Eur Urol. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2008 oktober 7.
Eur Urol. 2007 juli; 52 (1): 54-70.
Abdulmaged M. Traish, ab * Irwin Goldstein, c en Noel N. Kimb
Abstract
Doelstellingen
Androgenen zijn essentieel voor de ontwikkeling en groei van de penis, en ze reguleren erectiele fysiologie door meerdere mechanismen. Ons doel is om een beknopt overzicht te geven van het fundamentele onderzoek en hoe deze kennis kan worden vertaald in een nieuw klinisch paradigma voor patiëntbeheer. Bovendien kan dit nieuwe paradigma als basis dienen voor het stimuleren van een constructief debat over het gebruik van testosteron bij mannen en voor het bevorderen van nieuw, innovatief fundamenteel en klinisch onderzoek om de onderliggende mechanismen van androgeenwerking bij het herstellen van erectiele fysiologie verder te begrijpen.
Methoden
Er is een literatuuronderzoek uitgevoerd met behulp van de PubMed-database van de Amerikaanse National Library of Medicine.
Resultaten
Op basis van bewijs verkregen uit laboratoriumdierstudies en klinische gegevens, postuleren we dat androgeen insufficiëntie de cellulaire signaalwegen verstoort en pathologische veranderingen in penisweefsels veroorzaakt, leidend tot erectiestoornissen. In deze review bespreken we androgeenafhankelijke cellulaire, moleculaire en fysiologische mechanismen die de erectiele functie in het diermodel moduleren, en de implicatie van deze kennis voor het gebruik van testosteron in de klinische setting om erectiestoornissen te behandelen. Het nieuwe klinische paradigma bevat veel van de consensieve gezichtspunten die worden besproken in traditionele geaccepteerde algoritmen die exclusief zijn ontworpen voor mannen met androgeeninsufficiëntie. Er zijn echter nieuwe en innovatieve verschillen met dit nieuwe klinische paradigma. Dit paradigma vertegenwoordigt een nieuwe poging om verplichte en optionele managementstrategieën te bieden voor mannen met zowel androgeeninsufficiëntie als erectiestoornissen.
Conclusies
Het nieuwe klinische paradigma is evidence-based en vertegenwoordigt een van de eerste pogingen om een logisch managementplan aan te pakken voor mannen met gelijktijdige hormonale en seksuele gezondheidsproblemen.
1. Inleiding
De gezondheid van het vaatweefsel van de penis en de perineale en ischiocavernosus-spieren die de proximale penis ondersteunen, is essentieel voor de normale erectiele functie [1-4]. De rol van androgenen bij het reguleren van erectiele fysiologie bij mensen is van aanzienlijk belang en verdient vervolgonderzoek. De literatuur staat vol met artikelen en anekdotes die suggereren dat androgenen weinig of een passieve rol spelen in de erectiele functie. Daarentegen suggereert een significant en opeenstapelend lichaam van kennis dat androgenen een belangrijke rol spelen bij erectiele fysiologie bij mensen. Deze inconsistenties kunnen te wijten zijn aan het feit dat veel van de literatuur is gebaseerd op klinische onderzoeken met verschillende methodieken en patiëntenpopulaties. Bovendien worden genetische, gezondheids- en culturele factoren meestal niet beschouwd. Niettemin hebben dierstudies een basisfundament verschaft voor ons begrip van erectiele fysiologie en de rol die androgenen spelen in dit proces. In deze review bespreken we kennis die is opgedaan met dierstudies om een beknopte analyse te geven van de cellulaire, moleculaire en fysiologische mechanismen van androgenen in erectiele fysiologie, en hoe dergelijke kennis kan worden vertaald in een nieuw klinisch paradigma voor het beheer van patiënten met androgeen tekort en erectiestoornissen (ED). Ons doel is om lezers te betrekken bij een constructief en stimulerend debat over het gebruik van testosteron bij mannen en om nieuw, innovatief fundamenteel en klinisch onderzoek te bevorderen om de onderliggende cellulaire en moleculaire mechanismen van androgeenwerking bij het herstellen van erectiele fysiologie te begrijpen.
2. Modulatie van erectiele fysiologie door androgenen: cellulaire, moleculaire en fysiologische mechanismen
2.1. Testosteron reguleert de zenuwstructuur en -functie
De studies van Meusburger en Keast [5] en Keast et al [6] hebben elegante demonstraties gegeven over de mogelijke rol van androgenen bij het handhaven van de structuur en functie van veel bekkenganglionneuronen. Ze suggereren dat testosteron cruciaal is voor de rijping en het behoud van terminale axondichtheid en neuropeptide-expressie in de zaadleider. Giuliano et al [7] suggereerde dat testosteron dat perifeer werkt op het ruggenmerg de erectiele respons van de caverneuze zenuw verbetert. Rogers et al [8] toonde aan dat castratie de ultrastructuur van de dorsale zenuw bij de rat veranderde, samen met verlies van erectiele functie. De auteurs toonden verder aan dat de testosteronbehandeling van gecastreerde dieren de zenuwvezels en de myeline-sheath-structuur herstelde, vergelijkbaar met die waargenomen in de sham (controle) groep. Baba et al [9,10] rapporteerde dat de integriteit van NADPH met diaforase gekleurde zenuwvezels in het corpus cavernosum van de rat en de dorsale zenuw afhankelijk is van androgenen. Onlangs hebben we de effecten van castratie op de structurele integriteit en functie van de cavernosale zenuw onderzocht (Traish et al, ongepubliceerde waarnemingen). We merkten op dat er sprake was van duidelijke structurele veranderingen in de cavernosale zenuw van gecastreerde dieren in vergelijking met controle (schijn-geopereerde dieren) of gecastreerde dieren behandeld met androgenen (Fig 1). Deze structurele veranderingen kunnen gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor de opmerkelijke vermindering van de intracavernosale druk (verzwakte bloedstroom) die werd waargenomen bij de proefdieren [11]. Bovendien hebben recente studies aangetoond dat de erectie van de penis bij ratten, opgewekt door stimulatie van het mediale preoptische gebied, testosteronafhankelijk is [12]. Dus, testosteron kan centrale mechanismen van erectie van de penis reguleren, evenals perifere neurale mechanismen. Het is duidelijk dat meer diepgaand onderzoek gerechtvaardigd is om de exacte rol van androgenen op het zenuwnetwerk van de penis te bepalen en om te bepalen hoe androgenen de respons van de penis op seksuele stimulatie moduleren.
