Proc Natl Acad Sci US A. 2010 Februari 2; 107(5): 2265-2270.
Abstract
Hoewel er een uitgebreide hoeveelheid bekend is over specifieke sensorische en motorische functies van de hersenen van vertebraten, wordt er minder begrepen over de regulatie van globale hersentoestanden. We hebben onlangs voorgesteld dat een functie die gegeneraliseerde opwinding (Ag) wordt genoemd, de meest elementaire drijvende kracht in het zenuwstelsel is, verantwoordelijk voor de initiële activering van alle gedragsreacties. Een dier met verhoogde algemene opwinding van het centrale zenuwstelsel wordt gekenmerkt door grotere motoractiviteit, verhoogde gevoeligheid voor sensorische prikkels en een grotere emotionele labiliteit. Impliciet in deze theorie was de voorspelling dat toename in gegeneraliseerde opwinding specifiek gemotiveerd gedrag zou vergroten dat afhankelijk is van opwinding. Hier bespreken we het idee rechtstreeks door twee lijnen muizen te testen die zijn gefokt voor hoge of lage niveaus van gegeneraliseerde opwinding en hun reacties te beoordelen in tests van specifieke vormen van gedragswonder, seks en angst / verkenning. We rapporteren dat dieren die geselecteerd zijn voor differentiële gegeneraliseerde opwinding een duidelijke toename in sensorische, motorische en emotionele reactiviteit vertonen in onze arousal assay. Bovendien waren mannelijke muizen die werden geselecteerd voor een hoge mate van gegeneraliseerde opwinding prikkelbaar en vertoonden meer incomplete opeenhopingen vóór de eerste intromissie (IN), maar na die IN te hebben bereikt, vertoonden ze veel minder IN vóór ejaculeren, en ejaculeerden ze veel eerder na de eerste IN , wat dus wijst op een hoog niveau van seksuele opwinding. Bovendien vertoonden dieren met hoge arousal van beide geslachten een grotere mate van angstachtig gedrag en verminderde exploratiegedrag in de taken met verhoogd plus doolhof en licht-donker vak. Alles bij elkaar illustreren deze gegevens de impact van Ag op gemotiveerd gedrag.
Een van de fundamentele uitdagingen voor alle gewervelde dieren is de noodzaak om grote aantallen gedragsreacties te activeren tegen grote aantallen omgevingsomstandigheden, waarvan sommige bedreigend zijn. We hebben onlangs voorgesteld (
De volgende bedieningselementen voor de gebruikersinterface zijn mogelijk niet toegankelijk. Ga naar de volgende knop om het besturingselement terug te zetten naar een toegankelijke versie.
Vernietig de bediening van de gebruikersinterface1) dat een functie bestaat in zenuwsystemen van gewervelde dieren die gedragsactivering van grote aantallen responsen initiëren om aan deze fundamentele uitdaging te voldoen, een functie die we gegeneraliseerde opwinding hebben genoemd. Neuronen die gegeneraliseerde opwindingsmechanismen dienen, zouden sensorische inputs ontvangen, zowel van de externe omgeving als van het interne milieu, en in staat zijn opwindingsstaten snel te activeren die meer specifieke, gemotiveerde gedragsreacties mogelijk maken. Een toename in activiteit van dit systeem zou gegeneraliseerde opwinding verhogen, waardoor een dier met meer motorische activiteit, grotere sensorische gevoeligheid en verhoogde emotionele labiliteit wordt geproduceerd. Het doel van het hier gerapporteerde werk was om toe te voegen aan het bewijs dat er een gegeneraliseerde opwindingsfunctie bestaat (door te beginnen met het fokken van hoge en lage opwindingslijnen van muizen) en om de invloed van hoge of lage gegeneraliseerde opwindingstoestanden op specifiek gemotiveerd gedrag te testen: mannelijk seksueel gedrag en angst / onderzoek.
Tot dusverre is het bestaan van gegeneraliseerde opwinding als een meetbare en fysiologisch relevante CNS-toestand afgeleid uit drie verschillende benaderingen, waarvan de derde hier wordt vermeld.
