Dopamine D2-receptoren en striatopallidal transmissie in verslaving en obesitas (2013)

Het verlies van controle over de voedselconsumptie bij obese personen die worstelen en niet in staat zijn hun lichaamsgewicht onder controle te houden, is in veel opzichten vergelijkbaar met de dwangmatige inname van geneesmiddelen die wordt waargenomen bij drugsverslaafden [1,2]. Op basis van deze overeenkomsten werd verondersteld dat analoge of zelfs homologe mechanismen kunnen bijdragen aan deze dwangmatige gedragingen [1,3-6]. Interessant is dat humane beeldvormingsonderzoeken hebben aangetoond dat de beschikbaarheid van dopamine D2-receptor (D2R) over het algemeen lager is in het striatum van obesitas in vergelijking met magere individuen [7 ••, 8 ••, 9]. Gelijkaardige tekortkomingen in de beschikbaarheid van D2R worden ook waargenomen bij mensen die lijden aan stoornissen in het gebruik van middelen [10-12]. Personen die de TaqIA A1-allel, wat resulteert in ~ 30-40% reductie in striatale D2R's in vergelijking met diegene die het allel niet dragen [13-15], zijn oververtegenwoordigd in obese en drugsverslaafde populaties [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Vandaar dat veranderingen in striatale D2R's potentieel kunnen bijdragen aan het ontstaan ​​van dwangmatig eten of drugsgebruik bij respectievelijk obesitas en verslaving.

Dopamine D2-receptoren in verslaving en obesitas

Onlangs hebben we onderzocht of dwangmatig voedingsgedrag, gemeten aan de hand van smakelijke voedselconsumptie die resistent is tegen de onderdrukkende effecten, bestraffing (of aanwijzingen die straf voorspellen) naar voren komt bij ratten met uitgebreide toegang tot een smakelijk dieet dat hyperfagie en overmatige gewichtstoename triggert. We voorzagen ratten van vrijwel onbeperkte dagelijkse toegang tot een "cafetariadieet", bestaande uit een selectie van zeer smakelijke energierijke voedselproducten die in de meeste cafetaria's commercieel verkrijgbaar zijn en automaten voor menselijke consumptie, zoals cheesecake en spek, die bij knaagdieren veel overgewicht veroorzaken zoals hun menselijke equivalenten ratten [19,20]. Toen deze ratten aankwamen, toonden ze eetgedrag dat resistent was tegen de onderdrukkende effecten van aanwijzingen die het begin van aversieve footshock voorspellen [21 ••]. Een vergelijkbare dwangmatig-achtige inname wordt waargenomen bij ratten die reageren op cocaïne-infusie na een periode van langdurige toegang tot het medicijn [22,23 ••].

INaast de buitensporige adipositas en dwangmatig eten hadden cafetariadieetratten ook een verminderde expressie van D2R's in striatum [21 ••]. We hebben daarom onderzocht of knockdown van striatale D2R's de opkomst van een compulsief-achtige inname in cafetaria-dieetratten kan versnellen. Gezien het feit dat lentivirus zeer lage snelheden van retrograde transport ondergaat, zorgde deze benadering ervoor dat postsynaptische D2R's op neuronen in het striatum, en niet die welke presynaptisch op dopamine-ingangen lagen, beïnvloed werd door deze manipulatie [21 ••]. Striatal D2R knockdown versnelde inderdaad de opkomst van een compulsief-achtige consumptie van calorisch dichte eetbare voedingsmiddelen. Echter, striatale D2R knockdown activeerde geen compulsieve respons voor standaard voer, wat suggereert dat dieren een combinatie van D2R knock-down en zelfs een zeer beperkte blootstelling aan het smakelijke voedsel moesten ervaren voordat er dwangmatigheid opdook [21 ••]. Verrassend genoeg zijn de effecten van het verstoren van striatale D2R-signalering op dwangmatige patronen van medicijninname nog niet beoordeeld.

Striatopallidal transmissie en medicijnbeloning

De belangrijkste MSN-projectie-neuronen zijn verantwoordelijk voor 90-95% van de neuronen in het striatum. De MSN's zijn over het algemeen gescheiden in twee discrete populaties, de directe en indirecte pathway neuronen genoemd, hoewel deze karakterisering vrijwel zeker een over-simplificatie is van de connectiviteit van striatale MSN's; Zie bijvoorbeeld Ref. [24-26]. Tde directe pathway MSN's, ook bekend als striatonigrale neuronen, express dopamine D1-receptoren (D1R's) en projecteren rechtstreeks van het striatum naar de substantia nigra pars reticulata (SNr) en het interne segment van de globus pallidus (GPi). De indirecte path MSN's, ook bekend als striatopallidal neurons, brengen D2R's tot expressie en projecteren indirect van het striatum naar de SNr / GPi via het externe segment van de globus pallidus (GPe) en subthalamic nucleus (STN).

