Verhoogde impulsiviteit vertraagt ​​de overgang naar dorsolaterale striatale dopamine controle van het zoeken naar cocaïne (2014)

Biologische Psychiatrie Volume 76, Issue 1, Pagina's 15-22, 1 juli 2014

Ontvangen: mei 21, 2013; Verkregen in gewijzigde vorm: september 18, 2013; Geaccepteerd: september 18, 2013; Gepubliceerd online: oktober 23, 2013
 
 

Achtergrond

De ontwikkeling van slecht aangepaste gewoonten om drugs te zoeken vindt plaats in combinatie met een ventrale tot dorsale striatale verschuiving in dopaminerge controle over gedrag. Hoewel deze gewoonten zich snel ontwikkelen naarmate het drugsgebruik voortduurt, voorspelt hoge impulsiviteit verlies van controle over het zoeken naar en nemen van medicijnen. Of impulsiviteit de overgang vergemakkelijkt naar dorsolaterale striatum (DLS), dopamine-afhankelijke cocaïne-zoekende gewoonten of dat impulsiviteit en cocaïne-geïnduceerde intrastriatale verschuivingen additieve processen zijn, is niet bekend.

Methoden

Hoge en laag-impulsieve ratten geïdentificeerd in de vijf-keuze seriële reactietijdstaak werden getraind om zelf cocaïne (.25 mg / infuus) toe te dienen met infusies die plaatsvonden in de aanwezigheid van een cue-light geconditioneerde stimulus. Dopamine-transmissie werd geblokkeerd in de DLS na drie stadia van training: vroeg, transitie en laat stadium, door bilaterale intracraniale infusies van α-flupenthixol (0, 5, 10 of 15 μg / side) tijdens 15-min-zoektocht naar cocaïne testsessies waarin elke reactie werd versterkt door een cocaïne-geassocieerde geconditioneerde stimuluspresentatie.

Resultaten

Bij testen in een vroeg stadium werd geen van beide groepen getroffen door DLS-dopaminereceptorblokkade. In overgangstestproeven vertoonden laag-impulsieve ratten een significante dosis-afhankelijke vermindering van het zoeken naar cocaïne, terwijl hoog-impulsieve ratten nog steeds niet beïnvloed werden door a-flupenthixol-infusies. In de laatste, laat-stadium-zoekende test, vertoonden beide groepen dosis-afhankelijke gevoeligheid voor dopamine-receptorblokkade.

Conclusies

De resultaten tonen aan dat hoge impulsiviteit gepaard gaat met een vertraagde overgang naar DLS-dopamine-afhankelijke controle over het zoeken naar cocaïne. Dit suggereert dat, als impulsiviteit een verhoogde neiging tot verslaving verleent, het niet eenvoudigweg door een snellere ontwikkeling van gewoonten is, maar in plaats daarvan door interagerende corticostriatale en striato-striatale processen die uiteindelijk leiden tot slecht aangepaste gewoonten om drugs te zoeken.

Toenemend bewijs suggereert dat verslaving het gevolg is van de convergentie van verschillende neurobiologische aanpassingen bij kwetsbare personen, wat uiteindelijk resulteert in het verlies van controle over maladaptief zoeken naar drugs (1, 2, 3). Blootstelling aan verslavende drugs, zoals cocaïne, tast niet alleen executieve processen aan, resulterend in impulsbestrijdingsstoornissen en gedragsinflexibiliteit (4), maar het vergemakkelijkt ook de ontwikkeling van gewoonten om drugs te zoeken (3, 5, 6), waardoor instrumentale acties worden geleverd die bestand zijn tegen de onmiddellijke gevolgen en de motivationele betekenis (6, 7). Verslavende geneesmiddelen activeren aanpassingen in de corticostriatale circuits, waaronder vermindering van de metabole activiteit en D2-dopaminereceptoren, die aanvankelijk beperkt zijn tot de ventrale limbische gebieden van het striatum en de prefrontale cortex maar uiteindelijk de meer dorsolaterale, associatieve en cognitieve territoria van deze structuren omvatten (8, 9, 10). Deze progressieve verschuiving van limbische naar cognitieve corticostriatale netwerken die optreedt in de loop van de verslaving (11) vindt plaats naast een overgang van de nucleus accumbens naar het dorsolaterale striatum (DLS) op de locus van controle over het zoeken naar en nemen van medicijnen (12) en de bijbehorende onbalans in fronto-striatale en striato-striatale functionele koppeling (13) weergegeven door voormalige en huidige verslaafden.

Studies bij dieren hebben verder aangetoond dat deze ventrale naar DLS verschuiving in de controle over het zoeken naar geneesmiddelen (14, 15) wordt niet alleen geassocieerd met de ontwikkeling van de gebruikelijke respons voor het geneesmiddel, zoals beoordeeld met devaluatieprocedures (3, 6) maar weerspiegelt ook de opkomst van dwangmatig cocaïne zoeken (16). De laatste, een kenmerk van verslaving (17), wordt voorspeld door de gedragskenmerken van hoge impulsiviteit (18), die geassocieerd is met een lage beschikbaarheid van D2 / 3 dopamine-receptor in het ventrale striatum (19). Dit heeft geleid tot hypotheses die suggereren dat impulsiviteit en gewoonten, met hun striatale dopaminerge substraten, een rol spelen tijdens de ontwikkeling van cocaïneverslaving, maar de neurobiologische basis van deze interactie is onbekend. Neurocomputational learning theorie-gebaseerde, acteur-criticus modellen van basale ganglia-functie (20) suggereren dat hoge impulsiviteit en de bijbehorende lage D2 dopaminereceptorbeschikbaarheid in het ventrale striatum de overgang naar DLS-controle over zelfsturing door geneesmiddelen vergemakkelijkt. Wij en anderen hebben echter gesuggereerd dat het dwangmatig zoeken naar drugs in verslaving in plaats daarvan het gevolg kan zijn van een zwakke remmende controle over een tamelijk onafhankelijk gevestigde, door drugs beïnvloede, maladaptieve stimulerende gewoonte (4, 21).

We onderzochten daarom direct of hoge impulsiviteit interageert met de rekrutering van dopamine-afhankelijke DLS-controle over cocaïnezoekend gedrag gedurende een langere periode van cocaïne zelftoediening. Om dit te doen, onderzochten we de effecten van bilaterale infusies van de dopamine receptor antagonist α-flupenthixol in de DLS van ratten geïdentificeerd als hoog (HI) en laag impulsief (LI) in de 5-keuze seriële reactietijdstaak (5-CSRTT ), op gedragsgestuurd cocaïnetransportgedrag in vroege, overgangs- en latere stadia van opleiding in het kader van een tweede-orde schema voor versterking van cocaïne (22). Onder deze omstandigheden hebben we eerder aangetoond dat het zoeken naar cocaïne afhankelijk wordt van dopamine-overdracht in de DLS (14, 18, 23), en de functionele rekrutering van dit dopaminerge mechanisme is een neurobiologische marker voor de opkomst van drugszoekende gewoonten (3, 6).