Eerst hebben we de belangrijkste componentanalyses gebruikt om de grootste enkele factor te verkrijgen die ten grondslag ligt aan gedragsmatige opwinding
Een van de fundamentele uitdagingen voor alle gewervelde dieren is de noodzaak om grote aantallen gedragsreacties te activeren tegen grote aantallen omgevingsomstandigheden, waarvan sommige bedreigend zijn. We hebben onlangs voorgesteld (1) dat een functie bestaat in zenuwsystemen van gewervelde dieren die gedragsactivering van grote aantallen responsen initiëren om aan deze fundamentele uitdaging te voldoen, een functie die we gegeneraliseerde opwinding hebben genoemd. Neuronen die gegeneraliseerde opwindingsmechanismen dienen, zouden sensorische inputs ontvangen, zowel van de externe omgeving als van het interne milieu, en in staat zijn opwindingsstaten snel te activeren die meer specifieke, gemotiveerde gedragsreacties mogelijk maken. Een toename in activiteit van dit systeem zou gegeneraliseerde opwinding verhogen, waardoor een dier met meer motorische activiteit, grotere sensorische gevoeligheid en verhoogde emotionele labiliteit wordt geproduceerd. Het doel van het hier gerapporteerde werk was om toe te voegen aan het bewijs dat er een gegeneraliseerde opwindingsfunctie bestaat (door te beginnen met het fokken van hoge en lage opwindingslijnen van muizen) en om de invloed van hoge of lage gegeneraliseerde opwindingstoestanden op specifiek gemotiveerd gedrag te testen: mannelijk seksueel gedrag en angst / onderzoek.
Tot dusverre is het bestaan van gegeneraliseerde opwinding als een meetbare en fysiologisch relevante CNS-toestand afgeleid uit drie verschillende benaderingen, waarvan de derde hier wordt vermeld.
Eerst hebben we principale componentanalyses gebruikt om de grootste enkele factor te extraheren die ten grondslag ligt aan gedragsmatige opwinding (2). Om de relatieve bijdrage van deze meest elementaire kracht voor CNS-opwinding bij muisgedragsschermen te bepalen, hebben we een meta-analyse uitgevoerd van vijf gedragsexperimenten met muizen (3). Het percentage van de gedragsmatige opwindingsgegevens dat door een geforceerde éénfactoroplossing werd bepaald, varieerde in de vijf experimenten van 29% tot 45%. We kunnen dus stellen dat gegeneraliseerde CNS-opwinding bestaat en goed is voor ongeveer een derde van de gegevens in deze experimenten.
Ten tweede is er een schat aan chemische en anatomische en fysiologische gegevens over de proximale mechanismen die ten grondslag liggen aan de opwinding van het centrale zenuwstelsel. In neuroanatomische termen zijn stijgende en dalende routes algemeen bekend. De neuronale regulatie van opwindingstoestanden wordt geregeld door een gedistribueerd, bilateraal, bidirectioneel neuronaal netwerk met verbindingen tussen de lagere hersenstam en voorhersenen (herzien in ref. 1, 4). Fysiologisch gezien zijn hersenkraken opwindingssystemen geëvolueerd om spontane (niet noodzakelijk taakgerelateerde) activiteit in een standaardnetwerk in de cortex te behouden (5 -7). De scherpe overgang (8) van stil wakker zijn naar actief kijkgedrag wordt gekenmerkt door verminderde synchronie van laagfrequente oscillaties (9) als gevolg van verminderde correlaties tussen membraanpotentialen in cerebrale corticale neuronen (10). Overgangen van slaap naar waakzaamheid worden waarschijnlijk vergemakkelijkt door verhoogde elektrische activiteit in medullaire delen van het oplopende reticulaire activeringssysteem en de medullaire raphe-groepen (bijv.11 -13). De neurochemie van gegeneraliseerde opwinding wordt ook uitgewerkt. Vezels van neurochemisch verschillende celgroepen in de hersenstam, bijvoorbeeld de monoaminergische routes, beïnvloeden neuronen in thalamische, hypothalamische en andere voorhersenen. In de hypothalamus drijven deze inputs de activiteit van neuronen aan die arousal-gerelateerde neurochemicaliën zoals hypocretine en histamine produceren. Belangrijk is dat deze verbindingen ook bidirectioneel zijn, aangezien histamine en hypocretine neuronen in de hypothalamus teruggaan naar de arousalregio's van de hersenstam en deel uitmaken van een netwerk dat opwinding en slaap reguleert (14). Er is bijvoorbeeld een "switch" voor de beheersing van de globale opwinding van de hersenen beschreven, waarin GABAergische slaapactieve neuronen in het ventrolaterale preoptische gebied (vlPO) slaap bevorderen, beide door de oplopende arousal monoamine systemen (norepinephrine, serotonine, histamine, enz.) Direct te remmen .) en ook door remming van hypocretine-neuronen in de laterale hypothalamus (LHA) die normaal gesproken de monoamine-routes en de voorhersenen opwinden (15). De route is wederkerig omdat serotonerge, noradrenergische en histaminerge inputs voor de vlPO activiteit remmen tijdens het waken (16). vlPO-activiteit remt aldus opwaartse opwindingsactiviteit en verwijdert ook tonische remming van zijn eigen activiteit (4). Evenzo remmen de monoaminergische celgroepen de vLPO-activiteit en verhinderen zo hun eigen activiteit. Op deze manier kan de activiteit van de hypothalamus de activiteit van oplopende monoaminergische inputs naar de voorhers reguleren en besturen. Ten slotte zijn er, vanuit een genoomperspectief, waarschijnlijk meer dan 100-genen betrokken bij gegeneraliseerde opwinding van het centrale zenuwstelsel, inclusief, maar niet beperkt tot, genen die coderen voor synthetische enzymen voor opwindingsgerelateerde zenders, neuropeptiden en hun receptoren, bijvoorbeeld het hypocretine-systeem (17). Aldus worden mechanismen voor een gegeneraliseerde opwindingsfunctie gedocumenteerd op neuro-anatomische, neurofysiologische en neurochemische niveaus.
