Erectiestoornissenbeheer voor de toekomst
Journal of Andrology, Vol. 30, nr. 4, juli / augustus 2009
Copyright © American Society of Andrology
DOI: 10.2164 / jandrol.108.006106
ARTHUR L. BURNETT
Van het Department of Urology, The James Buchanan Brady Urological Institute, The Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland.
Abstract Het veld van erectiestoornissen (ED) beheer in de loop van de tijd heeft getuige geweest van verschillende interventies om mannen in staat te stellen geslachtsgemeenschap uit te voeren. De afgelopen tijd heeft grote vooruitgang in ED-onderzoek geleid tot steeds effectievere behandelingen op basis van een verfijnde kennis van de wetenschappelijke basis voor de erectie van de penis. De huidige concepten suggereren dat therapeutische vooruitzichten aan de horizon nieuwe farmacotherapieën, groeifactor-therapie, gentherapie en regeneratieve geneeskunde omvatten. Het doel van deze beoordeling is om de basis te leggen voor toekomstige therapieën in ED-management.
Erectiestoornissen (ED) management is aanzienlijk vooruitgegaan in de afgelopen 25-jaren met de introductie van een groot aantal opmerkelijke therapeutische opties. Nog niet zo lang geleden was het management voor ED grotendeels gericht op psychosociale of hormonale factoren, in overeenstemming met de aanname dat dit causatieve aandoeningen voor de stoornis waren. Daarom werd de therapie over het algemeen toegediend in de vorm van psychoanalyse, seksetherapie en hormonale interventies. Als een dergelijk management niet werkte, werden alternatieve strategieën gebruikt, gaande van kruidensupplementen waarvan wordt aangenomen dat ze de seksuele prestaties verbeteren tot mechanische apparaten. Voor de laatste werden vroege penisimplantaten van de 1950s en vacuümpomptechnologie van wijlen 1960s bevestigd om penisstijfheid te creëren, waardoor de noodzaak voor volledige kennis of toepassing van de fysiologie of biochemische eigenschappen van de erectiele respons overbodig was.
In recente tijden hebben wetenschappelijke vooruitgangen in de fysiologie en moleculaire mechanismen van erectie van de penis innovatieve behandelingen voor ED voortgebracht. In de vroege 1970s was een nogal ingenieuze benadering de beschrijving van revascularisatie van de penis, ontworpen om de bloedstroomfunctie van de penis te herstellen en de basis voor bloedopstapeling van de penis. Het bleek dus dat deze operaties slechts een beperkte rol zouden vormen in het bewapeningstelsel van behandelingen voor ED, die de smalle groep mannen bedienen met ED geassocieerd met een traumatische ruptuur van belangrijke pudendal-slagaders die bloed aan de penis leveren.
Vervolgens werd belangrijke vooruitgang geboekt op het gebied van farmacologische therapieën - behandelingen die gebaseerd waren op een zich ontwikkelend begrip van de chemie die samenhangt met corporaal weefsel en vasculaire reactiviteit in de penis. In serie waren dit intracavernosale farmacotherapie geïntroduceerd in de vroege 1980s, intraurethrale farmacotherapie geïntroduceerd in de mid-1990s en orale farmacotherapie geïntroduceerd in de late 1990s-allemaal aangetoond door rigoureus fundamenteel wetenschappelijk en klinisch onderzoek om geldige, effectieve opties voor het beheren van ED te vertegenwoordigen.
Samen met deze revolutie in ED-therapieën, kwamen er nieuwe manieren om na te denken over het evalueren en toewijzen van therapie aan patiënten. De eerste die kwam was de definitie van het probleem nauwkeuriger en eufemistischer als die van "het onvermogen om erecties van voldoende kwaliteit te krijgen en te behouden om bevredigende geslachtsgemeenschap mogelijk te maken" (National Institutes of Health, 1992). Bovendien werd aanvaard dat ED een subjectieve attributie droeg en de patiënt en partner correct betrokken bij de identificatie, evaluatie en start van geschikte therapie. In overeenstemming met deze nieuwe benadering in de klinische praktijk werden minder invasieve en anderszins reversibele therapieën gepromoot. Deze beweging suggereerde verder de toenemende mogelijkheid voor patiënten om besluitvormers te zijn met betrekking tot hun ED-management. Orale medicatie, zoals orale fosfodiësterase type 5 (PDE5) -remmers, wordt erkend als eerstelijnsbehandeling; vacuümapparaten en penisinjecties vertegenwoordigen tweedelijnstherapie; en chirurgie van de penisprothese wordt aangeduid als derdelijns therapie.
