Een vergelijking van D2 Receptor specifieke binding bij personen met obesitas en normaal gewicht met PET met (N- [11C] methyl) benperidol (2013)

. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2014 Nov 1.

Synapse. 2013 november; 67 (11): 748-756.

Gepubliceerd online 2013 mei 30. doi:  10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Abstract

Eerdere PET-beeldvormingsstudies hebben gemengde bevindingen aangetoond met betrekking tot de beschikbaarheid van dopamine D2 / D3-receptor bij obese mensen ten opzichte van niet-obese mensen. Niet-specifieke D2 / D3 radioliganden laten geen afzonderlijke schatting toe van de subtypes D2-receptor (D2R) en D3-receptor (D3R) van de D2-receptorfamilie, die verschillende rollen in het gedrag kunnen vertonen en op verschillende manieren door de hersenen worden verspreid. Deze radioliganden zijn ook verplaatsbaar door endogene dopamine, wat de interpretatie van verschillen in receptorbeschikbaarheid met verschillende niveaus van dopaminevrijgave verstoort. De huidige studie gebruikte PET-beeldvorming met de D2R-selectieve radioligand (N-[11C] methyl) benperidol ([11C] NMB), die niet-verplaatsbaar is door endogeen dopamine, om D2R-specifieke binding te schatten (BPND) en het verband met de body mass index (BMI) en de leeftijd in het normale gewicht van 15 (gemiddelde BMI = 22.6 kg / m2) en 15 zwaarlijvig (gemiddelde BMI = 40.3 kg / m2) mannen en vrouwen. Onderwerpen met ziekten of het nemen van medicijnen die interfereren met dopamine-signalering werden uitgesloten. Striatal D2R BPND werd berekend met behulp van de Logan-grafische methode met het cerebellum als referentiegebied. D2R BPND schattingen waren hoger in putamen en caudaat ten opzichte van nucleus accumbens, maar verschilden niet tussen normale en obese groepen. BMI-waarden correleerden niet met D2R BPND. Leeftijd was negatief gecorreleerd met putamen D2R BPND in beide groepen. Deze resultaten suggereren dat veranderde specifieke D2R-binding niet betrokken is bij de pathogenese van obesitas op zich en onderstreept de behoefte aan aanvullende studies die de relatie evalueren tussen D3R, heropname van dopamine of endogene dopamine-afgifte en menselijke obesitas.

sleutelwoorden: dopamine, obesitas, NMB

INLEIDING

Obesitas is wereldwijd een groot gezondheidsprobleem en wordt geassocieerd met ernstige medische comorbiditeit en economische gevolgen (). Obesitas kan neurobiologisch en gedragsmatig vergelijkbaar zijn met drugsverslaving, omdat beide geassocieerd zijn met vergelijkbare veranderingen in dopaminerge transmissie in knaagdiermodellen (). Menselijke studies tonen aan dat drugsverslaving geassocieerd is met verminderde beschikbaarheid van Daminomax / D2 dopamine-receptor in het stratum, zoals in vivo geëvalueerd met PET-beeldvorming (; Volkow et al., 1996; ; ). De relatie tussen obesitas en het dopaminerge systeem bij mensen blijft echter onduidelijk vanwege tegenstrijdige resultaten bij PET-onderzoeken. Met name verschillende groepen (; ; ) vond dat obesitas gepaard gaat met een afname terwijl vond een toename van de striatale beschikbaarheid van de D2 / D3-receptor.

De complexiteit van het evalueren van striatale dopaminerge signalering kan bijdragen aan discrepantieuze resultaten in onderzoeken van mensen met een normaal gewicht en obesitas. PET- en SPECT-beeldvormingsonderzoeken naar de beschikbaarheid van D2 / D3-receptoren bij obesitas hebben [11C] raclopride (; ), [18F] fallypride () en [123I] IBZM (). Deze radioliganden hebben belangrijke beperkingen. Ten eerste maken deze radioliganden geen onderscheid tussen D2 (D2R) en D3 (D3R) -receptorsubtypen van de D2-dopaminereceptorfamilie (; ; ). D2R en D3R hebben verschillende, hoewel enigszins overlappende, verdelingen door het menselijk brein () en kunnen dus afzonderlijke functionele rollen hebben in beloningsgerelateerd gedrag. Ten tweede vermindert de endogene dopamine-afgifte de specifieke binding van [11C] raclopride, [18F] fallypride of [123I] IBZM (; ; ), waardoor deze radioliganden bruikbaar zijn voor het meten van endogene dopamineafgifte, maar een vertekenende interpretatie van de beschikbaarheid van D2 / D3-receptor in eerdere studies.

Gebaseerd op bewijs voor verminderde striatale D2R-specifieke binding en verminderde beschikbaarheid van D2 / D3-receptor bij obese knaagdieren () en verminderde beschikbaarheid van D2 / D3-receptoren bij obese mensen (; ; ), veronderstelden we dat de striatale D2R-specifieke binding bij obesitas zou afnemen ten opzichte van mannen en vrouwen met een normaal gewicht. We hebben de leeftijd zorgvuldig gecontroleerd en degenen met psychiatrische en diabetische aandoeningen die verband houden met dopaminerge dysfunctie uitgesloten (; ). We gebruikten de radioligand (N-[11C] methyl) benperidol ([11C] NMB), die unieke receptor-bindende eigenschappen heeft. NMB is meer dan 200 keer zo selectief voor D2R dan D3R (), en is specifiek voor D2R vergeleken met andere typen hersenreceptoren (; , ; ). Bovendien is NMB niet-verplaatsbaar door afgifte van endogeen dopamine (), die een beoordeling van de D2R-specifieke binding mogelijk maakt, niet geconfundeerd door de synaptische dopamineconcentratie. Merk op dat NMB kan worden gelabeld met een van beide 11C of 18F zonder de molecuulstructuur van het D2-ligand te veranderen (; ). Dus, [11C] NMB en [18F] NMB zijn geen analogen maar zijn chemisch (en daarom farmacologisch) identiek en verschillen alleen bij het labelen met 11C of 18F, respectievelijk.

