Modulatie van dopaminergische routes om erectiestoornissen te behandelen (2016)

2016 okt; 119 Suppl 3: 63-74. doi: 10.1111 / bcpt.12653.
Simonsen U1, Comerma-Steffensen S2,3, Andersson KE2.

Abstract

De momenteel aanbevolen eerstelijnsbehandelingen van erectiestoornissen (ED), fosfodiësterasetype 5-remmers (PDE5i), bijvoorbeeld sildenafil, zijn werkzaam bij veel patiënten met ED van vasculaire oorsprong, maar deze therapie is onvoldoende bij ongeveer 30-40% mannen met ED waar er ook een neuronale genegenheid is. Er is behoefte aan nieuwe benaderingen om de aandoening te behandelen. We bekijken de mogelijkheid van het moduleren van de dopaminerge routes om de erectiele functie te verbeteren. dopamine D1 (D1 , D5 ) - en D2 (D2 -D4 ) -achtige receptoren in het paraventriculaire gebied, het mediale pre-optische gebied, het ruggenmerg en in het erectiele weefsel zijn betrokken bij erectie, en verschillende agonisten die zijn ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van Parkinson zijn geassocieerd met een verhoogd libido. Een therapeutisch venster voor de behandeling van ED werd gevonden door sublinguale toediening van de algemene dopamine receptor agonist apomorfine, maar het faalde voornamelijk vanwege minder werkzaamheid op erectiele functie vergeleken met PDE5i. Om de dosisbeperkende bijwerkingen gemedieerd door D te voorkomen2 receptoren, misselijkheid en braken, dopamine D4 receptoragonisten werden ontwikkeld en ze veroorzaken erectie bij knaagdieren, maar deze geneesmiddelen werden nooit klinisch geïntroduceerd. De β-lactamaseremmer clavulaanzuur neemt toe dopamine en serotonine en bleek te stijgen seksueel opwinding en erecties, maar de dosisresponscurve is klokvormig. Bupropion heeft selectiviteit voor remming van de dopamine heropname transporter en kan worden gebruikt om te verlichten seksueel symptomen veroorzaakt door andere antidepressiva, waardoor een interessante aanpak wordt geboden voor de behandeling van ED. Samengevat biedt modulatie van de dopaminerge routes de mogelijkheid om de behandeling van ED te verbeteren.

PMID: 27541930
DOI: 10.1111 / bcpt.12653

Erectie is een hemodynamische gebeurtenis waarbij de vasodilatatie van intracaverneuze en helicine-slagaders wordt gevolgd door een verhoogde bloedtoevoer naar de corpora cavernosa. Erectie omvat verschillende centrale en perifere neurale en / of humorale mechanismen 1. Centrale neurotransmitters en neuropeptiden kunnen de erectie van de penis, bijvoorbeeld dopamine (DA), of remmen (bijv. Opioïde peptiden) bewerkstelligen door in verschillende hersengebieden te werken. Serotonine kan zowel faciliterende als remmende effecten uitoefenen, afhankelijk van het betrokken receptorsubtype 2.

Perifere neurotransmitters die vrijkomen van sympathische (noradrenaline, ATP) en parasympathische (acetylcholine, stikstofmonoxide, vasoactieve intestinale peptide) zenuwen die de corpora cavernosa binnenkomen, corpus spongiosum en glans penis reguleren de bloedstroom tijdens erectie en detumescentie 1, 3, 4. Bij metabool syndroom en diabetes kunnen neuropathie evenals een onbalans tussen perifere contractiele en relaxerende factoren in het erectiele weefsel bijdragen aan erectiestoornissen (ED) 5.

De huidige richtlijnen bevelen fosfodiësterase type 5-remmers (PDE5i), sildenafil, vardenafil, tadalafil en avanafil aan, als eerstelijnsbehandeling van ED; ongeveer 30-40% van mannen met ED reageert echter niet op PDE5-remmertherapie 6, 7. Patiënten die lijden aan neurologische schade, diabetes mellitus of ernstige vaatziekte kunnen resistent zijn tegen PDE5-remmers 8. Naast deze ziekten hebben geneesmiddelen van stoornissen van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals antidepressiva, antipsychotica en anxiolytica, ook een negatieve invloed op de erectiele functie. 5. Antidepressiva, zoals selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) en venlafaxine, kunnen de mannelijke seksuele functie negatief beïnvloeden (verlangen / opwinding-opwinding-orgasme). Andere antidepressiva, zoals bupropion, nefazodon en mirtazapine, beïnvloeden ook het seksuele functioneren, hoewel de incidentie van seksuele disfunctie lager is, vergeleken met SSRI 9. Naast stemmingsstoornissen worden antidepressiva ook gebruikt om neuropathische pijn te behandelen; daarom beïnvloedt seksuele dysfunctie geïnduceerd door antidepressiva een bredere populatie. In sommige klinische onderzoeken corrigeerde sildenafil ED veroorzaakt door antidepressiva; echter, als gevolg van een toenemend aantal niet-responders op PDE5-remmers, is er een vraag naar nieuwe benaderingen voor de behandeling van ED. Een benadering zou zijn om niet alleen de perifere paden te richten, maar ook de centrale routes die van belang zijn voor de erectiele functie. Zoals eerder vermeld, is een reeks neurotransmitters betrokken bij de erectiele functie, zowel op centraal als perifeer niveau, en een reeks recente beoordelingen hebben de verordening in detail behandeld 1, 2 en klinische studies gerelateerd aan seksuele disfunctie en monoamines 10. Een uitgebreid overzicht van enkele van de meest recente geneesmiddelen die in ontwikkeling zijn voor ED kan ook worden aanbevolen 11. Voor de behandeling van de ziekte van Parkinson zijn verschillende geneesmiddelen met dopaminerge werking ontwikkeld, en een van deze geneesmiddelen, de algemene dopaminereceptoragonist, apomorfine, bleek een erectie te induceren. 12-15. Daarom is de focus van de huidige MiniReview om de mogelijkheid te overwegen om de dopaminerge routes te moduleren om de erectiele functie te verbeteren.

Dopaminergische routes betrokken bij erectiele functie

Centrale paden

De centrale routes die betrokken zijn bij de controle van de erectiele functie omvatten verschillende hersengebieden, zoals het mediale pre-optische gebied (MPOA), de paraventriculaire kern (PVN) van de hypothalamus, het ventrale tegmentale gebied, de hippocampus, de amygdala, de bedkern van de stria-terminalis, de nucleus accumbens, de medulla oblongata en het ruggenmerg 2, waar de PVN van de hypothalamus en het ventrale tegmentale gebied bijzonder belangrijk zijn 2, 15. Een reeks neurotransmitters is betrokken bij de centrale regulatie van erectie en ze bevorderen de erectiele functie (dopamine, stikstofmonoxide, glutamaat, acetylcholine, oxytocine, hexarelin peptide, ACTH, MSH en pro-VGF), remmen erectiestoornissen (bijv. Noradrenaline, enkefalinen, GABA en endocannabinoïden) of in het geval van serotonine faciliteren en remmen beide de erectiele functie 2. Dopamine is de belangrijkste neurotransmitter in het CZS en faciliteert seksuele motivatie, copulatie en genitale reflexen 1, 16. Dopamine, waarvan gedacht wordt dat het van belang is voor de erectiele functie, is gelokaliseerd in de MPOA en de PVN van de hypothalamus en de nucleus accumbens. Deze drie gebieden krijgen dopaminerge innervatie van het incertohypothalamische systeem 17. In de PVN leidt dopamine waarschijnlijk tot de activering van oxytocinerge neuronen, waarschijnlijk door het intracellulaire calcium te verhogen, gevolgd door de activering van neuronale stikstofmonoxide synthase (nNOS). Stikstofmonoxide via een cyclische GMP-onafhankelijke route vermoedelijk leidt nitrosylatie tot de activering van de oxytocinerge neuronen (fig. 1). Stikstofmonoxide wordt gevormd door nNOS en castratie en ook exogeen testosteron, respectievelijk down-en up-reguleren van de expressie van nNOS in de PVN 2.

beeld

Figuur 1

Openen in figuurweergavePowerPoint
Dopaminergische routes betrokken bij erectie van de penis (getekend in zwart). Verbeelding, geheugenherinnering, olfactorische, visuele en tactiele stimuli worden verwerkt in de cortex en leiden tot verhoogde dopaminegehalten in de paraventriculaire kern van hypothalamus, gevolgd door de activering van dopamine D2, D3, D4 receptoren en toename van activiteit van neuronale stikstofoxidesynthase (nNOS) in oxytocinerge neuronen, die projecteren op extra-hypothalamische gebieden, waaronder het lumbosacrale deel van het ruggenmerg, waar neuronen worden geactiveerd en door parasympathische zenuwen leiden tot de activering van nNOS in erectiel weefsel. Activatie van dopamine-receptoren in het lumbosacrale deel van het ruggenmerg en in het erectiele weefsel zijn ook betrokken bij de erectie.

Bovendien zijn er dopaminerge neuronen geïdentificeerd die zich vanuit de caudale hypothalamus verplaatsen om de autonome en somatische kernen in het lumbosacrale ruggenmerg te zenuwen 18, 19. Van dopamine kan dus worden verwacht dat het bijdraagt ​​aan de regulatie van zowel de autonome als de somatische componenten van de penisreflexen.

De PVN oxytocinerge neuronen projecteren naar de neurohypofyse en andere hersengebieden, maar ook naar medulla oblongata en het ruggenmerg, waar het leidt tot de activatie van de pro-erectiele lumbo-sacrale parasympathische neuronen die genitaliën innerveren.

Spinale paden

Blijkbaar is een spinale dopaminerge route ook van belang voor de erectiele functie. Vezels die immuunreactief zijn voor dopamine zijn aanwezig in de thoracolumbale sympathische keten en ook in de lumbosacrale parasympathische kern 20, 21. Bovendien is een sterke dopamine D2 receptor-expressie werd gevonden in de lumbosacrale parasympathische neuronen 22. Verdere ondersteuning voor een dopaminerge route op spinaal niveau komt van de waarnemingen dat bij ratten met ruggenmerglaesies in het thorax-T8-segment, de dopaminerge agonist die systemisch is toegediend systemisch infuus is in staat om erectie bij ratten te induceren door een mechanisme tegengewerkt door dopamine D2 receptorantagonist (haloperidol, sulpiride) en gefaciliteerd door een dopamine D1 receptorantagonist (SCH23390) 23. Deze waarnemingen werden ook ondersteund door de observaties dat intrathecale toediening van apomorfine spontane erectiele reacties induceert. 24.