2.2. Testosteron reguleert expressie en activiteit van stikstofmonoxide synthase
De stikstofoxide synthase / cyclisch guanosine monofosfaat (NOS / cGMP) route is als kritiek beschouwd voor de erectiele functie [13]. Stikstofmonoxide (NO) bemiddelt de ontspanning van de vasculaire gladde spier van de weerstandsslagaders van het corpus cavernosum en de trabeculae om erectie van de penis te vergemakkelijken. Een overwicht van bewijs ondersteunt een rol voor androgenen bij het reguleren van de expressie en activiteit van NOS-isovormen in het corpus cavernosum in diermodellen [14-25]. Bij gecastreerde dieren herstelde de toediening van testosteron of 5α-dihydrotestosteron (DHT) de erectiele respons en de NOS-expressie in de penis [9-11,16,18,19,21,23,24]. Interessant genoeg waagden er zich heel weinig onderzoeken verder dan deze eerste observaties die de effecten van testosteron op de expressie van de NOS aantoonden. Verdere studies zijn nodig om de moleculaire basis van androgeenreceptoractivatie van de NOS-genen en de reeks factoren die de androgeenreceptoractiviteit in het penisweefsel moduleren, af te bakenen. Hoewel de focus op de NOS / cGMP-route een stimulans was voor het begrijpen van de fysiologie van erectie, hebben veel andere paden weinig aandacht gekregen. De rol van prostanoïden / eicosanoïden en groeifactoren bij het reguleren van erectiele fysiologie moet bijvoorbeeld nog volledig worden onderzocht. Herbeoordeling van de meervoudige routes betrokken bij deze zeer kritische fysiologische functie is gerechtvaardigd.
2.3. Testosteron reguleert fosfodiësterase (type) 5
Fosfodiesterase (type) 5 (PDE5) hydrolyseert cGMP in vasculaire en trabeculaire gladde spieren in GMP. Activering van PDE5 beëindigt NO-geïnduceerde, cGMP-gemedieerde relaxatie van glad spierweefsel, resulterend in herstel van basale gladde spiercontractiliteit en slapeloosheid. In penisweefsel wordt de balans tussen de intracellulaire niveaus van cGMP en GMP voornamelijk gereguleerd door de activiteiten van NOS en PDE5. Het is dus waarschijnlijk dat een verstoring van de expressie of activiteit van deze enzymen zal leiden tot pathofysiologie. Van castratie is aangetoond dat het de expressie en activiteit van PDE5 bij konijnen en ratten [11,27,28] en is aangetoond dat androgeensuppletie de expressie en activiteit van PDE5 [11,26-28]. Verder heeft toediening van PDE-remmer alleen aan medisch of chirurgisch gecastreerde dieren weinig effect op de intracavernosale druk als reactie op bekkenzenuwstimulatie [27,29], wat suggereert dat androgenen niet alleen cruciaal zijn voor het reguleren van de NOS-activiteit, maar ook voor het moduleren van PDE5-activiteit. Hoewel deze acties als een paradox kunnen worden beschouwd, omdat androgenen zowel signaalinitiatoren (NOS) als signaalbeëindigers (PDE5) opreguleren, interpreteren we dit als een homeostatisch mechanisme dat een relatief constante verhouding van kritieke enzymen voor dit pad behoudt (Fig 2). We veronderstellen dat PDE5-expressie kan worden gecontroleerd door NO. Upregulatie van NOS door androgenen kan leiden tot verhoogde NO-synthese, die vervolgens PDE5-expressie en -activiteit opreguleert. Omgekeerd resulteert NOS-downregulering door androgeendeprivatie in downregulatie van expressie en activiteit van PDE5. Er zijn onderzoeken gaande om dit delicate en cruciale mechanisme voor androgeenactie te definiëren.
2.4. Testosteron reguleert de cellulaire groei en differentiatie
Androgeendeprivatie door chirurgische of medische castratie resulteert in een significante vermindering van het trabeculaire gladde spiergehalte en een duidelijke toename van de afzetting van bindweefsel [26,29]. Deze structurele veranderingen zijn ook geassocieerd met verlies van erectiele functie. Met behulp van transmissie-elektronenmicroscopie lijkt de cavernosale gladde spier in gecastreerde dieren ongeorganiseerd met een groot aantal cytoplasmische vacuolen, terwijl bij de intacte dieren de gladde spiercellen een normale morfologie vertonen en gerangschikt zijn in clusters [1,8]. Shen et al [30] hebben aangetoond dat de structuur van de tunica albuginea bij ratten ook wordt beïnvloed door androgenen. Vier weken na castratie was de tunica dunner met minder elastische vezels en het collageen leek meer ongeorganiseerd. Depletie van elastische vezels en vervangende fibrose werd ook opgemerkt bij intacte ratten behandeld met finasteride, hoewel de dikte van de tunica niet verschilde van intacte controles. Samengenomen suggereren deze resultaten dat androgenen een diepgaand effect hebben op de cellulaire structuur en de organisatie van het corpus cavernosum en dat deze veranderingen kunnen bijdragen aan het verlies van de erectiele functie. Dergelijke onderzoeken zijn niet uitgevoerd in menselijk penisweefsel.
Naast de veranderingen in glad spierweefsel en bindweefsel, zijn vetbevattende cellen waargenomen in het subtunische gebied van penisweefselcoupes van orchiedctomiseerde dieren [31]. De veranderingen in cavernosale weefselsamenstelling en -structuur gingen gepaard met een verminderde erectiele respons op bekkenzenuwstimulatie [11,31]. Het is interessant om te speculeren dat de aanwezigheid van vetcellen in het subtunische gebied van het corpus cavernosum kan bijdragen aan veneuze lekkage in het door orchidectomie of androgeen-deficiënte dier. Abnormale afzetting van vetbevattende cellen en verminderde relaxatiereactie op nitroprusside en acetylcholine is ook waargenomen bij corpus cavernosum bij konijnen van intacte konijnen waaraan de hormoonontregelaars bisfenol A en tetrachloordibenzodioxine (TCDD) [32,33]. Specifiek is aangetoond dat bisfenol A terminale differentiatie van 3T3L1 fibroblasten in adipocyten versnelt via de PI3 kinse pathway [34]. Interessant is dat in ontwikkelingsstudies Goyal et al [35-38] hebben aangetoond dat toediening van estradiolvaleraat of de oestrogeenreceptoragonist diethylstilbestrol in 2-dag oude ratten resulteerde in onvruchtbare volwassen dieren (120 d) en accumulatie van vetbevattende cellen in het penis corpus cavernosum. Daarentegen vertoonden dieren behandeld met vehiculum geen vetbevattende cellen en bleven vruchtbaar. De auteurs toonden aan dat oestrogeenbehandeling geassocieerd was met lage plasmatestosteronspiegels, wat mogelijk heeft bijgedragen aan veranderingen in de penisanatomie en -morfologie, onvruchtbaarheid en ED. Omdat van oestrogenen bekend is dat ze in sommige weefsels als antiandrogenen werken [39-41], deze studies wijzen op het potentiële belang van androgenen in het handhaven van de penis corpus cavernosum structuur.
