Regulering van het testosteron van aan sekssteroïden gerelateerde mRNA's en aan dopamine gerelateerde mRNA's in substantiële nigra's van mannelijke adolescenten (2012)

Tertia D Purves-Tyson, David J Handelsman, Kay L Double, Samantha J Owens, Sonia Bustamante en Cynthia Shannon Weickert

BMC Neuroscience 2012, 13: 95 doi: 10.1186 / 1471-2202-13-95

Gepubliceerd op 6 2012

Abstract

Achtergrond

Verhoogd risico op schizofrenie bij adolescente mannen geeft aan dat er een verband kan bestaan ​​tussen de ontwikkeling van dopamine-gerelateerde psychopathologie en door testosteron gestuurde hersenveranderingen. Tegenstrijdigheden over de vraag of testosteron de dopamine-neurotransmissie verhoogt of verlaagt, worden echter gevonden en de meeste studies behandelen deze vraag bij volwassen dieren. Testosteron-afhankelijke acties in neuronen zijn direct via activering van androgeenreceptoren (AR) of indirect door omzetting in 17beta-estradiol en activering van oestrogeenreceptoren (ER). Hoe dopamine-neuronen in de middenhersenen reageren op geslachtssteroïden hangt af van de aanwezigheid van geslachtssteroïdenreceptoren en het niveau van steroïdeconversie-enzymen (aromatase en 5alpha-reductase). We onderzochten of gonadectomie en vervanging van geslachtssteroïden de dopaminegehalte kunnen beïnvloeden door het veranderen van tyrosinehydroxylase (TH) -eiwit en mRNA- en / of dopamine-enzymzymen mRNA-niveaus [catechol-O-methyltransferase (COMT) en monoamine-oxygenase (MAO) A en B] in de adolescente mannelijke substantia nigra. We veronderstelden dat adolescent-testosteron de geslachtssteroïdesignalering zou reguleren door regulatie van ER- en AR-mRNA's en door modulatie van aromatase- en 5alpha-reductase-mRNA-niveaus.

Resultaten

We vinden ERalpha en AR in dopamine-neuronen in de middenhersenen bij mannelijke adolescente ratten, wat aangeeft dat dopamine-neuronen in evenwicht zijn om te reageren op circulerende sex-steroïden. Wij rapporteren dat androgenen TH-eiwit verhogen en COMT-, MAOA- en MAOB-mRNA's verhogen in de adolescente mannelijke substantia nigra. We rapporteren dat alle drie de geslachtshormonen het AR-mRNA verhogen. Differentiële actie op ER-routes, met ERalpha mRNA downregulatie en ERbeta mRNA opwaartse regulatie door testosteron werd gevonden. 5alpha-reductase-1-mRNA werd verhoogd door AR-activatie en aromatase-mRNA werd verlaagd door gonadectomie.

Conclusies

We concluderen dat verhoogd testosteron tijdens de adolescentie de balans kan verschuiven van geslachtssteroïdesignalering om androgene reacties te bevorderen door de conversie van T naar DHT en het verhogen van AR-mRNA te bevorderen. Verder kan testosteron de lokale dopaminesynthese en het metabolisme verhogen, waardoor dopamine-regulatie binnen de substantia nigra wordt veranderd. We laten zien dat testosteronwerking door zowel AR als ERs de synthese van de sex-steroïdereceptor moduleert door AR- en ER-mRNA-niveaus te veranderen in normale adolescente mannelijke substantia nigra. Verhoogde geslachtssteroïden in de hersenen tijdens de adolescentie kunnen substantia nigra-dopamineroutes veranderen, waardoor de kwetsbaarheid voor de ontwikkeling van psychopathologie toeneemt.