Seks, drugs en vraatzucht: hoe de hersenen gemotiveerde gedragingen beheersen (2011)

Elaine M. Hull*

Physiol Behav. 2011 juli 25; 104(1): 173-177.

Gepubliceerd online 2011 mei 5. doi:  10.1016 / j.physbeh.2011.04.057

Abstract

Bart Hoebel heeft een beeld geschapen van een geïntegreerd neuraal netwerk dat zowel natuurlijke beloningen als drugsgebruik bemiddelt. Hij was pionier in het gebruik van microdialyse en gebruikte ook effectief gebruikte elektrische stimulatie, laesies, micro-injecties en immunohistochemie. Hij ontdekte dat voeding, stimulerende toediening van medicijnen en elektrische stimulatie van de laterale hypothalamus (LH) alle dopamine (DA) -afgifte in de nucleus accumbens (NAc) deden toenemen. Echter, terwijl DA in het NAc de motivatie verhoogde, remde DA in de LH gemotiveerd gedrag. Het Hull-lab heeft een aantal van die ideeën nagestreefd. We hebben gesuggereerd dat serotonine (5-HT) in de perilionicalH remt seksueel gedrag door het remmen van orexine / hypocretine neuronen (OX / HCRT), die anders neuronen in het mesocorticolimbische DA-kanaal opwekken. We hebben aangetoond dat DA-afgifte in het mediale preoptische gebied (MPOA) erg belangrijk is voor mannelijk seksueel gedrag en dat testosteron, glutamaat, stikstofmonoxide (NO) en eerdere seksuele ervaring de afgifte en paring van MPOA DA bevorderen. Toekomstig onderzoek zou de nadruk moeten leggen van Bart Hoebel op neurale systemen en interacties tussen hersengebieden en neurotransmitters.

sleutelwoorden: Dopamine, Serotonine, Mediane preoptische zone, Mesocorticolimbische darmkanaal, Testosteron, Stikstofmonoxide, Orexin / hypocretine, Glutamaat, Copulatie

1. Het onderzoek van Bart Hoebel

Bart Hoebel is een reus onder neurowetenschappers. Hij pionierde nieuwe technieken en produceerde baanbrekende inzichten in de werking van de hersenen. Zijn gebruik van microdialyse en high performance liquid chromatography (HPLC) voor het verzamelen en analyseren van neurotransmitters in verschillende hersengebieden leverde belangrijke concepten op over de interacties tussen de hypothalamus en het mesocorticolimbische dopamine (DA) -systeem. Veel van mijn eigen werk is langs de paden die hij heeft opgezet.

Zijn vroegste artikel, gepubliceerd in Wetenschap, rapporteerde dat voedselconsumptie remde, niet alleen voeding, maar ook laterale zelfstimulatie van de hypothalamus, en dat de ventromediale hypothalamus beide effecten bemiddelde [1]. Een seconde Wetenschap artikel breidde zijn studie van gemotiveerd gedrag uit met copulatie. Het rapporteerde dat elektrische stimulatie van de posterieure hypothalamus copulatie en paring-geïnduceerde beloning bevorderde [2]. Hij studeerde nog steeds copulatie en raakte geïnteresseerd in de rol van serotonine (5-HT) in zijn regulering. Acute injectie van p-chlooramfetamine (PCA) remde de vrouwelijke rattenlarose als gevolg van de afgifte van 5-HT. Echter, chronische PCA vergemakkelijkte lordose, als gevolg van 5-HT uitputting [3]. Daarom had 5-HT een remmend effect op vrouwelijk seksueel gedrag.

Bart Hoebel werd later bekwaam met microdialyse en dopamine (DA), serotonine (5-HT) en acetylcholine (ACh) kwamen op de voorgrond. Voedselinname, cocaïne en laterale zelfstimulering van de hypothalamus verhoogden alle DA in het mesocorticolimbische DA-tractus [4, 5, 6]. Bovendien waren er onverwachte interacties tussen hersengebieden. Er was bijvoorbeeld een omgekeerde relatie tussen de effecten van DA in de laterale hypothalamus (LH) versus de NAc [7]. DA in de LH was onaangenaam en remde gemotiveerd gedrag, maar DA in het NAc was het belonen en promoten van gemotiveerd gedrag.

