Activering van dopamine-receptoren in de nucleus Accumbens bevordert sucrose-versterkte gedrag bij benadering (2016)

Dieren

Acht mannelijke Long-Evans die 275-300 g wogen, werden gekocht bij Harlan en alleen gehuisvest in een 12 h licht / donker cyclus. Alle experimenten werden uitgevoerd in de lichte fase. Dierenverzorging was identiek aan eerder gepubliceerde accounts (Nicola, 2010; du Hoffmann et al., 2011; McGinty et al., 2013; du Hoffmann en Nicola, 2014; Morrison en Nicola, 2014). Bij aankomst kregen ratten 1 week van rust en werden vervolgens gewend aan de behandeling door de onderzoeker. Na gewenning waren dieren onderworpen aan voedselrestrictie tot ~ 90% vrij lichaamsgewicht vóór het begin van de beginfase van de training. Na de vroege stadia van de training kregen dieren gratis toegang tot standaard laboratoriumvoer in hun huiskooi. Alle dierprocedures waren consistent met de Amerikaanse National Institutes of Health Gids voor de verzorging en het gebruik van laboratoriumdieren en werden goedgekeurd door de Institutional Animal Care and Use Committee aan het Albert Einstein College of Medicine.

Operatiekamers

Gedragstraining vond plaats in operatiekamers (30 × 25 cm) gekocht bij Med Associates. Experimenten werden uitgevoerd in geluiddempende kasten met verlichte blauwe huisverlichting. In de kamer werd een constante witte ruis (65 dB) gespeeld om afleiding door geluiden van buitenaf te beperken. Operatiekamers waren uitgerust met een beloningshouder aan een muur. Een fotobundel die zich aan de voorkant van het recipiënt bevindt, heeft de ingangs- en uitgangstijden van de ontvanger gemeten. Een spuitpomp, die zich buiten de kamer bevond, werd gebruikt om vloeibare saccharosebeloning in de beloningshouder af te geven. Gedragstijdstempels werden opgenomen met een resolutie van 1 ms.

2CS taaktraining

Dieren werden tijdens de eerste trainingsfasen met voedsel beperkt. De eerste fase van de training vereiste dat de dieren de voerbak binnengingen, wat leidde tot afgifte van 10% vloeibare sucrose. Na een vertraging van 10 seconden om beloningsconsumptie mogelijk te maken, moesten dieren de bak verlaten en opnieuw invoeren om een ​​extra beloning te verdienen. In daaropvolgende trainingsfasen werden vertragingen van 20 seconden en vervolgens 30 seconden geïntroduceerd tussen de beschikbaarheid van beloningen. De prestatie van het criterium werd vastgesteld op 100 verdiende beloningen in 1 uur. Nadat de criteriumprestaties waren vastgesteld met een vertraging van 30 s tussen de beschikbaarheid van de beloning, werden twee auditieve signalen geïntroduceerd die een kleine of grote beloning voorspelden (150 of 250 μl 10% sucrose-oplossing in water). De auditieve signalen bestonden uit een sirenetoon (die in frequentie fietste van 4 naar 8 kHz gedurende 400 ms) en een onderbroken toon (6 kHz-toon aan gedurende 40 ms, uit gedurende 50 ms); signalen werden willekeurig voor elke rat toegewezen aan grote en kleine beloningen en de relatie tussen de waarde en de grootte van de beloning bleef constant tijdens training en experimenten voor een bepaalde rat. Het afleveren van de beloning was afhankelijk van het feit of de rat de beloningshouder binnenging tijdens de keu-presentatie, op welk punt de keu werd beëindigd. Cues waren tot 5 s aan. Het inter-trial interval werd pseudorandomly gekozen uit een afgeknotte exponentiële verdeling met een gemiddelde van 30 s. Zodra dieren reageerden op> 80% van de signalen, werden de dieren gevoerd ad libitum in hun huiskooien vanaf dat punt tot het einde van experimenten. Nadat de taakprestaties waren gestabiliseerd, was de sucrose-concentratie van de vloeibare beloning verlaagd van 10% naar 3%; de volumes waren niet veranderd. Gedrag werd dagelijks gevolgd totdat asymptotische taakprestaties werden bereikt.