Methods and Materials

vakken

Veertig mannelijke Lister Hooded-ratten (Charles River Laboratories, Kent, Verenigd Koninkrijk) met een gewicht van ongeveer 300 g bij aankomst werden gehuisvest zoals eerder beschreven (23). Experimenten werden uitgevoerd in overeenstemming met de United Kingdom 1986 Animals (Scientific Procedures) Act.

5-CSRTT

Apparaat en procedure. Het 5-CSRTT-apparaat is elders in detail beschreven (24, 25) (Supplement 1). De trainingsprocedure was identiek aan die eerder beschreven (18). Elke trainingssessie begon met het verlichten van de operante kamer door een huislicht en de levering van een voedselpellet in het tijdschrift. Door het magazijnpaneel open te duwen en deze pellet te verzamelen, startte de eerste proef. Na een vast intertrieel interval (ITI) werd een lampje aan de achterzijde van een van de responsopeningen kort verlicht. Reacties in dit diafragma binnen een beperkte periode (5 sec) werden versterkt door de levering van een voedselpellet in het tijdschrift (juiste antwoorden). Reacties in een niet-verlichte opening werden geregistreerd als onjuiste antwoorden en werden bestraft met een time-outperiode van 5-sec. Niet reageren binnen de periode van het beperkte aantal dagen geteld als een omissie en werd eveneens bestraft. Aanvullende responsen in elk diafragma vóór het verzamelen van voedsel (persistente antwoorden) werden geregistreerd maar niet bestraft. Reacties die in een opening werden gemaakt vóór het begin van de doelstimulus of voortijdige reacties, werden bestraft met een time-outperiode van 5-sec. Tijdens trainingssessies werd de ITI geleidelijk verhoogd en de stimulusduur werd geleidelijk verlaagd (25). Proefpersonen werden geacht de taak te hebben verworven wanneer de nauwkeurigheid> 75% was en de weglatingen minder dan 20% waren, terwijl de stimulusduur 5 sec was met een 5-sec ITI.

Na 2 weken stabiel reageren, ondergingen de drie 60-min challenge 7-sec ITI (lange intertriale interval [LITI]) sessies, gescheiden door baseline 5-sec ITI-sessies (18, 26). De LITI's verhogen opmerkelijk vroegtijdig reageren, waardoor de identificatie van interindividuele verschillen in impulsiviteit wordt vergemakkelijkt. Het aantal premature reacties tijdens LITI-sessies biedt een index van impulscontrole (18, 19, 24, 25, 26), die wordt gebruikt om HI- of LI-ratten te identificeren. Onderwerpen werden gerangschikt op basis van het gemiddelde aantal voortijdige reacties tijdens de laatste twee LITI-sessies (10, 18). Degenen met <20 of> 50 premature reacties werden geselecteerd als respectievelijk LI- en HI-ratten (n = 8 / groep) (Figuur S1 in Supplement 1).

Daarnaast werden voorbarige reacties, tijdschriftpijltjes, correcte en incorrecte antwoorden, weggelaten trials en verzamellatentie (milliseconden om de voedselpellet te verzamelen) gemiddeld over de basislijnsessies voorafgaand aan elk van de laatste twee LITI-sessies om de basale gedragsprestaties in LI te vergelijken. en HI-ratten

Chirurgie

Ratten ondergingen vervolgens standaard intraveneuze en intrastriatale operaties onder algemene anesthesie (Supplement 1). Canules werden bilateraal 2 mm boven het dorsolaterale striatum geïmplanteerd (anterior / posterior + 1.2, mediaal / lateraal ± 3, dorsaal / ventraal-3 [15]; AP- en ML-coördinaten gemeten vanaf bregma, DV-coördinaten vanaf het schedeloppervlak, snijtandbalk bij -3.3 mm [27]).

Drugs

Cocaïnehydrochloride (Macfarlan-Smith, Edinburgh, Verenigd Koninkrijk) werd opgelost in steriel .9% zoutoplossing. a-Flupenthixol (Sigma Aldrich, Poole, Verenigd Koninkrijk) werd opgelost in dubbel gedestilleerd water. Medicijndoses worden vermeld in de zoutvorm.

Cocaïne zelftoediening

Inrichting. Twaalf standaard operante conditioneringskamers die elders in detail worden beschreven (15) werden gebruikt (methoden in Supplement 1).

Procedure. De tijdlijn van zelftoedieningsprocedures wordt weergegeven in Figuur 1. Kort samengevat begonnen de trainingssessies met zelfconditionering door cocaïne 7 dagen na de operatie. Cocaïne (.25 mg / infusie; .1 ml / 5 sec) was beschikbaar onder een 1 (FR1) (continue versterking) schema van versterking waarbij een actieve hendelpers resulteerde in een infusie en een 20-sec-time-out initieerde . Tijdens die 20 sec werd het cue-light (geconditioneerde stimulus [CS]) boven de actieve hendel verlicht, het huislicht gedoofd en beide hendels ingetrokken. Het indrukken van de inactieve hendel werd geregistreerd om een ​​index van algemene activiteit te verschaffen, maar had geen geprogrammeerd gevolg. Een maximum van 30 cocaïne-infusies was in dit stadium beschikbaar. Actieve en inactieve hendel toewijzing werd gecompenseerd.

Miniatuurafbeelding van figuur 1. Opent een grote afbeelding

Figuur 1

De tijdlijn van zelftoedieningsexperimenten. Proefpersonen ondergingen intraveneuze katheter en centrale canuleoperaties een week voordat ze met gedragstraining begonnen. Er waren vijf sessies 1 (FR1) met een vaste ratio gevolgd door tests voor vroege acquisitie. Van dagen 13 tot 17 werd de responsbehoefte over de sessies verhoogd tot het middentrainingstrainingsschema van FR10 (FR4: S). Ratten bleven vijf dagen lang op schema voor aanvang van de test in het midden van de fase. De responsvereiste werd opnieuw verhoogd op Days 30 en 31 tot het definitieve tweede-orde trainingsschema, FI15 (FR10: S). Ratten werden opnieuw getest na 15-trainingssessies van Days 32 naar 46 in het definitieve schema van de wapening. Late-fase testen begonnen op dag 37. d, dag; FI, vast interval.

Na vijf trainingsessies onder het FR1-schema van versterking, werden de dosisafhankelijke effecten van striatale dopaminereceptorblokkade bij vroeg stadium van het zoeken naar cocaïne getest. Bilaterale infusies van α-flupenthixol werden in de DLS gemaakt. Deze 15-min testsessies [FI15 (FR10: S)] zorgden voor een wijziging in het onvoorziene feit dat elke actieve hendelpers resulteerde in een 1-sec lichte CS-presentatie en dat cocaïne alleen werd afgeleverd op de eerste hendelpers na de 15-min. interval (23). De vroege prestatietests werden dus eerder uitgevoerd en werden dus niet beïnvloed door zelf toegediende cocaïne tijdens deze sessies, omdat ze expliciet werden beoordeeld op cocaïne zoeken binnen het vaste interval in plaats van een vaste verhouding. Elke testsessie werd onmiddellijk gevolgd door een FR1-trainingssessie voor cocaïne-zelfbeheer (30-bekrachtiging gedurende 2-uren) en ratten kregen een trainingssessie tussen testdagen om een ​​stabiele baseline voor het nemen van cocaïne te bevestigen en te behouden.