Perifere paden

De erectie van de penis wordt geïnitieerd door remming van de sympathische zenuwen en activering van parasympathische bekkenzenuwen die leiden tot peniele arteriële dilatatie en ontspanning van de erectiele gladde spiercellen van de corpora cavernosa. Dit maakt bloedvulling van de caverneuze sinusoïden mogelijk en beperking van de veneuze uitstroom, met ingesloten bloed onder druk in de corpora cavernosa. Afgifte van stikstofoxide uit de parasympathische zenuwen speelt een belangrijke rol bij de ontspanning, en de toename van de bloedtoevoer naar de penis tijdens de erectie stimuleert ook de endotheelcellaag om stikstofmonoxide en andere endotheel-afhankelijke vasodilatatoren vrij te maken die bijdragen aan het behouden van de erectie 25-27.

In tegenstelling tot de rol van dopamine in het CZS, is de rol van dopamine in het perifere erectiele weefsel minder duidelijk. Infusie van dopamine induceert erectie bij katten 28en een antagonist van dopamine D1 receptoren, SCH23390, remt opvallend de toename van intracavernosale druk die wordt veroorzaakt door het stimuleren van de caverneuze zenuw bij ratten 29. Dopamine D1 en D2 receptoren worden uitgedrukt in erectiel weefsel van ratten en de mens 30, 31en patchklem van geïsoleerde gladde spiercellen van corpus cavernosum suggereerde dat dopamine en dopaminerge agonisten relaxatie opwekken door opening van calciumgeactiveerde kaliumkanalen met grote geleiding 32. Er is bewijs voor de expressie van de dopaminetransporter in de endotheelcellen van systemische slagaders 33, 34, maar dit is nog steeds niet onderzocht in endotheelcellen van erectiel weefsel. Ondanks dat dopamine in sympathische zenuwuiteinden kan worden gevormd, moet de bron van dopamine in erectiel weefsel nog worden opgehelderd, en ook of de dopamine die bij erectie is betrokken, afkomstig is van het endotheel of andere structuren in het erectiele weefsel.

Samenvattend zijn dopaminerge routes in het CZS en in het lumbosacrale deel van het ruggenmerg betrokken bij de erectiele functie, en in het erectiele weefsel is er waarschijnlijk ook een dopaminerge route. Dit suggereert dat modulatie van de dopaminerge routes kan streven naar alle drie niveaus of dat hydrofiele geneesmiddelen die alleen op de perifere dopaminerge routes zijn gericht, kunnen worden geprobeerd.

Farmacologische modulatie van de dopaminergische routes om de erectiele functie te verbeteren

Dopamine receptoragonisten

Het eerste medicijn met dopaminerge effect dat erectie bleek te veroorzaken, was de algemene dopaminerge receptoragonist, apomorfine 12en het grootste deel van het bewijs met betrekking tot pro-erectiele effecten is verkregen voor dopaminerge receptoragonisten. Er zijn vijf hoofdsubtypen van dopaminereceptoren D1-D5 gegroepeerd als D1-Achtig (D1, D5) en D2-Achtig (D2, D3 en D4) receptoren. Bindende affiniteiten zijn beschreven voor de dopaminereceptoragonisten in tabel 1, hoewel dat niet noodzakelijk overeenkomt met de functionele effecten van de geneesmiddelen op de respectieve receptoren. Sommige van de geneesmiddelen zijn slechts gedeeltelijke agonisten op de receptoren, wat betekent dat hoge concentraties het endogene ligand dopamine kunnen antagoniseren. Bovendien zijn homo- en heterodimeren van dopaminereceptoren beschreven en dat kan ook zowel de affiniteit als het effect van de respectieve agonisten veranderen. 35.

Tafel 1. Affiniteit (-log Ki) van dopaminereceptoragonisten voor dopamine D1-5 receptoren
D1 GaS cAMP ↑, Ca2+↑ D2 Gi/Go cAMP ↓, K+↑ D3 Gi/Go cAMP ↓, K+↑ D4 Gi/Go cAMP ↓, K+↑ D5 GaS cAMP ↑
dopamine 4.3-5.2 4.7-7.2 6.4-7.3 7.6 6.6
apomorfine 5.3-6.2 7.6 (PA) 6.1-7.6 8.4 (PA) 6.4-7.8 (PA)
Bromocriptine 6.2 (PA) 7.3 7.1 (PA) - 6.3 (PA)
fenoldopam 6.5-7.9 - - 6.5 -
Cabergoline 6.7 9.0-9.2 (PA) 9.1 7.3 (PA) 7.7
pergolide 5.9-6.5 7.5-7.6 8.3 7.2 6.0-7.5
Ropinirol - 8.1 7.7 - -
rotigotine 5.6 10.2 8.4 7.3 6.0
lisuride 7.2 9.2-9.5 9.3 (PA) 8.3 -
quinpirole - 4.9-7.7 6.4-8.0 7.5 -
Quinelorane - 5.5-5.7 7.2-7.4 - -
PD168,077 - - - 8.8 (PA) -
ABT 724 - <5 - 7.2 (PA) -
ABT 670 - <5 - 5.8 (PA) -
  • De tabel is samengesteld op basis van de informatie over binding aan humane dopaminereceptoren die beschikbaar is in de database: www.guidetopharmacology.org eigendom van de International Union of Pharmacology (IUPHAR) en de British Pharmacological Society, waar ook de referenties die de originele metingen verschaffen, kunnen worden geraadpleegd. Wanneer een bereik wordt gegeven, weerspiegelt het binding aan subpopulaties van het receptorsubtype. Betreffende ABT 724, de Ki waarden zijn van het originele werk 57. Sommige van de agonisten zijn gekarakteriseerd als gedeeltelijke agonisten (PA) op de receptoren. De G-eiwitten en signaaltransductiewegen omvatten alleen de klassieke routes. Raadpleeg de tekst voor een gedetailleerde beschrijving 35.

Van dopamine-receptoren wordt aangenomen dat ze via G-eiwit-afhankelijke cellulaire routes signaleren, waarbij D1-Achtige receptoren (D.1 en D5) koppelen aan GαS eiwit en bij activering stimuleren adenylaatcyclase en verhogen cyclisch AMP, terwijl D2-Achtige receptoren (D.2, D3 en D4) koppelen aan Gαi/ Gai0 eiwitten en remmen adenylaatcyclase, wat leidt tot verlaagde cyclische AMP-niveaus 35, 36. Onlangs echter dopamine D1-Achtige receptoren bleken ook te koppelen aan verhogingen van intracellulair calcium, waarschijnlijk door Gaq gevolgd door de activering van fosfolipase C en afgifte van intracellulair calcium door inositoltrifosfaat (IP3) 35, en dat kan de dopamine D verklaren1 door receptor geïnduceerde toename van de vorming van calcium en stikstofoxide (fig. 1). Ook de D2-Achtige receptoren en / of heterodimeren van de dopaminereceptoren beschreven te zijn gekoppeld aan andere signaaltransductieroutes zowel door Gβy als door arrestine 35. Daarom kunnen vanwege een vooringenomen agonisme van sommige van de agonisten de functionele effecten van agonisten met blijkbaar dezelfde bindingsaffiniteit aanzienlijk verschillen.

apomorfine

Er is uitgebreide literatuur over apomorfine en seksuele functie 1, 37. Kort gezegd is apomorfine een algemene dopaminereceptoragonist met gerapporteerde receptorbindingsaffiniteit (Ki) voor dopamine-receptoren, als volgt: D1-Achtig [D1 (101 nM), D.5 (10 nM)] en D2-Achtig [D2 (32 nM), D.3 (26 nM), en D4 (2.6 nM)] 38 (tafel 1). In de supraoptische kern (SON), MPOA en de PVN van de hypothalamus drukken oxytocinerge neuronen D uit2, D3 en D4 receptoren en apomorfine werd gesuggereerd om erectie te induceren door de activering van D2-Achtige receptoren in de PVN 39. Activering van spinale dopamine D2 receptoren kunnen ook een rol spelen bij het pro-erectiele effect van apomorfine, zoals hierboven vermeld 23. Matsumoto et al. 40 ontdekte dat in geïsoleerd erectiel weefsel van de rat door apomorfine geïnduceerde relaxatie dopamine D lijkt te omvatten1 en D2 receptoren, maar de auteurs concludeerden dat 'bij relevante systemische doses apomorfine de perifere effecten van de verbinding waarschijnlijk niet zullen bijdragen tot de pro-erectiele effecten bij ratten'. Daarom ondersteunen het bindingsprofiel en de studies van erectiele functie voornamelijk een betrokkenheid van centrale D2-Achtige receptoren in het pro-erectiele effect van apomorfine.

Apomorfine is ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van Parkinson, maar een groot nadeel is het opwekken van misselijkheid en braken. Door sublinguale toediening van apomorfine werd echter een aanvaardbaar therapeutisch venster gevonden dat inductie van een erectie mogelijk maakte en de incidentie van bijwerkingen (geeuwen, misselijkheid, braken, duizeligheid, wazig zien, diaforese, bleekheid, milde hypotensie en bradycardie) waargenomen door intranasale apomorfine toediening 41. In een fase III-studie naar het effect van apomorfine op erectiestoornissen met matige tot ernstige disfunctie bij 74% van de mannen, traden apomorfine-geïnduceerde erecties op 10-25 minuten. na toediening. Bovendien leidde apomorfine in deze studie tot een erectie die geschikt was voor geslachtsgemeenschap bij 54.4% tegen 33.8% in de placebogroep 42. In een post-marketing observationele cohortstudie bij 11,185-mannen met ED in de huisartspraktijk, was de belangrijkste reden om de behandeling met apomorfine te stoppen echter dat het medicijn in 64.7% van de patiënten niet effectief was 43.

Zoals vermeld, heeft apomorfine een reeks mogelijke bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerking van de sublinguale formulering van apomorfine in het postmarketingonderzoek was hoofdpijn 43en vergelijkbaar met hypotensie en gapen, is dit effect waarschijnlijk voorspelbaar door het effect op dopamine-receptoren. Apomorfine is echter ook in lage concentraties aangetoond om transiënte receptorpotentialen ankyrine 1 (TRPA1) -kanalen te activeren die betrokken zijn bij pijnsensatie, ontsteking en misselijkheid. 44, wat suggereert dat off target binding bijdraagt ​​aan de bijwerkingen van apomorfine.