MATERIALEN EN METHODES

Deelnemers

Vijftien normaalgewicht (BMI 18.9 - 27.7 kg / m2; leeftijd 22.4 - 39.9 jaar; 4 mannen) en 15 zwaarlijvig (BMI 33.2 - 47 kg / m2; leeftijd 25.4 - 40.9 jaar; 3 mannen) mannen en vrouwen namen deel aan deze studie (Tabel 1). Alle potentiële deelnemers voltooiden een uitgebreide medische evaluatie, inclusief medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek, routinebloedonderzoeken, hemoglobine A1C en een orale glucosetolerantietest (OGTT). Degenen met een zelf-gerapporteerde geschiedenis van diabetes, A1C ≥ 6.5% (48 mmol / mol) of OGTT-resultaten die verminderde nuchtere glucose, verminderde orale glucosetolerantie of diabetes (≥ 200 mg / dl, ()) werden uitgesloten. Deelnemers werden ook gescreend op neurologische en psychiatrische aandoeningen door neurologisch onderzoek, psychiatrisch interview (gestructureerd klinisch interview voor DSM-IV (SCID, ), Beck Depression Inventory (BDI-II, Beck et al., 1996), de Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI, ), en deel A van de Adult ADHD zelfrapportage schalen symptoomchecklist (ASRS-v1.1, ). Personen bij wie levenslange psychose, manie, afhankelijkheid van middelen, ernstige depressie, sociale fobie, eetstoornissen en paniekstoornis, parkinsonisme, IQ <80 werd vastgesteld of die een psychiatrische of neurologische ziekte hadden (bijv. Drugsmisbruik, ziekte van Parkinson, Gilles de la Tourette, beroerte) invloed hebben op de interpretatie van de gegevens werden uitgesloten van het onderzoek. Personen die rookten, zwanger waren of borstvoeding gaven, waren postmenopauzaal, namen medicijnen die de studieresultaten konden beïnvloeden, zoals behandeling met dopamine-agonisten of -antagonisten (bijv. Antipsychotica of metoclopramide). Alle deelnemers tekenden geïnformeerde toestemmingen voordat ze aan het onderzoek deelnamen, dat werd goedgekeurd door het Human Research Protection Office van de Washington University.

Tabel 1 

Deelnemerskenmerken

Radiofarmaceutische bereiding

De synthese van [11C] NMB is een geautomatiseerde aanpassing van een gepubliceerde methode (, ). [11C] CO2 werd geproduceerd via de 14N (p, α)11C reactie op de JSW BC-16 / 8 cyclotron van de universiteit van Washington en geconverteerd naar [11C] CH3Ik gebruik een GE PETtrace MeI MicroLab (). [11C] CH3I, benperidol en base werden verwarmd tot 90 ° C gedurende 10 minuten, en [11C] NMB geïsoleerd met behulp van preparatieve HPLC met omgekeerde fase. Herformulering van geneesmiddelen maakte gebruik van vaste-fase extractietechnologie om [11C] NMB in 10% ethanol in natriumchloride voor injectie, USP. Het product was terminaal gesteriliseerd (0.2 μm-filter) en had een radiochemische zuiverheid ≥ 95% en specifieke activiteit ≥ 1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol).

PET-acquisitie

[11C] NMB (6.4 - 18.1 mCi) werd intraveneus toegediend gedurende 20 seconden via een plastic katheter die in een armader was ingebracht. Voor elke proefpersoon werd <7.3 μg niet-gelabeld NMB geïnjecteerd. PET-scans werden gedaan met Siemens / CTI ECAT EXACT HR +, dat 32 ringen van BGO-detectorelementen heeft en 63 gelijktijdige plakjes verwerft met een tussenruimte van 2.4 mm met een axiale FOV van 15.5 cm. Drie intrekbaar 68Ge staaf-bronnen worden gebruikt voor overdrachtsscans om individuele verzwakkingsfactoren te meten. Transaxiale en axiale spatiale resolutie in het midden van het plakje zijn 4.3 mm en 4.1 mm volledige breedte half maximum (FWHM) in 3D-modus (). Emissiedata werden verzameld in 3D-modus voor 2-uren met in totaal 30-frames: 3 @ 1 min., 4 @ 2 min., 3 @ 3 min., 20 @ 5 min. PET-scans werden gereconstrueerd met gefilterde terugprojectie waarbij het hellingfilter werd afgesneden bij de Nyquist-frequentie en omvatte verzwakking, verstrooiing en randcom- pensatie.

MRI-acquisitie

Alle deelnemers ondergingen MRI-scans in de Siemens MAGNETOM Tim Trio 3T-scanner met behulp van een 3-D MPRAGE-reeks (TR = 2400-ms, TE = 3.16-ms, kantelhoek = 8, 176 sagittally-georiënteerde frames, FOV = 256 mm; voxels = 1 × 1 × 1 mm).

ROI-gebaseerde analyse

Voor elke deelnemer werden de dynamische PET-afbeeldingsframes co-geregistreerd bij elkaar en bij de MPRAGE-afbeelding van de deelnemer zoals beschreven (). MR-gedefinieerde ROI's en PET-gegevens werden opnieuw bemonsterd in de ruimte van de Talairach-atlas tot (2 mm)3 ().

Drie bilaterale striatale interessegebieden (ROI's) (putamen, caudate en nucleus accumbens) en cerebellum (het referentiegebied) werden geïdentificeerd op de MPRAGE van elke deelnemer met behulp van FreeSurfer (beschikbaar op http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Om gedeeltelijke volume-effecten te minimaliseren, werden putamen en caudate-regio's uitgehold door één oppervlakte-voxel met behulp van een gaussiaans afvlakfilter in combinatie met drempels, resulterend in verwijdering van 2 mm van de oppervlakken van deze gebieden (). Nucleus accumbens was niet groot genoeg om te eroderen.