Na de tests die de vroege uitvoering van het zoeken naar cocaïne evalueerden, werd de responsbehoefte over de dagelijkse trainingssessies verhoogd door middel van de volgende schema's van wapening: FR1; FR3; FR5 (FR2: S); FR10 (FR2: S); vervolgens naar FR10 (FR4: S). Onder elk tussentijds tweede-orde schema resulteerde voltooiing van het eenheidsrooster (gegeven tussen haakjes) in een 1-sec CS-lichtpresentatie; cocaïne-infusies en de 20-sec-time-out werden alleen gegeven na voltooiing van het algemene schema. Daarom waren ratten voor de overgangsfasebeoordelingen getraind onder condities die de associatie tussen instrumentele reagerende en geconditioneerde versterkers bevorderen: contingente presentaties van de cocaïne-geassocieerde CS kwamen voor na 4-responsen (FR4: S); en cocaïne werd afgeleverd na voltooiing van de 10th-set van vier hendelpersen. Ratten bleven op dit schema voor vijf trainingssessies voordat ze begonnen aan de cocaïne-zoektests in het overgangsstadium. Tijdens elke 15-min testsessie met α-flupenthixol-infusies in de DLS bleven elke vier actieve hendelpersen resulteren in een CS-presentatie van 1-sec licht en werd cocaïne pas afgegeven op de vierde hendelpers na het 15-min interval [ dat wil zeggen, FI15 (FR4: S)]. Aldus werden de prestatietests van het overgangsstadium opnieuw uitgevoerd vóór en werden niet beïnvloed door dagelijks zelf toegediende cocaïne. Elke testsessie werd onmiddellijk gevolgd door een FR10 (FR4: S) trainingssessie voor zelfcommunicatie met cocaïne (30 versterkte over 2-uren) en ratten kregen een training tussen testdagen om een ​​stabiele baseline voor het nemen van cocaïne te bevestigen en te behouden .

Na het voltooien van de tests voor het evalueren van het zoeken naar cocaïne in de overgangsfase, werden de responsvereisten opnieuw verhoogd door dagelijkse trainingssessies over de volgende schema's van wapening: FR10 (FR6: S); FR10 (FR10: S); en tot slot een algemeen vast interval (vaste verhouding) van FI15 (FR10: S) dat in eerdere studies werd gebruikt (23, 28). Tijdens het laatste FI15 (FR10: S) -schema werd de respons gehandhaafd door de contingente presentatie van de cocaïne-geassocieerde CS na 10-responsen (FR10: S); cocaïne werd afgeleverd bij het voltooien van de eerste 10-hendelpersen na het verstrijken van elk 15-min vast interval. In dit laatste stadium was er een limiet van vijf beschikbare cocaïne-infusies. Ratten werden getraind onder deze FI15 (FR10: S) schema van versterking voor 15-sessies voordat de gevestigde of late fase testen werden uitgevoerd, waarin de effecten van α-flupenthixol-infusies in de DLS opnieuw werden beoordeeld. Het eerste interval (FI15) van het tweede-orde schema verschaft een tijdsperiode waarin geen cocaïne is toegediend, maar ratten zijn actief op zoek naar het medicijn. Twee ratten werden verwijderd voor de laatste tests, als gevolg van defecte katheters. Aan ratten werd ten minste één trainingssessie onder FI15 (FR10: S) -voorwaarden gegeven tussen elke α-flupenthixol-infusietest om te zorgen voor baseline-stabiele basislijnniveaus van het reageren.

Intrastriatale infusies

Voor alle drie de teststadia werden intrastriatale infusies (.5 μL / kant) van α-flupenthixol (0, 5, 10 en 15 μg / infusie in een gecompenseerde, Latijns-kwadraat volgorde van de behandeling) gemaakt met 28-gauge staalinjectie. injectoren (Plastics One, Roanoke, Virginia) verlaagd naar de injectieplaatsen 2 mm ventrale naar het einde van de geleidecanules (dwz DV-5 mm). Bilaterale infusies werden gemaakt over 90 sec met een spuitpomp (Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts) en werden gevolgd door een 60-sec-diffusieperiode voordat injectoren werden verwijderd en obturators werden vervangen. Testsessies begonnen min. Later met 5.

histologie

Aan het einde van het experiment werd de histologie uitgevoerd zoals eerder beschreven (23) (Supplement 1).

Statistische analyse

Vroegtijdige responsen in de 5-CSRTT werden geanalyseerd met 2-way-analyses van variantie (ANOVA's) met Session als de within-subject-factor, en Group (HI of LI) als de between-subjects-factor. Vroegtijdige responsen werden vervolgens gecorreleerd met geselecteerde trainingsmaatregelen uit de 5-CSRTT en significante correlaties werden bevestigd met tussenliggend onderwerp t testen.

Rekrutering van DLS-dopaminerge betrokkenheid bij het zoeken naar cocaïne werd bevestigd met een drieweg-ANOVA met stadium (vroeg, overgang en goed vastgesteld), dosis (0, 5, 10 en 15 μg) en lever (actief en inactief) als binnen het onderwerp factoren. De differentiële rekrutering van DLS-dopaminerge betrokkenheid bij het zoeken naar cocaïne tussen HI- en LI-ratten werd onderzocht met een drieweg-ANOVA met geplande contrasten (29) met Sessie (gewichten op sessie 2 versus sessie 1) en Dosis (gewichten op doses van 10 en 15 μg / zijkant vs. voertuig) als de binnen-subjectfactoren en Groep (HI of LI) als de between-subjects-factor. Verschillen tussen HI- en LI-ratten voor elke fase werden vervolgens onderzocht met ANOVA met Dosis en Lever als factoren binnen het individu. Significante interacties werden verder geanalyseerd met Tukey's eerlijk significante verschil (HSD) testen. De significantie was ingesteld op α = .05.

Resultaten

5-CSRTT

Ratten geselecteerd als HI (n = 8) in de 5-CSRTT toont een grotere gevoeligheid voor een verhoogde ITI-duur dan de LI (n = 8) ratten zoals ondersteund door verhogingen van premature responsen voor de drie LITI-trials voor de HI vergeleken met de LI-ratten (Figuur 2) (hoofdeffecten van Groep: F1,14 = 65.20, p <.001, sessie: F14,196 = 59.34, p <.001, en interactie met groep × sessie: F14,196 = 25.44, p <.001). Post hoc analyse toonde aan dat groepsverschillen naar voren kwamen als gevolg van het verlengen van de ITI (HSD = 14.477).

