Positronemissietomografie beeldvormingsstudies van dopaminereceptoren in verslaafdenmodellen (2008)

Michael A Nader,^* Paul W Czoty, Robert W Gould en Natallia V Riddick

Auteursinformatie ► Informatie over auteursrecht en licentie ►

Diermodellen hebben waardevolle informatie opgeleverd met betrekking tot kenmerken en toestandsvariabelen die samenhangen met de kwetsbaarheid voor drugsverslaving. Onze hersenbeeldenstudies bij apen hebben D geïmpliceerd₂ receptoren bij cocaïneverslaving. Een omgekeerde relatie tussen D₂ de beschikbaarheid van de receptor en de tarieven voor zelftoediening van cocaïne zijn gedocumenteerd. Bovendien kunnen omgevingsvariabelen, zoals die welke samenhangen met de vorming van de sociale hiërarchie, de beschikbaarheid van de receptor en de gevoeligheid voor de misbruikgerelateerde effecten van cocaïne beïnvloeden. Evenzo zijn beide D₂ de beschikbaarheid van de receptor en de zelftoediening van cocaïne kan worden veranderd door chronische toediening van geneesmiddelen en fluctuaties in hormoonspiegels. Bovendien kan cocaïne zelftoediening op een ordentelijke manier worden veranderd door de presentatie van een acute stressor, zoals het optreden als een indringer in een onbekende sociale groep, die de cocaïnedosis-responscurve naar links kan verplaatsen in ondergeschikte apen en het recht op dominante dieren, wat duidt op een interactie tussen sociale variabelen en acute stressoren. Omgekeerd verschuift de cocaïnedosisresponscurve naar rechts, ongeacht de sociale rang, door acute milieuverrijking, zoals het vergroten van de leefruimte. Deze bevindingen benadrukken een doordringende invloed van de omgeving bij het modificeren van de versterkende effecten van cocaïne en impliceren sterk hersen D₂ receptoren.

(a) De agent

Cocaïne is een indirect werkende monoamine-agonist, die met ongeveer gelijke affiniteit bindt aan de dopamine (DA), serotonine (5-HT) en noradrenaline transporters (Ritz c.s.. 1987; Woolverton & Johnson 1992). De overgrote meerderheid van onderzoeken naar de werkingsmechanismen die de hoge misbruikaansprakelijkheid van cocaïne mediëren, is gericht op het DA-systeem. In het kort projecteren DA-cellen van het ventrale tegmentale gebied naar structuren in het striatum, inclusief de nucleus accumbens, en projecteren ze naar de cortex (Haber en McFarland 1999); deze paden zijn geïmpliceerd in alle lonende gedragingen (Di Chiara en Imperato 1988). DA vrijgegeven in de synaps wordt voornamelijk verwijderd door actieve opname door de DA-transporter. Cocaïne werkt door het blokkeren van de transporter en het verhogen van de niveaus van extracellulaire DA, die de stroomafwaartse effecten produceert door te binden aan twee superfamilies van DA-receptoren, D₁- en D₂-achtige receptoren (Sibley c.s.. 1993). Het imagingwerk dat in deze review wordt beschreven, zal zich concentreren op D₂-achtige receptoren en imaging-instrumenten, [¹¹C] raclopride en [¹⁸F] fluoroclebopride (FCP), die geen onderscheid maken tussen de subtypen van de D₂ superfamilie (Mach c.s.. 1993). Ook van belang is of de D₂ positronemissietomografie (PET) -liganden beoordelen pre- of postsynaptische D₂-achtige receptoren. Gebaseerd op laesiewerk (Chalon c.s.. 1999), stellen we voor dat veranderingen in D₂ de beschikbaarheid van de receptor is voornamelijk te wijten aan veranderingen in postsynaptische D₂ receptorfunctie (zie Nader & Czoty 2005).

Onderzoek naar de farmacodynamiek en farmacokinetiek van cocaïne dat leidt tot zijn hoge misbruikpotentieel heeft ons begrip van het DA-systeem en beloningsmechanismen vergroot. Gebruikmakend van technieken zoals in vivo microdialyse bij dieren die chirurgisch zijn geïmplanteerd met cannules die op verschillende hersenstructuren zijn gericht, is van cocaïne aangetoond dat het de niveaus van extracellulair DA in gebieden van de hersenen verhoogt waarvan wordt aangenomen dat ze versterking mediëren (zie Bradberry 2000; Czoty c.s.. 2002; Howell en Wilcox 2002). Bij de mens werd, met behulp van niet-invasieve hersenbeeldvormingstechnieken zoals PET, de relatie tussen het verhogen van DA en subjectieve geneesmiddeleffecten onderzocht (Volkow c.s.. 1999). In die studie dienden onderzoekers [¹¹C] raclopride, dat zich bindt aan postsynaptische DA-D₂ receptoren en de verplaatsing van die radiotracer door DA bij niet-medicamenteuze personen. Omdat cocaïne om ethische redenen niet aan deze personen kon worden toegediend, gebruikten de onderzoekers een andere DA agonist met indirect werkende werking, methylfenidaat, die versterkende effecten heeft bij dieren en mensen (bijv. Johanson & Schuster 1975; Volkow c.s.. 1999). Er was een ordelijke relatie tussen het vermogen van methylfenidaat om DA te verhogen en te verplaatsen [¹¹C] raclopride van D₂-achtige receptoren en de intensiteit van de subjectieve meldingen van 'hoog'. Belangrijk is dat bij de proefpersonen die geen high rapporteerden, methylfenidaat DA niet verhoogde.

Tot slot, ondanks de duidelijke relevantie van specifieke acties van cocaïne op neurobiologische doelwitplaatsen, is het belangrijk erop te wijzen dat het onze premisse is dat de prominente misbruik-gerelateerde effecten van cocaïne niet eenvoudigweg worden verklaard door farmacologische interacties tussen geneesmiddel en receptor. Er zijn duidelijk grote verschillen in de gedragseffecten van cocaïne wanneer deze niet-contingent door de onderzoeker worden toegediend versus zelf toegediend door het dier (Dworkin c.s.. 1995; Stefanski c.s.. 1999; Bradberry 2000). Bovendien, zoals hieronder in detail wordt beschreven, kan de beschikbaarheid van cocaïne grote gevolgen hebben voor de gevolgen van blootstelling aan cocaïne voor het centrale zenuwstelsel.

(b) De gastheer

De hieronder beschreven studies gebruikten niet-menselijke primaten, met name rhesusapen (Macaca mulatta) of cynomolgus-apen (Macaca fascicularis). Samen met bavianen zijn deze apen uit de Oude Wereld de meest nauw fylogenetisch verwante soorten voor mensen die kunnen worden gebruikt in biomedisch onderzoek. Zo wordt ons vermogen om nauwkeurig te generaliseren van laboratoriumdiermodellen naar menselijk drugsgebruik versterkt door het gebruik van apen als proefpersonen; dit is vooral belangrijk voor beeldvormingsstudies (Nader & Czoty 2008). Er zijn gedocumenteerde verschillen tussen dopaminerge apen en knaagdieren (Berger c.s.. 1991; Joel & Weiner 2000), inclusief verschillen in DA affiniteit op D₁- en D₂-achtige receptoren (Onkruid c.s.. 1998), evenals bewijs van soortverschillen in door cocaïne geïnduceerde veranderingen in hersenfunctie (bijv Lyons c.s.. 1996) en in de gedragseffecten van DA-agonisten die indirect werken, inclusief cocaïne (bijv Roberts c.s.. 1999; Lile c.s.. 2003). Er zijn ook gegevens die aangeven dat veel geneesmiddelen, inclusief misbruikende middelen, vergelijkbare farmacokinetische profielen hebben bij apen en mensen, die verschillen bij knaagdieren (bijv. Banken c.s.. 2007; zien Weerts c.s.. 2007 ter beoordeling).

