Striatal dopamine De beschikbaarheid van de D2-receptor voorspelt de thalamische en mediale prefrontale respons op beloning bij cocaïne-misbruikers drie jaar later (2010)

Synapse. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC Mei 1, 2011.

Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:

PMCID: PMC2840182

NIHMSID: NIHMS143048

De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Synaps

Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.

Ga naar:

Abstract

Lage niveaus van dopamine (DA) D2-receptorbeschikbaarheid bij een rustbasis zijn eerder gemeld bij drugsverslaafde personen en zijn in verband gebracht met verminderd ventraal en dorsaal prefrontaal metabolisme. De verlaging van de DA D2-receptorbeschikbaarheid samen met het verminderde ventrale frontale metabolisme wordt verondersteld ten grondslag te liggen aan de aangetaste gevoeligheid voor niet-medicamenteuze beloning, een kernkenmerk van drugsverslaving. We stelden daarom de hypothese dat de variabiliteit in DA D2-receptorbeschikbaarheid bij de basislijn covary zal zijn met dynamische reacties op geldelijke beloningen bij verslaafde individuen. De beschikbaarheid van Striatal DA D2-receptor werd gemeten met [11C] raclopride en positron emissie tomografie en respons op monetaire beloning werd gemeten (een gemiddelde van 3 jaar later) met functionele magnetische resonantie beeldvorming bij zeven cocaïne-verslaafden. De resultaten tonen aan dat lage DA D2-receptorbeschikbaarheid in het dorsale striatum geassocieerd was met verminderde thalamische respons op geldbeloning; terwijl lage beschikbaarheid in ventraal striatum geassocieerd was met een verhoogd mediaal prefrontaal (Brodmann Area 6 / 8 / 32) antwoord op geldelijke beloning. Deze voorlopige resultaten, die moeten worden gerepliceerd in grotere steekproefomvang en gevalideerd met gezonde controles, suggereren dat de beschikbaarheid van rustende striatale DA D2-receptor variabiliteit voorspelt in functionele responsen op een niet-medicijnversterker (geld) in prefrontale cortex, betrokken bij gedragsbewaking, en in thalamus, betrokken bij geconditioneerde responsen en verwachtingen, bij verslaafden die aan cocaïne lijden.

sleutelwoorden: fMRI, PET, striatale dopamine beschikbaarheid van de D2-receptor, thalamus, prefrontale cortex, cocaïneverslaving, geldbeloning

Introductie

Striatale afname in dopamine (DA) D2-receptorbeschikbaarheid bij drugsgebruikers kan neuroadaptaties weerspiegelen die secundair zijn aan suprafysiologische dopaminerge stimulatie door herhaald drugsmisbruik (Volkow et al., 2004). Met behulp van functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) hebben we onlangs een gecompromitteerde prefrontale corticale gevoeligheid voor monetaire beloning gemeld bij aan cocaïne verslaafde personen (Goldstein et al., 2007a). Gegeven een significante associatie tussen het glucosemetabolisme in de ventrale en dorsale prefrontale cortex (PFC) en baseline striatale DA D2-receptorbeschikbaarheid bij drugsgebruikers (cocaïne, methamfetamine en alcohol) (Volkow et al., 2001; Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2007b), hebben we deze fMRI-resultaten geïnterpreteerd om de verminderde corticale gevoeligheid voor niet-medicijnbeloningen in verslaving te weerspiegelen die gedeeltelijk de veranderingen in DA-afgifte en DA D2-receptorbeschikbaarheid weerspiegelen (Volkow et al., 2007a). Echter, een directe associatie tussen een dynamische (dat wil zeggen als reactie op een uitdaging) beloningsgerelateerde respons van de PFC (en andere regio's die het striato-thalamic-prefrontale corticale circuit omvatten dat eerder betrokken was bij drugsverslaving) met de beschikbaarheid van baseline DA D2-receptor in drugsverslaafden moeten nog worden aangetoond.