Miniatuurafbeelding van figuur 2. Opent een grote afbeelding 

Figuur 2

Hoog-impulsieve ratten worden gekenmerkt door een hoog aantal premature reacties die werden gemaakt vóór het begin van de doelstimulus gedurende de lange inter-trial-intervallen (LITI's) maar niet tijdens baseline (BL) -sessies. *Aanzienlijk verschil met laag-impulsieve ratten tijdens hetzelfde LITI.

Hogere impulsiviteit (gemeten als het niveau van voortijdige reacties tijdens de laatste twee LITI-sessies) was gerelateerd aan grotere hoeveelheden doeltracering (gemeten als panel pusht in het tijdschrift) en latentie om verdiende pellets te verzamelen, zoals blijkt uit een positieve relatie tussen premature reacties en paneel duwen tijdens de training (τ = .481, p = .010) (Figuur 3A); dit werd verder bevestigd door een follow-up t test die het aantal paneelstoten in HI- en LI-ratten vergelijkt (t14 = 2.36, p = .033). Impulsiviteit was echter niet gerelateerd aan motivatie voor de versterking, zoals blijkt uit zowel het ontbreken van een verband tussen het aantal voortijdige reacties en de latentie om pellets te verzamelen na een correcte proef (τ = -.211, p = .259) (Figuur 3B) en de afwezigheid van een verschil in deze laatste maat tussen HI- en LI-ratten (t14 = 1.14, p = .273). Basale gedragsmetingen die zijn vastgelegd tijdens de trainingssessies onmiddellijk voorafgaand aan LITI 2 en 3 worden getoond in Tabel S1 in Supplement 1.

Miniatuurafbeelding van figuur 3. Opent een grote afbeelding 

Figuur 3

Voortijdige reacties tijdens de lange inter-trial interval (LITI) sessies waren gecorreleerd met pushen in het tijdschriftpaneel (goal-tracking) (A) en latency om reinforcers te verzamelen (motivatie) (B) tijdens trainingssessies. Hoog-impulsieve ratten vertoonden hogere niveaus van interactie met het tijdschrift, maar niet meer gemotiveerd om de beloning te verkrijgen dan laag-impulsieve ratten.

Histologische beoordelingen

Alle ratten hadden canules bilateraal binnen de DLS (Figuur 4) (27).

Miniatuurafbeelding van figuur 4. Opent een grote afbeelding 

Figuur 4

Schematische weergaven van de lokalisatie van injectieplaatsen in high-impulsief (A) en laag-impulsief (B) ratten met geleidecanules geplaatst in het voorste dorsolaterale striatum. Overgenomen van Paxinos en Watson (27) met toestemming van Elsevier, copyright 1998.

Werving van DLS Dopamine Control over Cocaïne

Progressieve rekrutering van dopamine-afhankelijke DLS-processen in de controle over beproefde, gebruikelijke, cue-gecontroleerde cocaïne-zoekgedrag werd waargenomen van vroege tot late fase testen, zoals geïllustreerd door de toenemende toename van het effect van bilaterale intra-DLS α-flupenthixol infusies op actieve hendelpersen tijdens het 15-min-drugsvrije cocaïnevraaginterval (interactie tussen fase × hendel x hendel: F6,78 = 3.50, p = .004), bevestigt onze eerdere resultaten (15, 23). Alhoewel dopaminereceptorblokkade in de DLS in het vroege stadium van het zoeken naar cocaïne niet effectief was (Figuur 5A) (effect van Dosis: F3,45 = 1.03, p = .389 en hendel × Dosisinteractie: F3,45 = 1.06, p = .375), verminderde het op dosisafhankelijke wijze het zoeken naar cocaïne toen het werd uitgevoerd in de overgangsfase (Figuur 5B) (belangrijkste effect van Dosis, F3,45 = 3.41, p = .025; en een Lever × dosisinteractie, F3,45 = 3.45, p = .024). Post-hocanalyses onthulden dat dit effect te wijten was aan de 10- en 15-μg / nevendoses van α-flupenthixol (HSD = 26.59). Toen cue-controlled cocaïne-zoekers goed ingeburgerd waren, resulteerden bilaterale DLS α-flupenthixol-infusies in een nog meer uitgesproken afname van cocaïne-zoekende responsen gemeten tijdens het 15-min drugsvrije interval (Figuur 5C) (belangrijkste effect van dosis: F3,39 = 9.69, p <.001 en interactie met hefboom × dosis: F3,39 = 9.01, p <.001). In dit stadium verminderden alle doses α-flupenthixol het zoeken naar cocaïne significant ten opzichte van de drager (HSD = 40.30).

Miniatuurafbeelding van figuur 5. Opent een grote afbeelding 

Figuur 5

Progressieve rekrutering van dopamine-afhankelijke dorsolaterale striatum controle over cue-controlled cocaïne zoeken. Actieve en inactieve hendelpersen (± 1 SEM) tijdens (cocaïnevrije) testen van het opzoeken van geneesmiddelen met α-flupenthixol-injecties in het dorsolaterale striatum van hoog- en laagimpulsieve ratten gecombineerd in het vroege stadium (A), overgang (B)en goed ingeburgerd (C) stadia van training. *Aanzienlijk verschil in actieve hendel die reageert met de 0 μg-test. +Aanzienlijk verschil tussen actieve en inactieve hendelreacties voor elke geteste dosis. FI, vast interval; FR, vaste verhouding.

Impulsiviteit gaat samen met een uitgestelde overgang naar DLS Dopamine controle over zoeken naar cocaïne

De progressieve rekrutering van DLS dopamine controle over cocaïne zoeken waargenomen in de gehele populatie werd gemoduleerd door impulsiviteitsstatus. Aldus vertoonden HI- en LI-ratten verschillende tijdcursussen in hun gevoeligheid voor DLS-dopaminereceptorblokkade over de overgang van vroeg naar goed vastgesteld, gewoon, cue-gecontroleerd cocaïne zoeken (Sessie × Dosis × Groepscontrasten: F1,12 = 8.07, p <.05). Dus, terwijl DLS α-flupenthixol-infusies geen significant effect hadden op actieve hefboompersen in HI (Figuur 6A) en LI-ratten (Figuur 6B) tijdens de vroeg opzoektests (hoofdeffecten van dosis of dosis × hendelinteractie: Fs ≤ 2.83, p ≥ .063), zij dosis-afhankelijk verminderde cocaïne zoeken in LI ratten (Figuur 6C) (belangrijkste effect van dosis: F3,21 = 3.89, p = .023 en een Dosis × hendelinteractie: F3,21 = 3.86, p = .024) maar niet in HI-ratten (Figuur 6D) (Fs <1) tijdens de transitiezoektests. Post-hocanalyses toonden aan dat het zoeken naar cocaïne bij het gedrag van LI-ratten was afgenomen na infusies van 10- en 15-μg / nevensdoses van α-flupenthixol in vergelijking met voertuig- en inactieve hefboompersen (HSD = 40.62).