Chirurgie

Nadat de gedragsprestaties gestabiliseerd waren, werden bilaterale geleidecanules die zich richten op de NAc-kern chronisch geïmplanteerd zoals eerder beschreven (Nicola, 2010; Lardeux et al., 2015). In het kort werden dieren geanesthetiseerd met isofluoraan en geplaatst in een stereotaxisch frame met de kop plat. Kleine gaten werden bilateraal in de schedel geboord op 1.4 mm voor en ± 1.5 mm lateraal van Bregma. Een stereotaxische arm werd gebruikt om de canules nauwkeurig in deze gaten te plaatsen en deze vervolgens in de hersenen te laten zakken tot een einddiepte van 6 mm vanaf de bovenkant van de schedel (2 mm boven de NAc). Canules werden op hun plaats gehouden met botschroeven en tandcement. Twee pennen met schroefdraad werden verticaal op de schedel geplaatst en ingebed in tandcement. Deze posten werden gekoppeld aan schroeven in een head stage met twee LED's, waardoor geautomatiseerd video-volgen tijdens experimenten mogelijk was. Dieren ontvingen voorafgaand aan en 1 dag na de operatie het antibioticum enrofloxacine. Na de operatie kregen ratten de 1-week om te herstellen voordat een korte postoperatieve omscholingsperiode voor de 2CS-taak begon.

Drugs

Geneesmiddelen werden gekocht bij Sigma en vers opgelost in 0.9% steriele zoutoplossing op de dag dat ze werden gebruikt. Geneesmiddel doses per zijde waren: "D1 agonist laag," 0.1 μg SKF81297; "D1-agonist hoog", 0.4 μg SKF81297; "D1-antagonist", 1.1 μg Schering 23390; "D2-agonist laag," 1 μg quinpirole; "D2-agonist hoog," 10 μg quinpirole; "D2-antagonist", 2.2 μg-raclopride.

Micro-injectie procedure

Zoals eerder beschreven (Nicola, 2010; Lardeux et al., 2015), werden de ratten zachtjes in bedwang gehouden met een handdoek, terwijl 33 ga-injectoren zodanig in de geleidecanules werden gestoken dat de injector 2 mm verder ventraal uitstrekte van de onderkant van de geleider en het midden van de NAc-kern bereikte. Na 1 min. Werd 0.5 μL geneesmiddeloplossing geïnjecteerd over 2 min met een precieze spuitpomp. Geneesmiddelen kregen 1 min om te diffunderen, waarna de dieren onmiddellijk in de operatiekamers werden geplaatst. De volgorde van geneesmiddelinjecties was willekeurig verdeeld over ratten. Injecties werden tweemaal per week uitgevoerd (op dinsdagen en op donderdag of vrijdag), met een tussenkomende ongeïnjecteerde sessierun op de dag voorafgaand aan elke injectie om ervoor te zorgen dat het gedrag herstelde van de vorige injectie.

Video volgen

Op testdagen werd de positie van de rat vastgelegd met behulp van een overheadcamera (30 frames / s) en een geautomatiseerd volgsysteem (ofwel Plexon Cineplex of Noldus Ethovision). Dit systeem volgde de x- en y-posities van rode en groene LED's die aan het hoofd van de rat waren bevestigd. Zoals eerder beschreven (Nicola, 2010; McGinty et al., 2013; du Hoffmann en Nicola, 2014; Morrison en Nicola, 2014), om de positie van de rat in de operante kamer te bepalen, hebben we een centroïde (het middelpunt) tussen de LED's voor elk videoframe berekend. Ontbrekende posities tot 10 opeenvolgende frames werden lineair geïnterpoleerd; als> 10 opeenvolgende frames ontbraken, werden de gegevens verwijderd. Voor elk frame hebben we vervolgens de SD berekend van de afstanden van zwaartepuntposities binnen een tijdvenster van 200 ms. Bij log-transformatie waren deze SD-waarden bimodaal verdeeld, waarbij de onderste piek tijdvakken van niet-beweging en de bovenste piekbeweging vertegenwoordigde. Vervolgens passen we twee Gauss-functies aan deze distributies toe en werd de bewegingsdrempel bepaald als het punt waar de bovenste en onderste distributies het minst overlappen. Beweging werd gedefinieerd als 8 opeenvolgende frames boven deze drempel.