Deze verdeelde oplopende en neergaande systemen zijn betrokken bij zowel de wereldwijde regulering van de opwinding van het centrale zenuwstelsel, maar ook in een verscheidenheid aan specifieke effecten op gedragstoestanden, bijv. Angst, angst, honger, dorst en seksuele drift die een substraat vormen waarop globale veranderingen in de hersenen plaatsvinden exciteerbaarheid kan zich vertalen in veranderingen in specifiek gedrag (18 -20).
Hier rapporteren we een derde lijn van ondersteuning voor het bestaan van gegeneraliseerde opwinding: gegevens van een grootschalig selectief fokproject dat is opgezet om muizenlijnen te produceren die geselecteerd zijn voor hoge of lage gegeneraliseerde opwinding. Daartoe hebben we een kwantitatieve en geautomatiseerde test van gegeneraliseerde opwinding ontwikkeld en die test gebruikt om sterk afwijkende muizen te selecteren op basis van een algemene index van arousaal gedrag. Zoals gezegd is een belangrijk onderdeel van de gegeneraliseerde opwindingstheorie dat veranderingen in gegeneraliseerde opwinding in staat moeten zijn om de kracht van specifiek gemotiveerd gedrag te moduleren. We hebben dus de relatie onderzocht tussen niveaus van gegeneraliseerde opwinding en mannelijk seksueel gedrag, hormoonafhankelijke gedragingen waarvan eerder is aangetoond dat ze worden beïnvloed door enkele van dezelfde neurochemicaliën die betrokken zijn bij het opwekken van CNS (bijv. Histamine en hypocretine) (21, 22). We gebruikten ook twee assays van 'angst', het verhoogde plus-doolhof en de licht / donker-overgangstest, ervan uitgaande dat toenames in angst zouden leiden tot afname in onderzoek. De resultaten toonden aan dat dieren die gefokt worden voor hoge versus lage niveaus van gegeneraliseerde opwinding duidelijke verschillen vertonen in testen van specifieke manifestaties van opwinding: seksuele en angstige / verkennende gedragingen.
Resultaten
We hebben een gedragstest ontwikkeld voor gegeneraliseerde opwinding van het centrale zenuwstelsel die rekening houdt met de drie voorgestelde facetten van opwindingsgedrag, motoriek, sensorische respons en emotionaliteit (3). Genetisch heterogene muizen werden getest in deze test ( SI-tekst ) voor specifieke fokgegevens) en rangordes werden opgesteld voor hoge en lage arousal op elk van de drie subschalen van gegeneraliseerde opwinding. De muizen met de hoogste (en laagste) scores opgeteld over de drie subschalen in elke generatie werden vervolgens gebruikt als de grondleggers van de volgende generatie. Mannelijke en vrouwelijke muizen afgeleid van "hoge" ouders worden respectievelijk HM en HF genoemd, terwijl de nakomelingen van "lage" ouders LM en LF zijn. In alle gevallen hebben we ook muizen gescheiden op basis van het individuele gedrag in de opwindingsassays om de effecten van opwinding van de ouders versus nakomelingen opwinding op gedragsprestaties te vergelijken. Fig. S1 vertoont de arousal scores voor de generatie 5 (G5) muizen die dienden als de stam waaruit de experimentele muizen (G6) in dit manuscript waren afgeleid.