Er is hernieuwde interesse in het begrijpen van de mechanismen waarmee androgenen de groei en differentiatie van vasculaire gladde spiercellen reguleren. Bhasin et al [42] en Singh et al [43,44] de hypothese dat androgenen de betrokkenheid van pluripotente stamcellen in een spierafhankelijkheid bevorderen en hun differentiatie in een adipocytenlijn remmen. Het totale aantal circulerende vasculaire voorlopercellen kan ook afhankelijk zijn van testosteronspiegels [45]. Regulering van progenitorceldifferentiatie is een complex proces, afhankelijk van talrijke hormonen, groeifactoren en specifieke activering van een cascade van genexpressie [42,46-51] .Kritische regulatoren van adipocytdifferentiatie omvatten C / EBPα (CCAAT / enhancer-bindend eiwit), PPARγ2 (peroxisoom-proliferator-geactiveerde receptor) en LPL (lipoproteïne lipase) [47,48,52-57]. Als alternatief kan transdifferentiatie van gladde spiercellen in andere fenotypen voorkomen [58-61]. Remming van 5α-reductase-activiteit induceert stromale remodellering en differentiatie van gladde spieren in de prostaat, wat suggereert dat 5α-DHT-deficiëntie differentiatie van zachte spieren bevordert [62]. Hoewel deze mechanismen van precursorceldifferentiatie of transdifferentiatie van gladde spieren nog moeten worden onderzocht in penisweefsel, zijn toekomstige studies met behulp van expressie van biochemische markers evenals veranderingen in ultrastructuur nodig om deze hypothesen in het corpus cavernosum te testen onder verschillende toestanden van androgeendeprivatie en suppletie. De penis is dus een uniek modelsysteem dat meerdere weefseltypen met verschillende androgeenresponsen bevat. We veronderstellen dat, in het corpus cavernosum van de penis, androgenen essentieel zijn voor het bevorderen en behouden van de myogene afstamming (Fig 3).
2.5. Testosteron herstelt de erectiele functie bij diabetische dieren
Zhang et al [63] hebben aangetoond dat door alloxan geïnduceerde diabetes bij konijnen- en streptozotocine-geïnduceerde diabetes bij ratten resulteerde in verlaagd plasmastestosteron en atrofie van androgeen-afhankelijke accessoire klieren. Suppletie met testosteron bij diabetische ratten verhoogde de erectiele respons en de expressie van PDE5 en endotheliale en neurale NO-synthasen. In orgaanbaden werd de ontspanning van acetylcholine verhoogd in corpus cavernosum weefselstrips van diabetische dieren die met testosteron werden behandeld. De auteurs concludeerden dat het normaliseren van plasmastestosteron bij diabetische dieren de NOS en PDE5 herstelt en de gevoeligheid voor relaxantstimuli en de gevoeligheid voor sildenafil in vivo herstelt.
2.6. Erectiel functie hangt af van een drempeldosis testosteron
Armagan et al [11] hebben aangetoond dat de erectiele functie bij ratten wordt gehandhaafd door een breed scala van systemische testosteronniveaus, zo laag als 10-12% van de normale fysiologische plasmaconcentraties. Onder deze concentraties is de erectiele functie echter significant verzwakt en deze verzwakking is positief gecorreleerd met de plasmaconcentratie van testosteron. Testosteronniveaus in het bereik van 10% van de normale fysiologische plasmaconcentratie kunnen een drempelwaarde voorstellen, waaronder de erectiele functie op een dosisafhankelijke manier afneemt. Dit concept van drempelwaarde wordt ondersteund door recente klinische onderzoeken [64]. Interessant is dat bij ratten de prostaatweefselmassa positief gecorreleerd was met plasmatestosteronspiegels over het gehele bereik van de onderzochte testosteronconcentraties. Bovendien was de significantie van de correlatie tussen plasmastestosteron en androgeen-afhankelijke weefselgroei (gewichten) variabel, waarbij de zaadblaasjes de meest significante correlatie vertoonden. Deze gegevens suggereren dat verschillende androgeenafhankelijke weefsels verschillende gevoeligheden hebben voor circulerende testosteronniveaus die zich kunnen manifesteren door zowel trofische als functionele reacties.
3. Een klinisch paradigma voor het gecombineerde beheer van androgeeninsufficiëntie en ED
Androgenen zijn gebruikt om seksuele problemen te behandelen [65] en om vasodilatatie [toe te voegen66-69] bij patiënten met angina en claudicatio gedurende meer dan zes decennia. In het licht van de gevestigde historische link van androgenen naar zowel het faciliteren van seksuele functie als vaatverwijdende functie, is het niet verrassend dat het hedendaagse management van oudere mannen en hun seksuele gezondheidskwesties gepaard gaat met frequent gebruik van PDE5-remmers en off-label gebruik van androgenen [70-76]. Deze klinische toepassingen zijn gedeeltelijk gebaseerd op de recente explosie van elementaire wetenschap en klinische gegevens betreffende androgenen en erectiele fysiologie [1,3,77-83]. Dergelijke basisgegevens uit wetenschap en klinisch onderzoek ondersteunen een evidence-based diagnostisch en behandelingsmodel voor mannen met zowel androgeen insufficiëntie als ED. De prevalentiecijfers van androgeeninsufficiëntie en ED bij ouder wordende mannen zijn gemeld van 1.7% [84] naar 35% [85], wat zich vertaalt naar miljoenen mannen die aan beide aandoeningen lijden. In de volgende paragraaf schetsen we een geïntegreerde aanpak voor het management van mannen met zowel androgeen insufficiëntie als ED, inclusief step care strategieën die zich bezighouden met het identificeren van de hormonale en seksuele problemen, patiënt- en partneronderwijs, modificatie van omkeerbare oorzaken, hormonale en niet-hormonale therapieën en andere behandelingen (Fig 4). De resterende delen van deze beoordeling omvatten informatie uit richtlijnen van de European Association of Urology, International Society of Andrology (ISA) en International Society for the Study of the Ageing Male (ISSAM) [86]. Daarnaast stellen we een nieuw klinisch paradigma voor voor patiëntenbeheer op basis van kennis die is opgedaan bij fundamenteel wetenschappelijk onderzoek. Het nieuwe klinische paradigma bevat veel van de consensieve gezichtspunten die worden besproken in traditionele geaccepteerde algoritmen die exclusief zijn ontworpen voor mannen met androgeeninsufficiëntie. Er zijn echter nieuwe en innovatieve verschillen die een nieuwe inspanning vertegenwoordigen om verplichte en optionele beheersstrategieën te bieden voor oudere mannen met niet alleen androgeeninsufficiëntie alleen, maar ook voor mannen met zowel androgeendeficiëntie als ED.