In de huidige voorlopige studie correleerden we daarom bloedzuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) fMRI-responsen met een monetaire stimuleringstaak met DA D2-receptorbeschikbaarheid [verkregen bij een rustbasis met [11C] raclopride en positron emissie tomografie (PET), een gemiddelde van 3 jaar voorafgaand aan de fMRI studie] bij verslaafden die aan cocaïne zijn verslaafd. We testten de hypothese dat reactie op geldelijke beloning in de PFC (en andere regio's in het striato-thalamic-prefrontale corticale circuit) significant geassocieerd is met de beschikbaarheid van striatale DA D2-receptor bij aan cocaïne verslaafde individuen.

Methoden

Deelnemers

Er waren gegevens beschikbaar voor zeven actieve verslaafde onderwerpen aan cocaïne (5-mannetjes en 2-vrouwen, allemaal Afro-Amerikanen, zie Tabel 1 voor demografische gegevens) die had deelgenomen aan twee eerder gepubliceerde neuroimaging-onderzoeken (Goldstein et al., 2007a; Volkow et al., 2006a; Volkow et al., 2006b). Deelnemers voldeden aan de opnamecriteria in beide onderzoeken, zoals geverifieerd door fysieke, neurologische en psychiatrische onderzoeken. In het kort waren proefpersonen vrij van neuropsychiatrische (anders dan drugsmisbruik of afhankelijkheid), cardiovasculaire of endocrinologische aandoeningen, daarnaast voldeden ze aan de DSM-IV-criteria voor huidige cocaïneverslaving of -misbruik. Alle onderwerpen waren actieve gebruikers voor minstens de vorige 6-maanden (vrije base of crack, minstens "vier gram" per week; zie Tabel 1 voor andere variabelen voor drugsgebruik). Huidig ​​gebruik van marihuana, barbituraten, amfetaminen of opiaten werd geweigerd en bevestigd door pre-scan urinetests. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen voor alle onderwerpen nadat de procedures zorgvuldig waren toegelicht en in overeenstemming met de lokale Institutional Review Board.

Tabel 1 

Voorbeeldbeschrijvingen met inbegrip van demografische gegevens, geschiedenis van cocaïnegebruik en gedragstaakvariabelen (motivatie, reactietijd en nauwkeurigheid) en hun correlaties met dopamine (DA) D2-receptorbeschikbaarheid (Bmax / Kd) in de caudate, putamen en ventrale ...

PET-gegevens

PET-scans werden uitgevoerd met een CTI 931-scanner (Siemens, Knoxville, TN). Proefpersonen werden gescand na intraveneuze injectie van [11C] raclopride, een DA D2 / D3-receptorradioligand met een relatief lage affiniteit. Details van de procedures voor positionering, arteriële en veneuze catetherisatie en kwantificering van de radiotracer zijn eerder beschreven (Volkow et al., 1993b). Kort samengevat, de 60-minuten dynamische scans werden gestart onmiddellijk na intraveneuze injectie van 4-10 mCi van [11C] raclopride (specifieke activiteit> 0.25 Ci / μmol op het moment van injectie). Tijdens het onderzoek lagen proefpersonen met open ogen in de PET-camera, was de kamer zwak verlicht en werd het geluid tot een minimum beperkt. Interessegebieden (ROI's) in de [11C] beelden van raclopride werden verkregen voor de dorsale (caudaat, putamen) en ventrale striatum en voor de kleine hersenen, die werden gebruikt om te controleren op niet-specifieke binding. Voor elk onderwerp werden deze drie striatale ROI's aanvankelijk geselecteerd op een gemiddelde scan (activiteit van 10 tot 60 minuten) en vervolgens geprojecteerd naar de dynamische scans, zoals eerder beschreven (Volkow et al., 1993b). De tijdactiviteitskrommen voor [11C] raclopride in het striatum en het cerebellum en de tijdactiviteitscurves voor ongewijzigde tracer in plasma werden gebruikt om de distributievolumes te berekenen met behulp van een grafische analysetechniek voor omkeerbare systemen (Logan et al., 1990). De parameter Bmax / Kd, verkregen als de verhouding van het distributievolume in het striatum tot die in het cerebellum minus 1, werd gebruikt als de modelparameter van DA D2-receptorbeschikbaarheid. Deze PET-gegevens werden gemiddeld 3.3 ± 1.2 jaren vóór de fMRI-gegevens verkregen.