2. Hull lab onderzoek

Mijn lab heeft een aantal van deze ideeën opgevolgd. We hebben microdialyse, micro-injectie en immunohistochemie gebruikt, samen met gedragstesten, om het circuit te onderzoeken dat het seksuele gedrag van mannelijke ratten medieert.

2.1. 5-HT-effecten in de voorste linkerhand

Mijn voormalige student Dan Lorrain gebruikte microdialyse om te laten zien dat 5-HT wordt vrijgegeven in de voorste linkerholte op het moment van ejaculatie [8] (zien Fig 1), net zoals Bart Hoebel had gerapporteerd dat 5-HT daar werd vrijgegeven met9]. Verder micro-injectie van een selectieve 5-HT heropname remmer (SSRI) antidepressivum in de LH remde copulatie, vergelijkbaar met post-ejaculatie rust en vergelijkbaar met de remmende seksuele bijwerkingen van SSRI's gebruikt om depressie te behandelen. Zo toonde het Hoebel-lab aan dat systemische verhogingen in 5-HT seksueel gedrag bij vrouwen [10], en het Hull-lab op ten minste één hersengebied, de voorste LH, waar lokale 5-HT-verhogingen het mannelijke seksuele gedrag [8]. In een later artikel meldden we dat omgekeerde dialyse van 5-HT in de anterior (perifornical) LH verminderde DA-afgifte in de NAc [11]. Daarom kan 5-HT-afgifte in de LH op het moment van ejaculatie bijdragen aan post-ejaculatie rust, ten minste gedeeltelijk, door remming van de mesocorticolimbische DA-route.

Fig 1     

Fig 1

 

Temporele veranderingen in extracellulair serotonine (5-HT) verzameld uit de laterale hypothalamus van mannelijke ratten vóór en tijdens de copulatie. Elk gegevenspunt is het gemiddelde (± SEM) voor 6-min dialysaatmonsters verzameld tijdens baseline (B), in aanwezigheid van een oestrus vrouwelijk (F), tijdens copulatie (C), tijdens het post-ejaculatie-interval (P), en nadat het vrouwtje was verwijderd (uitgedrukt als% van gemiddelde basislijnniveaus). 5-HT niveaus namen toe tijdens de tweede (P2) en derde (P3) postejaculatoire intervallen, vergeleken naar de definitieve basislijn. 5-HT was tijdens P3 ook hoger dan in het vierde co-implantatie-interval. Monsters die werden verzameld tijdens de tweede en derde copulatieserie werden niet geanalyseerd, omdat de meeste mannetjes ejaculeerden voordat een volledig 6-min-monster kon worden verzameld. De overzichtsgrafiek (inzet) toont het gemiddelde (± SEM) voor gegevens voor de 15-bemonsteringsperioden samengevouwen in vijf groepen, op basis van de gedragstoestand. Monsters die werden verzameld tijdens post-ejaculatie-intervallen vertoonden hogere 5-HT-niveaus dan alle andere omstandigheden. (Figuur uit [8] met toestemming.)

 