Selectieve dopamine D1 receptoragonisten en erectiele functie

In de eerste studies naar het effect van apomorfine dat door micro-injectie in PVN was geïnjecteerd, werd het pro-erectiele effect zowel door dopamine D geblokkeerd als1 receptorantagonist, SCH 23390 en dopamine D2 receptorantagonisten, haloperidol en (-) - sulpiride 12. Fenoldopam is een benzazepinederivaat en een selectieve partiële agonist, voornamelijk op dopamine D1 receptoren (tabel 1) en heeft geen significante affiniteit voor dopamine D2 receptoren, maar bindt met matige affiniteit aan α2adrenoceptoren. Het is geregistreerd als een antihypertensivum, voornamelijk voor de behandeling van hypertensieve crises en / of perifere vasculaire aandoeningen. Systemische infusie van fenoldopam versterkte op dosisafhankelijke wijze de toename van de intracavernosale druk (een maat voor de erectiele functie) die werd opgewekt door submaximale elektrische stimulatie van het distale deel van de caverneuze zenuw bij verdoofde ratten 45. Hoewel in vitro studies toonden een betrokkenheid van stikstofmonoxide bij relaxaties van corpus cavernosum geïnduceerd door fenoldopam en een ander dopamine D1 receptor selectieve agonist, A-68930 31, 45, in vivo het pro-erectiele effect van fenoldopam hield aan in de aanwezigheid van een remmer van de NOS, wat suggereert dat er een direct pro-erectiel effect van fenoldopam is. Deze bevindingen moeten echter door andere onderzoeken worden bevestigd en het zou ook interessant zijn om te verduidelijken of lokale toediening of systemische toediening van fenoldopam aan intacte dieren en / of aan de mens tot erectie leidt.

Selectieve dopamine D2 en D3 receptoragonisten en erectiele functie

Vergelijkbaar met apomorfine, dopamine D2/D3 agonisten, bromocriptine en quineloraan, veroorzaken spontane erecties en verhogen het aantal erectiele aandoeningen bij ratten 46-48waarschijnlijk door de activering van oxytocinerge neuronen in de PVN van ratten 47. Dopamine D2 en D3 receptoren hebben 50% homologie in structuur en het is moeilijk gebleken om verbindingen te verkrijgen die selectief zijn voor dopamine D3, in tegenstelling tot D2receptoren 49. Dopamine D2 receptoren zijn het doelwit geweest voor de behandeling van bewegingsstoornissen die verband houden met de ziekte van Parkinson met dopamine D2 agonisten, terwijl modulatie van dopamine D3 receptoren zijn van belang voor de behandeling van de ziekte van Parkinson, drugsverslaving en schizofrenie 49, 50. Verschillende dopamine-agonisten, bijvoorbeeld bromocriptine, cabergoline, pergolide, ropinirol en rotigotine, gebruikt voor de behandeling van deze ziekte, hebben dopamine D2 receptoragonistische effecten (tabel 1), en ze kunnen ook in verband worden gebracht met een verhoogd libido (hyperseksualiteit). Langdurige erectie (> 4 uur) gedefinieerd als priapisme bij de mens is beschreven in casusrapporten voor cabergoline en rotigotine 51, 52 en is verwoestend voor de erectiele functie. Naast effect op dopamine D2 receptoren, cabergoline en rotigotine binden beide aan en antagoniseren α1-Adrenoceptoren en antagonisme van α1-Adrenoceptoren is een frequente oorzaak van priapisme 53.

Het aantal onderzoeken naar het effect van dopamine D2 en D3 agonisten voor de behandeling van seksuele disfunctie is beperkt. In een open studie waarbij 13 patiënten seksuele disfunctie meldden nadat ze begonnen met antidepressiva, vertoonde de seksuele functie, gemeten met behulp van de Arizona Sexual Experience Scale en Clinical Global Impression of Improvement-schalen, een significant effect op beide schalen 3 weken na het starten van de behandeling met ropinirol 54. De doses ropinirol (3-4 mg / dag) in de laatste studie waren aanzienlijk lager dan de doses (20-25 mg / dag) die werden beschreven om hyperseksualiteit en seksuele aandrang te veroorzaken bij patiënten met de ziekte van Parkinson. 10, 54. Daarom is het potentieel voor de behandeling van ED van gemengde oorsprong door selectieve agonisten voor dopamine D2 of D3 receptoren moeten nog worden onderzocht, hoewel er rekening moet worden gehouden met de effecten op mogelijk ernstige bijwerkingen zoals gedrag en bloeddruk. Bovendien zou het relevant zijn om gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken uit te voeren met lage doses van deze agonisten voor de behandeling van door antidepressiva geïnduceerde seksuele disfunctie.

Selectieve dopamine D4 receptoragonisten en erectiele functie

Een selectieve dopamine D4 receptoragonist, PD168077, bleek bij ratten erectie te induceren wanneer micro-geïnjecteerd in de PVN 47, 55, 56. Door echter te kleuren voor Fos in oxytocinerge neuronen in de PVN, bleek PD168077, in tegenstelling tot quineloraan, deze neuronen niet te activeren. Bovendien was het effect van PD168077 contextafhankelijk; het effect werd bijvoorbeeld waargenomen in de aanwezigheid van receptieve vrouwelijke ratten en kan dopamine D omvatten4 receptoractivering van het magnocellulaire oxytocinesysteem 47.

Apomorfine heeft een hoge affiniteit voor dopamine D4 receptoren, maar het bindt ook aan de dopamine D2 receptoren met hoge affiniteit (tabel 1). Om de dosisbeperkende bijwerkingen gemedieerd door D te voorkomen2 receptoren, bijvoorbeeld misselijkheid en braken, dopamine D4 receptoragonisten, ABT 724 en ABT 670, werden ontwikkeld voor de behandeling van ED. Bij vrij bewegende ratten werden toenames in intracavernosale druk gemeten en bleek dat ABT 724 subcutaan dosisafhankelijk de incidentie en omvang van spontane erecties verhoogde, en deze responsen waren groter en van langere duur in de aanwezigheid van een PDE5i, sildenafil. 57. Injectie bij fretten, als een preklinisch model voor misselijkheid en braken, onthulde dat in tegenstelling tot een selectieve dopamine D2 receptoragonist, PNU-95666E, ABT 724 in tamelijk hoge doses hadden deze effecten niet 57. Nog een dopamine D4 receptoragonist, ABT 670, met betere orale biologische beschikbaarheid ontwikkeld, maar het heeft duidelijk minder affiniteit voor dopamine D4 receptoren in vergelijking met ABT 724 (tabel 1, 58). Subcutaan toegediend, incidenties van door ABT 670 geïnduceerde erecties van de penis waren minder dan waargenomen bij dezelfde dosis apomorfine. 58. Deze gegevens komen overeen met de waarnemingen dat de ABT 724 en ABT 670 minder krachtig zijn en minder werkzaam zijn in vergelijking met apomorfine, waarschijnlijk ook verklaard door de observaties dat zij partiële agonisten zijn op dopamine D4 receptoren 57, 58. De ontwikkeling van deze dopamine D4 agonisten, ABT 724 en ABT 670, bereikten respectievelijk fase I- en fase II-onderzoeken. Daarom, ondanks ogenschijnlijk minder nadelige effecten met ABT 724 en ABT 670 in vergelijking met apomorfine, waren de potentie en werkzaamheid lager. Hier is ook de bevinding dat het effect op de erectiele functie van dopamine D4 receptoren is afhankelijk van de context kan een rol spelen voor de uitkomst.

Selectieve dopamine D5 receptoragonisten en erectiele functie

Informatie over het effect van dopamine D5 receptoragonisten op seksuele functie zijn beperkt. Verschillende onderzoeken zijn uitgevoerd om de expressiegebieden van dopamine D te identificeren5 receptoren. De dopamine D5 receptor wordt tot expressie gebracht in de hypothalamus en de parafasciculaire kern van de thalamus in de hersenen van de rat en de mens. De verschillende expressiegebieden voor dopamine D5 receptoren tegen andere dopaminereceptoren suggereren dat dopamine D5 receptoren spelen een rol als regulator en integrator van de dopaminerge functie 59. De dopamine D5 receptoren komen ook tot uitdrukking in andere hersengebieden, bijvoorbeeld substantia nigra-pars compacta, striatum, cerebrale cortex, nucleus accumbens en de olfactorische tubercle 60. Een recent rapport toonde aan dat knock-out van de dopamine D5 receptoren verminderen de seksuele ontvankelijkheid bij vrouwelijke muizen en bij mannen beïnvloedt het de lonende effecten van pre-ejaculatie penisintromissie 61. Vermindering van seksuele interesse, ED- en ejaculatieproblemen zijn aanwezig bij patiënten met antipsychotica 62. Daarom is een dopamine D5 receptoragonist zou een supplement kunnen zijn om de seksuele dispositie en waarschijnlijk libido bij deze patiënten te verbeteren.

Samengevat, agoniststimulatie van dopaminereceptoren is een manier om pro-erectiele effecten te verkrijgen, en zowel centrale als perifere dopaminereceptoren zijn potentiële doelen voor de behandeling van ED. Het lijkt erop dat de erectiele effecten afhankelijk zijn van de activering van dopamine D2, D3, D4 receptoren in het CZS en in de periferie vooral afhankelijk van dopamine D1 receptoractivatie in corpus cavernosum (fig. 1). Hoewel apomorfine een veelbelovend medicijn was voor de behandeling van ED, vertegenwoordigt het de eerste generatie. De eis voor de volgende generatie zal zijn dat de kandidaat-geneesmiddelen ten minste dezelfde werkzaamheid hebben, bijvoorbeeld bij D3/D4 receptoren en tegelijkertijd de bijwerkingen van apomorfine te vermijden.

Dopamine receptorantagonisten en erectiele functie

Antipsychotica en erectiele functie

De meeste antipsychotica binden aan en antagoniseren het effect van dopamine op dopamine D2 receptoren, bijvoorbeeld haloperidol. Daarom zijn oudere anti-psychotische geneesmiddelen vaak geassocieerd met een verminderde erectie en anorgasmie bij 30-60% van de patiënten, terwijl nieuwere antipsychotica een lagere incidentie van seksuele disfunctie lijken te hebben 5, 62. Onder de nieuwere anti-psychotica lijkt risperidon de hoogste mate van seksuele disfunctie te hebben, terwijl er onvoldoende gegevens zijn over aripiprazol en ziprasidon. Een pilootstudie waarbij de behandeling van de atypische antipsychotica, risperidon, amisulpride en olanzapine naar aripiprazol werd omgedraaid, verbeterde de seksuele prestaties in een kleine patiëntenpopulatie. 63, maar dit moet worden bevestigd door studies met grotere aantallen patiënten.