fMRI-activeringsparadigma

Na de training voerden onderwerpen een volgehouden aandachtstaak uit onder drie geblokkeerde monetaire stimuleringsvoorwaarden ($ 0.45, $ 0.01 of $ 0.00). Specifiek reageerden proefpersonen (op een knop gedrukt) of reageerden ze niet tijdens een trigger-stimulus (rood vierkantje), afhankelijk van de voorgaande instructieprikkel [aangepast van (Thut et al., 1997)]. Er waren 18-trials, negen paar pers en no-press, voor elk van de monetaire condities die zes keer / blokken herhaalde [zie details in (Goldstein et al., 2007a; Goldstein et al., 2007b; Goldstein et al., 2007c)]. Nauwkeurigheid en reactietijd werden verzameld gedurende de taak (Tabel 1). Om real-life incentive-motivatie te simuleren, ontvingen de onderwerpen tot $ 50 voor deze taak, afhankelijk van de nauwkeurigheid van de uitvoering. Dit was relatief veel geld omdat het de totale verdiensten van de proefpersonen verdubbelde tijdens de volledige studiedag. Onderwerpen waren zich bewust van de beloningscondities tijdens de taak. De taak werd gepresenteerd met behulp van een MRI-compatibele bril. Na afronding van de taak beoordeelden de proefpersonen hun interesse en opwinding in de drie monetaire condities met behulp van twee visuele analoge schalen (bereik: 0 tot 7, saai naar interessant en saai naar spannend) en het gemiddelde van deze twee waarderingscijfers werd als indirecte maat gebruikt van zelfgerapporteerde taakmotivatie (Tabel 1).

fMRI-gegevensverwerking en beeldanalyse

MRI-scanning werd uitgevoerd op een 4-T whole-body MRI-scanner (Varian, Palo Alto, CA / Siemens, Berlijn). De BOLD-responsen werden gemeten met een T2 * -gewogen enkelvoudige shot gradiënt-echo echoplane imagingsequentie (TE = 20, TR = 3500 msec, 4-mm plakdikte, 1-mm opening, typisch 33 coronale plakjes, gezichtsveld = 20 cm, 64 × 64 matrixgrootte, 90 ° kantelhoek, 200-kHz bandbreedte met hellingbemonstering, 91-tijdpunten en vier dummy-scans). Vulling werd gebruikt om beweging te minimaliseren, die binnen de geaccepteerde drempelwaarde van 1-mm maximale verplaatsing (32% van de voxel-grootte) en 1 ° -rotatie was, zoals direct na elke run bepaald (Caparelli et al., 2003). Een T1-gewogen driedimensionaal gemodificeerd evenwicht Fourier-transformatiesequentie (Lee et al., 1995) werd gebruikt voor structurele beeldvorming; alle MRI-afbeeldingen werden geïnspecteerd om grove morfologische hersenafwijkingen uit te sluiten.

Alle tijdreeksen werden omgezet in het SPM99-formaat (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London). Een zes-parameter rigide lichaamstransformatie (drie rotaties, drie vertalingen) werd gebruikt voor beeldherschikking om de beweging van het hoofd te corrigeren. De opnieuw toegewezen gegevenssets werden genormaliseerd naar het Talairach-frame met een 12-parameter affiene transformatie (Ashburner et al., 1997) door een voxel-afmeting van 3 × 3 × 3 mm te gebruiken3. Een 8-mm half-maximum Gauss-kernel met de volledige breedte werd gebruikt om de gegevens glad te strijken. Een algemeen lineair model (Friston et al., 1995) en een box-car ontwerp geconvolueerd met een canonieke hemodynamische responsfunctie werden gebruikt om de activeringskaarten te berekenen. De tijdreeksen werden banddoorlaat gefilterd met de hemodynamische responsfunctie als een laagdoorlaatfilter en een 1 / 750-seconde grensfrequentie als een hoogdoorlaatfilter. Voor elk onderwerp werden drie contrasten gemaakt (45 ¢, 1 ¢ of 0 ¢ versus basislijn gemiddeld voor alle zes taakruns).