Apen laten ook toe om sociale variabelen in cocaïnemisbruik te onderzoeken (Morgan c.s.. 2002; Czoty c.s.. 2005); deze studies bieden een unieke translationele component voor ons onderzoek. De sociale hiërarchie (dwz de sociale rangen van elk van de vier apen in een groep) wordt bepaald door winnaars van gevechten tussen de apen op te nemen (Kaplan c.s.. 1982). De aap van de eerste ('dominante') aap wordt gedefinieerd als de aap die vecht tegen de andere drie apen. De aap van de tweede rang wint alle gevechten behalve tegen de aap van de eerste rang, enzovoort. De aap die gevechten met alle anderen in de pen verliest, wordt de laagst geplaatste ('ondergeschikte') aap genoemd.

Seks is een gastheerfactor die grotendeels over het hoofd is gezien in onderzoek naar drugsmisbruik. Hoewel de meerderheid van ons onderzoek zich op mannelijke proefpersonen heeft gericht, is er steeds meer bewijs voor sekseverschillen in gedrag, farmacologie en neurochemische acties van misbruikte geneesmiddelen (Lynchen c.s.. 2002; Lynch 2006; Terner & de Wit 2006). Belangrijk is dat deze gerapporteerde sekseverschillen verder reiken dan drugsmisbruik en omvatten de meeste psychiatrische stoornissen, waaronder schizofrenie, de ziekte van Parkinson en obsessief-compulsieve stoornis (bijv. Seeman 1996; Wieck c.s.. 2003). Bij vrouwelijke proefpersonen is er bewijs dat de menstruatiecyclus de gevoeligheid voor misbruik kan veranderen (zie Terner & de Wit 2006). Vrouwelijke makaken hebben een menstruele cyclus van ongeveer 28-dag, met schommelingen in oestrogeen en progesteron die lijken op die van vrouwen (bijv. Jewitt & Dukelow 1972; appt 2004), waardoor ze ideaal zijn voor het bestuderen van aandoeningen die verband houden met de gezondheid van vrouwen. Hoewel niet besproken in dit artikel, zouden studies met betrekking tot prenatale blootstelling aan geneesmiddelen ook baat hebben bij het gebruik van niet-menselijke primaten. De draagtijd bij makaken is bijvoorbeeld ongeveer zes maanden, wat dicht bij de menselijke draagtijd ligt en veel langer is dan bij knaagdiermodellen (Sandberg & Olsen 1991).

Van belang voor het onderwerp van deze beoordeling, hebben we onlangs onderzocht hoe de fase van de menstruatiecyclus de metingen van DA-D beïnvloedde₂ receptor beschikbaarheid bij vrouwelijke cynomolgus-apen (Czoty c.s.. 2008). Zoals hieronder zal worden beschreven, lijkt er een verband te zijn tussen D₂ receptor beschikbaarheid en versterkende effecten van cocaïne. Dus, als de fase van de menstruatiecyclus D beïnvloedt₂ receptorniveaus, dit kan een primair mechanisme zijn voor verschillen in misbruikgerelateerde effecten van cocaïne (of andere misbruikte geneesmiddelen) bij vrouwen die op verschillende tijdstippen van de maand worden getest (Sofuoglu c.s.. 1999). Drie PET-beeldvormende onderzoeken bij vrouwen hebben D onderzocht₂ receptor beschikbaarheid als een functie van de menstruatiecyclus; er werden drie verschillende uitkomsten gerapporteerd. Wong c.s.. (1988) rapporteerde een trend in de richting van een lagere opname van radiotracer in het striatum van geteste vrouwen in de folliculaire versus luteale fase. In een recentere studie vonden ze een lagere D₂ receptor-metingen in het putamen (maar niet caudate nucleus of ventrale striatum) bij vrouwen in de luteale versus folliculaire fase (Munro c.s.. 2006). Tenslotte, Nordstrom c.s.. (1998) vond geen bewijs van menstruatiecyclusafhankelijke variaties in D₂ receptor beschikbaarheid in het putamen bij vijf vrouwen. Verschillende factoren kunnen deze ongelijksoortige resultaten verklaren, waaronder het stressniveau en de drugsgeschiedenis van de vrouwen. Belangrijk is dat deze factoren kunnen worden gecontroleerd in dierstudies. In zeven experimenteel naïeve, normaal cyclische vrouwelijke cynomolgus-apen vonden we dat D₂ de beschikbaarheid van de receptor was significant (ongeveer 13%) lager in de folliculaire fase vergeleken met dezelfde apen die tijdens de luteale fase werden bestudeerd (Czoty c.s.. 2008). Een dergelijk resultaat ondersteunt verschillen in gevoeligheid voor geneesmiddeleffecten in verschillende stadia van de menstruatiecyclus en onderstreept het belang van het hormonale milieu als een gastheerfactor die de effecten van misbruikte geneesmiddelen kan beïnvloeden. Bovendien suggereren deze gegevens dat studies bij vrouwelijke proefpersonen de invloed van menstruatiecyclusfluctuaties zouden moeten minimaliseren door metingen te doen in dezelfde fase van de menstruatiecyclus bij het uitvoeren van longitudinale onderzoeken.

(c) De context

In onze studies beschouwen we de context als alle omgevingsstimuli, experimentele geschiedenis en sociale status. Voor dit artikel beperken we de context tot een korte beschrijving van modellen die worden gebruikt om cocaïnewapening en sociaal gedrag van niet-menselijke primaten te beoordelen. Bij het beschrijven van de modellen van zelftoediening van geneesmiddelen met betrekking tot het schema van wapening, moet een belangrijk onderscheid worden gemaakt tussen versterkende 'effecten' en versterkende 'sterkte'. Een versterkend effect betekent gewoon dat het reageren op medicijnpresentatie sneller gaat dan reageren en leidt tot voertuigpresentatie. Voor elk geneesmiddel met versterkende effecten benadert de vorm van de dosisresponscurve een omgekeerde U-vorm. Dat wil zeggen, er is een oplopend ledemaat gekenmerkt door dosis-afhankelijke toenames in het reageren, een dosis die resulteert in piekwaarden van het reageren en een dalende ledemaat waarin stijgingen van de dosis resulteren in lagere reactiesnelheid (zie Zernig c.s.. 2004). Omdat verschillende factoren de vorm van de curve beïnvloeden, is het onmogelijk om dosis-responscurven van verschillende geneesmiddelen te vergelijken en uitspraken te doen over welk geneesmiddel 'sterker' is (Woolverton & Nader 1990). Andere schema's kunnen echter worden gebruikt om beoordelingen te maken met betrekking tot de versterkende sterkte; deze worden hieronder in meer detail beschreven. Het belangrijkste punt om te benadrukken is dat verschillende roosterschema's functies hebben die hen geschikt maken voor het beantwoorden van verschillende vragen over de gedragseffecten van cocaïne. Vragen met betrekking tot het relatieve belang van het zoeken naar drugs (dwz eenvoudig zelf-toedienende cocaïne) versus de totale cocaïne-inname bij het produceren van veranderingen in de hersenen kunnen bijvoorbeeld worden beoordeeld door verschillende schema's van zelftoediening door cocaïne te bestuderen. Zo'n onderscheid is van duidelijk belang bij het overwegen van behandelingsopties voor drugsmisbruik - maakt het uit hoeveel medicijn een patiënt heeft ingenomen of hoe lang (en) hij het middel heeft misbruikt? Volkow c.s.. (1999) vond dat niveaus van DA-D₂ de beschikbaarheid van de receptor zoals gemeten met PET was meer afhankelijk van de duur van het cocaïnegebruik dan van de hoeveelheid geneesmiddel die voorafgaand aan het onderzoek werd gebruikt. Deze bevinding suggereerde dat het gedrag dat leidt tot het verkrijgen van geneesmiddelen, onafhankelijk van de farmacologie van cocaïne, zou kunnen bijdragen aan de gerapporteerde veranderingen in DA-receptorbeschikbaarheid bij cocaïne-misbruikers en de hypothese ondersteunt dat de omgeving ingrijpende effecten op de hersenen kan hebben.