Gegeneraliseerde opwinding gemeten met onze assay was hoger bij muizen van de hoge lijn. Zowel vrouwelijke als hoog gegeneraliseerde opwindingsmuizen vertoonden meer thuiskooifeet (Fig 1 ADVERTENTIE ), grotendeels als gevolg van grotere activiteit tijdens het vroege deel van de donkere fase. Bovendien vertoonden vrouwtjes en dieren met hoge opwinding van beide geslachten angstiger gedrag in een contextafhankelijk conditioneringsparadigma (Fig 1E ). Ten slotte was de gedragsreactiviteit ten opzichte van de toediening van een neutrale geurstof hoger bij Hoog dieren in vergelijking met die geselecteerd voor Lage opwinding (Fig 1F ); hoewel er geen verschil in seks duidelijk was. Deze gegevens geven aan dat zelfs binnen 6-generaties, afwijkende lijnen van muizen met verschillende patronen van gegeneraliseerde opwinding kunnen worden gegenereerd.
Selectief fokken wijzigt het gedrag in de gegeneraliseerde arousal assay. Alle gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde (± SEM). (A) Totale afstand van de locomotorische activiteit van de huiskooi in 1-h-bakken en gemiddeld over 4 opeenvolgende dagen. Totale afgelegde afstand tijdens deB) lichte periode, (C) eerst 4 h van de donkere periode, en (D) laat in de donkere periode. (E) Verandering van de totale afgelegde afstand van acclimatisatie naar posttone in de terugvindfase van het angstconditioneringsparadigma. Balkbreuken (gemeten als F) verticale activiteit, (G) horizontale activiteit, en (H) totale afstand als reactie op de presentatie van een odorant (lucht die door 100% benzaldehyde is geleid). * Aanzienlijk verschillend tussen hoog en laag. Verschillen worden als statistisch significant beschouwd als P <0.05. HF, n = 29, LF, n = 21, HM, n = 27, LM, n = 18.
Vervolgens probeerden we te bepalen of genetisch gecodeerde verschillen in gegeneraliseerde opwinding zouden leiden tot veranderingen in specifieke soorten van opwindingsafhankelijke gemotiveerde gedragingen. Daartoe namen we de muizen van G6 en verdeelden ze op twee verschillende manieren door (i) ouderlijke opwinding - of hun ouders nu in de hoge of lage linies waren - en (ii) opwinding bij het nageslacht - of het dier in kwestie (G6) aan de bovenkant of onderkant van de opwindingsverdeling was. Ten eerste werden mannelijke muizen blootgesteld aan een seksueel naïeve conspecifieke (van de Het8-stam) op opeenvolgende dagen totdat ze gepaard. Mannetjes uit de hoge lijn en die nakomelingen die hoge niveaus van gegeneraliseerde opwinding vertoonden, vertoonden een specifiek patroon van seksueel gedrag dat gepaard ging met een hoger niveau van prikkelbaarheid en seksuele opwinding (Fig 2). Mensen met hoge opwinding vertoonden meer koppelingen vóór intromissie (Fig 2 A en E ), en vervolgens minder intromissies voor het ejaculeren (Fig 2 B en F ), en ze ejaculeerden sneller na de eerste intromissie (Fig 2 C en G ). Bovendien was het percentage van mount-pogingen dat succesvol was in het leiden tot intromissie significant lager bij mannelijke muizen van de hoge opwindingslijn (Fig 2 D en H ). Het patroon van seksueel gedrag geeft aan dat opwindende mannen op een ongepaste manier prikkelbaar waren, zoals blijkt uit de zeer lage intromissie: totale mount-ratio. Belangrijk is dat de temporele structuur van de paringsperiode vergelijkbaar was tussen de lijnen, omdat er geen verschillen waren in de latency om te monteren, intromit of ejaculaat tussen de genetische lijnen en tussen nakomelingen van hoge en lage arousal groepen (Fig 3 A-F ).
Hoge gegeneraliseerde opwinding wordt geassocieerd met een hoge seksuele opwinding. Alle gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde (± SEM). Totaal aantal koppelingen vóór eerste intromissie uitgesplitst door (A) ouderlijke opwinding, (E) opwinding bij het nageslacht, en (I) over beide voorwaarden heen. Het aantal intromissies vóór de eerste mount voor (B) ouderlijke opwinding en (F) opwinding van het nageslacht. Latentie om te ejaculeren na de eerste intromissie bij dieren onderverdeeld in (C) ouderlijke opwinding en (G) en nakomelingen opwinding en intromissie: mount ratio (aantal succesvolle intromissies / totaal aantal mounts + intromissies) opgesplitst door (D) ouderlijke opwinding en (H) opwinding van het nageslacht. Verschillen worden als statistisch significant beschouwd als P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.
Seksueel gedrag in hoge gegeneraliseerde opwindingsmuizen behoudt de temporele structuur. Alle gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde (± SEM). Latency om te monteren (A, D en G), latency to intromit (B, E en H), en latentie om te ejaculeren (C, F en I) verschillen niet tussen de lijnen of op basis van nakomelingenopwinding. Verschillen worden als statistisch significant beschouwd als P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.