Huidige interventies voor ED zijn de consequenties van aanzienlijke vooruitgang op het gebied van seksuele geneeskunde. Nieuwe therapieën duiden met name op een evolutie in de cellulaire en moleculaire wetenschap van erectiefysiologie. Epidemiologische associaties van ziektetoestanden met verminderde vasculaire biologie, neurofysiologie en endocrinologie hebben ook geholpen bij het herzien van het denken over de pathofysiologische mechanismen die verantwoordelijk zijn voor ED. Het wordt nu erkend dat risicofactoren voor ED zijn: ouder worden, hart- en vaatziekten, diabetes mellitus, milieurisicofactoren zoals sigaretten roken en leefstijlfactoren zoals gebrek aan fysieke activiteit. Ongetwijfeld heeft samenwerkende wetenschappelijke activiteit met specialisten uit verschillende biomedische disciplines nieuwe wetenschappelijke inzichten en voortgebrachte strategieën bevorderd die hebben geleid tot het effectieve beheer van ED bij veel mannen wereldwijd.
Op dit kritieke moment in het veld, in het bijzonder met de beschikbaarheid van effectieve orale therapie voor ED, rijst de vraag of we echt 'ideale therapie' hebben bereikt. Hoewel de huidige aanbiedingen gemakkelijker worden beheerd, wetenschappelijk onderbouwd en klinisch bewezen effectief zijn dan die in het verleden, hebben ze nog steeds hun tekortkomingen. Deze omvatten de observaties dat ze niet altijd effectief of gemakkelijk te gebruiken zijn en ook een beperkte spontaniteit hebben. Bovendien corrigeren, genezen of voorkomen ze ED niet echt. Deze tekortkomingen worden algemeen erkend in het veld, en veel onderzoekers blijven zoeken naar verbeterde behandelingen voor erectiestoornissen die zouden voldoen aan verhoogde doelstellingen voor een ideale therapie.
Vanuit dit perspectief is dit essay bedoeld om verschillende belangrijke biomedische onderzoeksrichtingen te presenteren die mogelijk toepasbare klinische therapieën voor ED in de toekomst kunnen bevorderen. In het algemeen gesproken omvatten dergelijke richtlijnen farmacotherapie, groeifactor-therapie, gentherapie en regeneratieve geneeskunde, alles in overeenstemming met de voortschrijdende kennis van de belangrijkste moleculaire doelwitten alsook de belangrijkste biologische bestanddelen die ten grondslag liggen aan de erectie-fysiologie. Bij het beoordelen van deze, is het mijn hoop om een glimp op te vangen van mogelijk veelbelovende, opkomende manieren die clinici in staat stellen om ED beter te beheren dan de huidige opties in het veld.
Farmacotherapie
Onder de therapeutische vooruitzichten voor ED is de farmacotherapeutische benadering van het managen de afgelopen jaren steeds belangrijker geworden. Deze waarneming is nauwelijks een verrassing, met de erkenning van het feit dat farmacologische middelen dienen voor het repliceren van effectormoleculen en op andere wijze signaleringsmechanismen activeren die zijn betrokken bij de productie van de erectiele respons. In dit opzicht worden therapeutische strategieën gewoonlijk gecategoriseerd volgens perifere en centrale niveaus van effecten, met betrekking tot het neurologische systeem. Deze verwijzing erkent ook dat regulering voornamelijk de neuroaxis omvat, met bijdragen van endocriene en paracriene regulatoren. Zowel perifeer als centraal houdt farmacologisch management zich vaak aan de dichotome strategische schema's van het onderdrukken van antireectielmechanismen of het bevorderen van pro -ectiele mechanismen, of een combinatie van beide.
In de periferie met betrekking tot het bekken en de penis, omvatten de huidige concepten van benaderingen voor het onderdrukken van antirefectiele mechanismen -adrenoceptorantagonisten, endothelinereceptorantagonisten en angiotensine II-receptorantagonisten (Andersson, 2001). Bekend is de strategie van blokkering van adrenoceptoren om de adrenergisch gemedieerde contractie van erectiel weefsel tegen te gaan (Christ et al, 1990). Er is de gebruikelijke klinische toepassing van de niet-specifieke -adrenoceptor-antagonist fentolamine via intracavernosale farmacotherapeutische regimes. Het idee van het ontwikkelen van receptorantagonisten voor endothelines en angiotensine II als klinische behandelingen lijkt aantrekkelijk te zijn en mogelijk kunnen toekomstige klinische onderzoeken hun toepassingen definiëren.