Statistische analyse

Drie voxel-gebaseerde (hele hersenen) eenvoudige correlaties tussen BOLD fMRI-responsen (elke monetaire contrast versus fixatie baseline) en DA D2 receptor beschikbaarheid in de bilaterale1 caudate, putamen en ventrale striatum (dwz Bmax / Kd-waarden in elk van deze drie ROI's werden gebruikt als zaadwaarden) werden uitgevoerd (voor een totaal van negen analyses). In alle hersenanalyses werd de statistische drempel vastgesteld op p <05 clusterniveau gecorrigeerd (minimum Z = 2.5 of T = 4.03) met een minimum van 5 aaneengesloten voxels (135 mm3). Omdat we negen correlatieanalyses hebben uitgevoerd, hebben we een Bonferroni-correctie toegepast om te beschermen tegen Type I-fout (dwz het nominale significantieniveau werd ingesteld op p≤.006 gecorrigeerd).

Voor beschrijvende doeleinden hebben we ook correlaties tussen alle demografische gegevens en taakgerelateerde prestatievariabelen uitgevoerd met DA D2-receptorbeschikbaarheid (Tabel 1) en met geselecteerde BOLD fMRI ROI's (hier werd de cluster maxima voxel gebruikt). Om te beschermen tegen Type I-fouten, werd de nominale significantie vastgesteld op een gezinsniveau van p <.01 voor deze verkennende correlaties.

Resultaten

Statistisch significante correlaties tussen DA D2-receptorbeschikbaarheid en fMRI BOLD-responsen op geldbeloning (45 ¢) werden waargenomen en inclusief de PFC en thalamus als een a priori veronderstelde (Tabel 2 en Figuur 1). Meer specifiek correleerden thalamic BOLD fMRI-responsen op de hoogste geldbeloning (45 ¢) positief met de beschikbaarheid van de DA D2-receptor in de caudate (Figuur 1A) met een vergelijkbare trend voor het putamen (gegevens niet getoond). Het BOLD fMRI-signaal in de supramarginale gyrus vertoonde een vergelijkbare correlatie met de beschikbaarheid van DA D2-receptor in het putamen. Verder correleerde fMRI-respons op deze hoogste geldelijke beloning in de rechter dorsale superior mediale frontale gyrus [Brodmann-gebied (BA) 6 / 8 / 32] negatief met de beschikbaarheid van DA D2-receptor in het ventrale striatum (Figuur 1B). Deze correlaties (Figuur 1) werden nog steeds gedetecteerd na het constant houden (met gedeeltelijke correlaties) van de tijdsvertraging tussen fMRI en PET en jarenlang cocaïnegebruik (r> | .95 |, p <.01). Deze correlaties werden niet waargenomen voor de lage geldelijke beloning (1 ¢) of tijdens niet-beloning (0 ¢).

Figuur 1 

Lokalisatie (links) en scatterplot (rechts) van de correlaties tussen (A) caudate DA D2-receptorbeschikbaarheid (als seedwaarde) en thalamic (clustermaxima bij x = 9, y = -11, z = 14) Vet fMRI-respons en tussen (B) ventrale striatum DA D2-receptor ...
Tabel 2 

Aanzienlijke positieve (+) en negatieve (-) correlaties (Pearson-coëfficiënt) tussen beschikbaarheid van dopamine (DA) D2-receptor (Bmax / Kd) in de caudate, putamen en ventrale striatum (als startwaarde) en fMRI BOLD-reactie op geldelijke beloning (45 ¢, ...

Correlatieanalyses lieten ook een trend zien voor een positieve associatie tussen de beschikbaarheid en reactietijd van de ventrale striatum DA D2-receptor tijdens alle taakomstandigheden (Tabel 1). Deze correlaties hebben de gezinsgerichte correctie echter niet overleefd. Ten slotte was er een trend voor een negatieve correlatie tussen BOLD-reacties in de ROI van de rechter dorsale superieure mediale frontale gyrus met reactietijd tijdens de hoogste monetaire beloningsconditie (45 ¢, R = -0.78, 0.05; p <XNUMX, XNUMX). Vergelijkbare trends werden niet waargenomen voor de andere variabelen in Tabel 1 met deze PFC of de thalamische ROI in dit voorbeeld.