Vervolgens stelden we de vraag, verhogen verhogingen van CNS-opwinding in toename van angstgevoelig / verkennend gedrag? Hoge en lage muizen van beide geslachten werden getest op de verhoogde plus doolhof en licht-donker overgangstaken. Interessant genoeg waren de verschillen significant volgens het ouderlijke niveau van opwinding, maar waren ze niet systematisch verschillend bij dieren die verschilden in opwinding zelf. In het verhoogde plus-doolhof vertoonden muizen van de hoge lijn een algehele toename van angstachtig gedrag (een afname van de exploratie), zoals aangegeven door minder tijd doorgebracht in de open armen (Fig 4A ), een langere latentie om eerst een open arm binnen te gaan (Fig 4B ), en een algemene afname van het oriënterend gedrag zoals aangegeven door de totale armingangen (Fig 4D ). In alle gevallen brachten vrouwtjes, onafhankelijk van het foktype, ook minder tijd door in de open arm en vertoonden een langere latentie om eerst een open arm binnen te gaan. Er was geen consistente relatie tussen de scores en het gedrag van de nakomelingen in het verhoogde plus-doolhof (Fig. 4 E-H ). In de licht-donkerproef verschilden muizen van de hoge lijn niet in de tijd die in het licht werd doorgebracht (Fig 5A ) maar ging na een langer interval de donkere kant van de doos in (Fig 5B ) en had aanzienlijk minder overgangen tussen de twee zijden van de doos (Fig 5C ). Nogmaals, alleen de opwinding van de ouders en niet de opwinding van het nageslacht waren voorspellend voor gedrag in de licht-donkere taak (Fig 5 D-F ). Over het algemeen vertoonden dieren uit de hoge lijn meer angstgevoelig gedrag en verminderde algemene exploratie.
Selectie voor hoge gegeneraliseerde opwinding induceert angstachtig gedrag. Alle gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde (± SEM). Muizen uit de hoge Ag-lijnen tijd doorgebracht in zowel de open (A) en gesloten armen (B) en vertoonden een langere latentie om een open arm binnen te gaan (C) en vertoonde minder totale armingangen (D). Er was geen verband tussen de individuele scores op de arousal assay (E-H). Verschillen worden als statistisch significant beschouwd als P <0.05. HF, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.
Selectie voor een hoge gegeneraliseerde opwinding verandert het licht-donker overgangsgedrag. De lijnen verschilden niet in de totale tijd doorgebracht in het licht (of donker) (A) maar hoge Ag-dieren vertoonden een langere latentie om de donkere kant van de kamer binnen te gaan (B) en minder algemene licht-donkerovergangen (C). Er was geen relatie tussen de individuele scores op de arousal assay arousal (D-F). HF, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.
Om ten slotte informatie over het meest prominente kenmerk van de gegevens verzameld uit onze gegeneraliseerde arousal assay te extraheren, hebben we een wiskundige methode gebruikt, de principal components-analyse. Deze methode wordt hier gebruikt om de relatieve bijdragen van motorische, sensorische en emotionele (angst) maatregelen te analyseren, aangezien deze de grootste, meest elementaire dimensie van arousal beïnvloeden. Dat wil zeggen, de meest gegeneraliseerde, elementaire kracht die in onze opwindingstest werkt, wordt onthuld door een geforceerde ééncomponentoplossing van onze dataset (2). De interessantste vergelijkingen die uit de analyse van de hoofdcomponenten komen, worden geïllustreerd in Fig 6. Het toont de afzonderlijke bijdragen van motoractiviteit, olfactorische respons en angst voor hoofdcomponent #1, het onderdeel dat het meest gegeneraliseerde, krachtige krachtopwekkende gedrag in deze opwindingsassays kwantificeert. In Fig 6, wanneer een maat een (-) teken heeft, betekent dit dat deze inderdaad gegroepeerd was met de krachten op hoofdcomponent #1 maar in de omgekeerde richting (lage waarden van dat gedrag worden sterk geassocieerd met de bijdrage van Principal Component # 1 aan de productie van aan arousal gerelateerd gedrag). Hoofdcomponent #1 weerspiegelt een hoge motoractiviteit. Onze analyse werpt de vraag op of de structuren van opwindingsfuncties bij mannen en vrouwen hetzelfde zijn.