Activering van striatonigrale neuronen vergemakkelijkt in het algemeen het voorwaartse bewegingsgedrag, terwijl de striatopallidal neuronen een tegenovergestelde remmende invloed uitoefenen. Naast de striatopallidal neuronen, drukken cholinergische interneuronen in striatum ook D2R's uit [27, 28 ••, 29]. Deze heterogeniteit van D2R-expressie in striatum heeft gecompliceerde pogingen gedaan om de mechanismen te begrijpen waarmee D2R's kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van compulsieve medicatie en voedselinname. Echter, de ontwikkeling van muizen die Cre recombinase tot expressie brengen binnen gedefinieerde populaties van neuronen, gekoppeld aan de opkomst van Cre-afhankelijke technieken om de activiteit van Cre-expresserende neuronen, zoals optogenetica [• 30] en Designer Receptors die exclusief worden geactiveerd door Designer Drugs (DREADD's) [31,• 32], begint de bijdrage van specifieke populaties van striatale cellen aan de inname van drugs en voedsel te definiëren. Zoals hieronder samengevat onthullen deze nieuwe benaderingen belangrijke bijdragen van D2 tot expressie brengende neuronen in striatum om de stimulerende en belonende eigenschappen van verslavende geneesmiddelen tegen te werken, en ook tegen de opkomst van inflexibele, dwangmatige patronen van voedsel of drugsgebruik.

Striatopallidal neuronen maar geen cholinerge interneuronen brengen adenosine 2A-receptoren tot expressie (A2AR). Op basis van dit feit gebruikten Durieux en collega's A2AR-Cre-muizen om de expressie van difterietoxinereceptoren in (DTR) in striatopallidal neuronen aan te sturen, en injecteerden de dieren vervolgens met difterietoxine om zeer specifieke laesies van deze neuronen te induceren [33 ••]. Deze manipulatie veroorzaakte een diepe hyperlocomotie en een duidelijke toename van de gevoeligheid voor de lonende effecten van amfetamine [33 ••]. Lobo en collega's rapporteerden vervolgens dat gerichte deletie van tropomyosinegerelateerd kinase B (TrkB), de receptor voor hersenafhankelijke neurotrope factor (BDNF), in striatonigraal de belonende eigenschappen van cocaïne verminderde, terwijl TrkB knock-out in D2 tot expressie brengende MSN's verbeterde cocaïnebeloning [34 ••]. Bovendien verhoogde de knock-out van TrkB in D2-expresserende MSN's hun prikkelbaarheid, met optogenetische stimulatie hiervan versmolten deze neuronen op vergelijkbare wijze de cocaïnebeloning [34 ••]. Meer recent hebben Neumeier en collega's DREADD's gebruikt om te laten zien dat remming van striatonigrale neuronen de opkomst van gesensibiliseerde locomotorische responsen tegen amfetamine blokkeerde, terwijl remming van striatopallidal neuronen verhoogde sensitisatie [• 35]. Deze bevindingen suggereren dat striatopallidal signalering beloningsgerelateerde processen tegenwerkt en kan beschermen tegen voor verslaving relevante neuroplasticiteit.

Striatopallidal transmissie en dwangmatig drugsgebruik

Meer recente bevindingen hebben de striatopallidal signalering geïmpliceerd in "flexibel" reageren - het vermogen om niet meer te reageren wanneer het volhouden van het gedrag negatieve gevolgen kan hebben - verstoring waarbij het ontstaan ​​van compulsiviteit waarschijnlijk wordt veroorzaakt. Kravitz en collega's ontdekten dat optogenetische stimulatie van striatopallidal neurons resulteerde in strafachtige reacties bij dieren, weerspiegeld in het vermijden van de optische stimulatie [• 36]. Met behulp van celspecifieke expressie van tetanustoxine om de afgifte van neurotransmitters te blokkeren, ontdekten Nakanishi en collega's dat verstoring van striatopallidal signalering het vermogen van dieren om een ​​remmend vermijdingsgedrag te leren (vermijden van een omgeving waarin elektrische voetschokken werden afgeleverd) [37 ••]. Met behulp van dezelfde tetanustoxinebenadering, ontdekten Nakanishi en collega's ook dat verstoring van de striatopallidal transmissie inflexibel gedrag in muizen veroorzaakte, waarbij ze hun gedrag niet konden veranderen in reactie op gealilleerde taakongevallen [38]. Deze bevindingen komen overeen met een rol voor striatopallidal neuronen bij het reguleren van gedragsflexibiliteit, een belangrijke rol die het schakelen tussen verschillende gedragsstrategieën faciliteert om de beloningsmogelijkheden te maximaliseren [38]. Daarom kan geneesmiddel-geïnduceerde plasticiteit in striatopallidal neuronen die resulteert in hun verminderde activiteit mogelijk inflexibele, compulsief-achtige patronen van drugsgebruik gedrag veroorzaken. Consistent met deze mogelijkheid hebben Alvarez en zijn collega's onlangs aangetoond dat synaptische versterking op MSN's die D2 tot expressie brengen in nucleus accumbens optreedt bij muizen met een voorgeschiedenis van intraveneuze cocaïne zelftoediening [39 ••]. Deze synaptische versterking was omgekeerd gecorreleerd met de opkomst van compulsief-achtige cocaïne-respons [39 ••]. Bovendien namen DREADD-gemedieerde remming of optische stimulatie van striatopallidal neuronen respectievelijk toe of af, dwangmatig reageren op cocaïne bij muizen [39 ••].