Het gebruik van niet-menselijke primaten, PET-beeldvorming en verschillende wapenschema's bood de mogelijkheid om direct het belang van het zoeken naar drugs versus de totale inname van cocaïne te beoordelen (Czoty c.s.. 2007a,b). Om deze hypothese direct te testen, ontvingen 12 experimenteel naïeve rhesusapen baseline PET-scans met de D₂ receptor ligand [¹⁸F] FCP. Zes van deze apen werden vervolgens getraind om zelf cocaïne toe te dienen volgens een tweede-orde schema, een zeer mager schema van versterking waarin het zoeken naar medicijnen werd gehandhaafd door de presentatie van geconditioneerde stimuli gedurende de 60 min-sessie totdat uiteindelijk cocaïne werd toegediend (Katz 1980). Onder de definitieve planningsparameters, de eerste reactie na 3min (vast interval; FI 3min) veroorzaakte een stimulusverandering (S) geassocieerd met cocaïnewapening en de tiende voltooide FI (dwz vaste verhouding 10) resulteerde in cocaïnepresentatie (aangeduid met FR 10 [FI 3min: S]). Sessies eindigden na twee cocaïnespuiten (0.1mgkg^-1injectie^-1). Aldus hadden deze dieren een uitgebreide geschiedenis van het zoeken naar medicijnen, maar een zeer lage inname van cocaïne. De tweede groep van zes apen werd getraind om te reageren onder een FR 30 schema van cocaïnepresentatie. De omstandigheden voor deze groep waren afgestemd op het modelleren van 'binge'-toegang-apen konden tot 30-injecties van 0.3 ontvangenmgkg^-1 cocaïne tweemaal per dag, 2 dagen per week. Dus, in vergelijking met de andere groep apen, ontving dit stel proefpersonen veel meer cocaïne, maar het zoeken naar medicijnen was slechts 2 dagen per week. We ontdekten dat binge-toegang tot cocaïne resulteerde in significante reducties in D₂ de beschikbaarheid van de receptor op elk tijdstip, terwijl 'drug seeking' volgens het tweede-orde schema geen significante invloed had op D₂ receptor beschikbaarheid gedurende 1 jaar. Deze bevindingen suggereren dat de reducties in D₂ beschikbaarheid bij de mens was voornamelijk te wijten aan de directe effecten van cocaïne op de DA-receptorniveaus.

(i) Organisme × milieu-interacties: deel 1

Verwerving van geneesmiddelversterking wordt beïnvloed door kenmerken van het individu (dwz eigenschapvariabelen) en door kenmerken van de omgeving (bijv. Toestandsvariabelen). Een van de eerste studies over de relatie van eigenschapvariabelen met gevoeligheid voor geneesmiddelversterking werd geleverd door Plein c.s.. (1989) waarbij twee groepen ratten werden gedifferentieerd op basis van locomotorische activiteit in een open veldapparaat als high-responders (HR) of low responders (LR). Ratten werden geïmplanteerd met inwendige intraveneuze katheters en kregen toegang tot lage doses d-amfetamine volgens een FR-schema. HR-ratten verkregen d-amfetamine zelftoediening bij lagere doses dan LR-ratten. Het gebruik van deze eenvoudige planning maakte het mogelijk kwetsbaarheid te karakteriseren op basis van een inherent gedragskenmerk, namelijk locomotorische activiteit in een open veld.

Meer recentelijk hebben dierstudies met proefdieren gedragingen onderzocht die verband houden met 'impulsiviteit', een eigenschap waarvan is aangetoond dat deze hoog is in cocaïne misbruikers (Moeller c.s.. 2002). Ratten werden gekarakteriseerd als impulsiever verworven cocaïne zelftoediening sneller dan minder impulsieve ratten (Dalley c.s.. 2007). Perry c.s.. (2005) onderzocht of impulsiviteit voorafgaat aan drugsmisbruik. In die studie werden ratten getraind in een procedure voor het verdisconteren van vertragingen waarbij het reageren op één hendel onder een FR 1-contingentie resulteerde in de onmiddellijke levering van één voedselpellet, terwijl reageren op een andere hendel onder een FR 1-contingentie resulteerde in de levering van drie voedsel pellets na een variabele vertraging. Als de rat de onmiddellijke optie koos, daalde de vertragingswaarde bij de volgende proef voor het alternatief; als de vertragingsoptie was gekozen, nam de vertragingswaarde toe bij de volgende test. Een gemiddelde gecorrigeerde vertragingswaarde (MAD) werd berekend voor elke rat door middel van het middelen van alle vertragingswaarden in proeven. Zoals beschreven door Perry c.s.. (2005), de MAD diende als een kwantitatieve maat voor de mate waarin elke rat vertraagde voedselversterkers verdisconteerde. Hogere MAD-waarden, die langere vertragingen vertegenwoordigen, waren indicatief voor lage impulsiviteit, terwijl kleinere MAD-waarden meer impulsief gedrag aangaven. De ratten werden verdeeld in twee groepen, hoge en lage impulsiviteit (respectievelijk HiI en LoI) op basis van MAD-waarden. Toen cocaïne-acquisitie werd bestudeerd, verwierven HiI-dieren zelf-toediening sneller en op hogere niveaus dan LoI-ratten. Samengevat ondersteunen deze bevindingen de hypothese dat er gedragskenmerken zijn die individuen vatbaar maken voor drugsmisbruik en deze kunnen worden onderzocht met behulp van diermodellen.