De ROI's werden opnieuw gesampled in dezelfde Talairach-atlasruimte als de PET-afbeeldingen. Voor verloop gecorrigeerde weefselactiviteitcurves werden vervolgens voor elke deelnemer uit de dynamische PET-gegevens geëxtraheerd. D2R specifiek bindend potentieel (BPND) berekend voor elke ROI met behulp van de Logan-grafische methode met het cerebellum als referentiegebied () zoals eerder gevalideerd voor [18F] NMB met een tracer kinetisch model met 3-compartimenten en een grafische methode die arteriële input vereist (; ). De Logan-methode is geschikt voor deze analyse omdat het cerebellum een ​​verwaarloosbare specifieke binding heeft voor NMB bij gezonde proefpersonen () en het is onwaarschijnlijk dat obese proefpersonen specifieke bindingsplaatsen in het cerebellum zouden ontwikkelen. Bovendien, zelfs als er verschillen zijn in de groep met obesitas bij de opname van [11C] NMB in het cerebellum, zoals veranderingen in de lokale bloedstroom, permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière of niet-specfieke binding, de basisveronderstelling van de Logan-referentiegebiedbenadering gaat ervan uit dat deze veranderingen, vergelijkbaar met niet-specifieke binding, ook voorkomen in de doel-ROI voor die vakgroep of individu. Dus de berekende BPND houdt rekening met deze variatie. Hellingen werden verkregen van Logan-plotpunten voor gegevensverzameling 60-120 min. Na [11C] NMB-injectie. BPND's werden gemiddeld voor linker en rechter caudate, putamen en nucleus accumbens om regionale vergelijkingen te minimaliseren en omdat er geen bewijs suggereerde dat deze bevindingen asymmetrisch zouden zijn.

Op Voxel gebaseerde analyse

Een voxel-gebaseerde analyse werd uitgevoerd om mogelijke verschillen in D2R-specifieke binding tussen groepen met een normaal gewicht en obesitas te detecteren die niet werden gedetecteerd met op ROI gebaseerde analyses zoals in (). De gratis beschikbare PVEOUT-software (https://nru.dk/pveout/index.php) en gecertificeerde structurele MR-beelden voor elk onderwerp werden gebruikt om te corrigeren voor gedeeltelijke volume-effecten (PVE) met behulp van een gepubliceerde methode (; ). [11C] NMB PET-beelden gecorrigeerd voor PVE werden gemaakt voor elk individu. BPND voxel-kaarten werden gemaakt voor elk onderwerp met behulp van deze beelden en vergeleken over normaal-en obese groepen op het voxel-niveau met SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

statistische analyse

De distributienormaliteit voor continue variabelen werd beoordeeld met behulp van D'Agostino en Pearson omnibusnormaliteitstests in de groepen met normaal gewicht en obesitas afzonderlijk. Etniciteit en geslachtsverdeling tussen groepen met een normaal gewicht en obesitas werden beoordeeld met Chi-kwadraattests. Om de mogelijkheid uit te sluiten dat verschillende verdelingen van etniciteit in groepen met een normaal gewicht en obesitas de resultaten, kenmerken van deelnemers en striatale BP zouden beïnvloedenND schattingen werden vergeleken tussen blanke en Afro-Amerikaanse zwaarlijvige proefpersonen met studenten tussen proefpersonen t-tests of univariate algemene lineaire modellen (GLM) met behulp van leeftijd als een covariaat. BMI, leeftijd, opleidingsniveau, BDI en ASRS Part A scores werden vergeleken tussen groepen met between-subjects Student t-tests, of, in het geval van niet-normale distributies, niet-parametrische Mann-Whitney U-testen. BPND schattingen voor putamen, caudaat en nucleus accumbens werden vergeleken tussen groepen met een herhaalde GLM-meting met behulp van leeftijd als een covariabele. In een poging consistent te zijn met de ROI's in vergelijkbare studies (; ) we vergeleken ook een gecombineerde striatale BPND ROI (gemiddelde van putamen en caudaat BPND waarden) tussen groepen met een univariate GLM-controle voor de leeftijd. Relaties tussen BMI, leeftijd en D2R BPND werden berekend met behulp van Pearson's r of Spearman's rho voor elke ROI. Voor op voxel gebaseerde SPM8-analyse werden groepen vergeleken met die van Student t-tests gebruiken leeftijd als een covariabele. Resultaten werden significant geacht bij α ≤ 0.05.

Machtsanalyses

De kracht van onze studie om verschillen in D2R BP te detecterenND schattingen tussen normaalgewicht en obese groepen en om correlaties tussen D2R BP te detecterenND schattingen en BMI in de obese groep werden berekend op basis van de resultaten van eerdere studies van de verkrijgbaarheid van de D2 / D3-receptor (; ; ) en onze eigen met behulp van G * Power 3, verkrijgbaar bij http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (). De effectgroottes voor verschillen in striatale D2 / D3-receptorbeschikbaarheid tussen niet-obese en obese groepen met [11C] raclopride () en [123I] IBZM () werden geschat op 1.35 en 1.13 (Cohen's d), respectievelijk. Uitgaande van vergelijkbare effecten in onze studie had onze steekproefomvang van 15-individuen per groep het vermogen tussen 0.85 en 0.95 om verschillen in deze effectgrootten tussen groepen met een normaal gewicht en obesitas te detecteren. De correlatie tussen de beschikbaarheid van striatale D2 / D3-receptor en BMI in de groep met obesitas was -0.84 met behulp van [11C] raclopride () en 0.5-0.6 met [18F] fallypride (). Onze steekproefomvang had de kracht van 0.5-0.97 om deze middelgrote tot grote effecten te detecteren.