Data-analyse

Eén rat slaagde er niet in om de prestatieniveaus vóór de operatie na implantatie van de canule opnieuw te bereiken en werd dus niet onderworpen aan micro-injecties. De canules van een tweede rat raakten verstopt en bijgevolg werden sommige micro-injecties niet uitgevoerd. Zo werden gegevens verkregen van 7-micro-injecties voor sommige experimenten en 6 voor anderen. Gedragstijdstempels en onbewerkte positiebepalingsgegevens voor video's werden geëxporteerd en de analyse werd uitgevoerd met aangepaste routines in de R-statistische computeromgeving (R Core Team, 2013).

In cijfers 1B-E, hebben we de cue-responsratio berekend door het aantal cues waarop wordt gereageerd te delen door het aantal cues dat wordt weergegeven in 15 min of 1 h-bins en ze uitgezet als kruisingssessiemiddelen. Om taakvariabelen te beoordelen die de prestaties in elk medicijn beïnvloeden, gebruikten we ANOVA met herhaalde metingen met responsratio als de afhankelijke variabele tegen twee factoren, tijdsinterval (1 en 2 h) en cue-type (groot en klein). Post-hoc twee-staart gekoppeld t-tests werden gebruikt binnen elke medicijnconditie om te testen of de sessietijd en het cue-type (groot en klein) significant de responsratio beïnvloedden. Tweezijdige Welch's t-tests werden gebruikt om responsratio's voor elk medicijn te vergelijken met zoutoplossing. P-waarden voor post-hoc t-tests werden gecorrigeerd met behulp van de Sidak-procedure voor correctie van meerdere vergelijkingen. De significantiedrempel voor alle statistische tests werd ingesteld op p <0.05. De resultaten van alle statistische tests zijn te vinden in de tabel Table11.

  

Figuur 1

D1- en D2-receptoragonisten en -antagonisten bevorderen respectievelijk verminderen cue aanpak van belonen. (A) 2CS + taakschema. Tijd is niet op schaal. (B, C) Gemiddelde responsratio voor enkele sessie (% van reacties waarop is gereageerd) in 15 min. Tijdbakken voor cues dat ...

  

Tabel 1

Statistische resultaten.

In cijfers 2F, G, cues zonder respons werden eerst gemarkeerd en "pauzes" werden gedefinieerd als ≥2 opeenvolgende trials zonder respons. De pauzelengte werd gedefinieerd als het tijdsinterval tussen cues met responsen. De cumulatieve tijd doorgebracht in pauzes wordt uitgezet tegen het volgnummer (linkerpanelen) en de gemiddelde cumulatieve tijd doorgebracht in pauzes tot het einde van de sessie wordt weergegeven in de staafgrafieken (rechterpanelen). One-way ANOVA's met het drugstype als een factor werden gebruikt om te bepalen of het aantal pauzes of de cumulatieve tijd doorgebracht in pauzes verschilde tussen de geneesmiddelen. Post-hoc tweezijdige Sidak-gecorrigeerde Welch's t-tests werden gebruikt om zowel het pauzegetal als de totale tijd doorgebracht in pauzes in elk medicijn en elke zoutoplossing te vergelijken.

  

Figuur 2

D1- en D2-receptoragonisten verminderen de tijd die wordt doorgebracht in de niet-reagerende toestand. (A-E) Rasters tonen vijf voorbeeldsessies, één voor elk medicijn (alleen hoge doses). Elke regel staat voor het tijdstip waarop een cue groot (zwart) of een kleine beloning (oranje) voorspelt ...