Onze groep bestudeerde eigenschapvariabelen en gen-omgevingsinteracties in relatie tot drugsmisbruik in niet-menselijke primaten al meer dan een decennium. Veel van ons onderzoek is uitgevoerd in cocaïne-naïeve apen voorafgaand aan blootstelling aan cocaïne om lacunes in de klinische gegevensvragen aan te pakken die niet kunnen worden beantwoord in mensen vanwege ethische bezwaren. Zoals hierboven beschreven, hebben cocaïne misbruikers bijvoorbeeld lagere niveaus van D₂ beschikbaarheid van de receptor dan controle-onderwerpen (Volkow c.s.. 1990, 1993; Martinez c.s.. 2004) en niet-drugsverslaafden met lagere basale niveaus van D₂ receptorbeschikbaarheid bleek methylfenidaat meer versterkend (Volkow c.s.. 1999). Het is niet bekend of lage D₂ niveaus waren het resultaat van cocaïnegebruik of een reeds bestaand kenmerk dat kwetsbaarheid voor het versterkende effect van cocaïne verleende. De vraag is of D₂ de beschikbaarheid van de receptor is een kenmerk voor kwetsbaarheid voor cocaïne misbruik. We hebben deze vraag op twee manieren rechtstreeks aangepakt. Ten eerste hebben we basale D gecorreleerd₂ receptor beschikbaarheid bij cocaïne-naïeve apen met daaropvolgende percentages van cocaïne zelftoediening. Ten tweede hebben we de veranderingen in D bestudeerd₂ beschikbaarheid van de receptor bij cocaïne-naïeve apen gedurende het toegangsjaar van 1 om te bepalen of cocaïnewapening deze niveaus verlaagde (Nader c.s.. 2006). Een samenvatting van de bevindingen is te zien in figuur 1. Aanvankelijk werden cocaïne-naïeve apen gescand met de D₂ receptor ligand [¹⁸F] FCP en vervolgens getraind om te reageren onder een FI 3min schema van voedselpresentatie. Toen het reageren stabiel was, werd elke aap chirurgisch geïmplanteerd met een verblijfhoudende veneuze katheter, een dosis cocaïne (0.2mgkg^-1injectie^-1) werd vervangen door voedsel en responspercentages werden geregistreerd. Een belangrijk punt is dat er geen training was onder het cocaïne-zelftoedieningsparadigma - de apen werden eenvoudigweg blootgesteld aan het medicijn en de responspercentages werden geregistreerd. We vonden een omgekeerde relatie tussen baseline D₂ beschikbaarheid van de receptor en de snelheid van zelftoediening door cocaïne (figuur 1a). Apen met lage D₂ receptor niveaus zelf toegediende cocaïne op hogere snelheden vergeleken met apen met hoge D₂ receptor beschikbaarheid. Deze bevindingen lijken erg op de waarnemingen van Volkow c.s.. (1999) gebruik van niet-drugsverslaafden en methylfenidaat. We ontdekten ook dat gedurende een 1-periode waarin de inname van cocaïne gestaag toenam, D₂ de beschikbaarheid van de receptor nam af, ongeacht wat de initiële niveaus van D₂ de beschikbaarheid van de receptor was voor elke aap (figuur 1b). Zo lijkt het erop dat lage D₂ de beschikbaarheid van de receptor maakt een individu vatbaarder voor cocaïneversterking en voortdurende blootstelling aan cocaïne verlaagt die niveaus verder (Nader c.s.. 2002, 2006).

 

Figuur 1

(a) Correlatie tussen basislijn D₂ receptor beschikbaarheid en tarieven van cocaïne zelf toediening aan mannelijke rhesusapen. (b) Representatieve gegevens van één aap (R-1241) met cumulatieve cocaïne-inname en bijbehorende veranderingen in D₂ receptor beschikbaarheid. ...

De bovenstaande bevindingen ondersteunen duidelijk het idee dat er biologische eigenschapvariabelen zijn, in dit geval D₂ beschikbaarheid van de receptor, die de kwetsbaarheid voor cocaïnemisbruik beïnvloeden. We hebben ook de impact van omgevingsvariabelen op D onderzocht₂ receptor beschikbaarheid en of deze effecten de kwetsbaarheid voor cocaïnewapening beïnvloedden. Eerder werk uit onze groep toonde een relatie tussen D₂ receptorbeschikbaarheid en sociale rang bij vrouwelijke apen, zodat ondergeschikte apen een lagere D hadden₂ receptorniveaus dan dominante apen (Grant c.s.. 1998). Vervolgens hebben we beoordeeld of D₂ de beschikbaarheid van de receptor was een eigenschapvariabele die de sociale rang voorspelde. Voor deze studies gebruikten we 20 experimenteel naïeve en individueel gehuisveste mannelijke cynomolgus apen. Na baseline scant PET met [¹⁸F] FCP werden uitgevoerd, apen werden geplaatst in sociale groepen van vier apen per pen en na drie maanden opnieuw gescand met [¹⁸F] FCP (Morgan c.s.. 2002). D₂ de beschikbaarheid van de receptor was geen kenmerk voor de uiteindelijke sociale rangorde. Na drie maanden sociale huisvesting hebben we hetzelfde effect waargenomen als door Grant c.s.. (1998) bij vrouwelijke apen die al meer dan 3 jaar samenwoonden -ondergeschikte apen hadden lagere D₂ receptor beschikbaarheid in vergelijking met dominante apen. Het gebeurde echter op een manier die tegengesteld was aan wat we hadden verwacht. We hadden de hypothese dat de lagere D₂ receptor niveaus in ondergeschikte apen in vergelijking met dominante apen ontstonden als het resultaat van chronische sociale stress die ondubbelzinnig wordt ervaren door ondergeschikte apen (Kaplan c.s.. 1982; Shively & Kaplan 1984). Het verschil van meer dan 20% tussen dominante en ondergeschikte apen in ons onderzoek was echter te wijten aan een significant toename in D₂ receptor beschikbaarheid in dominante apen terwijl ondergeschikten gemiddeld niet veranderden. Deze stijgingen in D₂ maatregelen waren in dezelfde richting als gerapporteerd in knaagdierstudies die de invloed van omgevingsverrijking op de DA-functie aantoonden, inclusief verhoogde D₂ receptor dichtheden (bijv Bowling c.s.. 1993; Rilke c.s.. 1995; hal c.s.. 1998). Gebaseerd op deze knaagdierstudies en op onze bevindingen dat er een omgekeerde relatie tussen D₂ de beschikbaarheid van de receptor en de zelftoediening van cocaïne, veronderstelden we dat de ondergeschikte apen zelf meer cocaïne zouden toedienen dan de dominante apen. Onze hypothese werd bevestigd (Morgan c.s.. 2002). Cocaïne was in feite geen versterking in de dominante apen wanneer ze werd beoordeeld onder een FR 50-schema van versterking (zie Nader & Czoty 2005 voor aanvullende discussie).

We onderzochten ook andere gedragingen waarvan we veronderstelden dat ze trekvariabelen zouden kunnen zijn die sociale rang voorspellen. In onze eerste studie (Morgan c.s.. 2000), de locomotorische activiteit voorspelde de uiteindelijke sociale rang in die eventuele ondergeschikte apen had hogere locomotor scores in vergelijking met eventuele dominante apen; interessant is dat dit niet werd uitgebreid tot vrouwelijke apen (Riddick c.s.. ingediend). Meest recent hebben we onze maatregelen uitgebreid met gedragingen die geacht worden impulsiviteit te beoordelen in een poging om meer recent werk in knaagdieren uit te breiden (bijv. Perry c.s.. 2005; Dalley c.s.. 2007). In een groep experimenteel naïeve en individueel gehuisveste vrouwelijke cynomolgus-apen hebben we een maat voor de reactiviteit van nieuwe objecten gebruikt om de impulsiviteit van elk dier te beoordelen voordat hij sociaal wordt gehuisvest (Riddick c.s.. ingediend). Apen die uiteindelijk ondergeschikt zouden worden, hadden kortere latencies om het nieuwe object te benaderen in vergelijking met eventuele dominante vrouwelijke apen. Er wordt verondersteld dat kortere latentie een grotere impulsiviteit vertegenwoordigt. Of de meer impulsieve apen ook kwetsbaarder zijn voor zelf-toedienen van cocaïne zoals gerapporteerd bij knaagdieren door Perry c.s.. (2005) en Dalley c.s.. (2007) wordt momenteel geëvalueerd.