Recente wetenschap van de moleculaire basis van erectie van de penis heeft de belangrijke rol bevestigd van de RhoA / Rho-kinase-signaleringsroute als een dominante regulator van contractie van vasculaire gladde spieren door het hele lichaam en in de penis (Mills et al, 2001). De route vertegenwoordigt eigenlijk een moleculaire plaats van convergentie voor contractiele mediatoren (bijvoorbeeld norepinephrine, endotheline en angiotensine II), zodanig dat de route dient als de effectorbasis voor de moleculaire werkingen van deze mediatoren in vasculair weefsel. Op basis van deze relatief nieuwe kennis wordt verwacht dat farmacotherapeutische strategieën ontwikkeld zullen worden die zich richten op de RhoA / Rho-kinase-signaalroute in de penis. Een specifiek aandachtspunt voor farmacotherapeutische ontwikkeling is of de acties van mogelijk selectieve stimulerende of remmende bindende eiwitten voor dit pad in de penis werken en kunnen worden uitgebuit om erectiestoornissen specifiek en zonder nadelige gevolgen elders in het lichaam te veroorzaken (Jin en Burnett, 2006 ).
Perifere strategieën die zich richten op het bevorderen van proerectiele mechanismen zijn behoorlijk divers en omvatten stikstofoxide (NO) signalerende route effectoren, fosfodiesterase (PDE) remmers, prostanoïden, cholinerge receptoragonisten, vasoactieve peptiden en kaliumkanaalopeners (Andersson, 2001). Al deze strategieën zijn gebaseerd op wetenschappelijke principes van neurofysiologie en vasculaire gladde spierbiologie die relevant zijn voor de penis. Op dit moment dient de NO / cyclische guanosine monofosfaat (cGMP) / cGMP-afhankelijke proteïne kinase I route als de belangrijkste regulerende basis voor erectie van de penis (Burnett et al, 2006). Deze route biedt meerdere moleculaire locaties voor farmacologische targeting, waaronder katalytische enzymen, biochemische cofactoren en producten en afbraak-enzymen. Dit pad is al gebruikt voor de klinische praktijk. Het meest bekend zijn de in de handel verkrijgbare, oraal effectieve PDE5-remmers zoals sildenafil, vardenafil en tadalafil (Corbin, 2004). Deze medicijnen werken farmacologisch door de werking van het afbraakenzym PDE5 in de penis te blokkeren (wat het tweede boodschappermolecuul van NO-signalering, cGMP) degradeert. Op deze manier versterken PDE5-remmers de lichamelijke relaxatie-effecten van de gladde spieren van deze signaalroute. De niet-specifieke PDE-remmer papaverine die bekend is in intracavernosale farmacotherapeutische regimes is een ander voorbeeld van deze therapeutische strategie. Het overwicht van de NO-signaleringsroute in erectiefysiologie duidt erop dat het belang blijft blijven trekken als een manier om de erectiele respons voor klinische doeleinden te moduleren. Voor de toekomst kunnen onderzoekers specifieke therapieën bevorderen op basis van doelgerichte moleculaire mechanismen die verder gaan dan PDE5-remming. Van bijzonder belang is de ontwikkeling van guanylaatcyclase-activatoren die dienen om de signaleringsroute onafhankelijk van NO-stimulatie aan te sturen bestudeerd op het preklinische niveau met hoopvol potentieel klinisch (Brioni et al, 2002).
Van prostoxiden is aangetoond dat ze de gladde spierfysiologie in de penis beheersen, en hun representatieve chemische prostaglandine E1 (ook bekend als alprostadil) is voornamelijk gebruikt voor de intracavernosale farmacotherapie van ED (Cawello et al, 1997). Lopende studies om prostanoïde metabolieten, receptoren en werkingsmechanismen in de penis te karakteriseren, kunnen in de toekomst leiden tot zinvolle farmacotherapeutische strategieën. Cholinergische acties in de penis worden geacht bij te dragen tot de erectie van de penis als een neuronaal mechanisme dat de endotheliale afgifte van vasoactieve stoffen stimuleert, waaronder endotheliale NO (Andersson, 2001). Deze kennis suggereert dat therapieën die cholinergische stimulatie in de penis aansturen, aantrekkelijk kunnen zijn als een therapeutische strategie voor ED. De mogelijkheid om farmacotherapie te ontwikkelen op basis van neuropeptide en vasoactieve peptide-acties in de penis blijft interessant en wordt gegenereerd door sterk wetenschappelijk fundamenteel onderzoek dat aantoont dat deze chemicaliën inderdaad bijdragen aan de regulerende biologie van erectiel weefsel (Becker et al, 2001; Guidone et al. , 2002).
Aanvullende farmacotherapie zal waarschijnlijk worden gegenereerd door verbeterde kennis met betrekking tot elektrofysiologische eigenschappen van glad spierweefsel, inclusief ionkanaalfuncties die betrokken zijn bij de corporale gladde spierbiologie. Therapieën op basis van ionhomeostase-mechanismen in corporaal glad spierweefsel lijken aantrekkelijk vanwege de fundamentele regulatoire basis die is geassocieerd met ionische bewegingen die weefselcontractiliteit bepalen (Christ et al, 1993). Er zijn vroege studies uitgevoerd die aantonen dat kaliumkanaalopenermechanismen kunnen worden toegepast voor farmacotherapeutische doeleinden voor ED (Holmquist et al., 1990; Venkateswarlu et al, 2002).