3.1. Stap zorg 1: Identificatie van androgeen insufficiëntie en ED
Androgeen-insufficiëntie [82,83] wordt beschouwd als een syndroom waarbij er (1) niet-specifieke tekenen en symptomen zijn, zoals een lage seksuele interesse, spierzwakte, zich verdrietig en melancholisch voelen, of een onvoldoende erectiele respons hebben op PDE5-remmers bij een man met ED en ( 2) biochemische bloedtestwaarden verdacht voor lage niveaus van fysiologisch relevante androgenen. ED is het aanhoudende of constante onvermogen om een voldoende erectie te verkrijgen en / of te behouden voor bevredigende seksuele activiteit [87]. Symptomen zijn aanwezig in verschillende andere syndromen en verschillen sterk van persoon tot persoon. Daarom is een gedetailleerde medische afhandeling vereist [4].
3.1.1. Seksuele, psychosociale en medicatiegeschiedenis
De seksuele symptomen van androgeeninsufficiëntie zijn gevarieerd en omvatten verminderde seksuele interesse; verminderde erectiele kwaliteit, met name van nachtelijke erecties; gedempte, vertraagde of afwezige orgasmen; verminderde genitale sensatie; en verminderd seksueel plezier [82,83,86,88-90]. Bovendien kan seksuele disfunctie van invloed zijn op het zelfrespect, het copingvermogen en de beroeps- en sociale rollen van de patiënt [4]. Androgeen insufficiëntie is geassocieerd met veranderingen in gemoedstoestand, verminderd welbevinden, afgestompte motivatie, veranderingen in ruimtelijke oriëntatie, verminderd intellectueel vermogen, vermoeidheid, depressie en boosheid / prikkelbaarheid [82,83,86,88-90].
Het niet reageren op een maximale dosis oraal PDE5 met maximale erectiehardheid kan het eerste teken zijn van androgeeninsufficiëntie [70-76]. Dit perspectief is gebaseerd op de waarneming dat androgenen de expressie en activiteit van NOS in humane corpus cavernosum [91-94]. De klinische responsiviteit van PDE5-remmers lijkt sterk te zijn gekoppeld aan de NOS-activiteit in vaatweefsel [70-76].
3.1.2. Vragenlijsten screenen
Screeningsvragenlijsten kunnen worden gebruikt om te helpen bij de klinische diagnose van androgeeninsufficiëntie. Androgeen-deficiëntie van de ouder wordende man (ADAM) is nuttig voor het identificeren van de aan- of afwezigheid van symptomen van androgeeninsufficiëntie [95,96], maar heeft een beperkte specificiteit bij oudere mannen. De Ageing Male Scale (AMS) is een uitgebreider, gevalideerd instrument [97]. De lage testosteron screener van Smith en collega's [98] is ook nuttig om androgene insufficiëntie betrouwbaar te ontdekken. Evenzo is ANDROTEST een gestructureerd interview voor de screening van androgeen insufficiëntie bij mannen met seksuele disfunctie [99]. Opgemerkt moet echter worden dat gevalideerde vragenlijsten niet in de plaats kunnen komen van een gedetailleerde anamnese en lichamelijk onderzoek [4,82,83]. Vragenlijsten zijn afzonderlijke en unieke aspecten van het "identificatie" -aspect van het nieuwe klinische paradigma. Sommige van de vragenlijsten zijn psychometrisch gevalideerd en onderscheiden en worden gebruikt voor de beoordeling van de resultaten.
3.1.3. Fysiek onderzoek
Een gefocust lichamelijk onderzoek inclusief endocrinologisch onderzoek moet bij elke patiënt worden uitgevoerd, vooral als de reactie op een PDE5-remmer niet robuust is. Androgeeninsufficiëntie wordt geassocieerd met kleine, minder strenge testes; verminderde baard- en lichaamshaargroei; dunner worden van de huid; een afname van vetvrije massa; een toename van lichaamsvet en afname van spiermassa en kracht; en de ontwikkeling van borstweefsel [82,83]. Kleine, minder stevige testes zijn consistent met hypergonadotroop hypogonadisme (primaire testiculaire insufficiëntie). Dit kenmerk is echter mogelijk niet het geval bij hypogonadothroof hypogonadisme.
3.1.4. Verplichte laboratoriumtests
In dit nieuwe klinische paradigma zijn laboratoriumtesten onderverdeeld in verplicht en optioneel bij mannen met zowel androgeendeficiëntie als ED. In deze sectie beschrijven we de verplichte laboratoriumtests (Fig 4).
3.1.4.1. testosteron
De diagnose van androgeeninsufficiëntie bij mannen is gebaseerd op een suggestief klinisch beeld en de biochemische demonstratie van androgeendeficiëntie. Abnormale totale testosteronwaarden [82,83] alleen zijn niet voldoende reden om therapie in te stellen. Bij mannen met minimale symptomen en duidelijk verlaagde testosteronwaarden (bijv. <200 ng / dl), dient een discussie met de patiënt te ontstaan over de risico's en voordelen van therapie. Opgemerkt moet worden dat de verschillende laboratoriumbereiken die momenteel als normaal worden beschouwd voor androgenen bij mannen niet altijd betrouwbaar zijn [82,83] en zijn op zijn best een benadering van de androgeenstatus. Ze houden geen rekening met het gelokaliseerde weefselspecifieke metabolisme van androgenen in bioactieve metabolieten (intracriene mechanismen) of verschillen in androgeengevoeligheid, waarbij de respons van doelorganen op een bepaalde androgeenconcentratie bij verschillende personen zal variëren [82,83].
Er is geen algemeen aanvaarde drempelwaarde voor totaal testosteron die ondubbelzinnig de toestand van androgeeninsufficiëntie definieert [64,86,100,101]. Aangezien de totale testosteronwaarden afnemen met de leeftijd en veranderen met het circadiane ritme, is de ideale tijd om het totale testosteron klinisch te meten in de vroege ochtend. Wegens verlies van pulsatiele hypothalamische functies bij veroudering, al vanaf 40 [100], bloedtesten kunnen op elk moment worden gemeten bij oudere mannen [82,83,102].
Totale testosteronmetingen kunnen misleidend zijn, omdat alleen ongebonden testosteron in cellen kan werken om genexpressie te reguleren. Bij normale mannen is 2% testosteron vrij (ongebonden), 30-60% is gebonden aan geslachtshormoon bindend globuline (SHBG) met hoge affiniteit en de rest is gebonden aan veel lagere aviditeit tegen albumine en andere eiwitten [103]. SHBG heeft een hogere affiniteit voor testosteron dan voor estradiol en veranderingen in SHBG verminderen of versterken het hormonale milieu. Dus reguleert SHBG voor een deel de androgeenfunctie en het is klinisch relevant in elke patiënt waarvan wordt vermoed dat hij androgeen-insufficiëntie heeft om zich bewust te zijn van de SHBG-waarde. Hoge waarden van SHBG verlagen het niet-gebonden fysiologisch beschikbare testosteron [82,83].