(ii) Organisme × milieu-interacties: deel 2

In onze sociaal gehuisveste mannelijke apen hebben we eerder werk uitgebreid in een poging ons homologe model van de menselijke conditie verder te verbeteren. Deze experimenten zijn vooral gericht op veranderende omgevingscondities. We ontdekten bijvoorbeeld dat het beschermende effect dat wordt geassocieerd met het zijn van de dominante aap verzwakt kan worden door voortdurende blootstelling aan cocaïne (Czoty c.s.. 2004). Dat wil zeggen, hoewel er verschillen waren in tarieven van zelftoediening bij de eerste blootstelling aan het FR 50-schema (Morgan c.s.. 2002), herhaalde blootstelling aan cocaïne gedurende een periode van 1-jaren resulteerde in cocaïne die een versterking werd in dominante apen (zie bv. figuur 2a). Na enkele maanden tot jaren van zelftoediening door cocaïne, zijn noch de responspercentages noch D₂ de beschikbaarheid van de receptor was anders in dominant in vergelijking met ondergeschikte apen (Czoty c.s.. 2004). Zoals hierboven vermeld, bieden eenvoudige schema's geen informatie met betrekking tot de versterkende sterkte. We onderzochten dus of er verschillen zouden zijn tussen sociale rangen onder omstandigheden waarin cocaïne beschikbaar was in de context van een alternatieve niet-medicijnversterker (Czoty c.s.. 2005). We ontdekten dat ondergeschikte apen significant meer gevoelig waren voor de versterkende effecten van cocaïne met behulp van deze procedure, zodanig dat ze een lagere dosis cocaïne zouden kiezen dan voedsel met een grotere hoeveelheid apen (figuur 2b). Deze bevindingen belichten verschillende belangrijke facetten van organismale en omgevingsinteracties. Deze gegevens ondersteunen de observaties dat metingen van versterkende kracht verschillende informatie opleveren met betrekking tot zelftoediening door cocaïne dan metingen van versterkende effecten. Bovendien geven deze bevindingen aan dat na jaren van leven in deze stabiele groepen de invloed van de sociale context nog steeds duidelijk was.

 

Figuur 2

(a) Cocaïnedosis-responscurve bij een dominante mannelijke aap (C-5386). Gevulde cirkels (aanvankelijk) werden genomen kort nadat sociale hiërarchieën stabiel werden (aangepast van Morgan c.s.. 2002); open cirkels zijn de opnieuw bepaalde cocaïnedosisrespons ...

Een veelgestelde vraag is 'wat als de omstandigheden veranderen en een dominante aap ondergeschikt wordt en een ondergeschikte aap dominant wordt?' Om deze vraag te beantwoorden, hebben we groepen zodanig gehergroepeerd dat één pen bestond uit vier voorheen dominante (eerst gerangschikte) apen en een andere pen bestond uit vier voorheen ondergeschikte (vierde gerangschikte) apen. Extra pennen waren samengesteld uit tussenliggende (tweede en derde gerangschikte) apen en experimenteel naïeve apen (Czoty c.s.. in voorbereiding). Na drie maanden sociale huisvesting onder deze nieuwe omstandigheden werden PET-onderzoeken uitgevoerd en werd de zelftoediening van cocaïne onderzocht onder het gelijktijdige schema van versterking met voedsel als alternatief. De relatie tussen nieuwe sociale rang en D₂ de beschikbaarheid van de receptor was niet evident - dat wil zeggen, de nieuw dominante apen hadden geen significant hogere niveaus van D₂ receptor beschikbaarheid in vergelijking met nieuw ondergeschikte apen. (Merk op, sommige van de dominante apen waren voorheen ondergeschikt en sommige van de ondergeschikte apen waren ooit dominant.) Ook waren er geen verschillen in cocaïne keuze tussen de apen. Aanvullende studies met andere maatregelen, waaronder nieuwe objectreactiviteit, merkten op dat vorige rang meer voorspellend was voor de uitkomst dan de huidige rang. Er is een lange en uitgebreide literatuur over gedrags- en farmacologische voorgeschiedenis die gedrag en drugseffecten beïnvloeden (bijv Barrett c.s.. 1989) en deze studies breiden die bevindingen uit naar een geschiedenis van sociale interacties.

Een ander voorbeeld van interactie tussen organisme x milieu betreft het gebruik van sociaal gehuisveste apen om geneesmiddel-geïnduceerde veranderingen in sociaal gedrag en de gevolgen van die effecten op latere zelftoediening door cocaïne te onderzoeken. Er is uitgebreide literatuur over de interactie van sociale rangorde met geneesmiddeleffecten bij niet-menselijke primaten (bijv Smith & Byrd 1985; Martin c.s.. 1990; beoordeeld door Miczek c.s.. 2004). Miczek en collega's (bijv Miczek & Yoshimura 1982; Miczek & Gold 1983a) hebben aangetoond dat de effecten van alcohol, amfetamine of cocaïne beïnvloed kunnen worden door sociale rangorde en omgevingscontext. In één onderzoek (Winslow & Miczek 1985), lage tot gemiddelde doses alcohol veroorzaakten toename van agressie door dominante apen, maar geen effect op agressie door ondergeschikte dieren. Gelijktijdige toediening van alcohol en testosteron aan ondergeschikte apen resulteerde echter in een toename van agressie. Crowley c.s.. (1974, 1992) onderzocht de effecten van een aantal misbruikte geneesmiddelen op het sociale gedrag van makaken. Methamphetamine produceerde een uitgesproken toename in voortbeweging en stereotypen, en dalingen in het foerageergedrag en agressie van voedsel. In een aap met een lage rang produceerden hoge doses metamfetamine een dergelijke sterke toename van het onderdanige gedrag dat de hoeveelheid agressie die door de (onbehandelde) dominante apen naar het met medicijnen behandelde dier werd gestuurd, toenam. Van alle studies die de effecten van medicijnen op sociaal gedrag onderzoeken, is dit resultaat een van de weinige beschrijvingen van het gedrag van de onbehandelde apen. In onze sociaal gehuisveste apen testten we de hypothese dat als versterkende doses cocaïne resulteerden in verhoogde agressie en veranderingen in sociale rangorde, de frequentie van cocaïne zelftoediening bij die aap in latere experimentele sessies zou toenemen.

Apen leefden in stabiele sociale groepen van drie en de sociale rang werd bepaald in elke pen zoals hierboven beschreven. Voor deze onderzoeken kreeg slechts één aap in de sociale groep toegang tot cocaïne (zoutoplossing, 0.01-0.1mgkg^-1injectie^-1) onder een FR 50-schema van wapening, terwijl de overgebleven apen in de pen toegang hadden tot voedselpresentatie onder een FR 50-schema; voorwaarden bleven gedurende vijf opeenvolgende sessies van kracht. Toen de sessie was voltooid, werden apen teruggebracht naar hun sociale groepen en werden agonistische en onderdanige gedragingen vastgelegd via een 15min periode. Alle apen (dominant, intermediair en ondergeschikt) werden bestudeerd bij alle cocaïnedoses. Sociale interacties hadden geen invloed op de responscijfers of de cocaïne-inname voor een aap. Door cocaïne veroorzaakte veranderingen in sociaal gedrag waren echter afhankelijk van de rang van de aap. Ongeacht welk dier in de pen zelf-toegediende cocaïne was, toonden de eerste en tweede gerangschikte apen toenamen in agressie; de ondergeschikte aap heeft tijdens het onderzoek nooit enige agressie aangetoond. Deze gegevens geven aan dat sociale rangorde de belangrijkste determinant is van door cocaïne geïnduceerde veranderingen in sociaal gedrag. Een mogelijke reden dat zelfbeheer ongevoelig was voor de gevolgen van sociaal gedrag, is dat cocaïne-toegang pas ongeveer 24 uren na de sociale interactie is gepland. Huidige studies onderzoeken de gevolgen van cocaïne-geïnduceerde veranderingen in sociaal gedrag op cocaïne zelftoediening die nauwer met elkaar verbonden zijn in de tijd.