2.2. OX / HCRT in de voorste (perifornische) hypothalamus

We hebben recentelijk een vervolg gegeven op het laterale hypothalamische 5-HT-verhaal. Een groep van neuronen in de LH produceert het peptide orexine (OX, ook bekend als hypocretine, HCRT). Verder werd eerder gerapporteerd dat 5-HT die neuronen inhibeert (12). OX / HCRT is vooral bekend vanwege de stimulatie van het voedingsgedrag [13,14] en beheersing van slaap-waak cycli [15, 16]. OX / HCRT-bevattende neuronen hadden eerder gemeld te projecteren naar het ventrale tegmentale gebied (VTA) [17], de bron van het mesocorticolimc DA-tract. Bovendien werd gemeld dat intra-VTA-toediening van OX / HCRT de DA-afgifte in de NAc [18]. Mijn voormalig student John Muschamp stelde de hypothese voor dat de laterale hypothalamische neuronen die werden geremd door post-ejaculatoir 5-HT, die OX / HCRT-bevattende cellen zouden kunnen zijn. We toonden aan dat paring verhoogde c-Fos-immunoreactiviteit in OX / HCRT-bevattende cellen [19]. Bovendien verminderde castratie het aantal OX / HCRT-immunoreactieve neuronen, die meestal werden hersteld door systemische oestradiolinjecties. OX / HCRT is gedragsrelevant, omdat systemische toediening van een OX / HCRT-antagonist verminderde copulatie [19]. Bovendien veroorzaakte micro-injectie van OX / HCRT in de VTA dosisafhankelijke effecten op het vuren van dopaminerge cellen. De twee lagere doses verhoogden het celverbranding en de populatiereacties, hoewel de hoogste dosis blijkbaar resulteerde in een depolarisatieblokkering van VTA-dopaminergische neuronen, die werd omgekeerd door DA-autoreceptoren te stimuleren met de DA-agonist apomorfine. Tenslotte onthulde drielabel-immunohistochemie dat paring verhoogde c-Fosimmunoreactiviteit in dopaminerge neuronen in de VTA die waren aangebracht op OX / HCRT-vezels. Daarom lijken OX / HCRT-neuronen op een steroïdafhankelijke manier te werken om de mesocorticolimbische DA-route te activeren, waardoor seksueel gedrag en andere natuurlijke en door drugs geïnduceerde beloningen worden bevorderd.

2.3. DA-afgifte in het mediale preoptische gebied (MPOA)

Naast het LH en mesocorticolimbische DA-systeem, heeft mijn lab de rol onderzocht van de MPOA, aan het voorste uiteinde van de hypothalamus, in de beheersing van mannelijk seksueel gedrag. MPOA-laesies verstoren mannelijk seksueel gedrag bij alle onderzochte gewervelde soorten (gerecenseerd in [20]). Elektrische of chemische stimulatie van de MPOA verbetert de copulatie en ex koppel genitale reflexen. Lokale A14 periventriculaire DA-neuronen innerveren de MPOA, evenals DA-neuronen van verschillende andere sites [21].

Er is een nauwe correlatie tussen mannelijk seksueel gedrag van de rat en extracellulaire DA-niveaus in de MPOA. DA wordt vrijgegeven in de MPOA van mannelijke ratten in reactie op een oestrus en tijdens copulatie [22] (zien Fig 2). De recente aanwezigheid van testosteron was nodig voor zowel DA-afgifte als copulatie. Intacte mannetjes, met testosteron behandelde castraten en met olie behandelde castraten die copuleerden vertoonden een pre-copulatoire DA-toename, die tijdens het paren werd gehandhaafd of verhoogd [22, 23]. Met olie behandelde castraten die niet copuleerden, toonden de toename niet. Er was zowel gedrags- als anatomische specificiteit voor het DA-antwoord. Bovendien suggereert het feit dat DA is toegenomen vóór het paren begon dat de toename niet werd veroorzaakt door copulatie, maar waarschijnlijk werd geassocieerd met seksuele motivatie. Twee-, vijf- en tien-daagse behandelingsregimes voor de behandeling met testosteron van castraten resulteerden in een toename van het vermogen tot copulatie, dat nauw verband hield met het herstel van de DA-afgifte [24]. Testosteronbehandeling gedurende twee dagen herstelde de paring of de DA-respons niet. De meeste van de vijf dagen testosteronbehandelde castraten waren in staat te copuleren en vertoonden een DA-reactie, waarvan de helft in staat was om te ejaculeren. Alle castraten die gedurende 10-dagen met testosteron werden behandeld, copuleerden tot ejaculatie en alle vertoonden het DA-antwoord. Er waren wederom talrijke correlaties tussen copulatiemaatregelen en DA-niveaus. Daarom zijn zowel het verlies van copulatie na castratie als het herstel door testosteron nauw verbonden met de MPOA DA-respons op een oestrus.