De zorgverlener moet bij alle patiënten gratis testosteron beoordelen. Er moet echter worden benadrukt dat verschillende analysetechnieken verschillende metingen kunnen opleveren. Op antilichamen gebaseerde, gratis testosteronbepalingen met een testosteron-analoog worden als onbetrouwbaar beschouwd. Evenwichtsdialyse, de gouden standaard, is meestal moeilijk en tijdrovend, en daarom niet op grote schaal klinisch [104]. Bioavailable testosteron meet vrije en albumine-gebonden fracties van testosteron, en is betrouwbaar en toegankelijk. Biologische beschikbare testosteronwaarden dalen met toenemende leeftijd, vooral als het totale testosteron daalt en de SHBG-waarden toenemen [82,83].
Een hedendaagse managementstrategie voor de zorgverlener is het bepalen van de totale testosteron (ng / dl), SHBG (nmol / l) en albumine (g / dl) concentraties. Deze waarden kunnen vervolgens worden gebruikt om vrij testosteron te bepalen met een rekenmachine [82,83,86] die beschikbaar is op de webpagina van ISSAM (www.issam.ch/freetesto.htm). Het gebruik van deze calculator is gratis en resulteert in waarden die goed correleren met vrij testosteron bepaald door evenwichtsdialyse. In de meeste gevallen van "gezonde" mannen kan worden aangenomen dat de albuminewaarde 4.3 g / dl is. Bij klinisch onderzoek of bij oudere mannen met een chronische aandoening is het echter raadzaam om de werkelijke albuminewaarde van het individu te bepalen. Een berekende vrije testosteronwaarde van minder dan 5 ng / dl wordt als abnormaal beschouwd. Wanneer de totale testosteronwaarde borderline is, zijn berekende vrije testosteronwaarden nuttig om androgeeninsufficiëntie te helpen bevestigen [105]. In studies met deze methode had 17.6% mannen met ED criteria voor androgeeninsufficiëntie [106]. Verder waren hypertensie, veroudering, afwezigheid van nachtelijke erecties en lage erectiele functiescores geassocieerd met laag berekende vrije testosteronspiegels [106].
3.1.4.2. Prostaat-specifiek antigeen
De toediening van androgeen is absoluut gecontra-indiceerd bij mannen met of vermoedelijk prostaatcarcinoom [82,83,86]. Bepaling van serum prostaatspecifiek antigeen ((PSA) [107,108] en digitaal rectaal onderzoek (DRE) zijn verplicht als basislijnmetingen voor de gezondheid van de prostaat vóór de behandeling met androgenen. Veel zorgverleners beschouwen een PSA van 0-2.5 ng / ml nu als laag en waarden hoger dan 2.6 tot 10 ng / ml als verhoogd. Zowel PSA- als DRE-onderzoeken moeten elke 3-6 mo voor het eerste 12-mo en daarna jaarlijks worden herhaald. Transrectale biopsie van de prostaat is geïndiceerd als de DRE of de PSA abnormaal zijn of als de PSA in een kalenderjaar 0.75 ng / ml verhoogt [107-110]. Als de PSA toeneemt tijdens androgeentherapie en de biopsie negatief is voor prostaatkanker, kan de androgeentherapie doorgaan met herhaalde PSA-testen en elke 3-6-mo DRE herhalen. Hoewel er geen bewijs is dat androgeentherapie prostaatkanker veroorzaakt, kan het een bestaande onderliggende prostaatkanker versnellen [107-110].
3.1.5. Optioneel laboratoriumtesten
3.1.5.1. dihydrotestosteron
Serum dihydrotestosteron (DHT) bepaling kan waardevol zijn, omdat voor sommige androgeenafhankelijke functies testosteron een prohormoon is dat perifeer is omgezet in DHT via het enzym 5-alfa-reductase. Supraphysiologische niveaus van DHT kunnen worden waargenomen na lokale toediening van testosterongel, wat geassocieerd is met acne en hoofdhaar haaruitval [111]. Het veronderstelde mechanisme houdt verband met de aanwezigheid van hoge concentraties 5-alfa-reductase-enzym in de huid en het veel grotere huidoppervlak van de testosteron-toepassing met behulp van de gels in vergelijking met de pleister. Succesvol beheer van bijwerkingen kan worden bereikt met lage doses 5-alfa-reductase-enzymremmers.
Subfysiologische niveaus van DHT kunnen optreden bij de medische behandeling van symptomen van lage urinewegen (LUTS) die klinisch gebruikmaken van 5-alfa-reductaseremmers en het circulatieniveau van DHT met maar liefst 80% [112]. De 5-alfa-reductaseremmers finasteride en dutasteride zijn naar verluidt geassocieerd met een groter risico op ED, ejaculatoire disfunctie en een verminderd libido in vergelijking met placebo [113,114]. In dierstudies resulteerde behandeling met finasteride in significant lagere DHT-spiegels en meervoudige ultrastructurele veranderingen van de tunica albuginea en penis erectiele weefsels [30]. Van DHT is ook aangetoond dat het een onafhankelijke hormonale voorspeller is van een verhoogde frequentie van orgasmen bij mannen [115].
3.1.5.2. prolactine
Hyperprolactinemie is een zeldzame oorzaak van androgeen insufficiëntie en ED [82,83]. Als een patiënt zich echter presenteert met tekenen en symptomen van verminderde seksuele interesse en gynaecomastie en biochemisch bewijs heeft van androgeeninsufficiëntie, wordt bepaling van serumprolactine aanbevolen [116]. Directe rol van prolactine in mannelijk libido is voorgesteld [117]. Hoewel zeldzaam, zijn verhoogde serum prolactinespiegels geassocieerd met potentieel hoge morbiditeitsaandoeningen en hypofysetumoren.
3.1.5.3. estradiol
Voor mannen die een exogene testosterontherapie ondergaan, kan bepaling van het serumestradiolgehalte van waarde zijn. Estradiol wordt gesynthetiseerd in mannen in perifere organen door het metabolisme van testosteron via het enzym aromatase. Bij oudere en zwaarlijvige mannen nemen estradiolwaarden in de loop van de tijd toe [118]. Basar en collega's [119] bestudeerde de relatie tussen de scores van de Aging Male Symptoms en serum sex steroid-niveaus en vond dat estradiolspiegels groter waren bij mannen met verouderende mannelijke symptomen. Omdat androgenen de voorlopers zijn van oestrogenen, zal toediening van exogeen testosteron resulteren in een potentiële toename van de oestradiolwaarden. Het opnemen van periodieke oestradiolwaarden bij mannen op exogene testosterontherapie is een goede medische praktijk. Van Estradiol is aangetoond dat het de secretie van luteïniserend hormoon (LH) bij mannen inhibiteert (de endogene synthese van testosteron vermindert) en de leversynthese van SHBG verhoogt (afname van vrij, niet-gebonden, fysiologisch beschikbaar testosteron) [82,83]. Hoge oestradiolwaarden worden beschouwd als nadelig voor de mannelijke seksuele functie. Estradiol-waarden bleken significant hoger te zijn bij ED-patiënten met veneus lek dan bij controles, wat de hypothese ondersteunt dat het oestradiolniveau de gladde spierfunctie van de penis [120].