Discussie

De huidige resultaten tonen voor het eerst significante relaties aan tussen DA D2-receptorbeschikbaarheid in het dorsale en ventrale striatum en fMRI BOLD-antwoorden op geldelijke beloning bij aan cocaïne verslaafde personen. Concreet werd een negatieve correlatie waargenomen tussen de dorsale superior mediale frontale gyrus [BA 6 / 8 / 32, overlappend met de rostrale cingulate zone zoals gedefinieerd door (Ridderinkhof et al., 2004)] en DA D2-receptorbeschikbaarheid in het ventrale striatum, zodanig dat hoe lager de ventrale striatale DA D2-receptorbeschikbaarheid, des te hoger de respons van dit PFC-gebied op monetaire beloning. Aangezien cocaïneverslaafde individuen een verminderde DA D2-receptorbeschikbaarheid aantonen (Volkow et al., 2004), verminderde baseline prefrontaal metabolisme (Volkow et al., 1993b) en verminderde PFC-gevoeligheid voor monetaire beloning (Goldstein et al., 2007a), de richting van deze correlatie was onverwacht. Echter, eerdere studies rapporteerden op vergelijkbare wijze a negatief correlatie tussen DA D2-receptorbeschikbaarheid in het ventrale striatum (waar de nucleus accumbens zich bevindt) en fMRI BOLD-reactie op alcoholgerelateerde aanwijzingen in een meer ventrale PFC-regio (inclusief de mediale PFC en rostrale cortex anterior cingulate) bij alcoholische proefpersonen, maar niet in gezonde controles (Heinz et al., 2004). Onze resultaten breiden deze negatieve correlatie uit naar een secundaire niet-medicamenteuze reinforcer. Het is mogelijk dat de cocaïne-verslaafde personen met lagere ventrale striatale beschikbaarheid van de DA D2-receptor ook degenen zijn die deze PFC-regio activeren, vaak betrokken bij het monitoren van de prestaties op feedback (Ridderinkhof et al., 2004), mogelijk ter compensatie van hun verminderde gevoeligheid voor monetaire versterking of voor hun toegenomen impulsiviteit. Ter ondersteuning van deze interpretatie zijn de associaties met reactietijd tijdens de taak: snellere prestaties waren geassocieerd met zowel een hogere PFC-respons op geldelijke beloning als lagere DA D2 beschikbaarheid van de ventrale striatale receptor. Merk op dat, hoewel in onze studie deze correlaties het nominale significantieniveau niet bereikten, andere studies recent de dopamine-synthese hebben gekoppeld (Landau et al., 2009) en dopamine-bindend potentieel (Cervenka et al., 2008) met cognitieve prestaties inclusief reactietijden. Het is ook mogelijk dat cocaïne-verslaafde personen met een lage DA D2-receptorbeschikbaarheid bij de uitgangssituatie een lager PFC-glucosemetabolisme kunnen hebben (Volkow et al., 1993b), genereert een grotere dynamische verandering wanneer ze wordt uitgedaagd dan degenen met een hogere DA D2-receptorbeschikbaarheid en een hoger baseline-prefrontaal metabolisme.

Daarentegen werden positieve correlaties waargenomen voor de thalamus, zodat hoe hoger de DA D2-receptorbeschikbaarheid in het dorsale striatum (significant voor de caudate en met een vergelijkbare trend voor het putamen), hoe hoger de thalamische responsen op monetaire beloning. De thalamus, een belangrijk doelwit voor de DA van de hersenen (Sanchez-Gonzalez et al., 2005), heeft een belangrijke rol bij geconditioneerde versterking en beloningsverwachtingen. We hebben bijvoorbeeld eerder thalamische metabole reacties waargenomen toen methylfenidaat, een stimulerend medicijn dat vergelijkbaar was met cocaïne dat de DA-transporters blokkeert, werd verwacht in vergelijking met toen het onverwacht was (Volkow et al., 2003). Evenzo vertonen dierproeven een groter thalamisch metabolisme wanneer cocaïne wordt toegediend op een door geneesmiddelen geconditioneerde plaats dan wanneer het in de thuiskooi wordt toegediend aan "verslaafde" ratten (Knapp et al., 2002) of bij het vergelijken van contingente vs. niet-contingente cocaïneadministratie bij niet-menselijke primaten (Porrino et al., 2002). Bovendien toonden we ook aan dat bij cocaïne-misbruikers, maar niet bij controles, intraveneus methylfenidaat DA significant verhoogde in de thalamus en deze toename evenredig was aan de intensiteit van de drang opgewekt door methylfenidaat (Volkow et al., 1997). Daarom suggereert de momenteel gerapporteerde correlatie dopaminerge gemoduleerde thalamische betrokkenheid bij de monetaire beloningsverwachting bij de cocaïneverslaafden.