Miniatuurafbeelding van figuur 6. Opent een grote afbeelding 

Figuur 6

Vertraagde overgang naar dorsolaterale striatum controle over het zoeken naar cocaïne gedrag bij impulsieve ratten. Actieve en inactieve hendelpersen (± 1 SEM) tijdens (cocaïnevrije) testen van het zoeken naar geneesmiddelen met a-flupenthixol-injecties in het dorsolaterale striatum van laag- en hoogimpulsieve ratten aan het begin (A, B, respectievelijk), overgang (C, D, respectievelijk) en goed ingeburgerd (E, F, respectievelijk) stadia van training. *Aanzienlijk verschil in actieve hendel die reageert met de 0 μg-test. +Aanzienlijk verschil tussen actieve en inactieve hendelreacties voor elke geteste dosis. FI, vast interval; FR, vaste verhouding.

In de gevestigde beproevingstests, nadat ratten waren getraind om cocaïne te zoeken onder de controle van contingente presentaties van de met geneesmiddel geassocieerde CS's, gedurende de FI15 (FR10: S) -fase van het tweede-orde schema, was de respons dosisafhankelijk verlaagd door bilaterale infusies van α-flupenthixol in de DLS in zowel HI- als LI-ratten. LI-ratten bleven dosis-afhankelijke effecten van α-flupenthixol-infusies vertonen in de DLS (Figuur 6E), terwijl deze gevoeligheid voor DLS-dopaminereceptorblokkering nu naar voren kwam in HI-ratten (Figuur 6F) (belangrijkste effect van dosis: F3,15 = 5.23, p = .011 En F3,21 = 4.11, p = .019, respectievelijk, Dosis × hendelinteractie: F3,15 = 5.20, p = .012 En F3,21 = 3.59, p = .031, respectievelijk). Zo verminderden de 10- en 15 μg / zijdoses van α-flupenthixol de actieve-hefboompersen aanzienlijk ten opzichte van het voertuig zodat significante verschillen tussen actief en inactief hendelpersen niet langer werden waargenomen (HSD = 69.58 en HSD = 55.62 voor LI- en HI-ratten , respectievelijk).

Hoewel een verschuiving in het tijdsverloop van de rekrutering van dopamine-afhankelijke DLS-controle over cue-controlled cocaïne zoeken werd waargenomen tussen HI- en LI-ratten, verschilden de twee groepen niet, noch in de geneigdheid om zelf-toediening van cocaïne te starten over de vijf FR1-acquisitiesessies (belangrijkste effect van sessie: F4,56 = 3.124, p = .022 maar geen effect van Groep: F1,14 = 1.606, p = .226- of Group × Session-interactie: F <1) noch in hun uitvoering van de toenemende gedragseisen die verband houden met elke fase van het opstellen van een tweede-orde schema van versterking van het medicijn. Er werden inderdaad geen verschillen waargenomen in reacties op het zoeken naar cocaïne tussen HI- en LI-ratten, noch tijdens de vijf FR10 (FR4: S) -sessies die voorafgingen aan de beoordeling van de tussenfase (alle Fs <1) of tijdens de FI15 (FR10: S) -sessies die voorafgingen aan de beoordeling in de late fase (hoofdeffect van Groep: F1,12 = 1.367, p = .265 en Groep × Sessie-interactie: F14,168 = 1.167, p = .305), ondanks een algehele toename van de actieve hefboom-persen gedurende de sessies, indicatief voor de toenemende toename van de invloed van contingente presentaties op CS op instrumentele cocaïne-zoekende responsen in de loop van de tijd (hoofdeffect van sessie: F14,168 = 1.872, p = .033).

Discussie

Cocaïne-geïnduceerde intrastriatale processen die uiteindelijk resulteren in DLS-dopamine-afhankelijke drugszoekende gewoonten (3, 14, 15, 23, 30, 31) worden in toenemende mate als een cruciaal mechanisme beschouwd tijdens de ontwikkeling van verslaving (16). Hoewel de impulsiviteit wordt gekenmerkt door een lage beschikbaarheid van de vasculaire D2 / 3-dopaminereceptor (19) is geïdentificeerd als een belangrijke marker voor de individuele neiging om over te schakelen van gecontroleerd naar compulsief drugsgebruik (18), zijn de manieren waarop impulsiviteit en zijn onderliggende neurale substraten interageren met door geneesmiddelen geïnduceerde intrastriatale aanpassingen onbekend. Volgens onze eerdere speculatie (28) en een computationeel verslavingsmodel op basis van de striatale functie (20), het kenmerk van hoge impulsiviteit en bijbehorende lage dopamine D2 / 3 ventrale striatale dopamine-receptoren (19) is gesuggereerd om door drugs veroorzaakte rekrutering van DLS-afhankelijke reguliere controle over het zoeken naar cocaïne te vergemakkelijken. Daarentegen suggereren integratieve hypothesen dat verslaving ontstaat wanneer de neurobiologische onderbouwing van een gestoorde executive, corticostriataal-afhankelijke, remmende controle, die de kern vormt van de impulsiviteit, toevoegt aan en convergeert met die geassocieerd met door drugs geïnduceerde intrastriatale verschuivingen die de ontwikkeling van cue- gecontroleerd medicijn-op zoek naar gewoonten (6, 7, 21, 32, 33).

De bevindingen in de huidige studie ondersteunen de laatste mening door aan te tonen dat verhoogde impulsiviteit de geleidelijke rekrutering van dopamine-afhankelijke DLS-controle niet bevordert of versnelt ten aanzien van gedrag waarvan is aangetoond dat het ten grondslag ligt aan zowel drugszoekende gewoonten als het dwangmatig zoeken naar cocaïne (3, 6, 15, 16, 23). In plaats daarvan werd hoge impulsiviteit geassocieerd met een vertraging in striato-striatale neuroadaptaties die leidden tot de progressieve overdracht van controle over cocaïne op zoek naar DLS dopamine-afhankelijke processen. Dit geeft daarmee aan dat de interactie tussen impulsiviteit en door cocaïne geïnduceerde rekrutering van dopamine-afhankelijke dorsolaterale striatale controle over gedrag dat ten grondslag ligt aan de uiteindelijke overgang naar compulsief zoeken naar geneesmiddelen (16) kan afhankelijk zijn van interactieve, co-incidentie van corticostriatale en striato-striatale processen. Er kan daarom gespeculeerd worden dat dwangmatig zoeken naar een geneesmiddel voortkomt uit de ontwikkeling van kwalitatief afwijkende, starre, slecht aangepaste gewoonten bij kwetsbare personen die worden gekenmerkt door premorbide veranderingen in corticostriataal-afhankelijke remmende controleprocessen.