Farmacotherapie op centraal niveau van erectiebeheersing biedt een geheel andere benadering in het beheer van ED. Het concept dat centrale farmacotherapeutica zouden kunnen worden gebruikt voor ED-management lijkt intuïtief, met dien verstande dat een hele reeks erectogene stimuli die worden verwerkt op het niveau van de hersenen en het ruggenmerg, een erectie van de penis veroorzaken (Giuliano et al., 1995). De complexiteit van centrale mechanismen die de erectie-fysiologie regelen, in vergelijking met de perifere regulatie van deze respons, heeft echter de volwassen therapeutische opties voor ED verhinderd. Er is echter aangetoond dat verschillende neurochemische systemen op spinale en supraspinale niveaus een rol spelen in de erectiele respons. Vooraanstaande hiervan zijn 5-hydroxytryptamine (5-HT; serotonine), dopamine, oxytocine en NO. 5-HT is het sterkst betrokken bij de spinale regulatie van erectie van de penis. Dopamine is het best gekarakteriseerd als een belangrijke centrale bemiddelaar van erectie van de penis die opereert binnen de paraventriculaire kern van de hypothalamus (Argiolas en Melis, 2005). Op dit niveau wordt verondersteld dat oxytocinerge regulatie optreedt op basis van dopamine-signalering, evenals signalering door andere neurochemicaliën zoals glutamaat, NO en oxytocine zelf. De stroomafwaartse neurochemie en circuits zijn ongrijpbaar gebleven voor farmacotherapeutische targeting. Er zijn echter al verschillende strategieën onderzocht op klinisch niveau. Apomorfine dat werkt als een dopaminerge agonist is bijvoorbeeld geformuleerd als een oraal farmaceutisch agens dat klinisch is gebruikt in landen buiten de Verenigde Staten (Wagner, 2001).
Een ander mechanisme dat kan samenkomen op oxytocinerge neuronen binnen hypothalamische kernen wordt vertegenwoordigd door de melanocortinerge regulatorische route (Wessells et al, 2005). In feite zijn melanocortinereceptoracties geïdentificeerd in hypothalamische kernen en Melanotan II, dat werkt als een niet-selectieve melanocortine receptoragonist, is bestudeerd in vroege fase klinische onderzoeken als een mogelijke farmacotherapeutische strategie voor ED. Het belang van centrale regulatie van penis erectie samen met gestage voortgang wetenschappelijk op dit gebied vraagt om verdere ontwikkeling van farmacotherapeutische targeting op centrale niveaus voor ED management.
Groeifactortherapie Groeifactortherapie vertegenwoordigt een andere opkomende strategie voor de behandeling van ED, ter erkenning van de potentiële rol van chemische trofische factoren in de ontwikkelings- en functionele biologie van geslachtsorganen. Deze therapie zou de mogelijke bruikbaarheid van neuroprotectieve en vasculoprotectieve interventies impliceren die mogelijk gericht zijn op biologische elementen die betrokken zijn bij de erectiele respons die beschadigd zijn door neuropathische ziekte of letsel. Een uitgebreide hoeveelheid werk is verzameld, voornamelijk met behulp van experimentele knaagdiermodellen, waaruit blijkt dat verschillende neurotrofinen, zoals zenuwgroeifactor, zure fibroblastgroeifactor en van de hersenen afgeleide neurotrofe factor, evenals atypische neurotrofische factoren, zoals groeihormoon, de morfogene factor Sonisch hedgehog-eiwit en het cytokine-hormoon erythropoietine oefenen een belangrijke rol uit in penile neuronale functies (Podlasek et al., 2005; Bella et al., 2008). In de eerste plaats hebben onderzoeken aangetoond dat neurotrofe middelen het herstel van autonome peniszenuwen beschermen of vergemakkelijken, waardoor de mate van degeneratie van erectiele weefsels afneemt en het herstel van erectiele functies wordt bevorderd. De moleculaire basis voor de gunstige effecten kan verschillende mechanismen omvatten, waaronder activering van kinase-routes van de overleving van neuroncellen en inductie van transcriptiefactoren, die leiden tot de synthese van zenuwproteïnen en regulatie van neurietuitgroei.