RESULTATEN

Beoordeling van normaliteit

Alle continu afhankelijke maatregelen hadden normale distributies in beide groepen (p ≥ 0.07 voor alle tests) behalve voor BDI (p = 0.01) en ASRS Part A (p <0.05) scores in de groep met normaal gewicht en leeftijd in de groep met obesitas (p = 0.05). Deze variabelen werden daarom behandeld als niet-normaal verdeeld in volgende analyses.

Deelnemerkenmerken en striatale BPND schattingen over etniciteit en geslacht

Etniciteit distributies tussen normaalgewicht en obese groepen aanzienlijk verschillen (χ2(2) = 6.2, p = 0.05, Tabel 1), terwijl genderverdeling niet (χ2(1) = 0.19, p = 0.67). BMI, leeftijd en jaren van opleiding verschilden niet tussen obese Kaukasische en Afro-Amerikaanse proefpersonen (p ≥ 0.2). Bij controle voor leeftijd, een factor waarvan bekend is dat deze negatief correleert met de beschikbaarheid van striatale dopaminereceptoren en specifieke binding (; ; ; ), striatale BPND verschilde niet tussen blanken en Afro-Amerikanen in de groep met obesitas (p ≥ 0.14 voor alle vergelijkingen). Om verder te bepalen of gender- en etniciteitsverschillen een verband maskeerden tussen obesitas en striatale BPND, univariate GLM-analyses covarying age, werden uitgevoerd voor elke striatale regio bij blanke meisjes. Normaal-gewicht en zwaarlijvige blanke vrouwen verschilden niet in striatale BPND voor elke regio (p ≥ 0.19 voor alle analyses). Bovendien correleerde BMI niet met BPND voor elke regio met een normaal gewicht (p ≥ 0.29, controle voor leeftijd) of obesitas (p ≥ 0.11, controle voor leeftijd) Kaukasische vrouwen. Daarom werden geslacht en etniciteit niet gecontroleerd in de rest van de analyses.

Kenmerken van de deelnemer

Obese en normale gewicht deelnemers verschilden niet in leeftijd (U28 = 78, p = 0.16), opleidingsniveau (t28 = -1.58, p = 0.13), BDI (U28 = 78, p = 0.16), WASI IQ (t28 = -1.82, p = 0.08) of ASRS Part A (U28 = 93.5, p = 0.44) scores.

[11C] NMB BPND

Normaal-gewicht en obese groepen verschilden niet in de algemene D2R BPND schattingen (hoofdeffect van groep, F1,27 = 0.12, p = 0.73; Fig. 1A, C, Tabel 2). Zoals verwacht (), was er een hoofdeffect van regio (F2,54 = 30.88, p <0.0001), waarin putamen BPND schattingen waren hoger dan die van caudate (p <0.05) en nucleus accumbens (p <0.0001). Caudate BPND schattingen waren ook hoger dan die van nucleus accumbens (p <0.0001, Fig. 1A). Er was geen interactie tussen groep en regio (groeps × regio-interactie, F2, 54 = 0.86, p = 0.43, Fig. 1A, C). Gecombineerd striataal gemiddelde BPND schattingen van de beschikbaarheid van D2R verschilden niet tussen normale en obese groepen (F1,27 = 0.23, p = 0.63; Fig. 1B, C, Tabel 2). Het putamen en het gemiddelde striatale BPNDs voor een zwaarlijvige deelnemer waren respectievelijk 2.42- en 2.24-standaarddeviaties boven het gemiddelde. Daarom werden de hierboven beschreven analyses uitgevoerd met uitsluiting van dit onderwerp en werden op dezelfde manier geen verschillen in striatale BP onthuldND tussen normaal-gewicht en zwaarlijvige groepen (belangrijkste effect van groep, F1,26 = 0.05, p = 0.82 voor herhaalde metingen GLM; F1,26 = 0, p = 0.98 voor univariate GLM).

Figuur 1 

Striatale D2R-specifieke binding verschilt niet tussen personen met obesitas en normaal gewicht
Tabel 2 

Striatal BPND schattingen

Op Voxel gebaseerde analyse

Er waren geen verschillen tussen groepen in D2R BPND na correctie van meerdere vergelijkingen of de potentiële uitbijter al dan niet in de analyse was opgenomen (p > 0.05 voor alle clusters).

[11C] NMB BPND over BMI

BMI correleerde niet met D2R BPND schattingen voor elk individueel striaat-ROI of gecombineerd striatum binnen de normaalgroep (p ≥ 0.46) of de groep met obesitas (p ≥ 0.27; Fig. 2, A-D, Tabel 3). Exclusief de mogelijke uitbijter, caudate BPND was positief gecorreleerd met BMI in de groep met obesitas (r11 = 0.58, p <0.05, 95% betrouwbaarheidsinterval, 0.08 tot 0.85) maar er waren geen significante relaties tussen BMI en andere striatale regio's (p ≥ 0.1).

Figuur 2 

Striatale D2R-specifieke binding is niet geassocieerd met BMI bij personen met obesitas of normaal gewicht
Tabel 3 

Gedeeltelijke Pearson's correlaties (r) Tussen BMI en Striatal BPND, Controleren voor leeftijd

[11C] NMB BPND over leeftijd

Bij personen met een normaal gewicht en obesitas was de leeftijd negatief gecorreleerd met D2R BPND schattingen voor putamen (p <0.05 voor elke correlatie) maar niet caudate, nucleus accumbens of gecombineerd striatum (p ≥ 0.09, Fig. 3A-D, Tabel 4). Met uitzondering van het obese subject beschreven als een potentiële uitbijter in de vorige sectie, leeftijd was niet significant gecorreleerd met striatale BPND in de groep met obesitas (p ≥ 0.07).