Fig 2     

Fig 2

 

Door testosteron gemedieerde verhoging van seksuele activiteit kan gedeeltelijk optreden door een verhoogde DA-afgifte in de MPOA. Gonadaal intacte mannelijke ratten vertoonden een toename in extracellulair DA tijdens de pre-potopulatoire blootstelling aan een ontoegankelijk oestrogig vrouwtje, en alle intacte mannetjes copromerden toen toen het vrouwtje in hun kooi werd geplaatst. Mannetjes gecastreerd 2 weken eerder vertoonden geen DA-afgifte als reactie op het vrouwtje, en geen enkele copuleerde. Tweederde van 1-week castraten copuleerde en toonde de DA-toename, terwijl het resterende derde niet copuleerde en geen DA-toename vertoonde. * P <.05, vergeleken met de uitgangswaarde voor met testosteron behandelde castraten; ** P <01, vergeleken met de uiteindelijke basislijn voor intacte mannetjes of voor gecopuleerde castraten van een week met vehiculum; + P <.05, vergeleken met de uiteindelijke basislijn voor met drager behandelde castraten die niet konden copuleren. (Overgenomen uit ref. [22] met toestemming.)

 

De metabolieten van testosteron waren differentieel effectief bij het herstel van de DA-afgifte op lange termijn castraten [25]. Estradiol herstelde de normale basale niveaus van DA, maar niet de toename in respons op een vrouw. Estradiol-behandelde castraten zijn intromited, maar geen vertoonde een ejaculatoir gedragspatroon. Noch dihydrotestosteron noch oliehoudende drager onderhouden copulatie of basale of vrouwelijke gestimuleerde DA-afgifte. Toen dihydrotestosteron werd toegediend met estradiol, herstelde de combinatie echter zowel de copulatie als de basale en vrouwelijke gestimuleerde DA-afgifte [25].

Hoewel extracellulaire niveaus van MPOA DA lager zijn in castraten dan bij gonadaal intacte mannen, zijn de intracellulaire niveaus eigenlijk hoger dan bij intacte mannetjes [26]. Er was inderdaad een negatieve correlatie tussen weefsel (opgeslagen) DA-spiegels en het vermogen om te copuleren [27]. Niet-copulerende dieren (met dihydrotestosteron en met olie behandelde castraten) hadden hogere niveaus van weefsel DA dan de groepen die wel copuleerden (met estradiol-, estradiol + dihydrotestosteron- en met testosteron behandelde castraten). Daarom is synthese en opslag van DA in de MPOA minstens even groot in castraten als in intacte mannetjes; het gebrek aan castraten is niet in hun vermogen om DA te synthetiseren en op te slaan, maar in hun vermogen om hun overvloedige winkels vrij te geven.

2.4. De rol van NO in de release van MPOA DA

Eerdere studies hadden gemeld dat DA-afgifte in het striatum werd vergemakkelijkt door NO [28, 29]. Daarom hebben we getest of NO vergelijkbare effecten zou hebben in de MPOA. Inderdaad, de voorloper van NO, L-arginine, verhoogde basale MPOA DA-afgifte en de NO-synthase (NOS) antagonist L-NMMA verminderde afgifte [30]. Een andere NOS-remmer, L-NAME, remde copulatie-geïnduceerde DA-afgifte [31], een effect dat werd gemedieerd door cGMP [32]. Verder was neuronale NOS (nNOS) immunoreactiviteit verminderd na castratie en werd hersteld door testosteron toediening [33]. Daarom is één middel waarmee testosteron copulatie vergemakkelijkt, door het verhogen van nNOS in de MPOA, die op zijn beurt zowel basale als vrouwelijke gestimuleerde DA-afgifte verhoogt bij intacte mannen en met testosteron behandelde castraten.

2.5. De effecten van seksuele ervaring

Ons lab heeft ook de effecten van seksuele ervaring onderzocht. Ervaren mannetjes copuleren met grotere 'efficiëntie'. Ze hebben kortere latencies om te koppelen, intromit en ejaculeren en kunnen ejaculeren met minder mounts en intromissies (te zien in [20]). Het is voldoende om een ​​mannelijke rat herhaaldelijk bloot te stellen aan een oestrus-vrouw om zijn copulatievermogen te vergroten en de immunoreactiviteit van c-Fos te verhogen in het MPOA opgewekt door één ejaculatie [34]. NO kan enkele cellulaire effecten van ervaring bemiddelen. De NOS-remmer L-NAME, gemicroinjecteerd in de MPOA, voorkwam copulatie bij seksueel naïeve mannen en verminderde het aantal intromissies en ejaculaties bij seksueel ervaren mannetjes [35]. Bij toediening in de MPOA voor elk van de zeven blootstellingen aan een oestroïde vrouw, blokkeerde het de faciliterende effecten van die blootstellingen. Bovendien is de immunoreactiviteit van nNOS in de MPOA verhoogd door eerdere seksuele ervaring [36]. Daarom kunnen verhogingen van de NO-productie in de MPOA en de daaruit volgende toename van de DA-afgifte, enkele gunstige effecten van seksuele ervaring veroorzaken.