De mathematische structuur van gegeneraliseerde opwinding is verschillend tussen mannen en vrouwen die worden geselecteerd voor uiteenlopende niveaus van gegeneraliseerde opwinding. Differentiële bijdragen van motorische, sensorische (olfactorische) en emotionele (angst) metingen aan het meest gegeneraliseerde kracht-aandrijfgedrag in de opwindingsassay, namelijk hoofdcomponent 1. De patronen van deze bijdragen verschilden tussen HM en LM, tussen HF en LF, tussen HM en HF, en tussen LM en LF. LM's waren bijvoorbeeld laag omdat motormetingen hun hoofdcomponent 1 niet aanstuurden. Bovendien had HM een hoge, positieve bijdrage van angst aan hoofdcomponent 1 (HF niet), maar HM miste HF's sterke bijdrage aan olfactorische reacties. Besturingselementen die dezelfde grote sets gegevens gebruikten en gecodeerd met willekeurige getallen, slaagden er niet in vergelijkbare patronen op te leveren en verminderden het percentage van de gegevens dat door hoofdcomponent 1 werd uitgelegd aanzienlijk.
Fig 6 laat zien dat de grote verschillen tussen HM en LM het gevolg zijn van de grote bijdrage van motoractiviteit van HM aan hoofdcomponent #1, evenals een verschil in de bijdrage van angst. In feite is het het falen van motorische activiteit aangedreven door hoofdcomponent #1 die deze mannen LM maakt in plaats van HM. HM hebben hoge bewegingssnelheden en zijn schichtig. Vrouwtjes zijn anders. Het belangrijkste verschil tussen HF en LF komt van de sterke reactiviteit van de HF tot olfactorische input. Met betrekking tot sekseverschillen zijn er tussen HM en HF grote verschillen in de bijdragen van olfactorische reacties op hoofdcomponent #1, evenals angst. We speculeren dat een HF-vrouw die klaar is om te paren, nadat ze veel tijd in haar hol doorgebracht heeft, net voor de eisprong uit haar hol zal komen. Ze moet gebrek aan angst hebben en op uitgebreide schaal bewegen, waarbij ze de geur van vaginale afscheidingen verspreidt, een vorm van baltsgedrag die mannen aanmoedigt te paren, precies zoals ze ovuleert. Op haar beurt zal haar krachtige reukreactie haar helpen gezonde, krachtige mannen te kiezen als mogelijke vaders van haar nest (23, 24). Tussen LM en LF is het grote verschil te wijten aan het feit dat de LF een grote motorbijdrage had aan hoofdcomponent #1, evenals een kleiner verschil tussen LM en LF in angst. Uit deze toepassing van de analyse van hoofdcomponenten concluderen we dat de structuur van de primaire opwindingscomponent niet hetzelfde is bij mannen als bij vrouwen.
Discussie
Deze gegevens leveren het bewijs dat genetisch veranderende gegeneraliseerde opwinding een grote invloed heeft op seksueel en onderzoeks- of angstgedrag. Het mannelijke seksuele gedrag in dit onderzoek werd gekenmerkt door HM-dieren die meer prikkelbaar waren, sneller bewegingen vertoonden, veel voortijdige en niet-succesvolle bergen vertonen vóór hun eerste succesvolle penisinjectie en daarna snel ejaculeren na een minimaal aantal extra intromissies. Aldus was de verhouding van intromissies tot aangeslagen preintromissiemontagen significant lager in HM vergeleken met LM-dieren. Interessant is dat deze resultaten verschenen of dieren werden gesorteerd op basis van hun ouders of op basis van hun eigen opwindingsscores. Bovendien resulteerde selectie voor hoge niveaus van gegeneraliseerde opwinding in verminderd verkennend gedrag in de licht-donker en verhoogde plus doolhof taken. Dit resultaat was verrassend genoeg een functie van de scores van de ouderlijke opwinding en was onafhankelijk van gegeneraliseerde opwindingsscores in de geteste dieren zelf.
