Hippocampus, amygdala en stress: interactiesystemen die de vatbaarheid voor verslaving beïnvloeden (2011)

Ga naar:

Abstract

Onderzoek naar de pathofysiologie van drugsmisbruik richtte zich traditioneel op het dopaminerge beloningssysteem bij de ontwikkeling van verslaving, met een bijzondere nadruk op de neurale veranderingen in beloningsgevoelige regio's die worden geïnduceerd tijdens verslaving, terugval en onthouding _{^{1, 2}}. Herhaaldelijke toediening van drugs van misbruik wordt verondersteld een pathologische reactie op te wekken in het neurale circuit dat betrokken is bij het verwerken van natuurlijke beloningen, en de mechanismen die ten grondslag liggen aan deze allostatische veranderingen zijn een onderwerp van uitgebreid onderzoek geweest _³. Het mesolimbische systeem dat gedeeltelijk wordt gevormd door het ventrale tegmentale gebied (VTA) en de nucleus accumbens (NAc) is een integraal onderdeel van het beloningscircuit van de hersenen. Mesolimbic dopamine is betrokken bij de verwerking van natuurlijke en drugsgerelateerde beloningen, bemiddelt de hedonistische aspecten van belonende stimuli _⁴en fungeert als een lerend signaal voor gedragsversterking _⁵. Er is een model voorgesteld voor hersenveranderingen die optreden tijdens de ontwikkeling van verslaving die de aanhoudende kwetsbaarheid voor terugval verklaart, zelfs lang nadat het innemen van geneesmiddelen is gestopt. Inderdaad, geneesmiddel-geïnduceerde modificaties in synaptische plasticiteit in het mesolimbische systeem, in het bijzonder de VTA en het NAc, en de mogelijke rol van dopaminereceptoren bij de ontwikkeling van deze neuroadaptaties, zijn de focus geweest van verschillende onderzoeken. De modulatie van excitatory synaptische transmissie in de limbische gebieden tijdens en na blootstelling aan drugs is aangetoond een belangrijke rol te spelen bij terugval en herstel van het geneesmiddel. _¹. Dus morfologische en synaptische veranderingen van verschillende neuronale celtypen in de limbische gebieden van de hersenen kunnen verantwoordelijk zijn voor langdurige gedragsafhankelijkheid van plasticiteit _⁶. Het is nu goed ingeburgerd dat de moeilijkste fase in de behandeling van drugsverslaving niet de terugtrekking van het medicijn is, maar het voorkomen van terugval _{^{7, 8}}. Terugval naar drugsverslaving wordt meestal geassocieerd met verlangen dat gepaard gaat met drugszoekend gedrag. Er is gesuggereerd dat verslaafden zelfs na weken, zo niet maanden van terugtrekking, gevoelig worden voor drugsgerelateerde omgevingsfragmenten die fungeren als externe stimuli voor hunkeren naar _^9-11.

Een van de vele factoren waarvan bekend is dat ze bijdragen aan terugval naar drugsgebruik is stress. Inderdaad, talrijke klinische en dierstudies hebben een overheersende rol van stress in drugsmisbruik en terugval getoond _¹². De onderliggende mechanismen van deze relatie blijven echter onduidelijk. Stress- en psychostimulantia zijn kruisgevoelig, met stress die leidt tot een verhoogde respons op psychostimulanten en omgekeerd. Een veel voorkomend kenmerk dat stress- en drugsensibilisatie delen is hun sterke afhankelijkheid van context. Inderdaad, dieren blootgesteld aan een stressor in een specifieke context vertonen gedragsveranderingen in dezelfde context _{^{13, 14}}en psychostimulant-sensitisatie is groter wanneer de dieren worden getest in dezelfde omgeving als waarin het medicijn is toegediend _{^{15, 16}}. Een regio die betrokken is in context-afhankelijke processen is het ventrale subiculum van de hippocampus (vSub). De vSub is betrokken bij contextafhankelijke angstconditionering _¹⁷ evenals andere context-gerelateerde processen _^18-20. De vSub is ook een sleutelstructuur in stress-gerelateerde fysiologische respons _²¹ en hyperdopaminerge reactie op amfetamine _{^{22, 23}}. Een andere belangrijke structuur gerelateerd aan stress is de basolaterale amygdala (BLA). Neuronale activiteit in de amygdala wordt sterk beïnvloed door acute stressoren, chronische stressblootstelling en geconditioneerde aversieve stimuli _{^{24, 25}}. Synaptische plasticiteit in de amygdala wordt ook beïnvloed door blootstelling aan stress _²⁶. Belangrijk is dat de BLA ook betrokken is bij terugval van het medicijn, in het bijzonder door de invloeden van stress op drugsgerelateerd geheugen te integreren _²⁷. Bovendien biedt de BLA een krachtige invoer voor de vSub _²⁸. De huidige review zal zich richten op die twee belangrijkste afferenten van het NAc en hun mogelijke rol beschrijven in terugval van drugs, het zoeken naar drugs en hun relatie tot stress.