Figuur 3 

Striatale D2R-specifieke binding is geassocieerd met leeftijd bij personen met een normaal gewicht en met obesitas
Tabel 4 

Spearman's correlaties (rho) Tussen leeftijd en Striatal BPND

DISCUSSIE

We vonden geen verschil in striatale D2R-specifieke binding, zoals geschat door [11C] NMB BPND, tussen mensen met een normaal gewicht en zwaarlijvige mensen. We gebruikten de unieke PET-radioligand [11C] NMB, dus deze metingen werden niet verward door D3R-binding of door endogene dopamine-afgifte (; ). Bovendien werden onze resultaten niet verward door uitgesloten gerelateerde aandoeningen die van invloed kunnen zijn op dopamine-receptorspecifieke binding, zoals diabetes, neurologische aandoeningen of psychiatrische en middelenmisbruikstoornissen (, ).

Het is onwaarschijnlijk dat we er niet in slaagden om een ​​verschil te vinden in D2R-specifieke binding tussen groepen met een normaal gewicht en obesitas als gevolg van een ontoereikende steekproefomvang. Gebaseerd op resultaten van eerdere studies (; ; ), leverde het aantal personen dat deelnam aan ons onderzoek voldoende vermogen om middelgrote tot grote effectgrootten te detecteren, zowel voor de vergelijkingen tussen de groepen als voor de correlaties van specifieke binding van D2R met BMI. Opgemerkt moet worden dat onze groepsgroottes groter zijn dan of gelijk aan die van verschillende eerdere D2 / D3 PET-obesitasonderzoeken (: n = 15 / groep; : n = 8-14 / groep; : n = 10 / groep). Onze bevindingen suggereren dat wanneer relevante comorbiditeiten worden uitgesloten, de specifieke binding van D2-receptor niet verantwoordelijk is voor de eerder waargenomen verschillen in de beschikbaarheid van D2 / D3 bij obesitas (; ; ; ). Andere aspecten van dopamine-signalering moeten worden onderzocht, zoals D3R-receptoren, endogene dopamine-afgifte, heropname via de dopaminetransporter of tweede boodschappersystemen.

De selectiviteit van [11C] NMB voor de D2R van de D2-receptorfamilie boven D3R () kan de verschillen tussen onze resultaten en eerdere onderzoeken verklaren. De PET radioliganden die werden gebruikt in eerdere obesitasonderzoeken zoals [11C] raclopride (; ) en [18F] fallypride () en de SPECT-radioligand [123I] IBZM () maken geen onderscheid tussen de subtypes D2 en D3 (; ; ). Als de specifieke binding van D3R bij obesitas verandert, kan dit het verschil verklaren tussen onze bevindingen en andere onderzoeken met niet-specifieke D2 / D3 radioliganden. D2R komen voor op hoge niveaus in het dorsale striatum, nucleus accumbens, extrastriatale subcorticale en corticale gebieden, terwijl D3R aanwezig zijn op hoge niveaus in ventrale (in tegenstelling tot laterale) caudate en putamen, de schil van de nucleus accumbens en andere limbische regio's () en dus mogelijk een grotere rol spelen in de beloningsfunctie. Hoewel D3R duidelijk een factor is bij het zoeken naar drugs en verslaving bij knaagdieren en niet-menselijke primaten () met enig suggestief bewijs bij de mens (), is er gemengd en beperkt bewijs voor een rol van striatum D3R bij knaagdieren () en menselijke (; ) obesitas. De gegevens uit onze studie en eerdere rapporten onderstrepen het potentiële belang van D3R bij obesitas en de behoefte aan toekomstige studies met behulp van een D3R-selectief PET-radioligand.

De verplaatsbaarheid van PET-radioliganden door endogeen dopamine kan ook bijdragen aan de verschillen tussen onze resultaten en die van eerdere onderzoeken. [11C] NMB is niet verplaatsbaar door endogeen dopamine (), maar [11C] raclopride, [18F] fallypride en [123I] IBZM zijn (; ; ). Dus als obesitas gepaard gaat met een verhoogd striataal extracellulair dopaminegehalte, als gevolg van verhoogde dopamine-afgifte of verminderde opname, dan [11C] raclopride, [18F] fallypride en [123I] IBZM-onderzoeken kunnen een verminderde D2 / D3-receptorbeschikbaarheid in striatum vinden als gevolg van verplaatsing, terwijl [11C] NMB zou dat niet doen. Veranderingen in extracellulaire dopaminegehalten bij obesitas zijn indirect bestudeerd bij mensen. Gegevens van fMRI-onderzoeken die bij mensen zijn uitgevoerd, wijzen op een grotere striatale activering als reactie op voedselgerelateerd signalen (dwz visuele beelden van calorierijk voedsel) bij obese mensen dan bij personen zonder obesitas (), maar stomp uitgevoerde striatale activering als reactie op consumptie van een zeer smakelijk voedsel dat negatief gecorreleerd was met BMI bij obese personen (). Daarom wijzen gegevens uit studies bij mensen erop dat het striatale systeem overactief is bij mensen met overgewicht en obesitas als reactie op voedselprikkels maar onderactief tijdens smakelijke voedselconsumptie. Een groot voordeel van het gebruik van [11C] NMB in PET om D2R te meten is dat het niet gevoelig is voor voorbijgaande veranderingen in de synaptische dopamineconcentratie. Deze veranderingen kunnen echter relevant zijn voor obesitas. Gegeven dat striatale activering zeer dynamisch is en afhankelijk is van het gedrag van een persoon in de loop van de tijd (bijv. Reactie op voedsel stimuli versus eten ontvangst), toekomstige studies moeten deze mogelijkheden aanpakken door het meten van endogene dopamine-afgifte onder verschillende verzadigingsomstandigheden met behulp van .liganden die verplaatsbaar zijn door endogene dopamine (bijv.11C] raclopride)] ..