Het is duidelijk dat de huidige resultaten moeten worden gerepliceerd in grotere steekproefgroottes van zowel verslaafde als gezonde controlepersonen. Specifiek zou opname van een controlegroep deze resultaten direct kunnen koppelen aan een algemene relatie tussen DA D2 / D3-receptorbeschikbaarheid en beloningsverwerking [merk op dat recent onderzoek een positieve correlatie aantoonde tussen neurale activiteit van de dopaminerge middenhersenen tijdens beloningsverwachtingen (zoals gemeten met fMRI) en aan de beloning gerelateerde DA D2-receptorbeschikbaarheid in het ventrale striatum bij gezonde 10-vrijwilligers (Hakyemez et al., 2008)], of benadruk of deze bevindingen specifiek zijn voor cocaïneverslaving. Een verdere beperking van dit rapport is de tijd die is verstreken tussen de PET- en de fMRI-onderzoeken, die gemiddeld 3-jaren bedroeg. Hoewel de stabiliteit van de PET-metingen vrij hoog is [rapportage van test-hertest (met follow-up tot 19 maanden) rapporteert lage variabiliteit van [11C] raclopride-bindend potentieel (7.9% -variabiliteit) of distributievolume (6-8% verandering) en hoge intraklasse-correlaties (0.81 - 0.90) in het striatale dopaminerge systeem tussen de twee afzonderlijke metingen (Hietala et al., 1999; Schlösser et al., 1998; Uchida et al., 2009; Volkow et al., 1993a)], zijn er nog geen test-hertest maatregelen uitgevoerd bij cocaïne misbruikers en deze zullen waarschijnlijk variëren als een functie van de drugshistories. De huidige resultaten moeten dus worden gerepliceerd door de PET- en fMRI-metingen uit te voeren tijdens hetzelfde tijdsbestek.

Om samen te vatten, in afwachting van replicatie in grotere onderzoeken bij verslaafde individuen in vergelijking met gezonde controles die PET-fMRI ondergaan gedurende hetzelfde tijdsbestek, suggereren onze resultaten dat PFC en thalamische responsen op monetaire beloning bij aan cocaïne verslaafde individuen kunnen worden gemoduleerd door DA D2 receptorbeschikbaarheid in het ventrale en het dorsale striatum, respectievelijk. De relevantie van resultaten voor keuzegedrag, met name voor de drugs- en drugsgerelateerde stimuli ten opzichte van alternatieve versterkers [bijv.Martinez et al., 2007)], moet in toekomstige studies worden onderzocht.

Dankwoord

Deze studie werd ondersteund door subsidies van het National Institute on Drug Abuse (aan RZG: 1R01DA023579 en R21DA02062) en gedeeltelijk door Ministerio de Ciencia e Innovación, Spanje (SAF2007-66801); Laboratory Directed Research and Development van US Department of Energy (OBER); en Algemeen Klinisch Onderzoekscentrum (5-MO1-RR-10710).

voetnoten

1Er waren geen significante verschillen in beschikbaarheid van de DA D2-receptor tussen beide hemisferen (gepaarde t <0.1, p> 0.9); waarden werden daarom gemiddeld voor alle analyses.

