voedselbeloning of motivatie-stimuleringssignaal te weerspiegelen (Ahn en Phillips, 1999; Winstanley et al., 2006). Aldus kunnen veranderingen in de hoeveelheid beloning verkregen in de loop van de tijd aan de PFC worden gesignaleerd door overeenkomstige fluctuaties in mesocorticale DA-niveaus die, via acties op D2-receptoren, kunnen worden gebruikt om veranderingen in de hoeveelheid beloning verkregen in de tijd te detecteren en veranderingen in keuzebias. Hieruit volgt dat overstromende D2-receptoren dit dynamische signaal kunnen verstoren, wat uiteindelijk tot meer statische patronen van keuze zou kunnen leiden.
Dissocieerbare bijdragen van PFC D1- en D2-receptoren aan risicogebaseerde besluitvorming
De vraag blijft waarom blokkade van D1- of D2-receptoren tegengestelde effecten zou moeten hebben op risicovolle keuzes, aangezien endogene DA beide receptoren activeert. Hedendaagse theorie over hoe deze receptoren differentieel de PFC neurale netwerkactiviteit beïnvloeden, kan inzicht verschaffen in deze kwestie (Durstewitz et al., 2000; Seamans en Yang, 2004). Er is voorgesteld om D1-receptoren de invloed van zwakke inputs te verminderen en de netwerkactiviteit te stabiliseren, zodat een enkele representatie de PFC-output domineert. Omgekeerd verzwakt de D2-activiteit remmende invloeden, waardoor neurale neuronenensembles van PFC meerdere stimuli / representaties kunnen verwerken, waardoor deze netwerken in een meer labiele staat worden geplaatst die veranderingen in representaties mogelijk maken.
Tijdens verschillende fasen van de probabilistische verdisconteringstaak die hier wordt gebruikt, moeten dieren op sommige punten ofwel hun weergave van de relatieve waarde van de grote / risicovolle optie handhaven (binnen een waarschijnlijkheidsblok) of wijzigen (over blokken heen). De tegengestelde effecten van D1 / D2-antagonisme die hier worden beschreven, kunnen dus verschillende bijdragen van deze receptoren weerspiegelen tijdens verschillende fasen van de taak. D1-activiteit kan de weergave van de relatieve langetermijnwaarde van de risicovolle optie in een bepaald blok stabiliseren, waarbij de voorkeur voor bias behouden blijft, zelfs wanneer een riskante keuze leidt tot beloningsmiswijzing (het "in de gaten houden van de prijs"). Blokkering van deze receptoren zou dieren gevoeliger maken voor beloningsveronachtzaming (dwz het vergroten van de tendens van loss-shift), en risicovolle keuzes verminderen. Omgekeerd, aangezien de grote / risicovolle optie minder beloningen oplevert over blokken, kunnen D2-receptoren (mogelijk op een andere neuronale populatie) aanpassingen in waardeaanduidingen vergemakkelijken. Als zodanig zou het verminderen van hun activiteit het bijwerken van deze representaties en overeenkomstige veranderingen in keuzebelasting verstoren. Dit model kan ook gedeeltelijk rekening houden met de effecten van toenemende D1- en D2-receptoractiviteit, die naar verwachting zou leiden tot een meer persistente keuze van de grote / risicovolle optie of een "hyperflexibele" toestand zou opwekken, respectievelijk. Onze bevindingen suggereren dus dat de PFC DA-toon een kritische en complexe bijdrage levert aan de risico-inschatting. Door een goede balans te vinden tussen de D1 / D2-receptoractiviteit, kan mesocorticale DA helpen kosten / baten-beslissingen te verfijnen tussen opties van variërende omvang en onzekerheid, waarbij ofwel de exploitatie van huidige gunstige omstandigheden wordt bevorderd, ofwel meer winstgevende onderzoeken worden uitgevoerd wanneer de omstandigheden veranderen.
voetnoten
Dit werk werd ondersteund door een subsidie van de Canadian Institutes of Health Research (MOP 89861) aan SBFSBF is een Michael Smith Foundation voor Health Research Senior Scholar en JRSO is de ontvanger van beurzen van de Natural Sciences and Engineering Research Council van Canada en de Michael Smith Foundation for Health Research.
Correspondentie moet worden gericht aan Dr. Stan B. Floresco, Afdeling Psychologie en Hersenenonderzoekscentrum, Universiteit van British Columbia, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, [e-mail beveiligd]
Copyright © 2011 de auteurs 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
Referenties
1. ↵
1. Ahn S,
2. Phillips AG
(1999) Dopaminerge correlaten van sensorisch-specifieke verzadiging in de mediale prefrontale cortex en nucleus accumbens van de rat. J Neurosci 19: RC29, (1-6).