Een mogelijke beperking van deze studie is dat zowel mannen als vrouwen van verschillende etnische groepen als proefpersonen werden opgenomen. Het is mogelijk dat de variabiliteit als gevolg van deze factoren de hier vermelde bevindingen heeft beïnvloed. Het onderzoek was niet ontworpen of uitgevoerd om te bepalen of er statistisch significante verschillen zijn in D2R-specifieke bindingsniveaus tussen mannen en vrouwen of tussen verschillende etniciteiten. D2R-specifieke bindingsniveaus verschilden echter niet tussen blanke en Afrikaanse Amerikanen in de groep met obesitas of tussen vrouwen met een normaal gewicht en zwaarlijvige vrouwen. Geslachtsverschillen bij baseline werden niet gerapporteerd in eerdere PET-onderzoeken naar de beschikbaarheid van D2 / D3-receptor bij obesitas (; ) of in een grotere [11C] NMB PET-studie van gezonde mannen en vrouwen (). Daarom is het onwaarschijnlijk dat etniciteit en genderverschillen hebben bijgedragen aan onze bevindingen. Bovendien is het onwaarschijnlijk dat verschillen in de kenmerken van onze studie (zoals BMI, geslacht of leeftijd) verschillen in resultaten. Ons onderzoek was gericht op obese personen met een BMI-bereik van 30 - 50 kg / m2, om ervoor te zorgen dat individuen aan de criteria voor zwaarlijvigheid voldoen, maar ook belangrijke gezondheids- en leeftijdscoborbiditeiten vermijden en nog steeds binnen de grenzen van de scanners passen (gemiddeld zwaarlijvig BMI = 40.3 kg / m2; bereik = 33.2 - 47 kg / m2). De andere onderzoeken waren gericht op personen met vergelijkbare (: gemiddelde obese BMI = 40 kg / m2, bereik niet beschikbaar) of lagere BMI (: gemiddelde BMI overgewicht / obesie = 33 kg / m2, bereik niet beschikbaar), maar één onderzoek had een hoger en slechts gedeeltelijk overlappend bereik van BMI (: gemiddelde obese BMI = 46.8 kg / m2, bereik = 38.7 - 61.3 kg / m2; : gemiddelde obese BMI = 51 kg / m2, bereik = 42-60 kg / m2). Verschillen in D2R-specifieke binding zijn mogelijk alleen te detecteren bij personen met meer obesitas. De resultaten van en zou tegen dit begrip argumenteren. Interessant, zoals in maar tegengesteld aan bevindingen in , caudate D2R-specifieke binding was positief gecorreleerd met BMI in de groep met obesitas bij het controleren op leeftijd en met uitsluiting van een potentiële uitbijter. Het is mogelijk dat verminderde endogene dopaminespiegels en een verhoogde BMI bij obese personen bijdragen tot verhoogde D2R in caudaat, zoals waargenomen in .

Ten slotte waren onze deelnemers met een normaal gewicht en obesitas jonger (normale leeftijdscategorie: 22.4 - 39.9 jaar; zwaarlijvig: 25.4 - 40.9 jaar) dan in (bereik: 25-54 jaar), (bereik = 20 - 60 jaar) en (gemiddelde leeftijd = 40 jaar, bereik niet beschikbaar). Leeftijd is negatief geassocieerd met de beschikbaarheid van striatale D2 / D3-receptor, gemeten met [11C] raclopride, [18F] fallypride en [123I] IBZM (; ; ) en met specifieke binding voor D2R, gemeten met [11C] NMB (), die in de huidige studie in beide groepen voor het putamen werd gevonden. We vonden daarentegen geen significant verband tussen D2R-specifieke binding en leeftijd voor andere striatale regio's. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het enigszins smalle bestudeerde leeftijdscategorie, dat met opzet is gekozen om leeftijd uit te sluiten als een verstorende factor bij BPND schat.

Onze bevindingen werpen licht op de rol van striatale dopaminerge signalering bij obesitas door aan te tonen dat baseline-specifieke binding van het striatum D2-receptorsubtype van de D2-receptorfamilie niet verschilt tussen volwassenen met een normaal gewicht en obesitas. Omdat personen met diabetes werden uitgesloten van deze studie, blijft het onbekend of D2R mogelijk een rol speelt in de associatie tussen diabetes en obesitas. Aanvullende studies zijn nodig om deze vraag te beantwoorden en om de bijdrage van striatale dopaminerge transmissie en D3R-specifieke binding aan dopaminerge signalering bij mensen met een normaal gewicht en obesitas beter te begrijpen.

DANKBETUIGINGEN

Deze studie werd ondersteund door het National Institute of Health - NIDDK Grant R01 DK085575-03 (SAE, ECB, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (Nutrition Obesity Research Center ), NS41509, NS075321, NS058714 en UL1 TR000448 (Clinical and Translational Science Award).

De auteurs bedanken Heather M. Lugar, MA, Jerrel R. Rutlin, BA en Johanna M. Hartlein, MSN voor hun bijdragen aan het onderzoek.

voetnoten

 

De auteurs rapporteren geen belangenconflicten.

 