2.6. Invoer van de mediale amygdala naar de MPOA

Een belangrijke stimulans voor de MPOA DA-respons op een vrouw is input van de mediale amygdala (MeA). Juan Dominguez maakte grote excitotoxische laesies van de amygdala, die de copulatie bij mannelijke ratten afschafte [37]. Echter, micro-injecties van de DA-agonist apomorfine in de MPOA herstelden volledig de copulatie bij die mannen. Kleinere radiofreqische laesies van de MeA-stoornissen, maar hebben copulatie niet afgeschaft. Basale MPOA DA-niveaus werden niet beïnvloed, maar de DA-toename in respons op het vrouwtje werd geblokkeerd [37] (zien Fig 3). Daarom, zoals met estradiol herstel van copulatie in castraten [25], basale MPOA DA-waarden waren voldoende voor inefficiënte paring, maar een extra door vrouwen gestimuleerde toename was vereist voor een optimale copulatie. Bij geanesthetiseerde dieren verhoogde chemische stimulatie van de MeA, met behulp van glutamaat plus een glutamaatheropnameremmer, extracellulaire DA-spiegels in de MPOA, waarbij het effect van copulatie werd nagebootst [38] (zien Fig 4). Daarom is één manier waarop de MeA copulatie bevordert, door het vergroten van de DA-afgifte in de MPOA.

Fig 3    

Fig 3

 

Laesies van de mediale amygdala remmen de afgifte van DA in de MPOA als gevolg van blootstelling aan een oestroïde vrouw en copulatie. Niveaus vertegenwoordigen% veranderingen ten opzichte van de basislijn (BL) als reactie op precopulatoire blootstelling aan een oestrische vrouw (PRE), tijdens copulatie (C1 - C3) en na copulatie (POST). Extracellulaire DA nam significant toe tijdens de precopulatoire en copulatoire stadia van testen voor dieren met schijnlaesies, maar niet voor dieren met MeA-laesies. Waarden worden uitgedrukt als gemiddelde ± SEM. * P <.05; ** P <.01. (Overgenomen van [37] met toestemming.)

 
Fig 4    

Fig 4

 

Niveaus van DA in dialysaat van de MPOA van dieren die MeA-stimulatie of micro-injectie van het voertuig ontvangen. Niveaus vertegenwoordigen% verandering ten opzichte van baseline (BL) in reactie op MeA-stimulatie of micro-injectie van het voertuig; na microinjecties in de MeA verzamelde monsters zijn monsters na de injectie 1 - 6 (P1 - P6). Niveaus van extracellulair DA namen significant toe na MeA-micro-injecties voor dieren die MeA-stimulatie ontvingen, maar niet voor dieren die vehikel ontvingen. Waarden worden uitgedrukt als gemiddelde ± SEM. (* P <.05) (Overgenomen van [38] met toestemming.)

 

2.7. Glutamaat in de MPOA

Eén bemiddelaar van DA-afgifte in de MPOA is glutamaat [39]. Het komt vrij in de MPOA tijdens copulatie en neemt met ongeveer 300% toe ten tijde van de zaadlozing [40]. Omgekeerde dialyse van glutamaatheropnameremmers verhoogde extracellulair glutamaat, zoals verwacht, en vergemakkelijkte ook copulatie. Echter, reverse-dialyse van serotonine (5-HT) in het MPOA verminderde zowel door copulatie als ejaculatie geïnduceerde glutamaatafgifte [41]. Daarom is een tweede site waar 5-HT paring kan remmen MPOA, waar het de glutamaatafgifte kan verminderen.