Abstract / GRATIS volledige tekst
2. ↵
1. Bardgett ME,
2. Depenbrock M,
3. Downs N,
4. Punten M,
5. Groen L
(2009) Dopamine moduleert op inspanning gebaseerde besluitvorming bij ratten. Gedrag Neurosci 123: 242-251.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Bari A,
2. Eagle DM,
3. Mar AC,
4. Robinson ES,
5. Robbins TW
(2009) Dissocieerbare effecten van noradrenaline-, dopamine- en serotonine-opnameblokkade bij stoptaakprestaties bij ratten. Psychopharmacology 205: 273-283.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Kardinaal RN,
2. Howes NJ
(2005) Effecten van laesies van de nucleus accumbens kern op de keuze tussen kleine bepaalde beloningen en grote onzekere beloningen bij ratten. BMC Neurosci 6: 37.
CrossRefMedline
5. ↵
1. Kardinaal RN,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2000) De effecten van d-amfetamine, chloordiazepoxide, alfa-flupenthixol en gedragsmanipulaties op de keuze van gesignaleerde en niet-gearceerde vertraagde wapening bij ratten. Psychopharmacology 152: 362-375.
CrossRefMedline
6. ↵
1. Chudasama Y,
2. Robbins TW
(2004) Dopaminerge modulatie van visuele aandacht en werkgeheugen in de prefrontale cortex van het knaagdier. Neuropsychopharmacology 29: 1628-1636.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Neven MS,
2. Wei W,
3. Salamone JD
(1994) Farmacologische karakterisatie van de prestaties bij een gelijktijdige procedure voor het persen / toedienen van de hefboom: effecten van dopamine-antagonisten, cholinomimetische, sedatieve en stimulerende geneesmiddelen. Psychopharmacology 116: 529-537.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Denk F,
2. Walton ME,
3. Jennings KA,
4. Scherpe T,
5. Rushworth MF,
6. Bannerman DM
(2005) Differentiële betrokkenheid van serotonine- en dopamine-systemen bij kosten-batenbeslissingen over vertraging of inspanning. Psychopharmacology 179: 587-596.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Durstewitz D,
2. Seamans JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) Neurocomputationele modellen van werkgeheugen. Nat Neurosci 3 (Suppl): 1184-1191.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O
(2006) Mesocorticale dopaminemodulatie van executieve functies: voorbij werkgeheugen. Psychopharmacology 188: 567-585.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Floresco SB,
2. Whelan JM
(2009) Storingen in verschillende vormen van kosten / baten-besluitvorming veroorzaakt door herhaalde blootstelling aan amfetamine. Psychopharmacology 205: 189-201.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Vexelman C,
5. Tse MT
(2006) Meerdere dopaminereceptorsubtypen in de mediale prefrontale cortex van de rat reguleren set-shifting. Neuropsychopharmacology 31: 297-309.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Floresco SB,
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) Dopaminerge en glutamaterge regulatie van inspanning en op vertragingen gebaseerde besluitvorming. Neuropsychopharmacology 33: 1966-1979.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Floresco SB,
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Winstanley CA
(2008b) Cortico-limbisch-striatale circuits die verschillende vormen van kosten-baten-besluitvorming onderkennen. Cogn Affect Behav Neurosci 8: 375-389.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S,
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) Fundamentele bijdrage van de basolaterale amygdala aan verschillende vormen van besluitvorming. J Neurosci 29: 5251-5259.
Abstract / GRATIS volledige tekst
16. ↵
1. Granon S,
2. Passetti F,
3. Thomas KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Robbins TW
(2000) Verbeterde en verminderde aandachtsprestaties na infusie van D1-dopaminerge receptormiddelen in de prefrontale cortex van de rat. J Neurosci 20: 1208-1215.
Abstract / GRATIS volledige tekst
17. ↵
1. Haluk DM,
2. Floresco SB
(2009) Ventrale striatale dopaminemodulatie van verschillende vormen van gedragsflexibiliteit. Neuropsychopharmacology 34: 2041-2052.
CrossRefMedline
18. ↵
1. Hutton SB,
2. Murphy FC,
3. Joyce EM,
4. Rogers RD,
5. Cuthbert I,
6. Barnes TR,
7. McKenna PJ,
8. Sahakian BJ,
9. Robbins TW
(2002) Besluitvormingstekort bij patiënten met first-episode en chronische schizofrenie. Schizophr Res 55: 249-257.
CrossRefMedline
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA,
3. Ullsperger M
(2011) Dopamine-gemedieerde versterkende leersignalen in het striatum en de ventromediale prefrontale cortex liggen ten grondslag aan op waarden gebaseerde keuzes. J Neurosci 31: 1606-1613.