3.1.5.4. dehydroepiandrosterone
De fysiologische rol van dehydroepiandrosteron (DHEA) en DHEA-sulfaat (DHEA-S) is niet goed onderzocht. DHEA kan betrokken zijn bij cognitieve, geheugen, metabole, vasculaire, immuun- en seksuele functies [121]. DHEA is een androgeenvoorloper geproduceerd door de bijnieren, die zijn effecten uitoefent via stroomafwaartse omzetting in testosteron en estradiol [122]. DHEA-tekortkomingen bij mannen zijn naar verluidt geassocieerd met verschillende medicijnen en endocriene, niet-hormonale en leeftijdsgerelateerde stoornissen (DHEA neemt vanaf de leeftijd 40 gestaag af). DHEA-S niveaus waren significant lager bij mannen met seksuele disfunctie, zoals bepaald door de International Index of Erectile Function (IIEF) score [119]. Patiënten met ED- en type 1-diabetes hadden een lager DHEA- en DHEA-S-gehalte in vergelijking met diabetici zonder ED [123]. Ook waren lage niveaus van DHEA en DHEA-S, maar niet vrij of totaal testosteron, sterk geassocieerd met ED. Geen goed ontworpen klinische onderzoeken hebben de rol van DHEA in deze functies bij de mens, of zelfs de veiligheid en werkzaamheid van DHEA-therapie [bewezen124]. In een kleine studie, Reiter en collega's [125] evalueerde de werkzaamheid van DHEA-vervanging in de behandeling van ED en vond dat deze geassocieerd was met hogere gemiddelde scores voor alle vijf domeinen van de IIEF zonder invloed op gemiddelde serumniveaus van PSA of testosteron.
3.1.5.5. Schildklier stimulerend hormoon
Het is aangetoond dat zowel hyperthyreoïdie als hypothyreoïdie de seksuele functie negatief beïnvloeden [126,127]. Het is waarschijnlijk dat androgeentherapie niet succesvol zou zijn totdat de schildklierfunctie genormaliseerd is. Bij het onderzoeken van de klinische en hormonale profielen van patiënten, wordt screening uitgevoerd door het verkrijgen van een bloedwaarde voor thyroïdstimulerend hormoon (TSH) voor primaire hypothyreoïdie. In verdachte gevallen van centrale hypothyreoïdie wordt serumvrij thyroxine (T4) als de beste indicator beschouwd [128]. Bij mannen die voor de eerste evaluatie en therapie van ED presenteerden, had 4.0% een verhoogde TSH [129].
3.1.5.6. Follikelstimulerend hormoon en LH
Bepaling van Serum LH en follikelstimulerend hormoon (FSH) kan ook van waarde zijn bij mannen met ED- en androgeeninsufficiëntie. Kennis van deze gonadotropinewaarden zal bepalen of de androgeen insufficiëntie te wijten is aan hypogonadotroop hypogonadisme versus hypergonadotroop hypogonadisme [82,83].
3.2. Step care 2: patiënt- en partneropleiding
De seksuele gezondheid van een partner kan worden beïnvloed door de seksuele disfunctie van de patiënt [130-134]. Dus, een essentieel onderdeel in het beheer van androgeen insufficiëntie en ED is geduldig en partner onderwijs dat op unieke wijze is afgestemd op individuele behoeften [4]. Educatieve onderwerpen omvatten een overzicht van relevante anatomie en fysiologie, relevante pathofysiologie, volledige openheid van risico's en voordelen, en gepaste bespreking van verwachtingen met betrekking tot de behandeling. Er worden inspanningen geleverd om de resultaten van de anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumtests om te zetten in begrijpelijke managementstrategieën in aanwezigheid van de patiënt en de partner, indien mogelijk, waarbij de voorkeuren van de patiënt en partner voor management gerespecteerd en in overweging worden genomen [4].
3.3. Step care 3: veranderende omkeerbare oorzaken
Zowel androgeen insufficiëntie als ED zijn mogelijk omkeerbaar als specifieke potentieel omkeerbare etiologische factoren kunnen worden aangepakt. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat gewichtsverlies de testosteronniveaus verbetert, waardoor de vetmassa en oestrogeenspiegels verminderen [135,136]. Wijziging kan van toepassing zijn op het veranderen van voorgeschreven of niet-voorgeschreven gebruik van geneesmiddelen en / of het veranderen van psychosociale factoren [4].
3.4. Staptraining 4: Hormonale en niet-hormonale farmacologische behandeling
Veilige en effectieve door de overheid goedgekeurde farmacologische middelen zijn beschikbaar om androgeen-insufficiëntie en ED afzonderlijk te behandelen. Farmacologische behandelingen worden voorgeschreven rekening houdend met de kosten en het gemak van toediening. Als er optionele testen op hormonaal bloed worden uitgevoerd en vermoedens voor abnormale hormonale bloedtesten worden vastgesteld, moeten overwegingen voor hormonale behandeling met de patiënt worden besproken. Hormonale middelen [82,83] omvatten testosteron, DHEA, clomifeencitraat, aromataseremmers, 5-alfa-reductaseremmers, dopamine-agonisten en schildkliertherapieën [82,83]. Voor androgeen insufficiëntie, androgeen toedieningssystemen, chronologisch vermeld, omvatten orale testosteron [137], intramusculaire depotinjecties [138], scrotale systemen voor transdermale pleister [139], niet-erfelijke huidtransdermale pleistersystemen [140], hydroalcoholic testosterone gels, [141,142], zelfklevende buccale tabletten [143], en recentelijk langwerkende intramusculaire depotinjecties [144]. Niet-hormonale behandelingen omvatten vaatverwijders zoals PDE5-remmers en intracavernosale / intraurethrale middelen [145]. Voordat een behandeling met androgeeninsufficiëntie wordt overwogen, moet een patiënt tekenen en symptomen en een biochemische bevestiging van androgeeninsufficiëntie vertonen, een PSA en een DRE die niet overeenkomt met prostaatkanker of een negatieve prostaatbiopsie, en een afwezige geschiedenis van borstkanker [82,83]. De patiënt moet ook voldoen aan de definitie van ED [4].