Alle experimentele manipulaties beschreven in dit overzicht werden uitgevoerd in overeenstemming met de National Research Council Richtlijnen voor de verzorging en het gebruik van zoogdieren in neurowetenschappelijk en gedragsonderzoek en werden goedgekeurd door de Animal Care and Use Committee van Wake Forest University. Verrijking van het milieu werd geboden zoals uiteengezet in de Animal Care and Use Committee van Wake Forest University Non-Human Primate Environmental Enrichment Plan.

Wij danken KA Grant, LJ Porrino, RH Mach, JR Kaplan en HD Gage voor hun langdurige samenwerking en bijdragen aan dit onderzoek en aan Susan Nader, Tonya Calhoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower en Nicholas Garrett voor hun uitstekende technische assistentie bij deze onderzoeksproject. Onderzoek door ons laboratorium en de voorbereiding van dit manuscript werd gedeeltelijk ondersteund door NIDA-subsidies DA 10584, DA 017763, DA 14637 en DA 06634.

Een bijdrage van 17 aan een discussiebijeenkomstnummer 'De neurobiologie van verslaving: nieuwe vergezichten'.

1. Appt SE Bruikbaarheid van het apenmodel om de rol van soja in de gezondheid van vrouwen na de menopauze te onderzoeken. ILAR J. 2004; 45: 200-211. [PubMed]
2. Banken ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA Ambient temperatuureffecten op 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) -geïnduceerde thermodysregulatie en farmacokinetiek bij mannelijke apen. Geneesmiddel Dispos. Metab. 2007, 35: 1840-1845. doi: 10.1124 / dmd.107.016261 [PubMed]
3. Barrett JE, Glowa JR, Nader MA Gedrags- en farmacologische voorgeschiedenis als bepalende factoren voor tolerantie en sensibiliserende verschijnselen bij geneesmiddelenwerking. In: Goudie AJ, Emmett-Oglesby MW, redacteuren. Psychoactieve drugs. Humana Press; Clifton, NJ: 1989. pp. 181-219.
4. Berger B, Gaspar P, Verney C. Dopaminergische innervatie van de hersenschors: onverwachte verschillen tussen knaagdieren en primaten. Trends Neurosci. 1991, 14: 21-27. doi:10.1016/0166-2236(91)90179-X [PubMed]
5. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT Het effect van omgevingsverrijking op door amfetamine gestimuleerde locomotorische activiteit, dopamine-synthese en dopamine-afgifte. Neuropsychopharmacology. 1993, 32: 885-893. [PubMed]
6. Bradberry CW Acute en chronische dopaminedynamica in een niet-humaan primatenmodel van recreatief cocaïnegebruik. J. Neurosci. 2000, 20: 7109-7115. [PubMed]
7. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL Een gelijktijdig beschikbare niet-dragerversterker voorkomt de verwerving of vermindering van het onderhoud van met cocaïne versterkt gedrag. Psychopharmacology. 1989, 97: 23-29. doi: 10.1007 / BF00443407 [PubMed]
8. Chalon S, Edmond P, Bodard S, Vilar MP, Thiercelin C, Besnard JC, Builloteau D. Tijdsverloop van veranderingen in striatale dopaminetransporters en D₂ receptoren met specifieke gejodeerde markers in een rattenmodel van de ziekte van Parkinson. Synaps. 1999; 31: 134-139. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199902)31:2<134::AID-SYN6>3.0.CO;2-V [PubMed]
9. Crowley TJ, Stynes ​​AJ, Hydinger M, Kaufman IC Ethanol, methamfetamine, pentobarbital, morfine en sociaal gedrag van aap. Boog. Gen. Psychiatry. 1974, 31: 829-838. [PubMed]
10. Crowley TJ, Mikulich SK, Williams EA, Zerbe GO, Ingersoll NC Cocaine, sociaal gedrag en alcohol-oplossing drinken bij apen. Drug Alcohol Depend. 1992, 29: 205-223. doi:10.1016/0376-8716(92)90094-S [PubMed]
11. Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL Serotonerge verzwakking van de versterkende en neurochemische effecten van cocaïne in eekhoornapen. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 300: 831-837. doi: 10.1124 / jpet.300.3.831 [PubMed]
12. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA Karakterisering van dopamine D₁ en D₂ receptorfunctie in sociaal ondergebrachte cynomolgusapen, zelf-toedienende cocaïne. Psychopharmacology. 2004, 174: 381-388. doi: 10.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed]
13. Czoty PW, McCabe C, Nader MA Beoordeling van de versterkende kracht van cocaïne in sociaal ondergebrachte apen met behulp van een keuzeprocedure. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 312: 96-102. doi: 10.1124 / jpet.104.073411 [PubMed]
14. Czoty PW, Gage HD, Nader SH, Reboussin BA, Bounds M, Nader MA Acquisitie van cocaïne zelftoediening verandert dopamine D niet₂ receptor- of transporterbeschikbaarheid bij resusapen. J. Addict. Med. 2007a; 1: 33-39. doi:10.1097/ADM.0b013e318045c038 [PubMed]
15. Czoty PW, Reboussin BA, Calhoun TL, Nader SH, Nader MA Langdurige cocaïne zelftoediening onder vaste-verhoudingen en tweede-orde-schema's bij apen. Psychopharmacology. 2007b; 131: 287-295. doi: 10.1007 / s00213-006-0665-z [PubMed]
16. Czoty, PW, Riddick, NV, Gage, HD, Sandridge, M., Nader, SH, Garg, S., Bounds, M., Garg, PK & Nader, MA 2008 Effect van de menstruatiecyclusfase op de beschikbaarheid van dopamine D2-receptoren in vrouwelijke cynomolgus-apen. Neuropsychopharmacology (doi: 10.1038 / npp.2008.3) [PubMed]
17. Czoty, PW, Nader, SH, Gage, HD & Nader, MA In voorbereiding. Het effect van sociale reorganisatie op dopamine D₂ receptor beschikbaarheid en cocaïne zelf toediening in sociaal ondergebrachte mannelijke cynomolgus apen.
18. Dalley JW, et al. Nucleus accumbens D2 / 3-receptoren voorspellen trekimpulsiviteit en cocaïnewapening. Wetenschap. 2007, 315: 1267-1270. doi: 10.1126 / science.1137073 [PMC gratis artikel] [PubMed]
19. Di Chiara G, Imperato A. Geneesmiddelen die door mensen zijn misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proc. Natl Acad. Sci. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA. 1988, 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC gratis artikel] [PubMed]
20. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE Respons-afhankelijke versus responsonafhankelijke presentatie van cocaïne: verschillen in de dodelijke effecten van het medicijn. Psychopharmacology. 1995, 117: 262-266. doi: 10.1007 / BF02246100 [PubMed]
21. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Biotechnology en de behandeling van verslavende aandoeningen. BioDrugs. 2007, 21: 259-267. doi: 10.2165 / 00063030-200721040-00006 [PubMed]
22. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH Effect van sociale status op striatale dopamine D₂ receptor-bindingskarakteristieken bij cynomolgus-apen beoordeeld met positronemissietomografie. Synapse. 1998, 29: 80-83. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199805)29:1<80::AID-SYN7>3.0.CO;2-7 [PubMed]
23. Griffiths, RR, Bigelow, GE & Henningfield, JE 1980 Overeenkomsten in druggebruik bij dieren en mensen. In Voorschotten in middelenmisbruikVol. 1 (ed. NK Mello), pp. 1-90. Greenwich, CN: JAI Press.