Opmerking: Dit manuscript is geschreven door Brookhaven Science Associates, LLC onder contractnummer DE-AC02-98CHI-886 bij het Amerikaanse ministerie van energie. De regering van de Verenigde Staten behoudt, en de uitgever, door het artikel te accepteren voor publicatie, erkent, een wereldwijde licentie voor publicatie of reproductie van de gepubliceerde vorm van dit manuscript, of anderen toe te staan ​​dit te doen, voor doeleinden van de Amerikaanse overheid.

Referenties

  1. Ashburner J, Neelin P, Collins DL, Evans A, Friston K. Opnemen van voorkennis in beeldregistratie. NeuroImage. 1997, 6 (4) 344-352. [PubMed]
  2. Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, Chang L, Ernst T. k-Space gebaseerde samenvatting bewegingsdetectie voor functionele magnetische resonantie beeldvorming. NeuroImage. 2003, 20 (2) 1411-1418. [PubMed]
  3. Cervenka S, Bäckman L, Cselényi Z, Halldin C, Fardea L. Associaties tussen dopamine D2-receptor binding en cognitieve prestaties duiden op functionele compartimentalisering van het menselijk striatum. NeuroImage. 2008, 40: 1287-1295. [PubMed]
  4. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RS. Statistische parametrische kaarten in functionele beeldvorming: een algemene benadering. Hum Brain Mapp. 1995, 2: 189-210.
  5. Goldstein RZ, Alia-Klein N, Tomasi D, Zhang L, Cottone L, Maloney T, Telang F, Caparelli EC, Chang L, Ernst T, Samaras D, Squires N, Volkow ND. Verlaagt de prefrontale corticale gevoeligheid voor geldelijke beloning in verband met verminderde motivatie en zelfcontrole bij cocaïneverslaving? Am J Psychiatry. 2007a; 164: 43-51. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  6. Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone L, Zhang L, Telang F, Volkow ND. Subjectieve gevoeligheid voor monetaire gradiënten wordt in verband gebracht met activering van de frontolimbica om te belonen bij cocaïne misbruikers. Drug Alcohol Depend. 2007b; 87: 233-240. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  7. Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Zhang L, Telang F, Volkow ND. Het effect van oefenen op een volgehouden aandachtstaak bij cocaïne misbruikers. NeuroImage. 2007c; 35 (1) 194-206. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  8. Hakyemez HS, Dagher A, Smith SD, Zald DH. Striatale dopaminetransmissie bij gezonde mensen tijdens een passieve geldbeloningstaak. NeuroImage. 2008, 39: 2058-2065. [PubMed]
  9. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM, Flor H, Braus DF, Buchholz HG, Grunder G, Schreckenberger M, Smolka MN, Rosch F, Mann K, Bartenstein P. Correlatie tussen dopamine D ( 2) receptoren in het ventrale striatum en centrale verwerking van alcoholische signalen en hunkering. Am J Psychiatry. 2004, 161 (10) 1783-1789. [PubMed]
  10. Hietala J, Någren K, Lehikoinen P, Ruotsalainen U, Syvälahti E. Meting van striatale D2-dopaminereceptordichtheid en affiniteit met [11C] -raclopride in vivo: een test-hertest-analyse. J Cereb Blood Flow Metab. 1999, 19 (2) 210-207. [PubMed]
  11. Knapp CM, Printseva B, Cottam N, Kornetsky C. Effecten van cue-blootstelling op hersenglucosegebruik 8-dagen na herhaalde toediening van cocaïne. Brain Res. 2002, 950: 119-126. [PubMed]
  12. Landau SM, Lal R, O'Neil JP, Baker S, Jagust WJ. Striatal dopamine en werkgeheugen. Cereb Cortex. 2009, 19 (2) 445-454. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  13. Lee JH, Garwood M, Menon R, Adriany G, Andersen P, Truwit CL, Ugurbil K. Hoog contrast en snelle driedimensionale magnetische resonantiebeeldvorming bij hoge velden. Magn Reson Med. 1995, 34 (3) 308-312. [PubMed]
  14. Logan L, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ. Grafische analyse van reversibele radioligand-binding van tijd-activiteitsmetingen toegepast op [N-11C-methyl] - (-) cocaine PET-onderzoeken bij menselijke proefpersonen. J Cereb Blood Flow Metab. 1990, 10: 740-747. [PubMed]