Het is moeilijk om ziekte te scheiden van het medicijneffect en om betrouwbare informatie te verkrijgen van patiënten met een psychotische ziekte. Aldus beïnvloedt de seksuele disfunctie die is geassocieerd met de antipsychotische behandeling niet alleen de erectiele functie, maar vermindert ook het libido, veroorzaakt retrograde ejaculatie en vermindert seksuele opwinding en totale seksuele bevrediging. Een recente Cochrane-review onderzocht de mogelijkheden voor interventie tegen seksuele disfunctie bij patiënten die werden behandeld met antipsychotica en suggereerde dat overschakelen op olanzapine het seksueel functioneren zowel bij mannen als bij vrouwen kan verbeteren. 64. Deze resultaten waren echter gebaseerd op een kleine open-label studie en een andere mogelijkheid is om de patiënten met schizofrenie en ED met sildenafil te behandelen, maar nogmaals, het bewijs is schaars 64.

Buspiron

Buspirone is een anxiolyticum met minder affectie van seksuele functie vergeleken met SSRI's en kan zelfs de seksuele disfunctie in verband met SSRI-behandeling omkeren 65, 66. Buspirone is een partiële agonist op 5-hydroxytryptamine type 1A (5-HT1A receptoren), maar zowel buspiron als de belangrijkste 5- en 6-hydroxylmetabolieten binden aan dopamine D3 en D4 receptoren met affiniteiten vergelijkbaar met de binding aan 5-HT1A receptoren en zij functioneren als antagonisten bij zowel dopamine D3 en D4 receptoren 67. Activatie van 5-HT1A receptoren door agonisten, bijvoorbeeld 8-OH-DPAT, remmen de erectie van de penis bij ratten, terwijl antagonisten van deze receptor het acute pro-erectiele effect van subcutaan toegediende apomorfine en fluoxetine versterken 68. Daarom is de minder affectie van erectiele functie waargenomen met buspiron tegen SSRI kan waarschijnlijk worden toegeschreven aan buspiron dat als antagonist op de 5-HT werkt1A receptoren, maar verdere studies zijn nodig om het mechanisme dat ten grondslag ligt aan het effect van buspiron volledig te begrijpen tegen SSRI op erectiele functie.

Geneesmiddelen die het synaptische dopaminegehalte verhogen

Het synaptische dopamine-gehalte kan worden verhoogd door een verhoogde afgifte van dopamine, door remming van de dopamine-heropname-transporter (DAT) of door dopamine-afbraak te blokkeren door remming van catechol.O-Methyltransferase (COMT) of monoamineoxidase (MAO) type B-remmers.

Afgifte van dopamine

Amantadine

Het antivirale medicijn amantadine stimuleert de afgifte van dopamine uit de zenuwuiteinden en remt de heropname van dopamine in het presynaptische neuron. Bovendien is het een zwakke antagonist bij N-methyl-d‐Aspartaat (NMDA) receptoren. Ondanks een lange halfwaardetijd van 10-15 uur bij de mens, wordt aangenomen dat de effecten van korte duur zijn, aangezien er tolerantie voor het medicijn is ontwikkeld. In verschillende casusrapporten waarin mannen en vrouwen werden behandeld met antidepressiva, bijvoorbeeld fluoxetine en paroxetine, is gemeld dat toevoeging van behandeling met amantadine de seksuele disfunctie (anorgasme, ED) omkeerde. 10, 69. Gerandomiseerde onderzoeken zullen echter nodig zijn om te evalueren of amantadine inderdaad nuttig is voor het omkeren van seksuele dysfunctie bij patiënten die worden behandeld met antidepressiva.

Amfetamine en methamphetamine

Orale methamfetamine wordt gebruikt voor de behandeling van Attention Deficit Hyperactivity Disorder en ook als recreatieve drug. Van amfetamine is gemeld dat het seksueel gedrag opwekt 70. Amfetamine is geassocieerd met een verhoogde afgifte van dopamine, maar ook een verhoogde afgifte van noradrenaline uit sympathische zenuwen die zal leiden tot vernauwing van aders en corpus cavernosum 71. Daarom leidt misbruik van methamfetamine en / of chronisch gebruik vaak tot ED, een effect dat ook bij ratten kan worden gereproduceerd 72. PDE5i, bijvoorbeeld tadalafil, verbetert de erectiele functie bij ratten die chronisch worden behandeld met methamphetamine 72, en dit zou het recreatieve gebruik kunnen verklaren dat methamphetamine / amfetamine combineert met de inname van een PDE5i 73, 74.

Clavulaanzuur

Clavulaanzuur is een bèta-lactamaseremmer en wordt vaak gebruikt in combinatie met penicilline om de afbraak van de penicilline, bijvoorbeeld amoxicilline, door bacteriële bèta-lactamase te voorkomen. Clavulaanzuur is oraal actief en stabiel en ongeveer 25% bereikt de cerebrospinale vloeistof bij de mens. Het testen van niet-menselijke primaten met clavulaanzuur bleek seksuele opwinding te vergroten 75, en daarom werd het medicijn getest bij mannelijke ratten die waren blootgesteld aan vrouwelijke ratten die in seksueel gedrags oestrus werden gebracht door injectie van 50 μg oestradiolbenzoaat, en het aantal intromissies en ejaculaties werd gemeten 76. De eliminatiehalfwaardetijd van clavulaanzuur is ongeveer 1 uur 77, maar bij de hoogste toegediende dosis werd slechts een geringe acute proseksuele activiteit waargenomen. Echter, na 7 dagen behandeling verhoogde clavulaanzuur zowel het aantal ejaculaties als intromissies, terwijl de SSRI, paroxetine, de seksuele activiteit verminderde. 76. Blijkbaar bond clavulaanzuur niet aan een reeks klassieke neurotransmitterreceptoren 75, maar in gekweekte neuronale cellijnen (PC12- en SH-SY5Y-cellen) stimuleerde stimulatie met een relatief hoge clavulaanzuurconcentratie (100 μM) de afgifte van dopamine, waarschijnlijk door binding aan twee eiwitten die belangrijk zijn voor neurosecretie en vesikeltransport 78. De verwachte cerebrospinale concentraties van clavulaanzuur met anxiolytische en erectiele effecten liggen in het bereik van 1–10 pM 75. Dat dit mechanisme een rol zou kunnen spelen, werd verder ondersteund door de observaties dat een dopamine D2 receptorantagonist antagoniseert het pro-erectiele effect van clavulaanzuur in ratten 79. In de laatste studie werd het effect van clavulaanzuur toegediend via intraperitoneale injectie vergeleken met apomorfine, en terwijl apomorfine concentratieafhankelijke toenames van het aantal spontane erecties induceerde, was de concentratie-responscurve voor clavulaanzuur klokvormig met maximaal effect bij 1 mg / kg en vervolgens afnemen met hogere doses 80. De auteurs suggereerden dat clavulaanzuur, naast het verhogen van de dopamineafgifte, ook de afgifte van serotonine bij 5-HT kan verhogen.2C receptoren, aangezien mianserin ook het pro-erectiele effect van clavulaanzuur antagoniseerde. Er was een fase II-studie gepland om de werkzaamheid van clavulaanzuur bij patiënten te onderzoeken, maar deze was opgeschort 11. Er moet nog een aantal problemen worden opgelost voor clavulaanzuur, inclusief de doelwit (s) die een rol spelen bij het pro-erectiele effect en een verklaring voor de klokvormige dosis-responscurve voor clavulaanzuur op erectiele functie.

Remming van de dopamine-heropname-transporter

Cocaïne

Van verslavende drugs, waaronder cocaïne, wordt normaal gesproken gedacht dat ze dopamine versterken binnen de mesotelencefale belonings- / versterkingscirculatie van de voorhersenen, voornamelijk in de nucleus accumbens. 81, maar andere routes die worden waargenomen door magnetische resonantiebeelden waaronder subcallosale cortex caudate, putamen, basale voorhersenen, thalamus, insula, hippocampus, parahippocampale gyrus, cingulate, temporale cortices, pariëtale cortex, extra-striatale cortices en pons spelen ook een belangrijke rol bij cocaïnemisbruik 82. Bovendien spelen de farmacokinetiek en snelle penetratie van CZS een belangrijke rol bij het misbruik van cocaïne 83. Cocaïne remt de pre-synaptische transporters voor noradrenaline (NET), dopamine (DAT) en serotonine (SERT), die de synaptische concentraties van noradrenaline, dopamine en serotonine verhogen. Cocaïne kan seksuele opwinding verhogen en tot erectie van de penis leiden 84, maar chronisch gebruik van cocaïne is geassocieerd met ED bij de mens 85. D1/D5 antagonisten zoals SCH39166 (ecopipam) kunnen de euforische effecten van cocaïne verzachten 86. Centraal toegediende cocaïne remt klaarblijkelijk de erectie van de penis bij ratten via noradrenerge neurotransmissie, waarbij a-adrenoceptoren in de hippocampus worden geactiveerd 87. Op perifeer niveau bleek cocaïne-geïnduceerde endotheliale disfunctie met een verhoogde vorming van endotheline-1 en gereduceerd stikstofmonoxide en vasoconstrictie bij te dragen aan door cocaïne geïnduceerde ED 85. Deze bevindingen laten een goede relatie zien tussen de normale erectiele functie van door de hersenen geactiveerde gebieden en door cocaïne hersen-geactiveerde gebieden, wat suggereert dat geneesmiddelen voor de verbetering van de erectiele functie met effect op de monoaminetransporters selectiviteit zouden moeten hebben voor de dopaminetransporteur. Bovendien moet een medicijn zonder snel begin van de remming van de dopamineheropname worden gericht op het voorkomen van misbruik zoals waargenomen voor cocaïne.

bupropion

Antidepressiva werken in verschillende mate op de monoaminetransporters. De selectiviteit is hoog voor de remming van SERT door de SSRI, bijvoorbeeld fluoxetine, en deze geneesmiddelen worden vaak geassocieerd met seksuele disfunctie. Depressie alleen maakt het moeilijk om het effect van ziekte te scheiden van het additieve effect van geneesmiddelen. Stemmingsstoornissen kunnen leiden tot een gebrek aan interesse en emotionele terugtrekking van de seksuele partner. Antidepressiva kunnen tal van effecten hebben op de seksuele functie, waaronder verminderd seksueel verlangen, erectieproblemen en orgasmeproblemen. SSRI en venlafaxine kunnen alle stappen van de mannelijke seksuele responscyclus negatief beïnvloeden (verlangen / opwinding-opwinding-orgasme). Zoals samengevat op basis van vijftien gerandomiseerde studies, hebben bupropion, nefazodon en mirtazapine lagere percentages seksuele disfunctie dan SSRI's 9, 88en bupropion kan worden gebruikt voor het verlichten van seksuele symptomen veroorzaakt door andere antidepressieve medicatie 89, 90. Bupropion is tot nu toe het enige antidepressivum met enige selectiviteit voor DAT over NET en SERT met Ki waarden (nM) van respectievelijk 526, 52,600 en 9100 voor de drie transporters. Infusie van bupropion in de MPOA bij ratten verhoogde dopamine gemeten door microdialyse en veroorzaakte penis erecties bij ratten 91, maar een vrij hoge concentratie (10 mM) bupropion moest worden toegepast om het effect waar te nemen 91 wat suggereert dat de MPOA niet de primaire locatie is waar bupropion werkt of dat het medicijn tijdens acute infusie andere anti-erectiele routes activeert. Acute systemische toediening van bupropion verminderde inderdaad de erecties van de penis bij ratten, terwijl behandeling met bupropion gedurende 14 dagen (chronische behandeling) niet geassocieerd was met veranderingen in erectie van de penis bij ratten, wat in tegenstelling was tot behandeling met fluoxetine of desipramine, een remmer van voornamelijk NET. 92. Deze bevindingen suggereren dat niet alleen een opwaartse regulatie van dopamine in de synaptische kloof waarschijnlijk voldoende is om een ​​pro-erectiel effect te verklaren. Veranderingen in dopamine-gehalte zijn geassocieerd met veranderde dopamine-receptorexpressie 35, 93 en kan verschillen in de acute en chronische effecten op de erectiele functie van centraal werkende remmers van monoaminetransporters verklaren.