Het dopamine-beloningssysteem

Het is nu algemeen bekend dat mesolimbische dopaminerge neuronen verschillende werktoestanden hebben. Dopaminerge neuronen kunnen in twee groepen worden verdeeld op basis van hun activiteit: spontaan actief, overeenkomend met de populatieactiviteit van DA-neuronen en inactieve neuronen _²⁹. Van de DA neuronen die spontaan vuren, wordt waargenomen dat het schietpatroon bestaat in twee activiteitspatronen: een langzaam, onregelmatig "tonisch" vurenpatroon en een barstend "fasisch" patroon _{^{30, 31}}. Het barstende vuurpatroon wordt geactiveerd door externe beloningsgerelateerde stimuli bij wakkere dieren, of door stimulatie van afferenten _{^{5, 22}}. Een van de belangrijkste efferenten van het mesolimbische DA-systeem is het NAc. Aldus zal onregelmatige schietactiviteit de tonische DA-niveaus in de NAc moduleren, terwijl burst-vurenpatroon een grote fasische, voorbijgaande piek van dopamine in de synaps medieert. _³². Deze twee bakpatronen worden geïnduceerd door verschillende soorten afferenten van de VTA. De barstende vuuractiviteit wordt aangedreven door glutamaatafgifte in de VTA door het pedunculopontine tegmentum (PPTg) _{^{32, 33}}, terwijl het afvuren van de populatie die de tonische afgifte van dopamine medieert, wordt geïnduceerd door activering van een indirecte route bestaande uit de vSub-NAc-ventrale pallidum-VTA (Figuur 1). Deze weg is bevestigd door het vermogen van kynurenic acid geïnjecteerd in het NAc en lokale injectie van muscimol / baclofen (specifieke agonisten van GABA_{A / B} receptoren) in het ventrale pallidum om de effecten van vSub-activering op DA-neuronstralen te blokkeren _³². Interessant is dat aangetoond is dat deze twee afvuurpatronen synergetisch werken om een ​​gepaste gedragsreactie te induceren. We hebben dus aangetoond dat het aantal DA-neuronen dat vuurt spontaan bepaalt hoeveel cellen in burst-bursts kunnen worden gedreven _²². Daarom verhogen stimuli die vSub-activiteit verhogen de amplitude van de respons van het DA-systeem op een bepaalde fasische gebeurtenis.

 

Figuur 1

Dopaminerge neuronen uit het ventrale tegmentale gebied (VTA) vertonen twee afvuurpatronen die worden gereguleerd door verschillende paden. Het fasische burst-afvuurpatroon wordt geïnduceerd door directe excitatoire ingangen (rode pijlen) van het peducunlopontine tegmentum (PPTg) naar de ...

Het ventrale submiculum en stress / medicijn recidief

De vSub is de primaire output van de hippocampus en verzendt projecties naar veel limbisch gerelateerde regio's, met name het NAc _³⁴. De vSub is betrokken bij verschillende contextafhankelijke processen zoals angstconditionering _{^{17, 19}}, uitsterven _³⁵, sensibilisatie van geneesmiddelen _¹² en stress _³⁶.