In Figuren 4A, C, F, H, elke proef t werd gecodeerd als het uitlokken van een antwoord (R +) of het niet verkrijgen van een antwoord (R-). Vervolgens berekenden we de empirische waarschijnlijkheid van het optreden van R + of R- at t+ 1. Deze procedure resulteert in 4-kansmetingen, die elk gekoppeld zijn aan een uniek patroon van respons en geen reactie op de twee opeenvolgende studies, t en t+ 1: P_{(R + R +)}, P_{(R + R-)}, P_(R-R-), P_{(R-R +)}. Wanneer deze kansen zodanig zijn gerangschikt dat elk couplet dat begint met hetzelfde antwoordtype (R + of R-) zich in dezelfde rij van een 2 × 2-matrix bevindt, telt elke rij één op; dat wil zeggen, de matrix heeft de juiste stochastiek. In Figuren 4A, C, F, H, hebben we (voor elk geneesmiddel afzonderlijk) de gemiddelde kansen voor elk couplet uitgezet met de rijwaarden van deze matrices op dezelfde as. Bijvoorbeeld, P_{(R + R +)}, P_{(R + R-)} staan ​​op de verticale as omdat elk couplet begint met een R +. Omdat elke rij van elke matrix één is, zijn de matrixwaarden allemaal positief en kan de rat vrij overgaan van een reagerende (R +) naar niet-reagerende toestand (R-), en omgekeerd kan de stochastische matrix een Markov beschrijven keten waarvoor een stationaire waarschijnlijkheidsvector π kan worden berekend. Deze waarschijnlijkheidsvectoren zijn schattingen van de waarschijnlijkheid van het vinden van de rat in de reagerende en niet-reagerende toestand bij een stabiele toestand van de Markov-keten (figuur (Figure3) .3). Om de componenten van π te berekenen, hebben we elke matrix getransponeerd, de linker eigenwaarden van de getransponeerde matrices gevonden en deze waarden vervolgens gedeeld door hun som (die ervoor zorgt dat de componenten van π sum tot 1). De gemiddelde waarschijnlijkheidsvector voor elke behandelingsgroep is uitgezet in de figuren 4B, D, G, I. We hebben dus twee unieke manieren om gedrag te karakteriseren: door de stochastische matrix, die grafisch de gemiddelde overgangskansen weergeeft, en door de vector van stationaire kansen, die een schatting geeft van de waarschijnlijkheid dat de rat ofwel in responsieve of niet-reagerend is staat. Om deze waarschijnlijkheidsvectoren over geneesmiddelen en tijd te vergelijken, hebben we de twee componenten van π afgetrokken, een benadering die informatie over de relatieve richting van het paar waarschijnlijkheidsramingen behoudt. In cijfers 4E, J, hebben we de mediaan- en middenkwartielen van de verschillen tussen deze sessies voor elke sessie afzonderlijk apart geplot voor elke sessie hr. Om voor elk medicijn vast te stellen of deze waarschijnlijkheidsvectoren verschilden tussen het eerste en het tweede uur van de sessies, vergeleken we hun verschillen met gepaarde Wilcoxon ondertekende rangtests. Vervolgens voerden we niet-gepaarde Wilcoxon ondertekende rangtests (zoutoplossing vs. geneesmiddel) uit binnen elk uur en corrigeerden we de 6 p-waarden (één voor elk geneesmiddel versus zoutoplossing) met een Sidak-correctie.

  

Figuur 3

Schematische weergave van een Markov-model met twee statussen. Bij een bepaald onderzoek kan een rat in de reagerende (linker cirkel en luspijl) of niet-reagerende toestand (rechter cirkel en luspijl) of overgang naar de andere toestand (pijlen tussen de cirkels) blijven. Elk ...

  

Figuur 4

D1- en D2-receptoragonisten bevorderen transisties van de niet-reagerend naar reagerende toestand. (A, C, F, H). Deze grafieken tonen de bijbehorende overgangskansen voor alle 4 mogelijke antwoord / geen antwoordparen, berekend met de vergelijking gegeven in de ...