3.4.1. testosteron
Isidori en collega's [146] vastgesteld dat exogeen testosteron het aantal nachtelijke erecties en succesvolle intercourses, seksuele gedachten, scores van erectiele functie en algehele seksuele tevredenheid bij mannen met laag testosteron verbeterde, maar geen effect had op eugonadale mannen. Zij concludeerden dat het effect van testosteron in de loop van de tijd de neiging had af te nemen en geleidelijk kleiner werd met toenemende baseline T-niveaus en dat langetermijngegevens over de veiligheid niet beschikbaar waren [146]. Relatieve contra-indicaties die moeten worden overwogen, zijn onder meer verhoogde hematocriet, afwijkende leverfunctiestudies, LUTS en slaapapneu. Een zeldzame bijwerking is de vergroting van de prostaatgrootte, die kan worden voorkomen door de toediening van finasteride [147,148]. Er is ook gesuggereerd dat grote aantallen mannen met lage tot laag-normale testosteronspiegels baat zouden hebben bij het testen van testosteron wanneer ze geëvalueerd worden voor ED en dat testosterontherapie de respons van PDE5-remmers [70,71,73].
3.4.2. dehydroepiandrosterone
Veel mannen nemen DHEA zonder toezicht van een arts, omdat het zonder recept wordt verkocht. Saad en collega's [122] opgemerkt DHEA-suppletie had positieve effecten op het cardiovasculaire systeem, lichaamssamenstelling, botmineraaldichtheid, huid, centraal zenuwstelsel, het immuunsysteem en seksuele functie. Het gebruik van DHEA kan gerechtvaardigd zijn bij oudere mannen met periodieke evaluaties om de serumconcentraties in het fysiologische bereik te handhaven [149]. Recent bewijs suggereert dat DHEA een fysiologische rol speelt door interactie met specifieke membraanreceptoren op het endotheel [150].
3.4.3. Clomifeencitraat
Exogeen testosteron kan schadelijk zijn bij mannen met relatieve onvruchtbaarheid, omdat het gonadotropines onderdrukt [82,83]. Als alternatief verhoogt clomifeencitraat gonadotropines [133] en kan gunstig zijn wanneer de androgeen-insufficiëntie te wijten is aan hypogonadotroop hypogonadisme. Guay et al [152] en Shabsigh et al [153] toegediend off-label clomifeencitraat aan mannen met hypogonadotroop hypogonadisme en significante toenames gevonden in LH en vrij testosteron en verbeterde seksuele functie. Erectiele verbetering was lager bij mannen met veroudering, diabetes, hypertensie, coronaire hartziekte en meervoudig medicijngebruik. In een ander onderzoek verbeterde de seksuele functie bij ED-patiënten die clomifeen gebruikten in beperkte parameters bij jongere en gezondere ED-mannen [154].
3.4.4. Aromatase-remmers
Toediening van exogeen testosteron zal resulteren in verhoogde oestradiolwaarden door aromatisering. Anastrozol is een krachtige, zeer selectieve aromataseremmer zonder intrinsieke steroïde hormoonagonisten of antagonistische activiteiten [155]. In een recent onderzoek verhoogde de anastrozol toediening de serumbiobeschikbare en totale testosteronniveaus bij oudere mannen met mild hypogonadisme, terwijl estradiolspiegels normaal bleven [156]. De seksuele voordelen van aromataseremmertherapie werden gemeld in een casusrapport waarin het gebruik van een aromatase-remmer het testosterongehalte normaliseerde en het seksueel functioneren verbeterde, mogelijk door een centrale verandering in de testosteron / oestrogeenverhouding [157].
3.4.5. 5-alfa-reductaseremmers
Veelvoorkomende, schrijnende bijwerkingen van androgeentherapie zijn hirsutisme en acne [158]. De meest effectieve farmacologische therapie om DHT te verminderen is via remming van 5-alfa-reductase. Mechanische therapieën voor hirsutisme en actuele en systemische acnebehandelingen zijn ook beschikbaar.
3.4.6. Dopamine-agonisten
Van dopamine-agonisten is gemeld dat ze de seksuele functie verbeteren [159] op basis van onderzoek waaruit blijkt dat seksuele motivatie wordt gemoduleerd door een aantal neurotransmitters van het centrale zenuwstelsel en veranderingen in de receptor die gedeeltelijk worden veroorzaakt door de werking van geslachtssteroïden en door de centrale neurotransmitter dopamine. Dopamine-neurotransmittersystemen kunnen een cruciale bemiddelende rol spelen in de centrale regulatie van seksuele opwinding en opwinding, stemming en aan stimulansen gerelateerd seksueel gedrag, met name in de motivationele reacties op geconditioneerde externe stimuli [160-164]. Hoewel het gebruik ervan controversieel is, is er meer onderzoek nodig met dopamine-agonisten voor mannen met androgeen insufficiëntie en ED.
3.4.7. Schildklierhormonen
Als een patiënt met androgeen insufficiëntie en ED een gelijktijdige schildklierafwijking heeft, is het waarschijnlijk dat androgeentherapie niet succesvol zou zijn totdat de schildkliertoestand genormaliseerd was. Bij mannen met afwijkingen bij zowel de schildklierfunctie als de seksuele functie (verminderd seksueel verlangen, ED, voortijdige of vertraagde ejaculatie), resulteerde behandeling met methimazol (voor hyperthyreoïdie) of thyroxine (voor hypothyreoïdie) voor 8 wk zonder gelijktijdige PDE5-remmertherapie in een verbetering. in seksuele functie [126]. In dierstudies resulteerde hypothyreoïdie in autonome neuropathie en endotheliale disfunctie, die de afgifte of synthese van NO van nitrerge zenuwen en endotheel [127].
3.4.8. Fosfodiesteraseremmers
Orale PDE5-remmers zijn goedgekeurd voor on-demand toediening en zijn effectief in het faciliteren en verbeteren van erecties na seksuele stimulatie [145]. In een recente recensie [165], een synergistisch effect voor de behandeling met testosteron en de werkzaamheid van PDE5-remmertherapie bij mannen met androgeen-insufficiëntie en ED werd aangetoond. Bij patiënten met androgeen insufficiëntie, bij wie de behandeling met alleen testosteronsuppletie faalde, combineerde de gecombineerde behandeling met een PDE5-remmer en testosteron-gel de erectiele functie [72]. Evenzo hadden ouder wordende mannen met androgeen insufficiëntie die de eerstelijns orale PDE5-remmer niet hadden ondergaan en bij wie androgenen niet gecontra-indiceerd waren een verbeterde erectiele functie en kwaliteit van leven bij behandeling met een combinatie van testosteron en PDE5-remmers [74-76]. Deze bevindingen bieden klinische ondersteuning voor de experimentele kennis van het belang van androgenen bij het reguleren van de functie van glad spierweefsel. Van belang, aanhoudende verbetering in seksuele functie na toediening van 12 mo van PDE5-remmer toediening is in verband gebracht met verhoogde testosteron tot estradiol ratio, voornamelijk gerelateerd aan vermindering van oestradiolgehalten [166].