Studies hebben aangetoond dat vSub-inactivatie het door cocaïne en cue geïnduceerde herstel vermindert, wat het belang van de vSub in drugzoekgedrag onderstreept _³⁷. Drugssensibilisatie is voorgesteld om het verlangen naar drugs te modelleren dat optreedt tijdens het verslavingsproces _³⁸ en kan een belangrijke rol spelen bij re-integratie en terugval bij drugsverslagende onderwerpen. Het is namelijk bekend dat de context een grote rol speelt in de recidive tegen het gedrag van drugsgebruikers _³⁷. Sensibilisatie van geneesmiddelen wordt beschreven als de herhaalde toediening van psychostimulantia, zoals cocaïne of amfetamine, wat resulteert in een verhoogde respons op een daaropvolgende toediening van een enkel medicijn _³⁹. Deze gedragssensibilisatie is vergeleken met de toegenomen drang naar drugs waargenomen bij drugsgebruikers _³⁸. Gedragssensibilisatie voor amfetamine is, tenminste gedeeltelijk, te wijten aan een verhoogde mesolimbische DA-neuronaandrijving, die afhankelijk is van de vSub-NAc-route. Inactivatie van de vSub in amfetamine-gesensibiliseerde ratten herstelt de activiteit van de DA-populatie naar basale niveaus en elimineert de gedrags-hyperresponsiviteit voor amfetamine _²³. Bovendien induceert cocaïne-sensitisatie op lange termijn potentie in de vSub-NAc-route afhankelijk van activatie van D1-receptoren _⁴⁰. Al deze studies ondersteunen een substantiële rol van de vSub bij sensibilisatie van geneesmiddelen.

Drugs van misbruik betrekken soortgelijke hersengebieden als degenen die betrokken zijn bij de reactie op stress. Stress kan worden gedefinieerd als een bedreiging voor het behoud van de homeostatische balans en de stressreactie die adaptieve veranderingen induceert die worden gemoduleerd door omgevingsfactoren _⁴¹. Veel studies hebben een toenemende rol van de vSub in verschillende stressreacties laten zien _⁴². Dus, hippocampale laesie is gekoppeld aan verhoogde plasmaspiegels van het adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en corticosteron onder stressoromstandigheden _⁴³en een verlaagde stressdrempel bij dieren _⁴⁴. Een van de belangrijkste stressreacties van de vSub is om via multisynaptische routes de respons van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) -as te verminderen _⁴⁵. Bovendien is aangetoond dat andere limbisch systeem-geassocieerde regio's, zoals de prefrontale cortex, de amygdala en de NAc, de HPA-as reguleren _⁴⁵. Dit suggereert dat limbische informatie de activiteit van de homeostatische systemen kan beïnvloeden en disfunctionele stressintegratie kan ontregeling in dit circuit met zich meebrengen.

Het locus coeruleus-norepinephrine (LC-NE) -systeem is een van de belangrijkste systemen die betrokken zijn bij stress. In feite is aangetoond dat corticotropine-afgevende factor, een hormoon dat ACTH vrijgeeft tijdens stress, het LC-NE-systeem activeert als reactie op specifieke uitdagingen. _⁴⁶. Dus, in vivo _⁴⁷ en in vitro _⁴⁸ studies hebben aangetoond dat toediening van CRF een toename in LC-brandsnelheid veroorzaakte gelijktijdig met een toename in NE-efflux _⁴⁷. De vSub ontvangt een prominente NE-innervatie van de LC _⁴⁹en NE kan een activatie van vSub-neuronen produceren _⁵⁰. Bij ratten wordt beschreven dat de vSub de hoogste dichtheid aan bèta-adrenerge receptoren heeft in de hippocampusformatie _⁵¹. Aldus kan activering van beta-adrenerge receptoren door NE-afgifte in de vSub een sterk modulerend effect induceren door de responsen op glutamaterge afferente invoer naar de vSub te verhogen _{^{52, 53}}.