Een mogelijke verklaring voor het faciliterende effect van glutamaat op DA heeft betrekking op NO. De nNOS-remmer L-NAME verlaagde baseline DA bij reverse-dialyse in de MPOA en blokkeerde de door glutamaat opgewekte DA-release. De inactieve isomeer D-NAME had geen effect. Glutamaat bindt zich aan NMDA-receptoren om de instroom van calcium te bevorderen, wat calmoduline activeert, dat op zijn beurt nNOS activeert. NO kan DA-opname in naburige terminals remmen, de effecten ervan verlengen en kan ook vesiculaire lekkage bevorderen, waardoor DA-afgifte direct wordt verhoogd (herzien in [42]). Daarom verhoogt glutamaat, door de stimulering van nNOS, de DA-afgifte in de MPOA, wat op zijn beurt copulatie vergemakkelijkt. MPOA-glutamaat kan ook helpen bij het opwekken van ejaculatie.

3. Overzicht

Samenvattend heeft Bart Hoebel een 'groot beeld' van hersengebieden gecreëerd die van invloed zijn op de motivatie voor zowel natuurlijke beloningen als misbruik. Met behulp van elektrische stimulatie, laesies, micro-injecties, microdialyse en immunohistochemie, evenals zorgvuldige en systematische gedragsobservatie bracht hij de hersengebieden en neurotransmitters in kaart die het voeden, paring, agressie, inname van drugs en beloning beheersen. Het Hull-lab heeft een aantal van die ideeën opgevolgd, waaronder de interactie tussen het LH en het mesocorticolimbische DA-systeem. We hebben gesuggereerd dat 5-HT in de peryonale LH seksueel gedrag kan remmen door het remmen van OX / HCRT-neuronen, die anders DA-neuronen in de VTA zouden opwekken. We hebben voornamelijk mannelijk seksueel gedrag bestudeerd, wat aantoont dat testosteron en seksuele ervaring nNOS verhogen in de MPOA, en dat de resulterende toename in NO-productie zowel basale als vrouwelijke gestimuleerde DA-afgifte zou verhogen. Verder wordt glutamaat ook vrijgegeven in de MPOA tijdens paring, vooral op het tijdstip van ejaculatie, en glutamaat, werkend via NMDA-receptoren en calciuminstroom, kan NO, en daardoor DA-afgifte verhogen. We hebben veel van ons eigen succes te danken, niet alleen aan Bart Hoebel's baanbrekende gebruik van microdialyse en andere technieken, maar ook aan zijn nadruk op neurale systemen en interacties van hersengebieden en neurotransmitters.

Ten slotte zijn we Bart Hoebel veel dank verschuldigd voor het promoten van een warme, ondersteunende, avontuurlijke, collegiale en leuke sfeer in zowel de wetenschap als het persoonlijke leven. Het is een groot genoegen om hem te kennen, ermee om te gaan en van hem te leren.

Danksagung

Het hier gerapporteerde onderzoek werd ondersteund door NIH-subsidie ​​MH040826 aan EM Hull.

voetnoten

Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.