Dus in HI-ratten was er een verschuiving in het tijdsverloop van de effecten van bilaterale intra-DLS-infusies van de dopaminereceptorantagonist a-flupenthixol om actieve hefboompersen tijdens de 15-min-zoekstrategieën voor het zoeken van geneesmiddelen te verminderen. Hoewel DLS-dopaminereceptorblokkade geen effect had op cue-gecontroleerde cocaïne-zoekende reacties in de vroege prestatietestfase, verminderde het de actieve hendelpersen aanzienlijk in de latere, gebruikelijke testfase, de twee testfasen waarin er geen significante verschillen waren tussen HI en LI ratten. Deze gegevens, in overeenstemming met onze vorige werkzaamheden (23), en daarmee aantonen dat - ongeacht de verschillen in impulscontrole - alle onderwerpen uiteindelijk DLS-dopamine-afhankelijke cocaïne-zoekende gewoonten ontwikkelen na langdurige drugzoekende prestaties (3, 8, 15, 23). In het tussenstadium van de training werden de cocaïne-zoekende responsen echter verminderd door DLS-dopaminereceptorblokkade, specifiek in LI maar niet in HI-ratten.

Deze vertraagde rekrutering van de DLS in de controle over het zoeken naar cocaïne suggereert dat een lage beschikbaarheid van ventrale striatum dopamine D2-receptoren door geneesmiddelen veroorzaakte aanpassingen kan beïnvloeden die ten grondslag liggen aan de progressieve ventrale naar dorsale striatale verschuiving die optreedt tijdens verslaving bij mensen (12, 34) en gedurende langere perioden van cocaïne zelftoediening bij niet-menselijke primaten (8, 9, 11, 35) en ratten (10). Wij en anderen hebben gesuggereerd dat deze ventrale naar dorsale striatale verschuiving afhangt van de dopamine-afhankelijke oplopende spiraalvormige circuits (36, 37) functioneel koppelen van de ventrale met de dorsolaterale striatum (13, 15, 31, 38), hoewel de mechanismen waarmee deze schakelingen worden gerekruteerd, nog moeten worden vastgesteld. Toegevoegd aan de recente demonstratie dat de progressieve door cocaïne geïnduceerde ventrale naar de dorsale striatum afname in dopamine D2-receptoren en messenger RNA (mRNA) niveaus aangetoond in primaten (39, 40, 41) en ratten (10) is ook vertraagd in HI in vergelijking met LI-ratten (10), ondanks lagere baselinewaarden van D2-mRNA in de nucleus accumbens-schaal en dopaminerge neuronen van de eerste (10), suggereren de huidige resultaten dat lage D2-receptorbeschikbaarheid in het ventrale striatum intra-striatale door cocaïne geïnduceerde plasticiteitsprocessen vertraagt. Dit komt overeen met de demonstratie dat individuele kwetsbaarheid om verslavingsgedrag te ontwikkelen voor cocaïne, waarvan we hebben aangetoond dat deze sterk voorspeld wordt door hoge impulsiviteit (18), is geassocieerd met verminderde cocaïne-geïnduceerde plasticiteit in het ventrale striatum (42).

Hoewel langdurige blootstelling aan cocaïne resulteert in duidelijke afname van striatale D2 dopaminereceptor- en mRNA-niveaus, suggereerde een aanpassing een bijdrage te leveren aan de ontwikkeling van verslaving (39, 43, 44, 45), cocaïne zelftoediening bij HI-ratten met spontane lage D2-mRNA- en -receptorniveaus in het ventrale striatum resulteert in een normalisatie van D2-receptorniveaus (46) dat parallel loopt aan een vermindering van de impulsiviteit. Deze waarneming suggereert daarom dat de mogelijke vertraging in dorsale striatale rekrutering na blootstelling aan cocaïne waargenomen bij HI-ratten kan worden toegeschreven aan door cocaïne geïnduceerde remediatie van lage D2-dopaminereceptoren in het ventrale striatum en de bijbehorende impulsiviteit die optreedt vlak na cocaïne zelftoediening. Inderdaad, deze hypothese wordt ondersteund door een recent onderzoek naar micro-positronemissietopografie bij LI- en HI-ratten (46). Dit heeft belangrijke implicaties op psychologisch vlak, in de zin dat het suggereert dat, voor HI-ratten, instrumentale acties voor cocaïne langer doelgericht kunnen blijven dan bij LI-ratten, een gevolg dat gedeeltelijk wordt bepaald door een dopamine-tekort in het ventrale striatum. Dit komt overeen met de waarneming dat HI-ratten meer gericht zijn op een voedseldoel dan LI-ratten, en meer tijd doorbrengen in het voedselbezorgmagazine wanneer ze getraind zijn in de 5-CSRTT. Bovendien waren doelzoekers in een Pavlovian geconditioneerde benaderingstaak gemotiveerd door voedsel impulsiever in een taak voor het verdisconteren van vertragingen dan teken-trackers (47), een dimensie van impulsiviteit die ook wordt uitgedrukt door HI-ratten die zijn geselecteerd in de 5-CSRTT (48). Deze waarnemingen geven aan dat impulsiviteit geassocieerd is met een dominantie van doelgericht gedrag tijdens vroege ervaringen met instrumentele en Pavlovische taken.

De huidige resultaten tonen aan dat de psychologische mechanismen waarbij impulsiviteit en gewoonten bijdragen aan verslaving niet afhankelijk zijn van een vergemakkelijking van de ontwikkeling van de laatste door de eerste. Het is echter cruciaal om de neiging om gewoontes te ontwikkelen, die op zichzelf geen afwijkend proces zijn, te ontrafelen van het onvermogen om de controle te krijgen over slecht aangepaste gewoonten die inflexibel zijn geworden, zoals die worden gezien in verslaafde individuen die dwangmatig zoeken en nemen verdovende middelen. Dit suggereert verder dat de kwetsbaarheid voor verslaving niet ligt in de neiging van een persoon om gewoonten te ontwikkelen, maar in de rigide aard van gewoonten om drugs te zoeken en het onvermogen van een individu om de controle over deze onaangepaste gewoonten terug te krijgen. Deze inflexibiliteit van gewoonten om drugs te zoeken kan voortkomen uit corticale (49) of striatale componenten van zwakke remmende controle of in de persistentie van afwijkende neurobiologische aanpassingen die zich hebben opgehoopt tijdens de rekrutering van dorsolaterale striatale controle over gedrag om het schijnbare gebrek aan striatale neuroplasticiteit dat HI-ratten kenmerkt te ondervangen (10).

Dit werk werd ondersteund door subsidies van Medical Research Council (MRC) aan BJE en JWD (G1002231, G0701500) en door een gezamenlijke kernprijs van het MRC en Wellcome Trust (MRC G1000183; WT 093875 / Z / 10 / Z) ter ondersteuning van het Behavioral and Clinical Neuroscience Institute aan de universiteit van Cambridge.

We erkennen financieringsondersteuning binnen het strategische verslavingscluster MRC Imperial College-Cambridge University-Manchester University (ICCAM) (G1000018). DB is lid van de Groupe de Recheche (DDR) 3557 en wordt ondersteund door een INSERM AVENIR-beurs, de ANR 'heraddictstress', het IREB en de universiteit van Poitiers. We danken Emily Jordan, David Theobald en Alan Lyon voor hun technische assistentie.