Klinisch belang bij het benutten van wetenschappelijke vooruitgang op dit gebied is groot. Experimentele bevindingen wijzen uit dat een aantal mogelijkheden kunnen dienen als effectieve doelen voor neurobiologische interventies in de penis met de bedoeling om ED te beheersen. Op dit moment is alleen voorbereidend werk gedaan op klinisch niveau om elke vorm van toepassing voor neurogene ED-ziektetoestanden vast te stellen. Klinische proeven zijn uitgevoerd voor corticosteroïden, immunofilineliganden en elektrische stimulatie, die allemaal verschillende benaderingen suggereren om neurotrofische / neuroprotectieve effecten aan te sturen, hoewel de resultaten alleen de veiligheid hebben bevestigd en de therapeutische werkzaamheid nog niet hebben bewezen (Burnett en Lue, 2006). Doorlopend fervent onderzoek kan het volgende niveau van verbindingen afbakenen of een strategische formulering van geneesmiddelen met gunstige effecten voor menselijke aandoeningen. Het is opmerkelijk dat deze therapeutische richting een corrigerende benadering biedt voor het probleem van neurogene ED, met het potentieel om de normale erectiele functie te herstellen. Een belangrijk punt is of therapieën gerelateerd aan dit veld kunnen worden toegediend zonder nadelige proliferatieve effecten op structuren elders in het lichaam te veroorzaken. Deze kwestie is van bijzonder belang voor zenuwgroeifactortherapie die geschikt kan zijn voor het vaststellen van radicale prostatectomie, waarbij er bezorgdheid kan zijn over groeibevorderende effecten op mogelijk overblijvende prostaatkankercellen na een operatie. Het zal ook essentieel zijn om manieren te ontwikkelen om de manier van dit therapeutische effect op de zenuwgroei te beheersen.
Groeifactortherapie is zeker relevant vanwege de dominantie van toestanden van vasculaire aandoeningen die een negatieve invloed hebben op de erectiele functie. In feite is de nadruk gelegd op de rol van endotheliale disfunctie als een belangrijke pathogene factor die ten grondslag ligt aan een groot aantal cardiovasculaire klinische toestanden. Het is duidelijk dat het vasculaire endotheel binnen de penisvaten essentieel is voor biologische processen gaande van hemodynamische regulatie tot vasculaire homeostase.
Significant experimenteel werk op dit gebied, voornamelijk met behulp van knaagdierdiermodellen in de eerste plaats, heeft de rol voor angiogene factoren en hun waarschijnlijke trofische effecten op de functie van de vasculaire gladde spiercellen in de penis verduidelijkt (Burchardt et al., 2005; Xie et al, 2008). Een groot aantal moleculaire factoren is bestudeerd, zoals de vasculaire endotheliale groeifactor en de basisfibroblast groeifactor. De vertaling van deze studies voor de klinische behandeling van vasculogene ED heeft de afgelopen jaren aan populariteit gewonnen, en toekomstige klinische studies houden de belofte in dat deze vorm van groeifactortherapie nuttig zal zijn. Het idee van het herstellen of bevorderen van vasculaire / endotheliale mechanismen in de penis is aantrekkelijk. Vergelijkbaar met het uitgangspunt van therapie met zenuwgroeifactoren, bieden therapeutische strategieën voor de groei en functie van de penisvaten het potentieel om de normale erectiele functie te herstellen.
Gentherapie Gentherapie suggereert het idee van een science fiction-benadering om ED te beheren. Deze benadering kan echter een nieuwe grens vormen voor de beheersing van dit probleem, met mogelijke voordelen voor de preventie van ED of zelfs het herstel van de erectiele functie bij ziektes die schadelijk zijn voor de gezondheid van de penis (Strong et al, 2008). Het concept verwijst naar de introductie van vreemd genetisch materiaal in menselijke cellen die de normale cellulaire functie herstelt of aanvult die defect is of anderszins de functionele effecten van expressie van het mutante genetische fenotype tegenwerkt. De penis vormt een ideale locatie voor gentherapie, gezien de externe locatie en toegankelijkheid voor efficiënte genetische manipulatie. Bovendien suggereert het vrij homogene gehalte van parenchym in de penis dat de levering consistent kan worden afgegeven en verspreid. De manier waarop gentherapie werkt vereist dat slechts een deel van de cellen wordt getransfecteerd, en gezien de eigenschappen van de erectiele weefselrespons waarmee het effect van afgifte intercellulair kan worden overgedragen door gap junctions van corporale gladde spiercellen, is de penis een aantrekkelijk orgaan in om gentherapie na te streven.
