Brain Norepinephrine herontdekt in verslavingsonderzoek (2008)

Biol Psychiatry. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC Jun 1, 2009.

Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:

PMCID: PMC2666333

NIHMSID: NIHMS51419

Men vermoedde al lang dat hersen-norepinefrine (NE) een belangrijke rol speelt bij verslaving, maar deze opvatting is de afgelopen jaren grotendeels overschaduwd door prominente aandacht voor andere hersensystemen die betrokken zijn bij verslaving zoals dopamine en glutamaat, en nog recenter orexin (1, 2). Nieuwe studies zijn echter begonnen deze tendens om te keren door overtuigend bewijs te leveren voor het belang van NE bij verslaving, zoals geïllustreerd door 2-artikelen in de huidige uitgave (Schank et al., Zachariou et al.).

Vroege studies naar NE en verslaving waren gericht op opiaten en opiatenontwenning. Opiaten remmen sterk de impulsactiviteit van NE-locus coeruleus (LC) -neuronen en activering van opiaat activeert deze cellen sterk, wat ertoe leidt dat LC een belangrijke rol speelt bij misbruik van opiaten. Letsels van LC of de projecties ervan hebben echter geen effect op fysieke of aversieve tekenen van acute opiaatontwenning (3, 4). Zeker, de sterk verhoogde activiteit van LC-neuronen tijdens ontwenning heeft consequenties voor het gedrag, maar die gevolgen blijven onduidelijk.

Recente studies hebben aangetoond dat NE-neuronen anders dan LC belangrijk zijn bij misbruik van opiaten. Bèta-adrenoceptorstimulatie in de bedkern van de stria-terminale (BNST) is dus van cruciaal belang voor de aversiteit van opiaatontwenning; deze NE is voornamelijk afkomstig van medullaire A1- en A2 NE-cellen, niet LC (4). Deze NE-input en -receptor in BNST bleek kritisch te zijn voor stress-geïnduceerde angst (5), wat suggereert dat de aversiteit van opiaatontwenning gerelateerd kan zijn aan door ontwenning geïnduceerde angst (zie figuur 1 illustrerende NE-invoer naar de BNST).

Figuur 1 

Schematische weergave van NE-projecties op de BNST in de hersenen van de rat en daaropvolgende outputs van de BNST naar andere regio's van het limbische systeem. In het geval van opioïdontwenning, verbetert de activering van NE-neuronen in de NTS- en A1-celgroepen de NE-afgifte in ...

Minder studies hebben de betrokkenheid van hersen-NE bij stimulantia misbruik onderzocht. Eén artikel in dit nummer breidt de analyse van NE en verslaving in misbruik van psychostimulanten uit en enkele van dezelfde thema's lijken op die voor misbruik van opiaten. Afgezien van zijn bekende belonende / versterkende effecten werkt acute cocaïne ook als een krachtig anxiogeen agens (6). Schank et al. (pag * van dit nummer) gebruikt de elegante, recent ontwikkelde dopamine-bèta-hydroxylase (DBH) knock-out muis om aan te tonen dat centraal NE nodig is voor dergelijke door cocaïne geïnduceerde angst. Dit diermodel mist het DBH-enzym, dat essentieel is voor het maken van NE uit dopamine. Met behulp van een standaard angsttest (verhoogd plus doolhof), ontdekten de onderzoekers dat knock-outs van DBH geen angstreactie op een acute cocaïne-injectie vertonen, terwijl wildtype muizen dat wel doen. Belangrijk is dat angst bij deze DBH-knockouts kon worden gered door toediening van DOPS, een verbinding die zonder DBH in NE kan worden omgezet en zonder dopaminegehalten te veranderen. In een ongebruikelijke maar sterke stap in een knock-out onderzoek bevestigden de onderzoekers vervolgens de bovenstaande resultaten met farmacologische manipulaties bij wildtype muizen, wat aantoont dat de DBH-remmer disulfiram, of de bèta-adrenoceptorantagonist propranolol, maar geen alfa1 of alpha2 adrenoceptorantagonisten, een vergelijkbaar gedragsresultaat. Deze onderzoeken geven dus aan dat anxiogene effecten van cocaïne, althans gedeeltelijk, te danken zijn aan NE die werkt bij bèta-adrenoceptoren. Deze resultaten komen overeen met veel eerdere bevindingen die verhoogde hersen-NE met angst associëren. Belangrijk is dat deze resultaten ook lijken op bevindingen die verhoogde angst tijdens ontwenning van opiaat of cocaïne afhankelijk zijn van bèta-receptorstimulatie (7). Zoals de auteurs opmerken, kan deze door ontwenning geïnduceerde angst een punt zijn waarop hun bevindingen het meest relevant zijn voor klinische behandeling. Omdat het vermijden van ontwenningsverschijnselen een aanjager is van terugval tijdens onthouding, kunnen behandelingen die NE-gerelateerde angst beperken de onthouding verlengen en de terugval verminderen. Deze conclusie komt overeen met eerdere bevindingen dat stress-geïnduceerde herstel van het zoeken naar cocaïne ook wordt geblokkeerd door bèta-adrenerge receptor antagonistische behandelingen (8).