Striatopallidal transmissie en dwangmatig eten

TDeze bovenstaande bevindingen bieden direct bewijs ter ondersteuning van een sleutelrol voor D2-expresserende MSN's bij het reageren op compulsieve cocaïne. Dit roept de belangrijke vraag op of striatopallidal neurons ook betrokken zijn bij het dwangmatig consumeren van smakelijk voedsel bij obesitas. Verrassend genoeg is deze mogelijkheid nog niet onderzocht en dit is een grote lacune in kennis. Toch zijn er intrigerende aanwijzingen dat dit in feite het geval kan zijn. Zoals hierboven opgemerkt, worden A2AR's dicht tot expressie gebracht door striatopallidal neurons [40]. Als zodanig wordt van farmacologische middelen die de A2AR-activiteit moduleren verwacht dat ze bij voorkeur de AXAPUMXAR-agonisten van de striatopallidal transmissie beïnvloeden, die de striatopallidal transmissie verhogen, het verminderde gebruik van zowel zeer smakelijk als standaardvoer bij ratten [41] en verminderde hefboomdruk voor voedselbeloningen [42]. Omgekeerd verhoogde de farmacologische blokkade van A2A-receptoren de smakelijke voedselconsumptie wanneer deze alleen werd toegediend, en verbeterde de smakelijke voedselinname veroorzaakt door intra-accumbens toediening van een μ-opioïde receptoragonist (DAMGO) [43]. TDeze bevindingen doen denken aan de remmende effecten van indirecte stimulatie van de route op de hierboven beschreven medicijnbeloning, en suggereren dat indirecte MSN's met indirecte route door D2 de voedselinname kunnen reguleren op vrijwel dezelfde manier als waarop ze geneesmiddelenbeloningen reguleren.

Conclusies en toekomstperspectieven

De bovenstaande bevindingen ondersteunen een contextueel kader waarin langdurig drugsgebruik of gewichtstoename adaptieve reacties in striatopallidal neuronen aanstuurt, resulterend in inflexibele innamepatronen die van nature meer dwangmatig worden. Daarom is het waarschijnlijk dat een belangrijk gebied van toekomstige activiteit in obesitasonderzoek de precieze rol van striatopallidal neuronen bij het reguleren van het ontstaan ​​van dwangmatig eten zal bepalen. Het zal ook belangrijk zijn om te bepalen of het verbeteren van dit soort inflexibele voeding de basis kan vormen voor effectieve strategieën om gewichtsverlies op de lange termijn te bereiken. Een ander onderzoeksgebied dat waarschijnlijk van groot belang is in zowel het verslavings- als het obesitasveld zal beter de rol van D2-receptoren op cholinerge interneuronen definiëren. Optische remming van cholinerge interneuronen in striatum schaft de lonende effecten van cocaïne af [44]. D2-receptoren op cholinerge interneuronen reguleren de karakteristieke pauzespatten van het afvuren van deze cellen als reactie op saillante stimuli door interacties met nicotine-acetylcholinereceptoren (nAChR's) die presynaptisch op dopamineterminals zijn gelokaliseerd [28]. Interessant is dat antagonisme van nAChR's een compulsief-achtige escalatie van cocaïne-inname bij ratten met uitgebreide toegang tot het medicijn belemmert [45]. Daarom zal het belangrijk zijn om te bepalen of de signalering van D2-receptoren in striatale cholinerge interneuronen ook bijdraagt ​​tot compulsief drugsgebruik en voedingsgedrag.

Danksagung

voetnoten

Referenties en aanbevolen literatuur