Gen therapeutische benaderingen zijn gecategoriseerd volgens hun afleveringsontwerpen, door middel van virale (bijvoorbeeld adenovirussen, adeno-geassocieerde virussen, retrovirussen) of niet-virale (bijvoorbeeld naakt DNA, plasmide DNA, liposomen) vectoren of andere op cel gebaseerde (bijv. Myoblasten, endotheelcellen) afleversystemen (Christ en Melman, 1998). De categorisering wordt verder begrepen op basis van kenmerken zoals transfectie-efficiëntie, duurzaamheid en veiligheidsprofiel. Virale vectoren bieden in het algemeen een hoge cellulaire transductie-efficiëntie. Deze vectoren kunnen echter immuun- en ontstekingsreacties veroorzaken, die resulteren in verzwakte effecten. Er is ook de zorg voor mogelijke DNA-integratie in het gastheergenoom en daaropvolgende activering van oncogenen. Niet-virale vectoren dragen daarentegen een laag risico op immuun- of ontstekingsreacties. Cel-gebaseerde gentherapie biedt de stabiele levering van genetische informatie via een veranderd cellulair vehikel en vertrouwt op de hechting en persistentie van de cel in opgenomen weefsel. Verschillende gen-therapeutische benaderingen voor de penis zijn uitgebreid onderzocht op het preklinische niveau. Deze omvatten verschillende vectoren en methoden samen met verschillende erectogene moleculen die zijn afgeleverd. Van de moleculen zijn vasculaire endotheliale groeifactor, NO-synthase, preprocalcitonine-gen-gerelateerd peptide, vasoactief intestinaal peptide, van de hersenen afgeleide neurotrofe factor en het calciumgevoelige kalium (maxi-K) -kanaal bestudeerd. Simpel gezegd, verschillende benaderingen hebben successen aangetoond bij het faciliteren van erectiereacties in diermodellen van ED. Dientengevolge leveren ze het bewijs van het idee dat gentherapie op het klinische niveau bij mannen met ED zou kunnen werken en suggereren dat verschillende moleculaire routes die de erectiele weefselreactie regelen gunstig kunnen worden gebruikt om erectie van de penis te produceren.
Opmerkelijk is dat gentherapeutische benaderingen recent voorlopig zijn bestudeerd op klinisch niveau. Een fase I klinische studie waarin het maxi-K-gen werd afgeleverd door DNA-plasmide heeft veiligheidseffecten en mogelijk werkzaamheidsvoordelen aangetoond (Melman et al, 2006). Deze proef bestond slechts uit een klein aantal patiënten en omvatte geen controlearm. Aldus blijven definitieve oordelen over het succes van gentherapie bij mensen om ED te behandelen beperkt. Deze studie heeft echter voldoende belangstelling opgeleverd om nader onderzoek op dit gebied te stimuleren.
Het toekomstige beheer van ED op basis van gentherapeutische vooruitzichten wordt zeer in overweging genomen. Het is aantrekkelijk om een therapeutische benadering voor te stellen die op lange termijn effecten kan hebben bij het behandelen of zelfs voorkomen van ED. Deze optie kan goed worden overwogen in combinatie met andere therapieën, waardoor de dosisvereisten worden verlaagd en de bijwerkingen die samenhangen met andere therapieën worden verminderd. Met deze belofte in het verschiet, is het belangrijk om uitdagingen te erkennen die blijven bestaan en die overwonnen moeten worden om deze therapie tot een goed einde te brengen. Aandacht zal moeten worden besteed aan de selectie van voorkeursgenproducten of combinaties daarvan die in het algemeen bruikbaar zijn of anderszins specifiek voordelig zijn voor bepaalde presentaties van ED. Daarnaast zal het noodzakelijk zijn om veiligheidshindernissen te overwinnen, die in verband met gentherapeutisch management in het algemeen op klinisch niveau zijn geassocieerd.
Regeneratieve geneeskunde Concepten van weefselreconstructie zijn toegepast op biologische constituenten die structureel verantwoordelijk zijn voor de erectie van de penis. Regeneratieve geneeskunde voor de penis impliceert daarom technieken die variëren van weefseltechnologie tot stamceltherapie, die zijn ontworpen om weefsels te reconstitueren die relevant zijn voor de erectiele respons van peniszenuwen op het corpus cavernosum zelf.
Wetenschappelijk werk op het gebied van structurele herstelling of heraansluiting van peniszenuwen is klinisch en preklinisch gedaan met primair belang voor de toepassing van post-radicale prostatectomie ED (Burnett en Lue, 2006). De reden is om te voorzien in een vervanging voor gewonde of weggesneden cavernous zenuwen die kunnen optreden tijdens radicale prostatectomy. Zenuwtransplantatiekanalen zijn beschreven, variërend van autotransplantatie van zenuwstructuren tot synthetische zenuwgeleiders, die kunnen worden ingevoegd in de loop van de autonome penierinnervatie. Op een grotere schaal is vooruitgang geboekt bij het opnieuw samenstellen van corporaal weefsel, dat toepassingen zou hebben in klinische omstandigheden van aanzienlijk verlies van penisweefsel (Falke et al, 2003). Deze therapeutische discipline combineert engineering van corporale weefselcomponenten en geavanceerde toedieningsmethoden voor genen en groeifactoren die organogenese bevorderen. Ondanks de indrukwekkende hoeveelheid preklinisch werk die is gedaan, is er aanzienlijk meer vooruitgang nodig om concepten van regeneratieve geneeskunde naar de klinische arena voor het beheer van ED te brengen. De haalbaarheid van transplantatieprocedures voor het herstel van de peniszenuw is zeker duidelijk, hoewel overtuigende steun voor het succes van deze therapeutische onderneming onduidelijk blijft. Voor de reconstructie van het lichaamsweefsel zal een groter doel vereist zijn om te voldoen aan de architecturale, biomechanische en functionele vereisten van inheemse corpora cavernosa. De ontwikkeling van voertuigen voor de toediening van cellen en vectoren voor genen en groeifactoren die vereist zijn voor functioneel penisweefsel zal van groot belang zijn voor het bevorderen van deze therapeutische aanpak.