Stress en drugsmisbruik delen veel gemeenschappelijke kenmerken; in het bijzonder het vermogen om dopamine te induceren evenals norepinefrine-afgifte in limbische gebieden _⁵⁴ en hun sterke associatie met context, implicerend de vSub. Bovendien is stress kruisgevoelig met psychostimulantia. Een dier dat wordt blootgesteld aan een stressor zal dus een verhoogde gevoeligheid voor amfetamine vertonen als het wordt blootgesteld aan een latere toediening van het medicijn en vice versa _¹⁶. We hebben aangetoond dat acute stress veroorzaakt door een2h-terugdringende stressprotocol een toename van de populatieactiviteit in de VTA induceerde en dat deze toename wordt omgekeerd door infusie van de natriumkanaalremmer tetrodotoxine (TTX) in de vSub _⁵⁵. Het 2hr-beveiligingsprotocol dat in de vorige studie werd gebruikt, is beschreven om gedragssensibilisatie voor amfetamine te veroorzaken. _⁵⁶. Aldus vindt de verhoogde VTA-populatie-activiteit plaats in combinatie met een gesensibiliseerde gedragsreactie op amfetamine; een reactie die ook wordt omgekeerd door vSub-inactivatie _⁵⁵.

Samengevat tonen deze gegevens aan dat de DA-hyperactiviteit beschreven na een blootstelling aan stress of psychostimulant sensibilisatie het gevolg is van een toename van het tonische afvuren van VTA DA-neuronen en afhankelijk is van hyperactiviteit in de vSub-NAc-route. Activering van de vSub door norepinephrine zou een mogelijk mechanisme kunnen zijn dat ten grondslag ligt aan de hyperactiviteit in de vSub efferente route naar het NAc.

Norepinephrine en stress / medicijn recidief

Norepinephrine (NE) is een van de meest voorkomende neurotransmitters in de hersenen en speelt een belangrijke rol bij selectieve aandacht _⁵⁷ algemene opwinding _⁵⁸en stress_{^{59, 60}}. Het norepinefrine systeem vindt zijn oorsprong voornamelijk in de locus coeruleus en heeft, zoals hierboven beschreven, een centrale rol in de respons op stressoren. Aldus zal een groot aantal verschillende stressoren de schietactiviteit van LC-neuronen vergroten _⁶¹ evenals verhoging van de omzet van NE in veel projectiegebieden van de LC _⁶². De rol van NE in drugsmisbruik is lang verwaarloosd, aangezien het dopamine-beloningssysteem centraal staat in de meeste onderzoeken op dit gebied. Desalniettemin wordt gerapporteerd dat de afgifte van NE invloed heeft op het herstel van drugszoekgedrag _⁶³. Zo is aangetoond dat het LC-NE-systeem wordt geactiveerd tijdens het stoppen met geneesmiddelen _⁶⁴ en er is gesuggereerd dat een deel van de versterkende eigenschappen van de verslavende drug morfine gedeeltelijk voortkomt uit het vermogen ervan om stress-geïnduceerde NE-afgifte en de angst geassocieerd met deze versie te verminderen _⁶⁵. Bovendien hebben farmacologische studies met alfa2 adrenerge autoreceptoragonisten de rol van NE in stress-geïnduceerde herstel van het zoeken naar _⁶⁶en alfa-2adrenergische antagonisten induceren een toename van dopamine-afhankelijke locomotorische activiteit _⁶⁷.

Naast het direct activeren van het LC-NE-systeem, kunnen stressors andere structuren activeren die naar de LC projecteren, zoals de BLA. Belangrijk is dat de BLA een structuur is die een belangrijke rol speelt in de emotionele component van de stressrespons _⁶⁸. Aldus induceren stressvolle stimuli zoals voetschok of staartknijpen activering van de amygdala _{^{69, 70}}. Bovendien wordt synaptische plasticiteit binnen de amygdala ook beïnvloed door verschillende stressoren _{^{24, 26}}. Bovendien induceerden chronische, evenals acute, stressoren een toename van de activiteit van BLA-neuronen _⁷¹. De modulatie van LC neuronactiviteit door de BLA is echter indirect, via activering van de centrale kern van de amygdala (CeA) en de bedkern van de stria-terminale (BNST) die de afgifte van CRF in de dendritrische perico-erreuze regio's zal induceren _⁷². De BLA zendt dus exciterende ingangen naar de CeA _⁷⁰, een structuur die vervolgens het LC-NE-systeem activeert door CRF vrij te geven _⁴⁸. De relatie tussen het LC-NE-systeem en de BLA is wederzijds. Dus, naast het verzenden van een indirecte projectie naar de LC, ontvangt de BLA directe afferente projecties van de locus coeruleus en de NE-afgifte door de LC moduleert de activiteit van BLA-neuronen door alfa- en bèta-adrenerge receptoren _⁷³ (Figuur 2).