  15. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang D, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Amphetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte: duidelijk afgestompt in afhankelijkheid van cocaïne en voorspellend voor de keuze om Cocaine zelf beheren. Am J Psychiatry. 2007, 164: 622-629. [PubMed]
  16. Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB, Nader MA. Metabole kartering van de effecten van cocaïne tijdens de eerste fasen van zelftoediening bij de niet-menselijke primaat. J Nerosci. 2002, 22: 7687-7694. [PubMed]
  17. Ridderinkhof KR, Ullsperger M, Crone EA, Nieuwenhuis S. De rol van de mediale frontale cortex bij cognitieve controle. Wetenschap. 2004, 306 (5695) 443-447. [PubMed]
  18. Sanchez-Gonzalez MA, Garcia-Cabezas MA, Rico B, Cavada C. De thalamus van de primaat is een belangrijk doelwit voor dopamine in de hersenen. J Neurosci. 2005, 25 (26) 6076-6083. [PubMed]
  19. Schlösser R, Brodie JD, Dewey SL, Alexoff D, Wang GJ, Fowler JS, Volkow N, Logan J, Wolf AP. Langdurige stabiliteit van neurotransmitteractiviteit onderzocht met 11C-raclopride PET. Synapse. 1998, 28 (1) 66-70. [PubMed]
  20. Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL. Activering van het menselijk brein door geldelijke beloning. NeuroReport. 1997, 8 (5) 1225-1228. [PubMed]
  21. Uchida H, Graff-Guerrero A, Mulsant BH, Pollock BG, Mamo DC. Langdurige stabiliteit van het meten van D (2) -receptoren bij schizofreniepatiënten behandeld met antipsychotica. Schizophr Res. 2009, 109 (1-3) 130-133. [PubMed]
  22. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Laag niveau van Damine-dopamine D2-receptoren bij methamfetamine-misbruikers: associatie met metabolisme in de orbitofrontale cortex. Am J Psychiatry. 2001, 158 (12) 2015-2021. [PubMed]
  23. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R. Reproduceerbaarheid van herhaalde metingen van binding van koolstof-11-raclopride in het menselijk brein. J Nucl Med. 1993a; 34: 609-613. [PubMed]
  24. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Verminderde dopamine D2-receptorbeschikbaarheid is geassocieerd met verminderd frontaal metabolisme bij cocaïne-misbruikers. Synapse. 1993b; 14 (2) 169-177. [PubMed]
  25. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamine bij drugsmisbruik en -verslaving: resultaten van beeldvormingsstudies en implicaties voor de behandeling. Mol Psychiatry. 2004, 9 (6) 557-569. [PubMed]
  26. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine in drugsmisbruik en verslaving: resultaten van beeldvormingsstudies en implicaties voor de behandeling. Arch Neurol. 2007a; 64 (11) 1575-1579. [PubMed]
  27. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, Vitkun S, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Hitzemann R, Shea CE. Verband tussen subjectieve effecten van cocaïne- en dopaminetransporterbezetting. Natuur. 1997, 386 (6627) 827-830. [PubMed]
  28. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Jayne M, Telang F, Swanson JM. Effecten van verwachting op de hersenmetabole responsen op methylfenidaat en op de placebo bij niet-medicamenteuze onderwerpen. NeuroImage. 2006a; 32 (4) 1782-1792. [PubMed]
  29. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong C, Swanson JM. Verwachting Verbetering van de regionale hersenmetabolisme en de versterkende effecten van stimulerende middelen bij cocaïne misbruikers. J Neurosci. 2003, 23 (36) 11461-11468. [PubMed]
  30. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Cocaïne aanwijzingen en dopamine in dorsale striatum: mechanisme van verlangen bij cocaïneverslaving. J Neurosci. 2006b; 26 (24) 6583-6588. [PubMed]
  31. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C. Ernstige afname van dopamine-afgifte in striatum bij niet-geoxideerde alcoholisten: mogelijke orbitofrontale betrokkenheid. J Neurosci. 2007b; 27 (46) 12700-12706. [PubMed]