In cijfers 5A, B, signalen waarop het dier reageerde, werden voor het eerst geïsoleerd. In figuur Figure5A, 5Ade latenties van het dier om te beginnen met bewegen gericht naar de houder (linker balken) en om de beloninghouder (rechter balken) te bereiken, werden berekend en uitgezet als het gemiddelde voor de sessie. In figuur Figure5B, 5B, berekenden we voor elke proef de lengte van het pad (in cm) dat het dier naar de opvangbak nam vanaf zijn positie bij het begin van de cue. Vervolgens hebben we de verhouding van twee waarden berekend: (A) de afstand in rechte lijn tussen de positie van de rat bij het begin van de keu en de opvangbak, en (B) de lengte van het daadwerkelijke pad dat is genomen om de opvangbak te bereiken. Deze A: B-verhoudingen worden "padefficiëntiewaarden" genoemd; ze variëren van 0 tot 1, waarbij waarden dichter bij 1 duiden op efficiëntere (minder omslachtige) paden. De padefficiënties werden uitgezet als middelen tussen sessies voor elk geneesmiddeltype. Om te beoordelen of elk van deze latentiewaarden of de padefficiëntiemeting verschilde tussen geneesmiddelen, hebben we eenrichtings-ANOVA's uitgevoerd met geneesmiddel als een factor. In figuur Figure5C, 5C, voor elke proef met een beloonde ontvangsteenheid telden we het aantal ontvangcontacten 5 s voorafgaand aan het begin van de cue en 5 s na het begin van de cue. Deze tellingen werden vervolgens omgezet in tarieven (invoeren per s) door ze te sommeren over alle beloonde proeven in de sessie en deze waarde te delen door het aantal beloonde onderzoeken vermenigvuldigd met 5 s (de langst mogelijke proeflengte). De kruissessie gemiddelde snelheden voor elk medicijn worden getoond in de staafgrafieken in figuur Figure5C.5C. Om deze twee snelheden te vergelijken, gebruikten we voor elk medicijn herhaalde metingen ANOVA met tijdsinterval (pre- en post-cue-intervallen) als een onafhankelijke variabele. Om binnen elk tijdsinterval de opvangpercentages tussen zoutoplossing en medicijn te vergelijken, hebben we Sidak-gecorrigeerde Welch's uitgevoerd t-testen. In figuur Figure5D, 5D, sorteerden we de proeven op basis van de voorafgaande tussenproefinterval (ITI) -lengte en groepeerden deze waarden in de 10-bins. Vervolgens berekenden we responsratio's voor proeven met ITI's die in elke bin vielen en berekenden het gemiddelde van de sessies voor elke drug. We gebruikten het ITI bin-nummer als een factor in een ANOVA met herhaalde metingen om te beoordelen of, in elk medicijn, de responskans varieerde over ITI-tijdsduren. In figuur Figure5E, 5Evoor elke proef hebben we de totale afgelegde afstand (in cm) berekend tijdens de ITI voorafgaand aan het begin van de cue. Vervolgens berekenden we de binnen de sessie gemiddelde afstand afgelegd in de ITI's voorafgaand aan signalen waarop het dier reageerde, en op dezelfde manier voor signalen waarop het dier niet reageerde. Om te beoordelen of de totale afgelegde afstand verschilde tussen onderzoeken met en zonder een daaropvolgende respons op cues, gebruikten we binnen elk medicijn herhaalde ANOVA-metingen met responstype als factor. Vervolgens hebben we opgetreden post-hoc Sidak corrigeerde die van Welch t-tests om gemiddelde padlengten te vergelijken die zijn afgelegd voor elk responstype (geneesmiddel versus zoutoplossing).

  

Figuur 5

De dopamine-agonisten verhogen de motoriek, maar verhoogde reactie op de cue is niet te wijten aan een verhoogde motoriek. (EEN) De linkergroep van staven toont de effecten van injectie van zoutoplossing, D1 en D2-agonisten op de gemiddelde latentietijd om beweging te initiëren na ...

histologie

Dieren werden diep verdoofd met Euthasol en onthoofd met een guillotine. Hersenen werden snel uit de schedel verwijderd en vervolgens in formaline gefixeerd. Voorafgaand aan het snijden met een cryostaat, werden hersenen cryoprotected door onderdompeling in 30% sucrose gedurende verschillende dagen. Secties (50 μm) werden gekleurd voor Nissl-substantie om de sporen van de canule en de injector zichtbaar te maken. Schattingen van de injectieplaatsen voor elk dier worden in de figuur getoond Figure66.

  

Figuur 6

Histologische reconstructie van injectieplaatsen. Figuur geeft twee coronale secties van de hersenen van de rat weer die het grootste deel van de anterieur-posterieure omvang van de NAc (0.8-2.8 mm anterior van Bregma) omvatten. Zwarte stippen geven schattingen van de locatie weer ...