Afbraak van dopamine

Selegiline

Selegiline is een selectieve, onomkeerbare remmer van MAO B en wordt alleen of in combinatie met levodopa gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. De remming van MAO B zal de afbraak vertragen en de werking van dopamine verlengen. Selegiline ondergaat metabolisme tot amfetamine en methamfetamine, wat ook kan bijdragen aan de farmacologische effecten op de erectiele functie zoals hierboven beschreven voor amfetamine en methamfetamine. Selegiline versterkt het effect van dopamine in de PVN bij ratten 94. Daarom werd selegiline of vehiculum gedurende 3 weken toegepast voor de behandeling van seksuele disfunctie bij patiënten die werden behandeld met antipsychotica in een placebogecontroleerd, cross-over onderzoek. Afgezien van de vermindering van prolactine geïnduceerd door selegiline, was er geen verschil in seksuele functie vergeleken met de behandelingsperiode met placebo. 95.

catecholO-Methyltransferase-remmers

De COMT-remmers entacapon en tolcapon worden gebruikt als adjuvans bij levodopa voor verslechtering aan het einde van de dosis bij de ziekte van Parkinson en verhogen de beschikbaarheid van levodopa in de hersenen. Alleen tolcapon dringt door tot in de hersenen en verhoogt de dopamine in de pre-frontale cortex en de ventrale hippocampus, maar dit effect is meer uitgesproken bij vrouwelijke dan bij mannelijke ratten 96. Het is echter onduidelijk of remming van perifere COMT, waarbij ook noradrenaline wordt verhoogd, het centrale effect van het verhogen van dopamine op de seksuele functie zal tegengaan, en dit moet nog worden opgehelderd.

Modulatie van dopaminerge routes en ejaculatie

Bij het beschouwen van geneesmiddelen voor de behandeling van ED, is het effect op de zaadlozing ook zeer relevant. De fysiologie en farmacologie van ejaculatie is onlangs uitgebreid besproken 97, 98, en hier is slechts een korte beschrijving van de rol van de dopaminerge routes in de ejaculatie. De incertohypothalamische route met MPOA lijkt betrokken te zijn bij de controle van de ejaculatoire respons. In beide gevallen induceren stijgingen in extracellulaire dopaminegehalten in MPOA en injectie van apomorfine in de MPOA een verkorting van de ejaculatie-latentie met een groter aantal ejaculaties en copulatiesnelheid bij mannelijke ratten 97. De dopamine D3 receptor lijkt een belangrijke rol te spelen, zoals de D2/D3 receptoragonist 7-hydroxy-N,Ndi-n-Propyl-2-aminotetraline (7-OH-DPAT) verbetert het ejaculatiegedrag, terwijl blokkade van dopamine D3 receptoren met zeer selectieve antagonisten verlengt de latentie van ejaculatie en de post-ejaculatie-refractaire periode 99. Daarom, D3 receptorantagonisten zijn ook voorgesteld voor de behandeling van premature ejaculatie 97, hoewel 7-OH-DPAT een gedeeltelijk herstel in ejaculatie-reflexen had laten zien in een model van contusiebeschadiging door het ruggenmerg 100. Er is gesuggereerd dat polymorfisme met een verhoogd aantal herhalingen van het DAT1-transporter-gen gekoppeld is aan voortijdige ejaculatie van de mens. 101, terwijl het minder duidelijk is of een remmer van DAT, bupropion, in therapeutische concentraties de ejaculatie beïnvloedt. Dapoxetine en off-label SSRI's zijn werkzaam en veilig voor de behandeling van premature ejaculatie, terwijl het bij de mens nog moet worden onderzocht of er een gunstig effect van dopamine D zou zijn.3 receptorantagonisten. De paden die bij ejaculatie zijn betrokken, zijn nog steeds onvolledig begrepen 98en bij het overwegen van geneesmiddelen die specifiek de dopaminerge routes voor de behandeling van ED veranderen, zou het relevant zijn om ook het effect op ejaculatie in gezondheid en ziekte te onderzoeken om algehele seksuele functie te verzekeren.

Modulatie van dopaminergiepaden en onvervulde behoeften bij patiënten met erectiestoornissen

Ondanks dat PDE5-remmers effectieve geneesmiddelen zijn, zijn er nog steeds grote populaties van patiënten waarbij deze behandeling onvoldoende is of kan worden geoptimaliseerd, waaronder patiënten met ED die lijden aan diabetes, metaboolsyndroom, neurodegeneratieve ziekte en patiënten die een radicale prostatectomie hebben ondergaan die de caverneuze zenuwen aantast. In het volgende hebben we ons gericht op diabetes en neurodegeneratieve ziekten waarbij we vinden dat geneesmiddelen die de dopaminerge routes moduleren van belang zullen zijn. Veel van de overwegingen met betrekking tot het metabool syndroom zijn vergelijkbaar met die van diabetes, terwijl we zenuwletsels vinden in verband met radicale prostatectomie of bekkenchirurgie andere benaderingen vereisen en dit is elders besproken 102.

Diabetes en erectiele functie

Diabetes gaat gepaard met een aanzienlijk hoger risico op ED dan in de algemene bevolking 103-105. In klinieken die ED behandelen, is de prevalentie van diabetes als comorbiditeit 20-25% 106. Intensieve glykemische controle vermindert de prevalentie van ED 10 jaar later bij jonge mannen met type 1 diabetes 107. Er is echter een tekort aan werkzaamheid van PDE5-remmers in 50% van de patiënten die lijden aan diabetes en ED 8, 108-110. Deze waarnemingen suggereren dat diabetes, naast de affectie van het perifere weefsel dat betrokken is bij erectie, ook de complexe interactie van de sensorische en autonome zenuwen die betrokken zijn bij erectie beïnvloedt.

De affectie van het erectiele weefsel en perifere parasympathische zenuwen bij diabetes is goed beschreven. In het kort zijn disfunctie van endotheelcellen, gladde spierstoornissen en autonome neuropathie beschreven bij diabetische ratten en in geïsoleerd weefsel van diabetische mannen 111, 112 (zie Ref. 5). Bovendien komt hypogonadisme vaker voor bij patiënten met diabetes en ED in vergelijking met niet-diabetici met ED. Vanwege een gebrek aan werkzaamheid van PDE5-remmers, werd een aanvulling op testosteron en ook geneesmiddelen gericht op de Rho-kinase-route onderzocht en getest bij patiënten met ED en diabetes 113-115.

De aantasting door diabetes van centrale routes betrokken bij erectiele functie is minder goed beschreven. De prevalentie van ED bij patiënten met diabetische neuropathie ligt echter dicht bij 100% 116. Bij ratten met spontane diabetesontwikkeling bleek de BB / WOR-rat, zowel centrale als perifere neuropathieën, betrokken te zijn bij de seksuele disfunctie 117. Vermoed wordt dat vermindering van de microvasculaire stroom een ​​rol speelt bij de ontwikkeling van perifere neuropathie geassocieerd met ED 118. Andere mechanismen lijken ook een rol te spelen. Bij door streptozotocine geïnduceerde type 1 diabetische ratten werd NMDA-geïnduceerde erectie onderzocht door directe injectie in de PVN 119. NMDA stimuleert dezelfde oxytocinerge routes als dopamine, en er was ED en verminderde expressie van neuronale NOS in PVN 119. De auteurs vonden dat zowel de oefening als de behandeling met angiotensine II type 1 (AT1) receptorantagonisten verbeteren de erectiele functie in het streptozocine-geïnduceerde diabetische ratmodel 120, 121, maar het effect van dopaminerge geneesmiddelen op de erectiele functie moet nog onderzocht worden in diermodellen met diabetes.

Er zijn aanwijzingen dat diabetes de centrale dopaminerge routes beïnvloedt en tot ziekte leidt. Het risico op de ziekte van Parkinson was ~ 40% hoger bij patiënten met diabetes dan bij patiënten zonder diabetes 122en insulineresistentie in de hersenen van hersenspecifieke knock-out van de insulinereceptor induceert verhoogde niveaus van monoaminoxidase type B, verhoogde dopamine-turnover en verminderde dopamine-afgifte 123. Bij muizen met een hoge vetgeïnduceerde diabetes is er een verlies van dopaminerge neuronen 124. Deze bevindingen suggereren dat affectie van dopaminerge routes bij diabetes ook een rol kan spelen bij ED. De centraal werkende dopaminerge agonist, apomorfine, induceerde echter alleen effect vergelijkbaar met placebo bij 130-patiënten met diabetes en ED, en de typische responder was jong en had goede glykemische controle. 125. Verdere studies zullen nodig zijn om te begrijpen of modulatie van de dopaminerge routes niet alleen centraal, maar ook op perifeer niveau de erectiele functie bij diabetes kan herstellen.

Neurodegeneratieve ziekte en erectiestoornissen

De effecten van de neurodegeneratieve ziekten, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer, op seksuele disfunctie en aanbevolen behandeling zijn onlangs door anderen beoordeeld 126. Seksuele stoornissen komen vaak voor bij patiënten met deze aandoeningen, en ED wordt beschouwd als een van de meest verontrustende bijbehorende handicaps 127. PDE5i en apomorfine zijn werkzaam bij de meeste patiënten met de ziekte van Parkinson en ED 42, hoewel hogere doses dan de aanbevolen hoeveelheid apomorfine vereist zijn 127. Zoals vermeld met betrekking tot de verschillende dopaminerge geneesmiddelen in de paragrafen hierboven, moet door geneesmiddelen geïnduceerde hyperseksualiteit ook worden aangepakt om een ​​optimale behandeling met dopaminerge geneesmiddelen te bieden bij de ziekte van Parkinson.