24. Haber SN, McFarland NR Het concept van het ventrale striatum bij niet-menselijke primaten. Ann. NY Acad. Sci. 1999, 877: 33-48. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09259.x [PubMed]
25. Hall FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW Isolatieopfok bij ratten: pre- en postsynaptische veranderingen in striatale dopaminerge systemen. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998, 58: 859-872. doi:10.1016/S0091-3057(97)00510-8 [PubMed]
26. Higgins ST De invloed van alternatieve bekrachtigers op cocaïnegebruik en -misbruik: een korte terugblik. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997, 57: 419-427. doi:10.1016/S0091-3057(96)00446-7 [PubMed]
27. Howell LL, Wilcox KM Functionele beeldvorming en neurochemische correlaten van stimulerende zelftoediening bij primaten. Psychopharmacology. 2002, 163: 352-361. doi: 10.1007 / s00213-002-1207-y [PubMed]
28. Jewitt DA, Dukelow WR Cycliciteit en draagtijd van Macaca fascicularis. Primaten. 1972, 13: 327-330. doi: 10.1007 / BF01730578
29. Joel D, Weiner I. De verbindingen van het dopaminerge systeem met het striatum bij ratten en primaten: een analyse met betrekking tot de functionele en compartimentele organisatie van het striatum. Neuroscience. 2000, 96: 451-474. doi:10.1016/S0306-4522(99)00575-8 [PubMed]
30. Johanson CE, Schuster CR Een keuzeprocedure voor medicijnversterkers: cocaïne en methylfenidaat in de rhesusaap. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975, 193: 676-688. [PubMed]
31. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM Sociale status, omgeving en atherosclerose bij cynomolgus-apen. Arterosclerosis. 1982, 2: 359-368. [PubMed]
32. Katz JL Second-order schema's van intramusculaire cocaïne-injectie in de eekhoorn aap: vergelijkingen met voedselpresentatie en effecten van d-amfetamine en promazine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980, 212: 405-411. [PubMed]
33. Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, Frankrijk JE, Gregg TC, Davies HML, Nader MA De versterkende werkzaamheid van psychostimulantia bij rhesusapen: de rol van farmacokinetiek en farmacodynamiek. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307: 356-366. doi: 10.1124 / jpet.103.049825 [PubMed]
34. Lynch WJ Sekseverschillen in kwetsbaarheid voor zelftoediening door geneesmiddelen. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006, 14: 34-41. doi: 10.1037 / 1064-1297.14.1.34 [PubMed]
35. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME Biologische basis van sekseverschillen bij drugsmisbruik: preklinische en klinische onderzoeken. Psychopharmacology. 2002, 164: 121-137. doi:10.1007/s00213-002-1183-2 [PubMed]
36. Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ Cocaïne verandert het cerebrale metabolisme in het ventrale striatum en de limbische cortex van apen. J. Neurosci. 1996, 16: 1230-1238. [PubMed]
37. Mach RH, et al. ¹⁸F-gelabelde radioliganden voor het bestuderen van de dopamine D₂ receptor met positronemissietomografie. J. Med. Chem. 1993, 36: 3707-3720. doi: 10.1021 / jm00075a028 [PubMed]
38. Martin SP, Smith EO, Byrd LD Effecten van dominantie rangorde op door d-amfetamine veroorzaakte toename van agressie. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 37: 493-496. doi:10.1016/0091-3057(90)90018-D [PubMed]
39. Martinez D, et al. Cocaïneverslaving en D₂ receptor beschikbaarheid in de functionele onderverdelingen van het striatum: relatie met cocaïne-zoekgedrag. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
40. Miczek KA, Gold LH d-Amphetamine in eekhoornapen met verschillende sociale status: effecten op sociaal en agonistisch gedrag, voortbeweging en stereotypieën. Psychopharmacology. 1983a; 81: 183-190. doi: 10.1007 / BF00427259 [PubMed]
41. Miczek KA, Gold LH Ethologische analyse van amfetamine-actie op sociaal gedrag bij eekhoornapen (Saimiri sciureus) In: Miczek KA, redacteur. Ethofarmacologie: primaatmodellen van neuropsychiatrische stoornissen. Alan R. Liss; New York, NY: 1983b. pp. 137-155. [PubMed]
42. Miczek, KA & Tidey, JW 1989 Amfetaminen: agressief en sociaal gedrag. In Farmacologie en toxicologie van amfetamine en gerelateerde designergeneesmiddelen (eds K. Asghar & E. De Souza). NIDA Research Monograph, nr. 94, blz. 68-100. Washington, DC: US ​​Government Printing Office.
43. Miczek KA, Yoshimura H. Verstoring van sociaal gedrag van primaten door d-amfetamine en cocaïne: differentieel antagonisme door antipsychotica. Psychopharmacology. 1982, 76: 163-171. doi: 10.1007 / BF00435272 [PubMed]
44. Miczek KA, Covington HE, Nikulina E, Hammer RP Agressie en nederlaag: aanhoudende effecten op zelf-toediening van cocaïne en genexpressie in peptidergische en aminergische mesocorticolimbische circuits. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004; 27: 787-802. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.005 [PubMed]
45. Mills, J. 1965 Naaldpark. Life Magazine, 5 maart.
46. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Oderinde V, Mathias CW, Harper RA, Swann AC Verhoogde impulsiviteit bij cocaïne-afhankelijke personen die onafhankelijk zijn van antisociale persoonlijkheidsstoornissen en agressie. Drug Alcohol Depend. 2002, 68: 105-111. doi:10.1016/S0376-8716(02)00106-0 [PubMed]
47. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA Voorspellers van sociale status bij cynomolgus-apen (Macaca fascicularis) na groepsvorming. Am. J. Primatol. 2000, 52: 115-131. doi:10.1002/1098-2345(200011)52:3<115::AID-AJP1>3.0.CO;2-Z [PubMed]
48. Morgan D, et al. Sociale dominantie bij apen: dopamine D₂ receptoren en cocaïne zelftoediening. Nat. Neurosci. 2002, 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
49. Munro CA, et al. Geslachtsverschillen in striatale dopamine-afgifte bij gezonde volwassenen. Biol. Psychiatrie. 2006, 59: 966-974. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed]
50. Nader MA, Czoty PW PET-beeldvorming van dopamine D₂ receptoren bij apen: genetische predispositie versus milieumodulatie. Am. J. Psychiatry. 2005, 162: 1473-1482. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1473 [PubMed]
51. Nader MA, Czoty PW Hersenbeelden in niet-menselijke primaten: inzicht in drugsverslaving. ILAR. 2008, 49: 89-102. [PubMed]
52. Nader MA, Woolverton WL Gevolgen van het vergroten van de omvang van een alternatieve bekrachtiger bij de keuze van geneesmiddelen in een discrete-trials-keuzeprocedure. Psychopharmacology. 1991, 105: 169-174. doi: 10.1007 / BF02244304 [PubMed]
53. Nader MA, Woolverton WL Effecten van toenemende responsbehoefte op de keuze tussen cocaïne en voedsel bij resusapen. Psychopharmacology. 1992, 108: 295-300. doi: 10.1007 / BF02245115 [PubMed]
54. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ Effecten van cocaïne zelftoediening op striatale dopamine-systemen bij rhesusapen: initiële en chronische blootstelling. Neuropsychopharmacology. 2002, 27: 35-46. doi:10.1016/S0893-133X(01)00427-4 [PubMed]
55. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH PET-beeldvorming van dopamine D₂ receptoren tijdens chronische cocaïne zelftoediening bij apen. Nat. Neurosci. 2006, 9: 1050-1056. doi: 10.1038 / nn1737 [PubMed]
56. Nordstrom AL, Olsson H, Halldin C. Een PET-onderzoek van D₂ dopamine-receptordichtheid in verschillende fasen van de menstruatiecyclus. Psychiatry Res. 1998, 83: 1-6. doi:10.1016/S0925-4927(98)00021-3 [PubMed]
57. O'Brien CP Antikravingmedicijnen voor terugvalpreventie: een mogelijke nieuwe klasse van psychoactieve medicijnen. Ben. J. Psychiatry. 2005; 162: 1423-1431. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1423 [PubMed]
58. O'Brien CP Drugsverslaving en drugsmisbruik. In: Brunton L, Lazo JS, Parker KL, redacteuren. Goodman en Gilman zijn de farmacologische basis van therapieën. McGraw-Hill; New York, NY: 2006. blz. 607-627. ch. 23.
59. Perry JL, Larson EB, Duits JP, Madden GJ, Carroll ME Impulsivity (delay-discontering) als een voorspeller van verwerving van IV cocaïne zelf-toediening bij vrouwelijke ratten. Psychopharmacology. 2005, 178: 193-201. doi:10.1007/s00213-004-1994-4 [PubMed]
60. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Factoren die individuele kwetsbaarheid voor amfetamine zelftoediening voorspellen. Wetenschap. 1989, 245: 1511-1513. doi: 10.1126 / science.2781295 [PubMed]
61. Riddick, NR c.s. Ingediend. Gedrags- en neurobiologische kenmerken die van invloed zijn op de sociale hiërarchievorming bij vrouwelijke cynomolgus-apen. [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J. Invloeden van woonomstandigheden en ethanolinname op bindingseigenschappen van D₂, 5-HT_1Aen benzodiazepine-receptoren van ratten. Pharmacol. Biochem. Behav. 1995, 52: 23-28. doi:10.1016/0091-3057(95)00093-C [PubMed]
63. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ Cocaïne-receptoren op dopaminetransporters houden verband met zelftoediening van cocaïne. Wetenschap. 1987, 237: 1219-1223. doi: 10.1126 / science.2820058 [PubMed]
64. Roberts DCS, Phelan R, Hodges LM, Hodges MM, Bennett BA, Childers SR, Davies H. Zelf-toediening van cocaïne-analogen door ratten. Psychopharmacology. 1999, 144: 389-397. doi: 10.1007 / s002130051022 [PubMed]
65. SAMHSA: misbruik van stoffen en geestelijke gezondheidszorg Beheer 2006 Resultaten van de nationale enquête 2005 over drugsgebruik en gezondheid: nationale bevindingen NSDUH-serie H-30, DHHS Publicatienummer. SMA 06-4194. Rockville, MD: Office of Applied Studies, SAMHSA.
66. Sandberg JA, Olsen GD Cocaïne farmacokinetiek bij de zwangere cavia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 258: 447-482. [PubMed]
67. Seeman MV Schizofrenie, geslacht en affect. Kan. J. Psychiatry. 1996, 41: 263-264. [PubMed]
68. Shively C, Kaplan JR Effecten van sociale factoren op het bijniergewicht en de bijbehorende fysiologie in Macaca fascicularis. Physiol. Behav. 1984, 33: 777-782. doi:10.1016/0031-9384(84)90047-7 [PubMed]
69. Sibley DR, Monsma FJ, Jr, Shen Y. Moleculaire neurobiologie van dopaminerge receptoren. Int. Eerwaarde Neurobiol. 1993, 35: 391-415. [PubMed]
70. Smith EO, Byrd LD d-Amphetamine veroorzaakte veranderingen in sociale interactiepatronen. Pharmacol. Biochem. Behav. 1985, 22: 135-139. doi:10.1016/0091-3057(85)90496-4 [PubMed]
71. Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK Verschillen in geslacht en menstruatiecyclus in de subjectieve effecten van gerookte cocaïne bij de mens. Exp. Clin. Psychopharmacol. 1999, 7: 274-283. doi: 10.1037 / 1064-1297.7.3.274 [PubMed]
72. Stefanski R, Ladenheim B, Lee SH, Cadet JL, Goldberg SR Neuroadaptaties in het dopaminerge systeem na actieve zelftoediening, maar niet na passieve toediening van methamfetamine. EUR. J. Pharmacol. 1999, 371: 123-135. doi:10.1016/S0014-2999(99)00094-1 [PubMed]
73. Terner JM, de Wit H. Menstruele celkern en reacties op drugs van misbruik bij mensen. Drug Alcohol Depend. 2006, 84: 1-13. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2005.12.007 [PubMed]
74. Volkow ND, et al. Effecten van chronisch cocaïnegebruik op postsynaptische dopaminereceptoren. Am. J. Psychiatry. 1990, 147: 719-724. [PubMed]
75. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP verminderde dopamine D₂ de beschikbaarheid van de receptor is geassocieerd met een verminderd frontaal metabolisme bij cocaïne misbruikers. Synapse. 1993, 14: 169-177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
76. Volkow ND, et al. Blokkade van striatale dopaminetransporters door intraveneus methylfenidaat is niet voldoende om zelfrapportages van "hoog" J. Pharmacol te induceren. Exp. Ther. 1999, 288: 14-20. [PubMed]
77. Weed MR, Woolverton WL, Paul IA Dopamine D₁ en D₂ receptorselectiviteiten van fenylbenzazepinen in rhesusaap striata. EUR. J. Pharmacol. 1998, 361: 129-142. [PubMed]
78. Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK De waarde van niet-menselijke primaten in onderzoek naar drugsmisbruik. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2007, 15: 309-327. doi: 10.1037 / 1064-1297.15.4.309 [PubMed]
79. WIE. Wereldgezondheidsorganisatie; Genève, Zwitserland: 2004. Neurowetenschap over het gebruik en afhankelijkheid van psychoactieve stoffen.
80. Wieck A, Davies RA, Hirst AD, Brown N, Papadopoulos A, Marks MN, Checkley SA, Kumar RC, Campbell IC Menstruele cycluseffecten op de hypothalamische dopaminereceptorfunctie bij vrouwen met een voorgeschiedenis van puerperale bipolaire stoornis. J. Psychopharmacol. 2003, 17: 204-209. doi: 10.1177 / 0269881103017002009 [PubMed]
81. Winslow JT, Miczek KA Sociale status als determinant van alcoholeffecten op agressief gedrag bij eekhoornapen (Saimiri sciureus) Psychofarmacologie. 1985, 85: 167-172. doi: 10.1007 / BF00428408 [PubMed]
82. Wong DF, et al. In vivo meting van dopaminereceptoren in het menselijk brein door positronemissietomografie. Leeftijd en geslacht verschillen. Ann. NY Acad. Sci. 1988, 515: 203-214. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb32986.x [PubMed]
83. Woolverton WL, Johnson KM Neurobiologie van cocaïnemisbruik. Trends Pharmacol. Sci. 1992, 13: 193-200. doi:10.1016/0165-6147(92)90063-C [PubMed]
84. Woolverton WL, Nader MA Experimentele evaluatie van de versterkende effecten van geneesmiddelen. In: Adler MW, Cowan A, editors. Testen en evalueren van drugsmisbruik. Wiley-Liss; New York, NY: 1990. pp. 165-192.
85. Zernig G, Wakonigg G, Madlung E, Haring C, Saria A. Vertonen verticale verschuivingen in dosisrespons-verhoudingen in operante conditioneringsprocedures 'sensibilisatie' tot 'drugs willen'? Psychopharmacology. 2004, 171: 352-363. doi:10.1007/s00213-003-1601-0 [PubMed]