Samengevat
Vanaf de oudheid tot heden is het management van ED aanzienlijk verbeterd. Historische therapieën grotendeels afgeleid van rudimentaire, zo niet theoretische overtuigingen met betrekking tot de psychologische, hormonale of chemische factoren die van invloed zijn op de erectie van de penis. Als alternatief werden mechanische apparaten ontwikkeld, waardoor wetenschappelijk begrip van erectiemechanismen werd vermeden, hoewel ze een effectief middel produceerden voor rigiditeit van de penis wanneer dit nodig was voor geslachtsgemeenschap. Meer recent heeft biologisch onderzoek rond dit onderwerp geleid tot een steeds geavanceerder begrip van de wetenschap van de erectiele respons. Dit onderzoek heeft bijgedragen aan wetenschappelijk doelgerichte behandelingen voor ED, en aangezien dit werk snel is voortgezet, is er een nieuwe fase aangebroken voor het ontwikkelen van therapeutische opties die deze seksuele disfunctie kunnen corrigeren of zelfs voorkomen. Verschillende categorieën van therapeutische ontwikkelingen zijn duidelijk, waaronder nieuwe farmacotherapieën, groeifactor-therapie, gentherapie en regeneratieve geneeskunde. Temidden van deze opwindende wetenschappelijke ontwikkelingen, is de toekomst van ED management vol beloften.
voetnoten
Dit artikel is gebaseerd op een presentatie op een speciaal symposium op 12 april 2008, "Therapeutische strategieën voor mannelijke seksuele en hormonale gezondheid", verbonden aan de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Andrology, waarvoor de presenterende auteur een honorarium ontving.
Dr Burnett heeft consulting en / of financiële relaties met Pfizer, Eli Lilly and Co, en American Medical Systems, Inc.
Referenties Andersson KE. Farmacologie van erectie van de penis. Pharmacol Rev. 2001; 53: 417 -450. [Abstract / gratis volledige tekst]
Argiolas A, Melis MR. Centrale controle van de erectie van de penis: rol van de paraventriculaire kern van de hypothalamus. Prog Neurobiol. 2005; 76: 1 -21. [CrossRef] [Medline]
Becker AJ, Uckert S, Stief CG, Truss MC, Machtens S, Scheller F, Knapp WH, Hartmann U, Jonas U. Mogelijke rol van bradykinine en angiotensine II bij de regulatie van erectie en detumescentie van de penis. Urologie. 2001; 57: 193 -198. [CrossRef] [Medline]
Bella AJ, Lin G, Cagiannos I, Lue TF. Opkomende neuromodulerende moleculen voor de behandeling van neurogene erectiestoornissen veroorzaakt door cavernous zenuwletsel. Aziatische J Androl. 2008; 10: 54 -59. [CrossRef] [Medline]
Brioni JD, Nakane M, Hsieh GC, Moreland RB, Kolasa T, Sullivan JP. Activatoren van oplosbaar guanylaatcyclase voor de behandeling van mannelijke erectiestoornissen. Int J Impot Res. 2002; 14: 8 -14. [CrossRef] [Medline]
Burchardt M, Burchardt T, Anastasiadis AG, Buttyan R, de la Taille A, Shabsigh A, Frank J, Shabsigh R. Toepassing van angiogene factoren voor de behandeling van erectiestoornissen: eiwit- en DNA-overdracht van VEGF 165 in de rattenpen. Urologie. 2005; 66: 665 -670. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Lue TF. Neuromodulatoire therapie om erectiestoornissen te verbeteren na een bekkenoperatie. J Urol. 2006; 176: 882 -887. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Musicki B, Jin L, Bivalacqua TJ. Op stikstofoxide / redox gebaseerde signalering als een therapeutisch doelwit voor penisaandoeningen. Deskundigen Opin Ther Targets. 2006; 10: 445 -457. [CrossRef] [Medline]
Cawello W, Schweer H, Dietrich B, Seyberth HW, Albrecht D, Fox A, Hohmuth H. Farmacokinetiek van prostaglandine E1 en zijn belangrijkste metabolieten na intracaverneuze injectie en kortdurende infusie van prostaglandine E1 bij patiënten met erectiestoornissen. J Urol. 1997; 158: 1403 -1407. [CrossRef] [Medline]