Conclusies en perspectieven

We hebben ons gericht op de modulatie van de dopaminerge route voor de behandeling van ED. Een reeks dopaminerge agonisten hebben effect op de erectiele functie bij knaagdieren met centrale activering van dopamine D2-Achtige receptoren en voornamelijk van D1-Achtige receptoren in het erectiele weefsel. Het therapeutische venster voor de algemene dopamine-agonist apomorfine is smal en het werkt voornamelijk op centrale dopaminereceptoren. Daarom bleek apomorfine te falen in patiënten met ED en diabetes en minder werkzaam te zijn in vergelijking met PDE5-remmers. De huidige MiniReview van de literatuur stelt voor dat modulatie van de dopaminerge routes de mogelijkheid biedt om de behandeling van ED te verbeteren. Dit kan echter een nieuwe benadering vereisen die gericht is op de dopaminerge route op verschillende niveaus van de penisreflexboog. Bovendien zou verder onderzoek van dopaminerge geneesmiddelen in diermodellen voor diabetes, metaboolsyndroom en / of neurodegeneratieve ziekte relevant zijn.

Danksagung

Ulf Simonsen maakt deel uit van MEMBRANES, Aarhus University, terwijl Simon Comerma-Steffensen werd ondersteund door een PhD-beurs van de universiteit van Aarhus.

Belangenconflict

De auteurs verklaren geen belangenconflict.