 

Figuur 2

Het effect van stressoren wordt verondersteld te werken via de versterking van de ventrale subiculum (vSub) -nucleus accumbens (NAc) -route, waardoor een toename van de populatieactiviteit van dopaminerge neuronen van het ventrale tegmentale gebied (VTA) wordt geïnduceerd. De toegenomen ...

De BLA speelt ook een belangrijke rol bij terugval naar drugszoekend gedrag, omdat inactivatie van deze kern de geconditioneerde herstelling beïnvloedt zonder het effect van medicijntoediening te moduleren _⁷⁴. Bovendien heeft een onderzoek naar loskoppeling aangetoond dat er een sterke interactie bestaat tussen het dopaminerge systeem en het BLA-inducerende cue-evoked firing van neuronen uit het NAc die beloningzoekend gedrag zullen bevorderen _⁷⁵.

Van input van de BLA en de vSub is beschreven dat ze op dezelfde NAc-neuronen convergeren _²⁸. Wederzijdse verbindingen tussen de BLA en de vSub zijn ook beschreven _²⁸ suggererend dat BLA en vSub met elkaar kunnen communiceren onafhankelijk van hun connectiviteit in het NAc. Zoals hierboven vermeld, wordt voorgesteld dat de vSub de effecten van stress medieert via de vSub-NAc-route. Bovendien ontvangt de vSub talrijke inputs van stress-gerelateerde regio's zoals het LC-NE-systeem, evenals de BLA _²⁸. We hebben onlangs gevonden dat stimulering van het LC-NE-systeem en de BLA vSub-neuronale activiteit activeren _⁵⁰en zowel acute als chronische stressoren veroorzaken een toename van activiteit in die twee inputs _{^{24, 76}}. Eén hypothese die ten grondslag ligt aan sensibilisatie van geneesmiddelen en de modulatie ervan door stressfactoren kan dus de activering van de vSub-NAc-route door het LC-NE-systeem en / of de BLA inhouden, leidend tot een toename in DA-populatieactiviteit, die de verhoogde gedragsrespons op psychostimulantia medieert .

Conclusie

Terugval naar drugszoekend gedrag hangt af van een complexe reeks factoren: omgevingscontext waarbij de vSub wordt betrokken, cue-geïnduceerde herstelwerkzaamheden waarbij de BLA is betrokken en stressvolle gebeurtenissen die een wijdverbreid neuraal circuit activeren, inclusief de vSub en BLA. Stressvolle gebeurtenissen en drugsmisbruik hebben veel voorkomende substraten. Beide veroorzaken sensitisatie, wat een contextafhankelijke gebeurtenis is die hyperactivering van het mesolimbische DA-systeem met zich meebrengt. De vSub is een centrale structuur die een belangrijke rol speelt bij het coördineren van de reactie op stressvolle gebeurtenissen en bij het zoeken naar drugs. We hebben laten weten dat de vSub, in het bijzonder de vSub-NAc-route, verantwoordelijk is voor de hyperactiviteit van het DA-systeem als reactie op een stressor en gevoeligheid voor geneesmiddelen. Deze structuur ontvangt twee belangrijke inputs waarvan bekend is dat ze worden geactiveerd door verschillende stressoren en die betrokken zijn bij het zoeken naar drugs: het LC-NE-systeem en de BLA.

Om beter te begrijpen hoe het toedienen van medicijnen geneesmiddelterugval en drugszoekend gedrag kan induceren, is het belangrijk om de pathofysiologische veranderingen die plaatsvinden in het stress-vSub-limbische systeemcircuit te bestuderen. Dergelijke informatie is belangrijk bij het begeleiden van toekomstige farmacotherapie en behandeling voor verslaving, via farmacologische interventie in een of meerdere structuren van deze schakeling, zoals de vSub of de BLA.

Referenties