Referenties

1. Hoebel BG, Teitelbaum P. Hypothalamische controle van voeding en zelfstimulatie. Science. 1962;135: 375-377. [PubMed]
2. Caggiula AR, Hoebel BG. "Copulation-reward-site" in de posterieure hypothalamus. Science. 1966;153: 1284-1285. [PubMed]
3. Zemlan FP, Trulson ME, Howell R, Hoebel BG. Invloed van p-chlooramfetamine op vrouwelijke seksuele reflexen en niveaus van hersenmonoamine. Brain Res. 1977;123: 347-356. [PubMed]
4. Hernandez L, Hoebel BG. Voedende en hypothalamische stimulatie verhogen de dopamine-omzet in de accumbens. Physiol Behav. 1988;44: 599-606. [PubMed]
5. Hernandez L, Hoebel BG. Voeding kan de dopamine-turnover in de prefrontale cortex verhogen. Brain Res Bull. 1990;25: 975-979. [PubMed]
6. Hernandez L, Hoebel BG. Voedselbeloning en cocaïne verhogen extracellulair dopamine in de nucleus accumbens zoals gemeten door microdialyse. Life Sci. 1988;42: 1705-1712. [PubMed]
7. Parada MA, Puig de Parada M, Hoebel BG. Ratten injecteren zelf een dopamine-antagonist in de laterale hypothalamus waar het werkt om extracellulair dopamine in de nucleus accumbens te verhogen. Pharmacol Brain Behav. 1995;52: 17987.
8. Lorrain DS, Matuszewich L, Friedman R, Hull EM. Extracellulair serotonine in het laterale hypothalamische gebied wordt verhoogd tijdens het postejaculatie-interval en verslechtert de copulatie bij mannelijke ratten. J Neurosci. 1997;17: 9361-9366. [PubMed]
9. Schwartz DH, McClane S, Hernandez L, Hoebel BG. Voeden verhoogt extracellulair serotonine in de laterale hypothalamus van de rat zoals gemeten door microdialyse. Brain Res. 1989 Feb 13;479: 349-354. [PubMed]
10. Zemlan FP, Trulson ME, Howell R, Hoebel BG. Invloed van p-chlooramfetamine op vrouwelijke seksuele reflexen en niveaus van hersenmonoamine. Brain Res. 1977;123: 347-356. [PubMed]
11. Lorrain DS, Matuszewich L, Riolo JV, Hull EM. Laterale hypothalame serotonine remt nucleus accumbens dopamine: implicaties voor seksuele verzadiging. J Neurosci. 1999;19: 7648-7652. [PubMed]
12. Li Y, Gap XB, Sakurai T, van den Pol AN. Hypocretine / orexine wekt hypocretine-neuronen op via een lokaal glutamaatneuron - een potentieel mechanisme voor het orkestreren van het hypothalamische arousalsysteem. Neuron. 2002;36: 1169-1181. [PubMed]
13. Kotz CM. Integratie van voeding en spontane fysieke activiteit: rol voor orexine. Physiol Behav. 2006;88: 294-301. [PubMed]
14. Thorpe AJ, Cleary JP, Levine AS, Kotz CM. Centraal toegediende orexineA verhoogt de motivatie voor zoete pellets bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2005;182: 75-83. [PubMed]
15. Sutcliffe JG, de Lecea L. De hypocretinen: de opwindingsdrempel instellen. Nat Rev Neurosci. 2002;3: 339-349. [PubMed]
16. Saper CB, Scammell TE, Lu J. Hypothalamische regeling van slaap- en circadiane ritmen. Natuur. 2005;437: 1257-1263. [PubMed]
17. Fadel J, Deutch AY. Anatomische substraten van orexine-dopamine-interacties: laterale hypothalamische projecties op het ventrale tegmentale gebied. Neuroscience. 2002;111: 379-387. [PubMed]
18. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Directe betrokkenheid van orexinergische systemen bij de activering van de mesolimbische dopamineroute en gerelateerd gedrag geïnduceerd door morfine. J Neurosci. 2006;26: 398-405. [PubMed]
19. Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM. Een rol voor hypocretine (Orexin) in mannelijk seksueel gedrag. J Neurosci. 2007;27: 2837-2845. [PubMed]
20. Hull EM, Rodriguez-Manzo G. Hormonen, hersenen en gedrag. Tweede druk. Vol. 1. Donald Pfaff, hoofdredacteur, Amsterdam: Elsevier Press; 2009. Mannelijk seksueel gedrag; pp. 5-65.
21. Miller SM, Lonstein JS. Dopaminerge projecties op het mediale preoptische gebied van postpartum ratten. Neuroscience. 2009;159: 1384-1396. [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Hull EM, Du J, Lorrain DS, Matuszewich L. Extracellulair dopamine in het mediale preoptische gebied: implicaties voor seksuele motivatie en hormonale controle op copulatie. J Neurosci. 1995;15: 7465-7471. [PubMed]