  1. 1Andersson KE. Mechanismen van erectie van de penis en basis voor farmacologische behandeling van erectiestoornissen. Pharmacol Rev 2011;63: 811-59.
  2. 2Melis MR, Argiolas A. Centrale controle van penis erectie: een herbezoek van de rol van oxytocine en zijn interactie met dopamine en glutaminezuur bij mannelijke ratten. Neurosci Biobehav Rev 2011;35: 939-55.
  3. 3Giuliano F, Bernabe J, Jardin A, Rousseau JP. Antigenectiele rol van het sympathische zenuwstelsel bij ratten. J Urol 1993;150: 519-24.
  4. 4Dail WG, Barba V, Leyba L, Galindo R. Neurale en endotheliale stikstofoxidesynthase-activiteit in penis-erectiel weefsel bij ratten. Cell Tissue Res 1995;282: 109-16.
  5. 5Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, Dai YT, Kim NN, Paick JS et al. Anatomie, fysiologie en pathofysiologie van erectiestoornissen. J Sex Med 2010;7: 445-75.
  6. 6Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, Karlin GS, Bowden CH, Peterson CA et al. Avanafil voor de behandeling van erectiestoornissen: een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij mannen met diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2012;87: 843-52.
  7. 7Porst H, Burnett A, Brock G, Ghanem H, Giuliano F, Glina S et al. SOP conservatieve (medische en mechanische) behandeling van erectiestoornissen. J Sex Med 2013;10: 130-71.
  8. 8Nehra A, Jackson G, Miner M, Billups KL, Burnett AL, Buvat J et al. De Princeton III Consensusaanbevelingen voor het beheer van erectiestoornissen en hart- en vaatziekten. Mayo Clin Proc 2012;87: 766-78.
  9. 9Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. Strategieën voor het beheersen van antidepressivum-geïnduceerde seksuele disfunctie: systematische review van gerandomiseerde gecontroleerde studies. J Affect Disord 2005;88: 241-54.
  10. 10Moll JL, Brown CS. Het gebruik van monoamine farmacologische middelen bij de behandeling van seksuele disfunctie: bewijs in de literatuur. J Sex Med 2011;8: 956-70.
  11. 11Peak TC, Yafi FA, Sangkum P, Hellstrom WJ. Opkomende geneesmiddelen voor de behandeling van erectiestoornissen. Expert Opin Emerg Drugs 2015;20: 263-75.
  12. 12Melis MR, Argiolas A, Gessa GL. Door apomorfine geïnduceerde erectie en gapende penis: plaats van handeling in de hersenen. Brain Res 1987;415: 98-104.
  13. 13Argiolas A, Hedlund H. De farmacologie en klinische farmacokinetiek van apomorfine SL. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 18-21.
  14. 14Argiolas A, Melis MR, Mauri A, Gessa GL. Paraventriculaire nucleus laesie voorkomt gapen en penis erectie geïnduceerd door apomorfine en oxytocine maar niet door ACTH in ratten. Brain Res 1987;421: 349-52.
  15. 15Chen KK, Chan JY, Chang LS. Dopaminerge neurotransmissie in de paraventriculaire kern van hypothalamus bij centrale regulatie van erectie van de penis in de rat. J Urol 1999;162: 237-42.
  16. 16Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamine en serotonine: invloeden op mannelijk seksueel gedrag. Physiol Behav 2004;83: 291-307.
  17. 17Bjorklund A, Lindvall O, Nobin A. Bewijs van een incerto-hypothalamisch dopamine-neuronsysteem bij de rat. Brain Res 1975;89: 29-42.
  18. 18Skagerberg G, Lindvall O. Organisatie van diencefale dopamine-neuronen die naar het ruggenmerg in de rat projecteren. Brain Res 1985;342: 340-51.
  19. 19Skagerberg G, Bjorklund A, Lindvall O, Schmidt RH. Oorsprong en beëindiging van het diencephalo-spinale dopamine-systeem bij de rat. Brain Res Bull 1982;9: 237-44.
  20. 20Ridet JL, Sandillon F, Rajaofetra N, Geffard M, Privat A. Spinal dopaminerge systeem van de rat: licht- en elektronenmicroscopisch onderzoek met behulp van een antiserum tegen dopamine, met bijzondere nadruk op synaptische incidentie. Brain Res 1992;598: 233-41.
  21. 21Holstege JC, Van DH, Buijs RM, Goedknegt H, Gosens T, Bongers CM. Distributie van dopamine-immunoreactiviteit in het ruggenmerg van ratten, katten en apen. J Comp Neurol 1996;376: 631-52.
  22. 22Van DH, Dijk J, Voom P, Holstege JC. Lokalisatie van dopamine D2-receptor in het ruggenmerg van de rat geïdentificeerd met immunocytochemie en in situ hybridisatie. Eur J Neurosci 1996;8: 621-8.
  23. 23Giuliano F, Allard J. Dopamine en mannelijke seksuele functie. Eur Urol 2001;40: 601-8.
  24. 24Giuliano F, Allard J, Rampin O, Droupy S, Benoit G, Alexandre L et al. Spinal proerectiel effect van apomorfine in de verdoofde rat. Int J Impot Res 2001;13: 110-5.
  25. 25Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL et al. Akt-afhankelijke fosforylatie van endotheliaal stikstofoxide-synthase veroorzaakt een erectie van de penis. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: 4061-6.
  26. 26Simonsen U, Garcia-Sacristan A, Prieto D. Penislagaders en erectie. J Vasc Res 2002;39: 283-303.
  27. 27Schjorring O, Kun A, Flyvbjerg A, Kirkeby HJ, Jensen JB, Simonsen U. Flow-evoked vasodilation is afgestompt in pensaders van Zucker diabetische vette ratten. J Sex Med 2012;9: 1789-800.
  28. 28Lue TF, Tanagho EA. Fysiologie van erectie en farmacologisch beheer van impotentie. J Urol 1987;137: 829-36.
  29. 29El-Din MM, Senbel AM, Daabees TT, Sharabi FM. Perifere modulatie van dopaminerge receptoren beïnvloedt erectiestoornissen bij ratten. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007;100: 225-32.
  30. 30Hyun JS, Bivalacqua TJ, Baig MR, Yang DY, Leungwattanakij S, Abdel-Mageed A et al. Lokalisatie van perifere dopamine D1- en D2-receptoren in rat corpus cavernosum. BJU Int 2002;90: 105-12.
  31. 31d'Emmanuele di Villa Bianca R, Sorrentino R, Roviezzo F, Imbimbo C, Palmieri A, De Dominicis G et al. Perifere relaxerende activiteit van apomorfine en een D1 selectieve receptoragonist op menselijke corpus cavernosumstrips. Int J Impot Res 2005;17: 127-33.
  32. 32Han DH, Chae MR, So I, Park JK, Lee SW. De effecten van dopamine-receptoragonisten op BK Ca-kanalen en signaaltransductiemechanisme in corpus cavernosale gladde spiercellen. Int J Impot Res 2008;20: 53-9.
  33. 33Mignini F, Traini E, Tomassoni D, Amenta F. Dopamine plasmamembraantransporter (DAT) in de thymus en de milt van de rat: een immunochemisch en immunohistochemisch onderzoek. Auton Autacoid Pharmacol 2006;26: 183-9.
  34. 34Pfeil U, Kuncova J, Bruggmann D, Paddenberg R, Rafiq A, Henrich M et al. Intrinsiek vasculair dopamine - een belangrijke modulator van door hypoxie geïnduceerde vasodilatatie in splanchnische vaten. J Physiol 2014;592: 1745-56.
  35. 35Beaulieu JM, Espinoza S, Gainetdinov RR. Dopaminereceptoren - IUPHAR Review 13. Br J Pharmacol 2015;172: 1-23.
  36. 36Kebabian JW. Meerdere klassen dopamine-receptoren in het centrale zenuwstelsel van zoogdieren: de betrokkenheid van dopamine-gevoelige adenylylcyclase. Life Sci 1978;23: 479-83.
  37. 37Heaton JP. Hoofdpunten van de klinische onderzoeken met apomorfine SL. World J Urol 2001;19: 25-31.
  38. 38Hsieh GC, Hollingsworth PR, Martino B, Chang R, Terranova MA, O'Neill AB et al. Centrale mechanismen die de erectie van de penis regelen bij bewuste ratten: de dopaminerge systemen die verband houden met het proerectiel effect van apomorfine. J Pharmacol Exp Ther 2004;308: 330-8.
  39. 39Baskerville TA, Douglas AJ. Interacties tussen dopamine en oxytocine bij de controle van seksueel gedrag. Prog Brain Res 2008;170: 277-90.
  40. 40Matsumoto K, Yoshida M, Andersson KE, Hedlund P. Effecten in vitro en in vivo door apomorfine in het corpus cavernosum van de rat. Br J Pharmacol 2005;146: 259-67.
  41. 41Heaton JP, Morales A, Adams MA, Johnston B, el Rashidy R. Herstel van de erectiele functie door orale toediening van apomorfine. Urologie 1995;45: 200-6.
  42. 42Heaton JP, Altwein JE. De rol van apomorfine SL bij de behandeling van mannelijke erectiestoornissen. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 36-8.
  43. 43Maclennan KM, Boshier A, Wilton LV, Shakir SA. Onderzoek naar de veiligheid en het gebruik van apomorfine in de huisartsenpraktijk in Engeland als behandeling tegen erectiestoornissen. BJU Int 2006;98: 125-31.
  44. 44Schulze A, Oehler B, Urban N, Schaefer M, Hill K. Apomorfine is een bimodale modulator van TRPA1-kanalen. Mol Pharmacol 2013;83: 542-51.
  45. 45Senbel AM. Interactie tussen stikstofmonoxide en dopaminerge transmissie in de perifere controle van de erectie van de penis. Fundam Clin Pharmacol 2011;25: 63-71.
  46. 46Sharifzadeh M, Dehpour AR, Samini M, Hassan-Mazandarani H, Samadian T, Asghari GR. Veranderingen van door bromocriptine geïnduceerde erectie van de penis door chronisch lithium bij ratten. J Psychopharmacol 1996;10: 157-61.
  47. 47Baskerville TA, Allard J, Wayman C, Douglas AJ. Dopamine-oxytocine-interacties bij erectie van de penis. Eur J Neurosci 2009;30: 2151-64.
  48. 48Radosavljevic M, Pajovic B, Radunovic M, Radojevic N, Bjelogrlic B. Invloed van dihydroergotoxine, bromocriptine en ergotamine op erectie van de penis in Wistar-ratten. J Androl 2012;33: 866-71.
  49. 49Le FB, Collo G, Rabiner EA, Boileau I, Merlo PE, Sokoloff P. Dopamine D3-receptorliganden voor behandeling van drugsverslaving: update van recente bevindingen. Prog Brain Res 2014;211: 255-75.
  50. 50Sokoloff P, Diaz J, Le FB, Guillin O, Leriche L, Bezard E et al. De dopamine D3-receptor: een therapeutisch doelwit voor de behandeling van neuropsychiatrische stoornissen. CNS Neurol Disord Drug Targets 2006;5: 25-43.
  51. 51De La Peña Zarzuelo E, Hernández Cañas V, Llorente AC. [Priapisme secundair aan behandeling vanwege cabergoline: de eerste beschrijving van deze vereniging]. Actas Urol Esp 2010;34: 487-8.
  52. 52Cannas A, Meloni M, Mascia MM, Solla P, Orofino G, Farris R et al. Priapisme en hyperseksualiteit geassocieerd met rotigotine bij een oudere parkinsonpatiënt: een casusrapport. Clin Neuropharmacol 2016;39: 162-3.
  53. 53Spagnul SJ, Cabral PH, Verndl DO, Glina S. Adrenerge alfablokkers: een zeldzame en over het hoofd gezien oorzaak van priapisme. Int J Impot Res 2011;23: 95-8.
  54. 54Worthington JJ III, Simon NM, Korbly NB, Perlis RH, Pollack MH. Ropinirol voor antidepressivum-geïnduceerde seksuele disfunctie. Int Clin Psychopharmacol 2002;17: 307-10.
  55. 55Melis MR, Succu S, Sanna F, Melis T, Mascia MS, Enguehard-Gueiffier C et al. PIP3EA en PD-168077, twee selectieve dopamine D4-receptoragonisten, veroorzaken de erectie van de penis bij mannelijke ratten: plaats en werkingsmechanisme in de hersenen. Eur J Neurosci 2006;24: 2021-30.
  56. 56Melis MR, Succu S, Mascia MS, Argiolas A. PD-168077, een selectieve dopamine D4-receptoragonist, induceert penisvergroting bij injectie in de paraventriculaire kern van mannelijke ratten. Neurosci Lett 2005;379: 59-62.
  57. 57Brioni JD, Moreland RB, Cowart M, Hsieh GC, Stewart AO, Hedlund P et al. Activering van dopamine D4-receptoren door ABT-724 induceert penis erectie bij ratten. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: 6758-63.
  58. 58Patel MV, Kolasa T, Mortell K, Matulenko MA, Hakeem AA, Rohde JJ et al. Ontdekking van 3-methyl-N- (1-oxy-3 ', 4', 5 ', 6'-tetrahydro-2'H- [2,4'-bipyridine] -1'-ylmethyl) benzam ide (ABT-670), een oraal biologisch beschikbare dopamine D4-agonist voor de behandeling van erectiestoornissen. J Med Chem 2006;49: 7450-65.
  59. 59Meador-Woodruff JH, Mansour A, Grandy DK, Damask SP, Civelli O, Watson SJ Jr. Verdeling van D5-dopaminereceptor-mRNA in de hersenen van ratten. Neurosci Lett 1992;145: 209-12.
  60. 60Khan ZU, Gutierrez A, Martin R, Penafiel A, Rivera A, de la Calle A. Dopamine D5-receptoren van het brein van ratten en mensen. Neurowetenschap leerprogramma 2000;100: 689-99.
  61. 61Kudwa AE, Dominguez-Salazar E, Cabrera DM, Sibley DR, Rissman EF. Dopamine D5-receptor moduleert mannelijk en vrouwelijk seksueel gedrag bij muizen. Psychopharmacology 2005;180: 206-14.
  62. 62Young SL, Taylor M, Lawrie SM. "Eerst geen kwaad doen". Een systematische review van de prevalentie en het beheer van antipsychotische bijwerkingen. J Psychopharmacol 2015;29: 353-62.
  63. 63Jeong HG, Lee MS, Lee HY, Ko YH, Han C, Joe SH. Veranderingen in de seksuele functie en hormonen van geslachtshormonen bij het overschakelen naar aripiprazol bij mannelijke schizofreniepatiënten: een prospectieve pilotstudie. Int Clin Psychopharmacol 2012;27: 177-83.
  64. 64Schmidt HM, Hagen M, Kriston L, Soares-Weiser K, Maayan N, Berner MM. Management van seksuele disfunctie als gevolg van antipsychotische medicamenteuze behandeling. Cochrane Database Syst Rev 2012;11: CD003546.
  65. 65Landen M, Eriksson E, Agren H, Fahlen T. Effect van buspiron op seksuele disfunctie bij depressieve patiënten die worden behandeld met selectieve serotonineheropnameremmers. J Clin Psychopharmacol 1999;19: 268-71.