Christ GJ, Brink PR, Melman A, Spray DC. De rol van spleetovergangen en ionkanalen bij de modulatie van elektrische en chemische signalen in de gladde spiercellen van de menselijke corpus cavernosum. Int J Impot Res. 1993; 5: 77 -96. [Medline]
Christ GJ, Maayani S, Valcic M, Melman A. Farmacologische studies van humaan erectiel weefsel: kenmerken van spontane contracties en veranderingen in alfa-adrenoceptorreactiviteit en leeftijd en ziekte in geïsoleerde weefsels. Br J Pharmacol. 1990; 101: 375 -381. [Medline]
Christ GJ, Melman A. De toepassing van gentherapie voor de behandeling van erectiestoornissen. Int J Impot Res. 1998; 10: 111 -112. [CrossRef] [Medline]
Corbin JD. Werkingsmechanismen van PDE5-remming bij erectiestoornissen. Int J Impot Res. 2004; 16 (suppl 1): S4 -S7. [CrossRef] [Medline]
Falke G, Yoo JJ, Kwon TG, Moreland R, Atala A. Vorming van corporale weefselarchitectuur in vivo met behulp van menselijke cavernosale spieren en endotheelcellen gezaaid op collageenmatrices. Weefsel Eng. 2003; 9: 871 -879. [CrossRef] [Medline]
Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Neurale controle van penis erectie. Urol Clin N Am. 1995; 22: 747 -766. [Medline]
Guidone G, Müller D, Vogt K, Mukhopadhyay AK. Karakterisering van VIP- en PACAP-receptoren in gecultiveerde corpus cavernosum gladde spiercellen van ratten en hun interactie met guanylaatcyclase-B-receptoren. Regul Pept. 2002; 108: 63 -72. [CrossRef] [Medline]
Holmquist F, Andersson KE, Favaeus M, Hedlund H. K (+) - kanaalopeners voor het ontspannen van geïsoleerd erectiel weefsel van de penis van konijnen. J Urol. 1990; 144: 146 -151. [Medline]
Jin L, Burnett AL. Rho1 / Rho-kinase in erectiel weefsel: ziektemechanismen en therapeutische inzichten. Clin Sci (Lond). 2006; 110: 153 -165. [Medline]
Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, Davies K, Christus G. hMaxi-K genoverdracht bij mannen met erectiestoornissen: resultaten van de eerste menselijke proef. Hum Gene Ther. 2006; 17: 1165 -1176. [CrossRef] [Medline]
Mills TM, Chitaley K, Wingard CJ, Lewis RW, Webb RC. Effect van Rho-kinase-inhibitie op vasoconstrictie in de peniscirculatie. J Appl Physiol. 2001; 91: 1269 -1273. [Abstracte / vrije volledige tekst]
National Institutes of Health. Impotentie. NIH consensusverklaring. Bethesda, MD: National Institutes of Health; 1992; 10: 1 -33.
Podlasek CA, Meroz CL, Korolis H, Tang Y, McKenna KE, McVary KT. Sonische egel, de penis en erectiestoornissen: een bespreking van de sonische hedgehog-signalering in de penis. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4011 -4027. [CrossRef] [Medline]
Sterke TD, Gebska MA, Burnett AL, Champion HC, Bivalacqua TJ. Endotheel-specifieke gen en stamcel-gebaseerde therapie voor erectiestoornissen. Aziatische J Androl. 2008; 10: 14 -22. [CrossRef] [Medline]
Venkateswarlu K, Giraldi A, Zhao W, Wang HZ, Melman A, Spektor M, Christ GJ. Kaliumkanalen en menselijke lichaamseigen gladde spierceltonus: diabetes en ontspanning van humane corpus cavernosum gladde spieren door adenosinetrifosfaatgevoelige kalium- en kanaalopeners. J Urol. 2002; 168: 355 -361. [CrossRef] [Medline]
Wagner G. Apomorphine SL (Uprima): een nieuwe behandeling voor de behandeling van erectiestoornissen. Int J Impot Res. 2001; 13 (suppl 3): S1 -S2.
Wessells H, Blevins JE, Vanderah TW. Melanocortinerge controle van penis erectie. Peptiden. 2005; 26: 1972 -1977. [CrossRef] [Medline]
Xie D, Annex BH, Donatucci CF. Groeifactoren voor therapeutische angiogenese bij hypercholesterolemische erectiestoornissen. Aziatische J Androl. 2008; 10: 23 -27. [CrossRef] [Medline]
;