23. Sato S, Hull EM. De stikstofoxide-cGMP-route reguleert dopamine-efflux in het mediale preoptische gebied en copulatie bij mannelijke ratten. Neuroscience. 2006;139: 417-428. [PubMed]
24. Putnam SK, Du J, Hull EM. Testosteronrestauratie van copulatie en mediale preoptische dopamine-afgifte bij gecastreerde mannelijke ratten: 2-, 5- en 10-daagse behandelingen. Horm Behav. 2001;39: 216-224. [PubMed]
25. Putnam SK, Sato S, Hull EM. Hormonaal onderhoud van copulatie in castraten: associatie met extracellulair dopamine in MPOA. Horm Behav. 2003;44: 419-426. [PubMed]
26. Du J, Lorrain DS, Hull EM. Castratie vermindert extracellulair, maar verhoogt intracellulair dopamine in het mediale preoptische gebied van mannelijke ratten. Brain Res. 1998;782: 11-17. [PubMed]
27. Putnam SK, Sato S, Riolo JV, Hull EM. Effecten van testosteronmetabolieten op copulatie, mediaal-preoptisch dopamine en NOS-immunoreactiviteit bij gecastreerde mannelijke ratten. Horm Behav. 2005;47: 513-522. [PubMed]
28. Zhu XZ, Luo LG. Effect van nitroprusside (stikstofmonoxide) op endogene dopamineafgifte uit rattenstriatale plakjes. J Neurochem. 1992;59: 932-935. [PubMed]
29. Hanbauer I, Wink D, Osawa Y, Edelman GM, Gally JA. De rol van stikstofmonoxide bij NMDA-opgewekte afgifte van [3H] -dopamine uit striatale plakjes. NeuroReport. 1992;3: 409-412. [PubMed]
30. Lorrain DS, Hull EM. Stikstofmonoxide verhoogt de afgifte van dopamine en serotonine in het mediale preoptische gebied. NeuroReport. 1993;5: 87-89. [PubMed]
31. Lorrain DS, Matuszewich L, Howard RV, Du J, Hull EM. Stikstofmonoxide bevordert mediale preoptische dopamine-afgifte tijdens mannelijke rattencopulation. NeuroReport. 1996;8: 31-34. [PubMed]
32. Sato S, Hull EM. De stikstofoxide-cGMP-route reguleert dopamine-efflux in het mediale preoptische gebied en copulatie bij mannelijke ratten. Neuroscience. 2006;139: 417-428. [PubMed]
33. Du J, Hull EM. Effecten van testosteron op neuronaal stikstofoxidesynthase en tyrosinehydroxylase. Brain Res. 1999;836: 90-98. [PubMed]
34. Lumley LA, Hull EM. Effecten van een D1-antagonist en van seksuele ervaring op copulatie-geïnduceerde FOS-achtige immunoreactiviteit in de mediale preoptische kern. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
35. Lagoda G, Vigdorchik A, Muschamp JW, Hull EM. Een remmer van stikstofoxidesynthase in de MPOA remt de copulatie en stimulusovergevoeligheid bij mannelijke ratten. Gedrag Neurosci. 2004;118: 1317-1323. [PubMed]
36. Dominguez JM, Brann JH, Gil M, Hull EM. Seksuele ervaring verhoogt stikstofoxide synthase in het mediale preoptische gebied van mannelijke ratten. Gedrag Neurosci. 2006;120: 1389-1394. [PubMed]
37. Dominguez J, Riolo JV, Xu Z, Hull EM. Regulatie door de mediale amygdala van copulatie en mediale preoptische dopamine-afgifte. J Neurosci. 2001;21: 349-355. [PubMed]
38. Dominguez JM, Hull EM. Stimulatie van de mediale amygdala verbetert mediaal-preoptische dopamine-afgifte: implicaties voor mannelijk seksueel gedrag van ratten. Brain Res. 2001;917: 225-229. [PubMed]
39. Dominguez JM, Muschamp JW, Schmich JM, Hull EM. Door glutamaat opgewekte dopamine-afgifte in het mediale preoptische gebied wordt gemedieerd door stikstofmonoxide: implicaties voor seksueel gedrag van mannelijke ratten. Neuroscience. 2004;125: 203-210. [PubMed]
40. Dominguez JM, Gil M, Hull EM. Preoptisch glutamaat vergemakkelijkt mannelijk seksueel gedrag. J Neurosci. 2006;26: 1699-1703. [PubMed]
41. Dominguez JM, Hull EM. Serotonine verzacht paring-geïnduceerde glutamaatactiviteit in het mediale preoptische gebied. Gedrag Neurosci. 2010;241: 554-557. [PubMed]
42. Prast H, Phillipu A. Stikstofmonoxide als een modulator van de neuronale functie. Prog Neurobiol. 2001;64: 51-68. [PubMed]