Deze relatie tussen de angst voor acute cocaïne en de terugtrekking van cocaïne is in eerste instantie enigszins paradoxaal - waarom zou acute cocaïne een reactie produceren die lijkt op een reactie op het terugtrekken van cocaïne? Het bepalen van de cellulaire substraten van deze noradrenergisch gemedieerde angstreacties zal belangrijk werk voor de toekomst zijn. Wat het cellulaire mechanisme ook is dat aan deze angstreacties ten grondslag ligt, ze zijn van belang omdat ze een ander paradoxaal probleem illustreren dat mogelijk inzicht biedt in belangrijke aspecten van cocaïnegebruik. Dat wil zeggen dat acute cocaïne, naast de hedonistische en versterkende acties, angst veroorzaakt, dat wil zeggen een terugtrekkingachtige reactie. De wens om terugtrekking-geassocieerde angst te vermijden kan dan leiden tot cocaïne verlangen en inname, het genereren van extra angst en opnieuw geassocieerd verlangen. Vergelijkbare angsten die worden veroorzaakt door acute cocaïne- en cocaïneontwenning kunnen dus een positieve feedbackcyclus opleveren die ten grondslag kan liggen aan enkele van de meer verraderlijke en klinisch belangrijke aspecten van cocaïnemisbruik. Dit suggereert dat het behandelen van NE-gestuurde angst geassocieerd met acute cocaïne- en cocaïneontwenning klinisch gunstig kan zijn.

Een opmerkelijke vraag in dit onderzoek is waar NE optreedt om angst- of stressgerelateerde reacties op cocaïne te veroorzaken. Eerder werk geeft aan dat de uitgebreide amygdala een goede mogelijkheid is, met name BNST. Delfs et al (4) toonde aan dat bèta-adrenoceptorstimulatie in BNST van cruciaal belang is voor de aversiteit van acute opiaatontwenning, en de bijbehorende bron van NE is medullaire A1- en A2-neuronen. Latere studies toonden aan dat deze zelfde route noodzakelijk is voor stress-geïnduceerde herstel van cocaïne- of opiaatonderzoek (9). Zoals hierboven vermeld, is deze zelfde route ook sterk geassocieerd met stress-geïnduceerde angstreacties (5). Medullaire NE-projecties in de verlengde amygdala zijn dus belangrijk betrokken bij deze angst / stressreacties die verband houden met terugval van het medicijn. Een belangrijke uitbreiding van de Schank et al-studie zou zijn om te bepalen of deze route ook betrokken is bij de anxiogene effecten van acute cocaïne; een dergelijke bevinding zou bovendien verbanden leggen tussen angst geassocieerd met acute cocaïne en terugtrekking, en onderzoek richten op verdere opheldering van mechanismen en behandelingen voor deze angstreacties.

Zoals hierboven opgemerkt, is een belangrijk onopgelost probleem hoe cocaïne en opioïden veranderingen in NE-neuronen produceren om geassocieerde gedragsreacties op stress en angst te veranderen. Stress en angst hebben een welomschreven en brede associatie met drugsverslaving, variërend van het terugdringen van terugval tot een kwetsbaarheidsfactor bij het ontwikkelen van verslaving. Daarom heeft het begrijpen van de moleculaire aanpassingen die door verslavende drugs in NE-neuronen worden geproduceerd, het potentieel om moleculaire doelen te onthullen voor het ontwikkelen van therapieën om verslaving te beheersen. In dit deel neemt de paper van Zachariou et al (*) een belangrijke stap in deze richting. Gebaseerd op de gevestigde relatie tussen veranderingen in adenylylcyclase (AC) activiteit, NE neuronale activiteit en het chronische morfine-geïnduceerde onthoudingssyndroom, gebruikten deze auteurs muizen met genetische deleties in twee van de drie AC isovormen die worden geactiveerd door calcium / calmodulin, AC1 en AC8. Bovendien werd een muis onderzocht die een dubbele verwijdering van AC1 en AC8 ondersteunde. Hoewel bevindingen met de AC1 + AC8 knock-out muizen (KO) deels werden vertroebeld door compensatoire veranderingen, produceerde een enkele deletie van elk isozym een ​​consistent fenotype dat relatief resistent was tegen de effecten van chronische morfine, waaronder verminderde naloxon-geprecipiteerde gedragstherapie en verminderde potentiatie van basale stooksnelheden en door forskolin geïnduceerd afvuren van LC NE-neuronen. Verder was de ontwikkeling van tolerantie in LC-neuronen tegen remming door mu-opioïden verzwakt in de AC1- en AC8 KO-muizen. Belangrijk is dat het acute analgetische effect van morfine en de ontwikkeling van tolerantie voor door morfine geïnduceerde analgesie intact waren in alle drie de KO-genotypes. Deze gegevens bevestigen op een mooie manier de rol van AC bij het reguleren van het door morfine geïnduceerde onthoudingssyndroom en de associatie tussen AC-activiteit en morfineontwenning.