Als gegeneraliseerde opwinding implicaties heeft voor specifieke arousal-subtypen, dan ligt het voor de hand dat er fysiologische verbanden tussen de twee concepten moeten zijn. In het huidige werk hebben we ons gericht op twee specifieke verhoogde staat van opwinding: seks en angst. We hebben onlangs ook een patroon van verhogingen van vrouwelijke gegeneraliseerde opwinding en seksuele opwinding gevolgd na toediening van oestrogenen (3, 25). Dit gebeurt zowel direct als indirect, via de inductie van specifieke en gegeneraliseerde arousal-gerelateerde neurochemicaliën. Inderdaad, een aantal neurochemische signalen die gegeneraliseerde opwinding over het gehele CZS bevorderen, bevorderen ook seksuele opwinding in limbische structuren (1, 26). Bijvoorbeeld, de arousal-gerelateerde neurotransmitter histamine is een krachtige arousal-bevorderende chemische stof die de corticale activiteit verhoogt en de slaapbevorderende neuronen van het ventrolaterale preoptische gebied remt. Mannelijke muizen zonder het histamine-synthese-enzym histidine-decarboxylase vertoonden verminderd paringsgedrag en prenatale blootstelling aan antihistaminica die permanent het mannelijke seksuele gedrag verminderen (27, 28). Bovendien vergemakkelijkt histamine in de ventromediale hypothalamus zowel elektrische activiteit als lordosatiegedrag bij vrouwelijke knaagdieren (21, 29). Evenzo verhogen hypocretinepeptiden de algemene opwinding van het centrale zenuwstelsel en verhogen micro-injecties van hypocretine in het mediale preoptische gebied het mannelijke seksuele gedrag (22). Het inverse voorbeeld levert ook bewijs voor hetzelfde punt, anesthetica toegediend vóór priming doses estradiol voorkomen de expressie van lordosegedrag en de inductie van paring-gerelateerde genen (30, 31) overwegende dat toediening van amfetamine de oestrogene inductie van paring vergemakkelijkt (32). Samengevat, deze gegevens smeden een verband tussen seksueel gedrag en gegeneraliseerde opwinding en wijzen op mogelijke mechanismen waarmee genetische selectie voor hoge gegeneraliseerde opwinding invloed kan hebben op specifieke ontwaaktoestanden zoals seks.
Genetische selectie voor hoge niveaus van gegeneraliseerde opwinding resulteerde in verminderd verkennend gedrag in de lichtdonkere en verhoogde plus doolhofassays. Een vermindering van het verkennend gedrag bij deze taken zou kunnen worden geconceptualiseerd als een aanwijzing voor angstachtig gedrag (33). Dat wil zeggen, hoge niveaus van gegeneraliseerde CNS-opwinding veroorzaakten meer locale locomotorische activiteit, maar verminderden de exploratieve activiteit in een nieuwe omgeving (licht-donker vak en verhoogd plus doolhof). We concluderen dat de verhoogde bewegingsaandrijving bij dieren met hoge opwinding meer dan gecompenseerd wordt door opwinding-geïnduceerde verhogingen van angstachtige toestanden die zouden dienen om onderzoek te onderdrukken. Belangrijk is dat, hoewel seksueel gedrag werd beïnvloed door zowel opwinding van ouders als kinderen, het verkennend / angstig gedrag alleen werd gewijzigd door de opwindingstoestand van de ouders. Hoe dit ouderlijke stameffect zich voordeed, moet nog worden bepaald.
Een koppeling van het gegeneraliseerde opwindingsconcept met specifieke gedragstoestanden wordt ook geïmpliceerd door resultaten met andere systemen. Een circadiane functie die intensief is onderzocht, is bijvoorbeeld de regulering van de slaap. Momenteel heeft meer dan 15% van de volwassenen in de Verenigde Staten een soort slaapstoornis. Hoewel de biologische functies van de slaap controversieel blijven, zijn de locaties en enkele eigenschappen van neuronen die tijdens de slaap zijn uitgeschakeld, in kaart gebracht (34). Uiteindelijk kan de regulatie van scherpe overgangen tussen slapen en waken afhangen van negatieve feedbacklussen tussen neuronen in de hypothalamus en basale voorhersenen (4). Problemen bij de beheersing van opwindingsmechanismen die zich manifesteren omdat slaapproblemen zeer vaak voorkomen (35), evenals opwindingsproblemen in verband met depressie (36) en stress (37). Verder Aston-Jones et al. (38) hebben de activering van arousal-gerelateerde hypocretine-neuronen in de laterale hypothalamus geïmpliceerd in beloningszoekende gedragingen. Voor elk van deze specifieke gedragstoestanden, bijvoorbeeld slaap, stress, stemming en op beloning gerichte gegeneraliseerde opwinding, is de meest elementaire, primitieve neurale kracht voor activering van gedrag, en de exacte gedragseffecten ervan worden bepaald door de specifieke omgevingsfactoren.
Alternatieve interpretaties.