3.4.9. Follow-upstrategieën
Patiënten die een hormonale behandeling ondergaan voor androgeeninsufficiëntie en ED moeten op gezette tijden opnieuw worden beoordeeld om een optimale communicatie tussen patiënt en arts te verzekeren om de voortgang van de therapie en de seksuele, algemene medische en psychosociale status van de patiënt en partner te beoordelen [4]. Totaal XTUMX-3 mo testosteron, SHBG, albumine (indien van toepassing), PSA en DRE moeten worden uitgevoerd totdat de waarden stabiel zijn en binnen het juiste bereik vallen. Hematocriet en hemoglobuline, leverfunctietesten en botdichtheid en lipidenprofielevaluaties moeten jaarlijks worden gecontroleerd. Follow-up biedt ook de gelegenheid voor kritisch voortgezet onderwijs, waarbij aandacht wordt besteed aan eventuele zorgen van patiënten over de behandelingen, waaronder dosistitratie of verandering van medicatie. Bijwerkingen of bijwerkingen van geneesmiddelen dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden [82,83].
3.5. Step care 5: andere behandelingen
Mannen met androgeen insufficiëntie en ED kunnen mogelijk niet reageren op de eerder besproken interventies en moeten mogelijk overwegen dergelijke opties als een vacuüm-erectie-apparaat, intra-urethrale of intracavernosale toediening van alprostadil of andere vasoactieve stoffen, of chirurgische interventie met penisprothesen of reconstructieve chirurgie zoals penis revascularisatie [4].
4. Samenvatting, conclusies en toekomstige aanwijzingen
Androgeenafhankelijke mechanismen die genitale weefselmodellering bij volwassenen reguleren, zijn slecht gedefinieerd. Karakterisering van de moleculaire en cellulaire mechanismen waarmee androgenen de genitale weefselstructuur en -functie reguleren, zou aanzienlijke winst opleveren in kennis en inzicht in belangrijke pathogene processen. Deze mechanismen moeten worden onderzocht met behulp van gevestigde experimentele benaderingen om veranderingen in penishemodynamica, weefselstructuur en celspecifieke biomarkers te beoordelen. Dergelijke studies in diermodellen zouden een nieuwe onderzoekslijn in de geslachtsfysiologie initiëren en kunnen verdere wetenschappelijke redenen verschaffen voor het oordeelkundige gebruik van androgenen bij het beheer van mannelijke ED bij mannen met androgeen-insufficiëntie. In het licht van de overeenkomsten in systemische en penale vasculaire aandoeningen en de rol van adipogenese in het metabool syndroom, kan deze onderzoekslijn ook toekomstig werk aan de rol van androgenen in systemische metabole en vaatziekten stimuleren. Hoewel de NO / cGMP-route een sleutelrol speelt in erectiele fysiologie, is onze kennis van de stroomafwaartse gebeurtenissen die de genexpressie in de penis reguleren op zijn best rudimentair. Er zijn nieuwe benaderingen nodig om een beter begrip van het samenspel tussen PDE5-expressie en activering van de NO / cGMP-route te ontwikkelen. De effecten van androgenen op de cavernosale en dorsale zenuwen verdienen verder onderzoek en het definiëren van het effect van androgenen op de synthese en afgifte van neurotransmitters is van wetenschappelijke en klinische waarde. Ten slotte is het hermodelleren van weefsels op het niveau van vasculaire, trabeculaire en tunica albuginea van het allergrootste belang om de relatie tussen androgeendeficiëntie en veneuze lekkage te begrijpen, en het herstel ervan door androgeenbehandeling.
Zowel de condities van androgeen insufficiëntie als ED zijn zeer gangbare medische aandoeningen bij oudere mannen met bijbehorende meerdere risicofactoren. Goede klinische praktijk vereist het gebruik van geschikte step care-strategieën voor patiënt- en doelgericht management. De toekomst zal waarschijnlijk nieuwe fundamentele wetenschappelijke onderzoeken bevatten die zullen leiden tot nieuwe behandelingsstrategieën. Op deze manier kan het management op een meer veilige en effectieve manier worden toegediend aan de meerderheid van de getroffen patiënten (en partners). Het is duidelijk dat sommigen beweren dat er weinig of geen rol is weggelegd voor androgenen bij de behandeling van ED. Inderdaad, gezond scepticisme is gerechtvaardigd, maar men moet een open geest bewaren en het bewijs afwegen bij het maken van een dergelijk belangrijk wetenschappelijk oordeel. De opkomst van klinische gegevens uit goed doordachte studies moet de basis vormen voor evidence-based medicine. We moeten erkennen dat mensen meerdere wegen hebben om androgenen te genereren, niet alleen in de endocriene klieren, maar ook in de periferie. Opgemerkt moet worden dat een "achterdeur" biosyntheseroute voor de productie van 5α-DHT uit progesteron pas recent werd gerapporteerd [167]. Uiteindelijk is het gemeenschappelijke en bindende doel van zowel clinici als wetenschappers om een beter begrip te ontwikkelen van de rol van androgenen en erectiele functies in de menselijke gezondheid, en om de best mogelijke behandelingsstrategieën te kunnen bieden aan patiënten die lijden aan androgeentekort en ED.
Bericht om mee naar huis te nemen
Beide aandoeningen van androgeen insufficiëntie en ED zijn zeer gangbare medische aandoeningen bij oudere mannen met bijbehorende meerdere risicofactoren. Goede klinische praktijk vereist het gebruik van geschikte step care-strategieën voor patiënt- en doelgericht management. In de toekomst zullen waarschijnlijk nieuwe fundamentele wetenschappelijke onderzoeken plaatsvinden die zullen leiden tot nieuwe, veilige en effectieve behandelingsstrategieën. De opkomst van klinische gegevens uit goed doordachte studies moet de basis vormen voor evidence-based medicine. We moeten erkennen dat mensen meerdere wegen hebben om androgenen te genereren, niet alleen in de endocriene klieren, maar ook in de periferie. Uiteindelijk zijn de gemeenschappelijke en bindende doelen van zowel clinici als wetenschappers om een beter begrip te ontwikkelen van de rol van androgenen in de menselijke gezondheid en om de best mogelijke behandelingsstrategieën te kunnen bieden aan patiënten die lijden aan androgeendeficiënties.
voetnoten
openbaring
Dit werk werd ondersteund door subsidies van de National Institutes of Health. De auteurs hebben niets te onthullen.
Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.
;