  66. 66Landen M, Bjorling G, Agren H, Fahlen T. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met buspiron in combinatie met een SSRI bij patiënten met een behandeling-refractaire depressie. J Clin Psychiatry 1998;59: 664-8.
  67. 67Bergman J, Roof RA, Furman CA, Conroy JL, Mello NK, Sibley DR et al. Modificatie van cocaïne zelftoediening door buspiron (buspar (R)): mogelijke betrokkenheid van D3- en D4-dopaminereceptoren. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16: 445-58.
  68. 68Protais P, Windsor M, Mocaer E, Comoy E. Post-synaptische 5-HT1A-receptorbetrokkenheid bij gaap en penis erecties geïnduceerd door apomorfine, physostigmine en mCPP bij ratten. Psychopharmacology 1995;120: 376-83.
  69. 69Balogh S, Hendricks SE, Kang J. Behandeling van door fluoxetine geïnduceerde anorgasmie met amantadine. J Clin Psychiatry 1992;53: 212-3.
  70. 70Angrist B, Gershon S. Klinische effecten van amfetamine en L-DOPA op seksualiteit en agressie. Compr Psychiatry 1976;17: 715-22.
  71. 71Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI et al. Amfetamine-type stimulerende middelen uit het centraal zenuwstelsel geven norepinefrine krachtiger af dan dopamine en serotonine.. Synaps 2001;39: 32-41.
  72. 72Tar MT, Martinez LR, Nosanchuk JD, Davies KP. Het effect van methamphetamine op een diermodel van erectiele functie. andrologie 2014;2: 531-6.
  73. 73Mansergh G, Shouse RL, Marks G, Guzman R, Rader M, Buchbinder S et al. Methamphetamine en sildenafil (Viagra) gebruik zijn gekoppeld aan onbeschermde receptieve en insertieve anale seks, respectievelijk, in een steekproef van mannen die seks hebben met mannen. Sex Transm Infect 2006;82: 131-4.
  74. 74Prestage G, Jin F, Kippax S, Zablotska I, Imrie J, Grulich A. Gebruik van illegale drugs en medicijnen tegen erectiestoornissen en daaropvolgende HIV-infectie bij homoseksuele mannen in Sydney, Australië. J Sex Med 2009;6: 2311-20.
  75. 75Kim DJ, King JA, Zuccarelli L, Ferris CF, Koppel GA, Snowdon CT et al. Clavulaanzuur: een competitieve remmer van bèta-lactamasen met nieuwe anxiolytisch-achtige activiteit en minimale bijwerkingen. Pharmacol Biochem Behav 2009;93: 112-20.
  76. 76Chan JS, Kim DJ, Ahn CH, Oosting RS, Olivier B. Clavulaanzuur stimuleert het seksuele gedrag bij mannelijke ratten. Eur J Pharmacol 2009;609: 69-73.
  77. 77Nakagawa H, Yamada M, Tokiyoshi K, Miyawaki Y, Kanayama T. [Penetratie van kaliumclavulanaat / natriumticarcilline in cerebrospinale vloeistof bij neurochirurgische patiënten]. Jpn J Antibiot 1994;47: 93-101.
  78. 78Kost GC, Selvaraj S, Lee YB, Kim DJ, Ahn CH, Singh BB. Clavulaanzuur verhoogt dopamine-afgifte in neuronale cellen door middel van een mechanisme waarbij de vesikelsmokkel wordt versterkt. Neurosci Lett 2011;504: 170-5.
  79. 79Sanna F, Succu S, Hubner H, Gmeiner P, Argiolas A, Melis MR. Dopamine D2-achtige receptoragonisten induceren penis-erectie bij mannelijke ratten: differentiële rol van D2-, D3- en D4-receptoren in de paraventriculaire kern van de hypothalamus. Gedrag Brain Res 2011;225: 169-76.
  80. 80Sanna F, Melis MR, Angioni L, Argiolas A. Clavulaanzuur induceert penis erectie en gapen bij mannelijke ratten: vergelijking met apomorfine. Pharmacol Biochem Behav 2013;103: 750-5.
  81. 81Robinson TE, Berridge KC. De neurale basis van het hunkeren naar drugs: een incentive-sensitisatie theorie van verslaving. Brain Res Brain Res Rev 1993;18: 247-91.
  82. 82Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD et al. Acute effecten van cocaïne op de activiteit en emotie van het menselijke brein. Neuron 1997;19: 591-611.
  83. 83Chow HS, Chen Z, Matsuura GT. Direct transport van cocaïne van de neusholte naar de hersenen na intranasale toediening van cocaïne bij ratten. J Pharm Sci 1999;88: 754-8.
  84. 84Cregler LL, Mark H. Medische complicaties van cocaïne misbruik. N Engl J Med 1986;315: 1495-500.
  85. 85Kendirci M, Pradhan L, Trost L, Gur S, Chandra S, Agrawal KC et al. Perifere mechanismen van erectiestoornissen in een ratmodel van chronisch cocaïnegebruik. Eur Urol 2007;52: 555-63.
  86. 86Romach MK, Glue P, Kampman K, Kaplan HL, Somer GR, Poole S et al. Verzwakking van de euforische effecten van cocaïne door de dopamine D1 / D5-antagonist ecopipam (SCH 39166). Arch Gen Psychiatry 1999;56: 1101-6.
  87. 87Chang AY, Chan JY, Chan SH. Hippocampale noradrenerge neurotransmissie bij gelijktijdige EEG desynchronisatie en remming van penis erectie veroorzaakt door cocaïne in de rat. Br J Pharmacol 2000;130: 1553-60.
  88. 88Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N et al. Een placebo-gecontroleerde vergelijking van de effecten op het seksuele functioneren van bupropion-langdurige afgifte en fluoxetine. Clin Ther 2001;23: 1040-58.
  89. 89Gitlin MJ, Suri R, Altshuler L, Zuckerbrow-Miller J, Fairbanks L. Bupropion-aanhoudende afgifte als een behandeling voor SSRI-geïnduceerde seksuele bijwerkingen. J Sex Marital Ther 2002;28: 131-8.
  90. 90Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. Strategieën voor het beheersen van seksuele dysfunctie veroorzaakt door antidepressiva. Cochrane Database Syst Rev 2013;5: CD003382.
  91. 91Adachi H, Sato Y, Kato R, Hisasue S, Suzuki K, Masumori N et al. Direct bewijs van faciliterende werkingen van dopamine in het mediale preoptische gebied op reflexieve en niet-contact erecties bij mannelijke ratten. J Urol 2003;169: 386-9.
  92. 92Sukoff Rizzo SJ, Schechter LE, Rosenzweig-Lipson S. Een nieuwe benadering voor het voorspellen van door antidepressiva geïnduceerde seksuele disfunctie bij ratten. Psychopharmacology 2008;195: 459-67.
  93. 93Beaulieu JM, Gainetdinov RR. De fysiologie, signalering en farmacologie van dopamine-receptoren. Pharmacol Rev 2011;63: 182-217.
  94. 94Allard J, Bernabe J, Derdinger F, Alexandre L, McKenna K, Giuliano F. Selegiline verbetert de erectiele activiteit die wordt veroorzaakt door dopamine-injectie in de paraventriculaire kern van de hypothalamus bij onder narcose gebrachte ratten. Int J Impot Res 2002;14: 518-22.
  95. 95Kodesh A, Weizman A, Aizenberg D, Hermesh H, Gelkopf M, Zemishlany Z. Selegiline bij de behandeling van seksuele disfunctie bij schizofrene patiënten gehandhaafd op neuroleptica: een pilootstudie. Clin Neuropharmacol 2003;26: 193-5.
  96. 96Laatikainen LM, Sharp T, Harrison PJ, Tunbridge EM. Seksueel dimorfe effecten van catecholO-Methyltransferase (COMT) remming van het dopaminemetabolisme in meerdere hersengebieden. PLoS ONE 2013;8: e61839.
  97. 97Giuliano F, Clement P. Farmacologie voor de behandeling van premature ejaculatie. Pharmacol Rev 2012;64: 621-44.
  98. 98Clement P, Giuliano F. Fysiologie en farmacologie van ejaculatie. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2015; doi: 10.1111 / bcpt.12546.
  99. 99Clement P, Pozzato C, Heidbreder C, Alexandre L, Giuliano F, Melotto S. Vertraging van ejaculatie geïnduceerd door SB-277011, een selectieve dopamine D3 receptorantagonist, in de rat. J Sex Med 2009;6: 980-8.
  100. 100Kozyrev N, Staudt MD, Brown A, Coolen LM. Chronische contusie Ruggenmergletsel verslechtert ejaculatiereflexen bij mannelijke ratten: gedeeltelijk herstel door systemische infusies van dopamine D3 receptoragonist 7OHDPAT. J Neurotrauma 2016;33: 943-53.
  101. 101Safarinejad MR. Verband tussen premature ejaculatie en genetische polymorfismen van het dopaminetransportergen (SLC6A3). BJU Int 2011;108: 292-6.
  102. 102El-Sakka AI. Wat is de huidige rol van intracavernosale injectie bij de behandeling van erectiestoornissen? Int J Impot Res 2016;28: 88-95.
  103. 103Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotentie en zijn medische en psychosociale correlaten: resultaten van de Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994;151: 54-61.
  104. 104Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. Incidentie van erectiestoornissen bij mannen van 40 tot 69 jaar oud: longitudinale resultaten van het onderzoek naar mannelijke veroudering in Massachusetts. J Urol 2000;163: 460-3.
  105. 105Martin-Morales A, Sanchez-Cruz JJ, Saenz de Tejada I, Rodriguez-Vela L, Jimenez-Cruz JF, Burgos-Rodriguez R. Prevalentie en onafhankelijke risicofactoren voor erectiestoornissen in Spanje: resultaten van de Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina Study. J Urol 2001;166: 569-74.
  106. 106Sairam K, Kulinskaya E, Boustead GB, Hanbury DC, McNicholas TA. Prevalentie van niet-gediagnosticeerde diabetes mellitus bij mannelijke erectiestoornissen. BJU Int 2001;88: 68-71.
  107. 107Wessells H, Penson DF, Cleary P, Rutledge BN, Lachin JM, McVary KT et al. Effect van intensieve glycemische therapie op erectiele functie bij mannen met type 1 diabetes. J Urol 2011;185: 1828-34.
  108. 108Behrend L, Vibe-Petersen J, Perrild H. Sildenafil bij de behandeling van erectiestoornissen bij mannen met diabetes: de vraag, de werkzaamheid en de tevredenheid van de patiënt. Int J Impot Res 2005;17: 264-9.
  109. 109Israilov S, Shmuely J, Niv E, Engelstein D, Livne P, Boniel J. Evaluatie van een progressief behandelingsprogramma voor erectiestoornissen bij patiënten met diabetes mellitus. Int J Impot Res 2005;17: 431-6.
  110. 110Porst H, Gacci M, Buttner H, Henneges C, Boess F. Tadalafil eenmaal daags bij mannen met erectiestoornissen: een geïntegreerde analyse van gegevens verkregen van 1913-patiënten uit zes gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken. Eur Urol 2014;65: 455-64.
  111. 111Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi K, Krane RJ, Cohen RA. Verminderde neurogene en endotheel-gemedieerde relaxatie van de gladde spieren van de penis van mensen met diabetes met impotentie. N Engl J Med 1989;320: 1025-30.
  112. 112Xie D, Odronic SI, Wu F, Pippen A, Donatucci CF, Annex BH. Muismodel van erectiestoornissen als gevolg van door voeding veroorzaakte diabetes mellitus. Urologie 2007;70: 196-201.
  113. 113Sopko NA, Hannan JL, Bivalacqua TJ. Het Rho-kinase-pad begrijpen en richten op erectiestoornissen. Nat Rev Urol 2014;11: 622-8.
  114. 114Corona G, Mannucci E, Petrone L, Ricca V, Balercia G, Mansani R et al. Associatie van hypogonadisme en diabetes type II bij mannen die een polikliniek voor erectiestoornissen bijwonen. Int J Impot Res 2006;18: 190-7.
  115. 115Gur S, Peak TC, Kadowitz PJ, Sikka SC, Hellstrom WJ. Herziening van erectiestoornissen bij diabetische diermodellen. Curr Diabetes Rev 2014;10: 61-73.
  116. 116Matfin G, Jawa A, Fonseca VA. Erectiestoornissen: interrelatie met het metabool syndroom. Curr Diab Rep 2005;5: 64-9.
  117. 117McVary KT, Rathnau CH, McKenna KE. Seksuele disfunctie bij de diabetische BB / WOR-rat: een rol van centrale neuropathie. Am J Physiol 1997;272: R259-67.
  118. 118Cellek S, Cameron NE, Cotter MA, Muneer A. Pathofysiologie van diabetische erectiestoornissen: mogelijke bijdrage van vasa nervorum en eindproducten van geavanceerde glycatie. Int J Impot Res 2013;25: 1-6.
  119. 119Zheng H, Bidasee KR, Mayhan WG, Patel KP. Gebrek aan centraal stikstofmonoxide veroorzaakt een erectiestoornis bij diabetes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292: R1158-64.
  120. 120Zheng H, Liu X, Patel KP. Centraal gemedieerde erectiestoornissen bij ratten met type 1 diabetes: rol van angiotensine II en superoxide. J Sex Med 2013;10: 2165-76.
  121. 121Zheng H, Mayhan WG, Patel KP. Oefening training verbetert de defecte centraal gemedieerde erectiele reacties bij ratten met type I diabetes. J Sex Med 2011;8: 3086-97.
  122. 122Xu Q, Park Y, Huang X, Hollenbeck A, Blair A, Schatzkin A et al. Diabetes en risico op de ziekte van Parkinson. Diabetes Care 2011;34: 910-5.
  123. 123Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, Ghazarian A, Collins WR, Vienberg SG et al. Insulineresistentie in de hersenen verandert de dopamine-turnover en veroorzaakt gedragsstoornissen. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112: 3463-8.
  124. 124Khang R, Park C, Shin JH. Ontregeling van parkine in de substantia nigra van db / db en muizen met een hoog vetdieetpatroon. Neurowetenschap leerprogramma 2015;294: 182-92.
  125. 125Gontero P, D'Antonio R, Pretti G, Fontana F, Panella M, Kocjancic E et al. Klinische werkzaamheid van apomorfine SL bij erectiestoornissen van diabetische mannen. Int J Impot Res 2005;17: 80-5.
  126. 126Bronner G, Aharon-Peretz J, Hassin-Baer S. Seksualiteit bij patiënten met de ziekte van Parkinson, de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie. Handb Clin Neurol 2015;130: 297-323.
  127. 127Bronner G, Vodusek DB. Beheer van seksuele disfunctie bij de ziekte van Parkinson. Ther Adv Neurol Disord 2011;4: 375-83.