Onze metingen van opwinding zijn allemaal afhankelijk van locomotorische activiteit als de belangrijkste uitlezing. Daarom zou kunnen worden beargumenteerd dat kunstmatige selectie voor een gen dat de neiging heeft om het algehele niveau van locomotorische activiteit te verhogen, zou worden geïnterpreteerd (of verkeerd geïnterpreteerd) als een toename van de opwinding van het centrale zenuwstelsel. De specifieke details van onze arousal assay ondersteunen echter niet zo'n simplistische verklaring. Inderdaad, voor de sensorische en angstcomponenten van de assay, trekken we achtergrondactiviteit af van de poststimulatiereacties om gedragsreactiviteit te bepalen. Als extra interpretatieprobleem moet worden opgemerkt dat differentiële slaaptoestanden een potentiële willekeurige verwarring vormen voor de sensorische component van de test. Die verwarring wordt echter tot een minimum beperkt door de presentatie van de rotatie (vestibulaire) stimuli die waarschijnlijk dieren zullen doen ontwaken voordat de olfactorische stimulatie de bijzondere subtest is waarop de selectie was gebaseerd. In elk geval, in nieuwe contexten zoals het verhoogde plus doolhof en licht-donker vak, produceert de selectie voor hogere gegeneraliseerde opwinding minder algemeen verkennend gedrag in vergelijking met laag-geselecteerde muizen. In plaats van simpelweg te kiezen voor een grotere locomotorische activiteit, blijken de hoge muizen een grotere gegeneraliseerde opwinding van het centrale zenuwstelsel te vertonen in combinatie met toenames in gedrag gerelateerd aan zowel angst als geslachtsdrift.
Een aanvullende alternatieve verklaring is dat we verschillen hebben geproduceerd in een enkel gen dat betrokken is bij de regulatie van arousal-gerelateerde neurotransmissie. Omdat de opwindingsneurochemische systemen reciproque gereguleerd zijn en overlappingen vertonen, zou de wijziging in een gen voor een van deze systemen toename in gegeneraliseerde opwinding en gedrag van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken. Verder erkennen we dat we alleen resultaten hebben gepresenteerd van de meest recente generatie; dus degene die de grootste kwantitatieve scheiding liet zien tussen Hoog Arousal en Low Arousal lijnen. Gegevens van extra generaties zullen in het komende jaar beschikbaar komen. Deze lijnen kunnen nuttig zijn om de anatomische en genetische mechanismen te onderzoeken die omgevingsdrukken hebben gebruikt om gegeneraliseerde opwinding over ontwikkelingsstadia tussen geslachten en gedurende de 24 h licht / donkerperiode aan te passen. Toekomstige studies zullen de neurochemische, anatomische en genomische verschillen tussen de hoge en de lage lijn behandelen.
Samenvattend, muizen genetisch geselecteerd voor hoge niveaus van gegeneraliseerde opwinding produceren een helder fenotype gekenmerkt door grotere thuiskooi-activiteit, sensorische responsiviteit en emotionele labiliteit. Interessant is dat een fenotype van hoge opwinding wordt geassocieerd met overdreven seksuele opwinding en reducties in verkennend gedrag in vergelijking met muizen die zijn geselecteerd op lage mate van opwinding. Samengevat bieden deze gegevens ondersteuning voor een mogelijke rol voor gegeneraliseerde opwinding als aanjager van specifiek gemotiveerd gedrag.
Methoden
Methods.
Alle experimenten werden uitgevoerd in overeenstemming met de National Institutes of Health Guidelines en volgens de procedures goedgekeurd door de Rockefeller University Institutional Animal Care and Use Committee.
De stam die in deze studie werd gebruikt, was afkomstig van een extensief vermeerderde stam, Het-8, die het resultaat was van een uitgebreide kruising van meer dan acht gekruiste stammen gevolgd door meer dan 60-generaties van gestructureerde voortplanting (39). Muizen werden gehuisvest in groepen van vier tot vijf hetzelfde geslacht broers en zussen in standaard laboratoriumomstandigheden met ad libitum toegang tot voedsel en gefilterd leidingwater. Alle dieren werden gehuisvest in 12: 12 licht / donker cycli (licht aan bij 0600).
Fokkerij Procedure.
De dieren in dit manuscript vertegenwoordigen onze zesde generatie selectie voor zowel hoge als lage niveaus van gegeneraliseerde opwinding. In elk van de volgende generaties werden muizen getest in de gegeneraliseerde arousal assay en een algemene arousal score werd gegenereerd (zie SI-tekst voor beschrijvingen van de gedragstests). In het kort, de totale afgelegde afstand over de 24 h dag in de thuisset, de horizontale activiteit van de olfactorische stimulus en de relativized verandering in verticale activiteit op de angsttraining werden gebruikt als selectievariabelen. Dieren werden gerangschikt op hun scores op elk van deze variabelen, de scores werden toegevoegd en de dieren met de meest extreme scores (zes hoogste en laagste) werden geselecteerd als de grondleggers van de volgende generatie. Het fokken is aan de gang.
Aanvullend materiaal
voetnoten
De auteurs verklaren geen belangenconflict.
Dit artikel bevat ondersteunende informatie online op www.pnas.org/cgi/content/full/0914014107/DCSupplemental.
;