De auteurs rapporteerden geen biomedische financiële belangen of potentiële belangenconflicten.

Bijlage A. Ondersteunende informatie

Referenties

  1. Chen, BT, Yau, HJ, Hatch, C., Kusumoto-Yoshida, I., Cho, SL, Hopf, FW en Bonci, A. Het redden van door cocaïne geïnduceerde hypotactiviteit van de prefrontale cortex voorkomt dat dwangmatig cocaïne wordt gezocht. Natuur. 2013; 496: 359-362
  2. Pelloux, Y., Dilleen, R., Economidou, D., Theobald, D., en Everitt, BJ Verminderde overdracht van serotonine door de voorhersenen is oorzakelijk betrokken bij de ontwikkeling van compulsief cocaïne zoeken bij ratten. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2505-2514
  3. Bekijk in artikel
  4. Bekijk in artikel
  5. Bekijk in artikel
  6. Bekijk in artikel
  7. Bekijk in artikel
  8. Bekijk in artikel
  9. Bekijk in artikel
  10. Bekijk in artikel
  11. Bekijk in artikel
  12. Bekijk in artikel
  13. Bekijk in artikel
  14. Bekijk in artikel
  15. Bekijk in artikel
  16. Bekijk in artikel
  17. Bekijk in artikel
  18. Bekijk in artikel
  19. Bekijk in artikel
  20. Bekijk in artikel
  21. Bekijk in artikel
  22. Bekijk in artikel
  23. Bekijk in artikel
  24. Bekijk in artikel
  25. Bekijk in artikel
  26. Bekijk in artikel
  27. Bekijk in artikel
  28. Bekijk in artikel
  29. Bekijk in artikel
  30. Bekijk in artikel
  31. Bekijk in artikel
  32. Bekijk in artikel
  33. Bekijk in artikel
  34. Bekijk in artikel
  35. Bekijk in artikel
  36. Bekijk in artikel
  37. Bekijk in artikel
  38. Bekijk in artikel
  39. Bekijk in artikel
  40. Bekijk in artikel
  41. Bekijk in artikel
  42. Bekijk in artikel
  43. Bekijk in artikel
  44. Bekijk in artikel
  45. Bekijk in artikel
  46. Bekijk in artikel
  47. Bekijk in artikel
  48. Bekijk in artikel
  49. Bekijk in artikel
  50. Bekijk in artikel
  51. Zapata, A., Minney, VL en Shippenberg, TS Verschuiving van doelgericht naar gewoon cocaïne zoeken na langdurige ervaring bij ratten. J Neurosci. 2010; 30: 15457-15463
  52. Jentsch, JD en Taylor, JR Impulsiviteit als gevolg van frontostriatale disfunctie bij drugsmisbruik: implicaties voor de controle van gedrag door beloningsgerelateerde stimuli. Psychopharmacology. 1999; 146: 373-390
  53. Dickinson, A., Wood, N., en Smith, J. Alcohol zoeken door ratten: actie of gewoonte ?. QJ Exp Psychol B. 2002; 55: 331-348
  54. Corbit, LH, Nie, H. en Janak, PH Gewone alcohol zoeken: tijdsverloop en de bijdrage van subregio's van de dorsale striatum. Biol Psychiatry. 2012; 72: 389-395
  55. Everitt, B. and Robbins, T. Neurale versterkingssysteem voor drugsverslaving: van acties tot gewoonten tot dwang. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481-1489
  56. Porrino, LJ, Daunais, JB, Smith, HR en Nader, MA De groeiende effecten van cocaïne: studies in een niet-humaan primatenmodel van cocaïne zelftoediening. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 813-820
  57. Porrino, L. Cocaïne zelftoediening produceert een progressieve betrokkenheid van limbische, associatie en sensorimotorische striatale domeinen. J Neurosci. 2004; 24: 3554-3562
  58. Besson, M., Pelloux, Y., Dilleen, R., Theobald, D., Belin-Rauscent, A., Robbins, TW et al. Cocaïnemodulatie van fronto-striatale expressie van zif268-, D2- en 5-HT2c-receptoren bij hoge en lage impulsieve ratten. Neuropschopharmacology. 2013; 38: 1963-1973
  59. Porrino, L., Smith, HR, Nader, MA en Beveridge, TJ De effecten van cocaïne: een verschuivend doelwit in de loop van verslaving. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593-1600
  60. Vollstadt-Klein, S., Wichert, S., Rabinstein, J., Buhler, M., Klein, O., Ende, G. et al. Aanvankelijk, gewoon en compulsief alcoholgebruik wordt gekenmerkt door een verschuiving van cue-verwerking van ventrale naar dorsale striatum. Verslaving. 2010; 105: 1741-1749
  61. Xie, C., Shao, Y., Ma, L., Zhai, T., Ye, E., Fu, L. et al. Onevenwichtige functionele koppeling tussen waarderingsnetwerken in abstinente onderwerpen die verband houden met heroïne [online gepubliceerd vóór december 4]. Mol Psychiatry. 2012;
  62. Vanderschuren, LJ, Di Ciano, P. en Everitt, BJ Betrokkenheid van het dorsale striatum bij cue-controlled cocaïne zoeken. J Neurosci. 2005; 25: 8665-8670
  63. Belin, D. en Everitt, BJ Cocaïnegerichte gewoonten zijn afhankelijk van dopamine-afhankelijke seriële connectiviteit die de ventrale met het dorsale striatum verbindt. Neuron. 2008; 57: 432-441
  64. Jonkman, S., Pelloux, Y., en Everitt, BJ Differentiële rollen van het dorsolaterale en midlaterale striatum bij het gestraft zoeken naar cocaïne. J Neurosci. 2012; 32: 4645-4650
  65. American Psychiatric Association. Diagnostisch en statistisch handboek voor psychische stoornissen, 4th ed. American Psychiatric Press, Washington, DC; 1994
  66. Belin, D., Mar, A., Dalley, J., Robbins, T., en Everitt, B. Hoge impulsiviteit voorspelt de omschakeling naar gedwongen cocaïne. Wetenschap. 2008; 320: 1352-1355
  67. Dalley, JW, Fryer, T., Brichard, L., Robinson, E., Theobald, D., Laane, K. et al. Nucleus accumbens D2 / 3-receptoren voorspellen trekimpulsiviteit en cocaïnewapening. Wetenschap. 2007; 315: 1267-1270
  68. Piray, P., Keramati, MM, Dezfouli, A., Lucas, C. en Mokri, A. Individuele verschillen in dopamine-receptoren van nucleus accumbens voorspellen de ontwikkeling van verslavingsgedrag: een computationele benadering. Neural Comput. 2010; 22: 2334-2368
  69. Belin, D., Belin-Rauscent, A., Murray, JE, en Everitt, BJ Verslaving: falen van controle over slecht aangepaste aansporingsgewoonten. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 564-572
  70. Everitt, B. and Robbins, T. Tweede-orde-schema's van geneesmiddelversterking bij ratten en apen: meting van de versterkende werkzaamheid en drugszoekend gedrag. Psychopharmacology. 2000; 153: 17-30