Misschien wel het belangrijkste aspect van de Zachariou et al. is in het maken van de eerste poging om genexpressiepatronen in de LC te screenen op mogelijke correlaten van terugtrekking van morfine. Dit is een ontmoedigende taak om vele redenen, waaronder de heterogeniteit van weefsel en individuele gedrag. Vergelijking van het profiel van door morfine geïnduceerde veranderingen in genexpressie tussen genotypen die verschillende fenotypische gedrags- en elektrofysiologische responsen op chronische morfine vertonen, zou echter de identificatie van door morfine geïnduceerde veranderingen geassocieerd met onthouding mogelijk maken. Helaas onthulde deze eerste dappere poging tot dergelijke brede genetische profilering van LC-neuronen interessante verschillen tussen de genotypes, waarvan vele in overeenstemming waren met de verwachtingen op basis van eerdere studies, maar het onthulde geen klein aantal duidelijke kandidaten om zich in de toekomst te richten studies. Achteraf bezien is het misschien overdreven optimistisch om te verwachten dat zelfs de indrukwekkende database die in dit rapport wordt gegenereerd voldoende informatie bevat om kritische gemeenschappelijke factoren te identificeren die een complex gedrag reguleren zoals opiatenontwenning; vooral gezien het feit dat het gebruikte genetische model een constitutieve deletie was van het gen dat codeert voor een AC-isozym en dat de deletie in de hersenen plaatsvond en niet specifiek was voor de LC. De oplossing is natuurlijk dat dit rapport een belangrijke eerste stap is in toekomstige studies met behulp van aanvullende genetische benaderingen om componenten van het genoom verder te isoleren en te evalueren die het ontwenningsfenotype veroorzaakt door chronische opioïden sterk kunnen reguleren.

voetnoten

Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.

Financiële onthullingen - Beide auteurs rapporteerden geen biomedische financiële belangen of potentiële belangenconflicten.

Referenties

1. Weinshenker D, Schroeder JP. There and Back Again: A Tale of Norepinephrine and Drug Addiction. Neuropsychopharmacology. 2006, 32: 1433-1451. [PubMed]
2. Harris G, Aston-Jones G. Opwinding en beloning: een dichotomie in orexine-functie. Trends Neurosci. 2006, 29: 571-577. [PubMed]
3. Christie MJ, Williams JT, Osborne PB, Bellchambers CE. Waar is de locus in Opioid-opname? Trends Pharmacol Sci. 1997, 18: 134-140. [PubMed]
4. Delfs J, Zhu Y, Druhan J, Aston-Jones G. Noradrenaline in de ventrale voorhersenen is van cruciaal belang voor opiaatontwenning-geïnduceerde aversie. Natuur. 2000, 403: 430-434. [PubMed]
5. Cecchi M, Khoshbouei H, Javors M, Morilak DA. Modulerende effecten van norepinephrine in de laterale bedkern van de stria-terminus op gedrags- en neuroendocriene reacties op acute stress. Neuroscience. 2002, 112: 13-21. [PubMed]
6. Paine TA, Jackman SL, Olmstead MC. Door cocaïne veroorzaakte angst: verlichting door diazepam, maar niet door buspiron, dimenhydrinaat of difenhydramine. Gedrag Pharmacol. 2002, 13: 511-523. [PubMed]
7. Harris G, Aston-Jones G. Beta-adrenerge antagonisten verzachten ontwenningsangst bij cocaïne en morfine-afhankelijke ratten. Psychopharmacology. 1993, 113: 131-136. [PubMed]
8. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Blokkade van stress-geïnduceerde, maar niet door cocaïne geïnduceerde herstel door infusie van noradrenerge antagonisten in de bed-kern van de Stria Terminalis of de centrale kern van de Amygdala. J Neurosci. 2002, 22: 5713-5718. [PubMed]
9. Shaham Y, Highfield D, Delfs J, Leung S, Stewart J. Clonidine blokkeert door stress geïnduceerd herstel van het zoeken naar heroïne bij ratten: een effect dat onafhankelijk is van locus coeruleus noradrenergische neuronen. Eur J Neurosci. 2000, 12: 292-302. [PubMed]
10. Aston-Jones G, Delfs J, Druhan J, Zhu Y. De bedkern van de stria-terminis: een doelwitplaats voor noradrenerge acties bij opiatenontwenning. In: McGinty J, redacteur. Oprukken van de Ventral Striatum naar de Extended Amygdala: implicaties voor neuropsychiatrie en drugsmisbruik. New York Academy of Sciences; New York: 1999. pp. 486-498. [PubMed]