Abstract / GRATIS volledige tekst
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. Counotte DS,
5. Schoffelmeer AN,
6. Smit AB,
7. Spijker S,
8. van Gaalen MM
(2010) Dopaminereceptor D1 / D5-genexpressie in de mediale prefrontale cortex voorspelt de impulsieve keuze bij ratten. Cereb Cortex 20: 1064-1070.
Abstract / GRATIS volledige tekst
21. ↵
1. McLean A,
2. Rubinsztein JS,
3. Robbins TW,
4. Sahakian BJ
(2004) De effecten van tyrosine depletie bij normale gezonde vrijwilligers: implicaties voor unipolaire depressie. Psychopharmacology 171: 286-297.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G,
4. Pascual-Sedano B,
5. Gironell A,
6. Kulisevsky J
(2007) Gecontroleerde studie van besluitvorming en cognitieve stoornissen bij de ziekte van Parkinson. Mov Disord 22: 1430-1435.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) De hersenen van de rat in stereotaxische coördinaten (Academic, San Diego), Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) De effecten van dopamine D (1) receptorblokkade in de prelimbisch-infralimbische gebieden op gedragsflexibiliteit. Leer Mem 9: 18-28.
Abstract / GRATIS volledige tekst
25. ↵
1. Rogers RD,
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R,
6. Wynne K,
7. Baker NB,
8. Hunter J,
9. Carthy T,
10. Booker E,
11. Londen M,
12. Deakin JF,
13. Sahakian BJ,
14. Robbins TW
(1999) Ontbindbare tekorten in de beslissingskennis van chronische amfetaminemisbruikers, opiaatgebruikers, patiënten met focale schade aan de prefrontale cortex en van tryptofaan ontdane normale vrijwilligers: bewijs voor monoaminerge mechanismen. Neuropsychopharmacology 20: 322-339.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Schweimer J,
2. Hauber W
(2006) Dopamine D1-receptoren in de cortex anterior cingulate reguleren inspanningsbeslissingen. Leer Mem 13: 777-782.
Abstract / GRATIS volledige tekst
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S,
3. Hauber W
(2005) Betrokkenheid van catecholamine neurotransmissie in het anterieure cingula van de rat bij inspanningsgerelateerde besluitvorming. Gedrag Neurosci 119: 1687-1692.
CrossRefMedline
28. ↵
1. Seamans JK,
2. Yang CR
(2004) De belangrijkste kenmerken en mechanismen van dopaminemodulatie in de prefrontale cortex. Prog Neurobiol 74: 1-58.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Seamans JK,
2. Floresco SB,
3. Phillips AG
(1998) D1-receptormodulatie van hippocampus-prefrontale corticale circuits die ruimtelijk geheugen integreren met uitvoerende functies bij de rat. J Neurosci 18: 1613-1621.
Abstract / GRATIS volledige tekst
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) Dopaminergische modulatie van risicogebaseerde besluitvorming. Neuropsychopharmacology 34: 681-697.
CrossRefMedline
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC,
3. Floresco SB
(2010) Differentiële effecten van dopaminerge manipulaties op risicovolle keuzes. Psychopharmacology 211: 209-221.
CrossRefMedline
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) Pre-frontale corticale bijdrage aan risicogebaseerde besluitvorming. Cereb Cortex 20: 1816-1828.
Abstract / GRATIS volledige tekst
33. ↵
1. Stop CM,
2. Floresco SB
(2011) Bijdragen van de nucleus accumbens en zijn subregio's aan verschillende aspecten van risicogebaseerde besluitvorming. Cogn Affect Behav Neurosci 11: 97-112.
CrossRefMedline
34. ↵
1. van Gaalen MM,
2. van Koten R,
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) Kritieke betrokkenheid van dopaminerge neurotransmissie bij impulsieve besluitvorming. Biol Psychiatry 60: 66-73.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Williams GV,
2. Goldman-Rakic PS
(1995) Modulatie van geheugenvelden door dopamine D1-receptoren in prefrontale cortex. Natuur 376: 572-575.
CrossRefMedline
36. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Robbins TW
(2005) Interacties tussen serotonine en dopamine bij de controle van de impulsieve keuze bij ratten: therapeutische implicaties voor stoornissen in de impulsbeheersing. Neuropsychopharmacology 30: 669-682.
Medline
37. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Kardinaal RN,
5. Robbins TW
(2006) Dubbele dissociatie tussen serotonerge en dopaminerge modulatie van mediale prefrontale en orbitofrontale cortex van impulsieve keuze. Cereb Cortex 16: 106-114.
Abstract / GRATIS volledige tekst
;