REFERENTIES

  • American Diabetic Association Normen voor medische zorg bij diabetes - 2010. Diabetes Zorg. 2010, 33: S11-S61. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Antenor-Dorsey JA, Markham J, Moerlein SM, Videen TO, Perlmutter JS. Validatie van het referentieweefselmodel voor schatting van dopaminerge D2-achtige receptorbinding met [18F] (N-methyl) benperidol bij mensen. Nucl Med Biol. 2008, 35: 335-341. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Antonini A, Leenders KL. Dopamine D2-receptoren in normale menselijke hersenen: leeftijdseffect gemeten met positronemissietomografie (PET) en [11C] -raclopride. Ann NY Acad Sci. 1993, 695: 81-85. [PubMed]
  • Arnett CD, Shiue CY, Wolf AP, Fowler JS, Logan J, Watanabe M. Vergelijking van drie 18F-gemerkte neuroleptica met butyrofenon in de baviaan met positronemissietomografie. J Neurochem. 1985, 44: 835-844. [PubMed]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR. De fysiologie, signalering en farmacologie van dopamine-receptoren. Pharmacol Rev. 2011; 63: 182-217. [PubMed]
  • Beck AT, Steer RA, Brown G. Handleiding voor de Beck Depression Inventory-II. Psychological Corporation; San Antonio, TX: 1993.
  • Blum K, Chen AL, Giordano J, Borsten J, Chen TJ, Hauser M, Simpatico T, Femino J, Braverman ER, Barth D. Het verslavende brein: alle wegen leiden naar dopamine. J Psychoactieve geneesmiddelen. 2012, 44: 134-143. [PubMed]
  • Boileau I, betaler D, Houle S, Behzadi A, Rusjan PM, Tong J, Wilkins D, Selby P, George TP, Zack M, Furukawa Y, McCluskey T, Wilson AA, Kish SJ. Hogere binding van het dopamine-D3-receptor-prefererende ligand [11C] - (+) - propyl-hexahydro-nafto-oxazin in gebruikers van methamfetamine-polydrugs: een positronemissietomografiestudie. J Neurosci. 2012, 32: 1353-1359. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Brix G, Zaers J, Adam LE, Bellemann ME, Ostertag H, Trojan H, Haberkorn U, Doll J, Oberdorfer F, Lorenz WJ. Evaluatie van de prestaties van een PET-scanner voor het hele lichaam met behulp van het NEMA-protocol. National Electrical Manufacturers Association. J Nucl Med. 1997, 38: 1614-1623. [PubMed]
  • Brucke T, Wenger S, Asenbaum S, Fertl E, Pfafflmeyer N, Muller C, Podreka I, Angelberger P. Dopamine Beeldvorming en meting van D2-receptor met SPECT. Adv Neurol. 1993, 60: 494-500. [PubMed]
  • DeFronzo RA. Bromocriptine: een sympatholytische, D2-dopamine-agonist voor de behandeling van type 2-diabetes. Diabetes Zorg. 2011, 34: 789-794. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Op weg naar een diermodel van voedselverslaving. Obes feiten. 2012, 5: 180-195. [PubMed]
  • de Weijer BA, van de Giessen, van Amelsvoort TA, Boot E, Braak B, Janssen IM, van de Laar A, Fliers E, Serlie MJ, Booij J. Lagere striatale dopamine D2 / D3-receptorbeschikbaarheid bij obesitas vergeleken met niet-zwaarlijvige onderwerpen. EJNMMI Res. 2011, 1: 37. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Fowler JS, Wolf AP. De striatale binding van het PET-ligand 11C-raclopride wordt gewijzigd door geneesmiddelen die de dopamine-spiegels van synaptische stoffen wijzigen. Synapse. 1993, 13: 350-356. [PubMed]
  • Dodds CM, O'Neill B, Beaver J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Koch A, Bullmore ET, Nathan PJ. Effect van de dopamine D3-receptorantagonist GSK598809 op de reacties van de hersenen op het belonen van voedselbeelden bij eetbuien met overgewicht en obesitas. Eetlust. 2012; 59: 27-33. [PubMed]
  • Dunn JP, Kessler RM, Feurer IK, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN. Verband tussen dopamine-type 2-receptorbindingspotentieel met nuchtere neuro-endocriene hormonen en insulinegevoeligheid bij obesitas bij mensen. Diabetes Zorg. 2012, 35: 1105-1111. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Eisenstein SA, Koller JM, Piccirillo M, Kim A, Antenor-Dorsey JA, Videen TO, Snyder AZ, Karimi M, Moerlein SM, Black KJ, Perlmutter JS, Hershey T. Karakterisering van extrastriatale D2 in vivo specifieke binding van [18F] (N-methyl) benperidol met behulp van PET. Synapse. 2012, 66: 770-780. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Elsinga PH, Hatano K, Ishiwata K. PET-tracers voor beeldvorming van het dopaminerge systeem. Curr Med. Chem. 2006, 13: 2139-2153. [PubMed]
  • Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G * Power 3: een flexibel statistisch vermogensanalyseprogramma voor de sociale, gedrags- en biomedische wetenschappen. Gedragsresearch-methoden. 2007, 39: 175-191. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Nagren K, Kaasinen V. Effecten van intraveneuze glucose op dopaminerge functie in het menselijk brein in vivo. Synapse. 2007, 61: 748-756. [PubMed]
  • Harri M, Mika T, Jussi H, OS Nevalainen, Jarmo H. Evaluatie van methoden voor correctie van gedeeltelijke volume-effecten voor tomografie met behulp van hersenpositieve emissie: kwantificering en reproduceerbaarheid. J Med Phys. 2007, 32: 108-117. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hershey T, Black KJ, Carl JL, McGee-Minnich L, Snyder AZ, Perlmutter JS. Langdurige behandeling en de ernst van de ziekte veranderen de reacties van de hersenen op levodopa bij de ziekte van Parkinson. J Neurol Neurosurg-psychiatrie. 2003; 4: 844-851. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hietala J, West C, Syvalahti E, Nagren K, Lehikoinen P, Sonninen P, Ruotsalainen U. Striatal D2 dopaminereceptorbindingseigenschappen in vivo bij patiënten met alcoholafhankelijkheid. Psychopharmacology (Berl) 1994; 116: 285-290. [PubMed]
  • Karimi M, Moerlein SM, Videen TO, Luedtke RR, Taylor M, Mach RH, Perlmutter JS. Verminderde striatale dopamine-receptorbinding in primaire focale dystonie: een D2- of D3-defect? Mov Disord. 2011, 26: 100-106. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Kessler RC, Adler L, Ames M, Demler O, Faraone S, Hiripi E, Howes MJ, Jin R, Secnik K, Spencer T, Ustun TB, Walters EE. De Wereldgezondheidsorganisatie Adult ADHD Self-Report Scale (ASRS) Psychol Med. 2005, 35: 245-256. [PubMed]
  • Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. SPECT-beeldvorming van striatale dopamine-afgifte na uitdaging met amfetamine. J Nucl Med. 1995, 36: 1182-1190. [PubMed]
  • Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Verdelingsvolumeverhoudingen zonder bloedname door grafische analyse van PET-gegevens. J Cereb Blood Flow Metab. 1996, 16: 834-840. [PubMed]
  • Moerlein SM, Banks WR, Parkinson D. Productie van met fluor-18 gemerkt (N-methyl) benperidol voor PET-onderzoek van cerebrale dopaminerge receptorbinding. Appl Radiat Isot. 1992, 43: 913-917. [PubMed]
  • Moerlein SM, LaVenture JP, Gaehle GG, Robben J, Perlmutter JS, Mach RH. Geautomatiseerde productie van N - ([11C] methyl) benperidol voor klinische toepassing. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010, 37: S366.
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Markham J, Welch MJ. In vivo kinetica voor [18F] (N-methyl) benperidol: een nieuwe PET-tracer voor beoordeling van dopaminerge D2-achtige receptorbinding. J Cereb Blood Flow Metab. 1997, 17: 833-845. [PubMed]
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Specifieke, omkeerbare binding van [18F] benperidol aan D2-receptoren van een baviaan: PET-evaluatie van een verbeterd met 18F gemerkt ligand. Nucl Med Biol. 1995, 22: 809-815. [PubMed]
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Radiosynthese van (N- [11C] methyl) benperidol voor PET-onderzoek van D2-receptorbinding. Radiochem Acta. 2004, 92: 333-339.
  • Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Voorlopige beoordeling van extrastriatale dopamine D-2-receptorbinding in het knaagdier en niet-menselijke primaathersenen met behulp van de hoge affiniteitsradioligand, 18F-fallypride. Nucl Med Biol. 1999, 26: 519-527. [PubMed]
  • Nathan PJ, O'Neill BV, Mogg K, Bradley BP, Beaver J, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Swirski B, Koch A, Dodds CM, Bullmore ET. De effecten van de dopamine D3 receptorantagonist GSK598809 op aandachtsbias voor eetbare voedselaanwijzingen bij proefpersonen met overgewicht en obesitas. Int J Neuropsychopharmacol. 2012, 15: 149-161. [PubMed]
  • Newman AH, Blaylock BL, Nader MA, Bergman J, Sibley DR, Skolnick P. Medicatie-ontdekking voor verslaving: het vertalen van de dopamine D3-receptorhypothese. Biochem Pharmacol. 2012, 84: 882-890. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Quarentelli M, Berkouk K, Prinster A, Landeau B, Svarer C, Balkay L, Alfano B, Brunetti A, Baron JC, Salvatore M. Geïntegreerde software voor de analyse van hersen PET / SPECT-onderzoeken met gedeeltelijke volume-effectcorrectie. J Nucl Med. 2004, 45: 192-201. [PubMed]
  • Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Amfetamine-geïnduceerde verplaatsing van [18F] fallypride in striatum en extrastriatale gebieden bij de mens. Neuropsychopharmacology. 2006, 31: 1016-1026. [PubMed]
  • Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, Crouzel C, Halldin C. Verbeterde specifieke activiteit van de PET radioligand [11C] FLB 457 met behulp van de GE-medische systemen PETtrace MeI-microlab. J Lab Comp Radiopharm. 2000, 43: 331-338.
  • Shamseddeen H, Getty JZ, Hamdallah IN, Ali MR. Epidemiologie en economische impact van obesitas en type 2 diabetes. Surg Clin North Am. 2011, 91: 1163-1172. [PubMed]
  • Steiner JL, Tebes JK, Sledge W, Walker ML. Een vergelijking van het gestructureerde klinische interview voor DSM-III-R en klinische diagnoses. J Nerv Ment Dis. 1995, 183: 365-369. [PubMed]
  • Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Gewichtstoename wordt geassocieerd met verminderde striatale respons op eetbaar voedsel. J Neurosci. 2010, 30: 13105-13109. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Wijdverbreide beloning-systeemactivatie bij vrouwen met overgewicht als reactie op foto's van calorierijk voedsel. NeuroImage. 2008, 41: 636-647. [PubMed]
  • Suehiro M, Dannals RF, Scheffel U, Stathis M, Wilson AA, Ravert HT, Villemagne VL, Sanchez-Roa PM, Wagner HN., Jr In vivo labeling van de dopamine D2-receptor met N-11C-methyl-benperidol. J Nucl Med. 1990, 31: 2015-2021. [PubMed]
  • Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, Wang GJ, Newman AH, Heidbreider CA, Ashby CR, Jr, Gardner EL, Volkow ND. De effecten van twee zeer selectieve dopamine D3-receptorantagonisten (SB-277011A en NGB-2904) op voedselzelftoediening in een knaagdiermodel van obesitas. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 89: 499-507. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Videbaek C, Toska K, Scheideler MA, Paulson OB, Moos Knudsen G. SPECT-tracer [(123) I] IBZM heeft vergelijkbare affiniteit voor dopamine D2- en D3-receptoren. Synapse. 2000, 38: 338-342. [PubMed]
  • Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Laag niveau van dopamin D in de hersenen2 receptoren bij methamfetamine-misbruikers: associatie met metabolisme in de orbitofrontale cortex. Am J Psychiatry. 2001, 158: 2015-2021. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Verminderde dopamine D2-receptorbeschikbaarheid is geassocieerd met verminderd frontaal metabolisme bij cocaïne-misbruikers. Synapse. 1993, 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Ma Y, Pradhan K. Lage dopamine-striatale D2-receptoren worden geassocieerd met prefrontaal metabolisme bij obese personen. NeuroImage. 2008, 42: 1537-1543. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, Pappas NS, Pascani K. Dopamine Beschikbaarheid van D2-receptor in opiaatafhankelijke patiënten vóór en na naloxon-geprecipiteerde opname. Neuropsychopharmacology. 1997, 16: 174-182. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Hersenen dopamine en obesitas. Lancet. 2001, 357: 354-357. [PubMed]
  • Wechsler D. Wechsler Verkorte schaal van intelligentie (WASI) Harcourt Assessment; San Antonio, TX: 1999.