  71. Murray, JE, Belin, D., en Everitt, BJ Dubbele dissociatie van de dorsomediale en dorsolaterale striatale controle over de acquisitie en prestaties van cocaïne zoeken. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2456-2466
  72. Robbins, T. De 5-keuze seriële reactietijdstaak: gedrags-farmacologie en functionele neurochemie. Psychopharmacology. 2002; 163: 362-380
  73. Bari, A., Dalley, J. en Robbins, T. De toepassing van de 5-keuze seriële reactietijdstaak voor de beoordeling van visuele aandachtsprocessen en impulscontrole bij ratten. Nature Protocol. 2008; 3: 759-767
  74. McNamara, R., Dalley, JD, Robbins, TW, Everitt, BJ en Belin, D. Traitachtige impulsiviteit voorspelt niet de escalatie van heroïne zelftoediening bij de rat. Psychopharmacology. 2010; 212: 453-464
  75. Paxinos, G. en Watson, C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 4th ed. Academic Press, San Diego; 1998
  76. Everitt, BJ, Belin, D., Economidou, D., Pelloux, Y., Dalley, J. en Robbins, TW Neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan de kwetsbaarheid om dwangmatig drugsgebruik en verslaving te ontwikkelen. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3125-3135
  77. Hedges, LV Vaste effectmodellen. in: H. Cooper, LV Hedges (red.) Handboek van onderzoekssynthese. Russell Sage Foundation, New York; 1994: 301-321
  78. Ito, R., Dalley, J., Robbins, T., en Everitt, BJ Dopamine-afgifte in het dorsale striatum tijdens het zoeken naar cocaïne onder de controle van een aan drugs gerelateerd signaal. J Neurosci. 2002; 22: 6247-6253
  79. Willuhn, I., Burgeno, LM, Everitt, BJ en Phillips, PE Hiërarchische rekrutering van fasische dopamine-signalering in het striatum tijdens de progressie van cocaïnegebruik. Proc Natl Acad Sci US A. 2012; 109: 20703-20708
  80. Belin-Rauscent, A., Everitt, BJ en Belin, D. Intrastriatale verschuivingen bemiddelen de overgang van drugszoekende acties naar gewoonten. Biol Psychiatry. 2012; 72: 343-345
  81. Everitt, BJ en Robbins, TW Van het ventrale naar het dorsale striatum: verwoestende opvattingen over hun rol in drugsverslaving [online gepubliceerd vóór februari 21]. 2013; Neurosci Biobehav Rev. 2013;
  82. Volkow, N., Wang, GJ, Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Childress, AR et al. Cocaïne aanwijzingen en dopamine in dorsale striatum: mechanisme van verlangen bij cocaïneverslaving. J Neurosci. 2006; 26: 6583-6588
  83. Letchworth, SR, Nader, MA, Smith, HR, Friedman, DP en Porrino, L. Vooruitgang van veranderingen in de dichtheid van de bindingsplaats van de dopaminetransporter als gevolg van cocaine zelftoediening bij rhesusapen. J Neurosci. 2001; 21: 2799-2807
  84. Haber, S., Fudge, JL en McFarland, NR Striatonigrostriatale routes in primaten vormen een opgaande spiraal van de schaal naar het dorsolaterale striatum. J Neurosci. 2000; 20: 2369-2382
  85. Ikemoto, S. Dopamine-beloningscircuits: twee projectiesystemen van de ventrale middenhersenen tot het nucleus accumbens-olfactorische tubercle-complex. Brain Res Rev. 2007; 56: 27-78
  86. Keramati, M. en Gutkin, B. Onevenwichtige beslissingshiërarchie bij verslaafden die uit het dopamine-spiraliserende circuit komen. PLoS One. 2013; 8: e61489
  87. Volkow, N., Fowler, J., Wang, G., en Hitzemann, R. Verminderde dopamine D2-receptorbeschikbaarheid is geassocieerd met verminderd frontaal metabolisme bij cocaïne-misbruikers. Synapse. 1993; 14: 169-177
  88. Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, L., en Friedman, DP Effect van cocaïne zelftoediening op dopamine D2-receptoren in rhesusapen. Synapse. 1998; 30: 88-96
  89. Nader, M., Morgan, D., Gage, H., Nader, S., Calhoun, T., Buchheimer, N. et al. PET-beeldvorming van dopamine D2-receptoren tijdens chronische cocaïne zelftoediening bij apen. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050-1056
  90. Kasanetz, F., Deroche-Gamonet, V., Berson, N., Balado, E., Lafourcade, M., Manzoni, O., en Piazza, PV Overgang naar verslaving is geassocieerd met een blijvende stoornis in synaptische plasticiteit. Wetenschap. 2010; 328: 1709-1712
  91. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ en Goldstein, RZ De rol van dopamine, de frontale cortex en geheugencircuits bij drugsverslaving: inzicht in beeldvormingsstudies. Neurobiol Learn Mem. 2002; 78: 610-624
  92. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. en Telang, F. Beeldvorming van de rol van dopamine bij drugsmisbruik en verslaving. Neurofarmacologie. 2009; 56: 3-8
  93. Asensio, S., Romero, MJ, Romero, FJ, Wong, C., Alia-Klein, N., Tomasi, D. et al. Striatal dopamine De beschikbaarheid van de D2-receptor voorspelt de thalamische en mediale prefrontale respons op beloning bij cocaïne-misbruikers drie jaar later. Synapse. 2010; 64: 397-402
  94. Caprioli, D., Hong, YT, Sawiak, SJ, Ferrari, V., Williamson, DJ, Jupp, B. et al. Baseline-afhankelijke effecten van pre-blootstelling van cocaïne op impulsiviteit en beschikbaarheid van D2 / 3-receptor in het striatum van de rat: mogelijke relevantie voor het attention-deficit hyperactivity syndrome. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1460-1471
  95. Flagel, SB, Robinson, TE, Clark, JJ, Clinton, SM, Watson, SJ, Seeman, P. et al. Een diermodel van genetische kwetsbaarheid voor gedragsmatige disinhibitie en responsiviteit op aan belonen gerelateerde signalen: implicaties voor verslaving. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 388-400
  96. Robinson, ES, Eagle, DM, Economidou, D., Theobald, DE, Mar, AC, Murphy, ER et al. Gedragskarakterisering van hoge impulsiviteit op de 5-keuze seriële reactietijdstaak: specifieke tekorten in 'wachten' versus 'stoppen'. Gedrag Brain Res. 2009; 196: 310-316
  97. Jupp, B., Caprioli, D., Saigal, N., Reverte, I., Shrestha, S., Cumming, P. et al. Dopaminerge en GABA-ergische markers van impulsiviteit bij ratten: aanwijzingen voor anatomische lokalisatie in ventrale striatum en prefrontale cortex. Eur J Neurosci. 2013; 37: 1519-1528