Responskans

We trainden 8-ratten om te reageren op verschillende auditieve aanwijzingen die een kleine of grote sucrose-beloning voorspelden (Figuur (Figure1A) .1A). Hoewel de dieren geen voedselbeperking hadden, reageerden ze op bijna elke cue-voorspelling van 10% vloeibare sucrose (figuren 1B, Czwarte lijnen), hoewel er geen grote verschillen zijn tussen groot (afb (Figure1B) 1B) en klein (fig (Figure1C) 1C) beloning beschikbaarheid. Vanaf de eerste dag dat de sucrose-beloningsconcentratie was verlaagd van 10% naar 3%, werd daarentegen een uitgesproken afname van de reacties in de cues waargenomen in de 2 h van testen (figuren 1B, Cgrijze lijnen). Er zijn ten minste twee mogelijke verklaringen voor dit effect. Ten eerste kan het te wijten zijn aan een staat van verzadiging als dieren nutriënt opbouwen met opeenvolgende keu reacties. Dit is echter onwaarschijnlijk omdat voedingsstof sneller groeit met 10% dan 3% sucrose-beloningen van hetzelfde volume, maar de verlaging was veel meer uitgesproken met 3% sucrose. De tweede mogelijkheid, waar we de voorkeur aan geven, is dat, terwijl 10% sucrose voldoende wordt versterkt om tijdens de sessie te blijven reageren, equivalente volumes van 3% sucrose dat niet zijn. Wat de oorzaak ook was, het vervallen effect stelde ons in staat te vragen of activering van dopaminereceptoren met behulp van exogene agonisten de responsverhouding verhoogt. Deze vraag kan niet worden beantwoord met 10% sucrose-beloningen of in voedselbeperkte dieren omdat respons op basisniveau in die omstandigheden dicht bij 100% ligt en dus niet kan worden verhoogd.

Tegen de tijd dat de prestaties stabiliseerden, 4 dagen na het overschakelen naar 3% sucrose-beloningen, was er een verschil in het reageren op grote en kleine beloningselementen aan het begin van de sessie (vergelijk figuur Figure1B1B met figuur Figure1C); 1C); dit verschil nam af naarmate de sessie vorderde en het reageren op beide cue-typen afnam. Dit significante verschil tussen groot en klein cue reageren is ook duidelijk in de gemiddelde responsratio gedurende het eerste uur van de sessie na zoutoplossing (vehiculumcontrole) injecties in de NAc: proefpersonen reageerden op 54 ± 5% van grote aan beloning gerelateerde signalen en aan 33 ± 3% van kleine beloning-gerelateerde signalen (figuren 1D, Elinker zwarte cirkels). De kans om op beide signalen te reageren was in het tweede uur lager; bovendien was de responsratio voor de grote en kleine signalen statistisch niet te onderscheiden tijdens deze periode (Figuren 1D, Ezwarte zwarte cirkels; zie tafel Table11 voor statistische resultaten). Daarom reageerden dieren meer op signalen die grote dan kleine beloningen alleen in de eerste helft van de sessie voorspellen.

Om het temporele patroon van reageren in meer detail te onderzoeken, construeerden we rasterplots die de tijd van elke cue-presentatie weergeven en of het dier reageerde (bovenste raster, figuur Figure2A) 2A) of niet (onderste raster). Zoals getoond in een voorbeeldsessie voorafgaand aan welke zoutoplossing was geïnjecteerd, traden beide responsen en storingen om te reageren op typische wijze in clusters van verschillende opeenvolgende aanwijzingen op (figuur (Figure2A) .2A). Dit suggereert dat er twee toestanden zijn die responskans bepalen: responsief en niet-reagerend. Verder was tijdens de voortgang van de sessie de reductie in responskans te wijten aan langere perioden doorgebracht in de niet-reagerende toestand (figuur (Figure2A, 2A, bovenste raster). Om de veranderende duur van de niet-reagerende toestanden te kwantificeren, hebben we voor elke sessie de cumulatieve tijd in de gepauzeerde (niet-reagerende) staat uitgezet tegen het sequentiële pauze-nummer. In vrijwel alle zoutoplossing-injectiesessies werden deze lijnen aan het einde van de sessie steiler, wat aangeeft dat individuele niet-responsieve toestanden langer werden naarmate de sessies vorderden (figuren 2F, Gzwarte lijnen).

Om de bijdrage van NAc-kerndopamine tot de beslissing om te reageren op beloningsvoorspellende cues te beoordelen, hebben we farmacologisch de D1- of D2-dopaminereceptorsignalering verhoogd door de D1-receptoragonist SKF 81297 of antagonist SCH 23390, of de D2-receptoragonist-quinpirol te micro-injecteren of antagonist raclopride. We vonden dat zowel D1- als D2-agonisten significant reageerden op aanwijzingen (Figuur (Figure1D, 1D, lichtrode vierkanten; Figuur Figure1E, 1E, lichtblauwe vierkanten); met name de lage dosis van elke agonist nam alleen in het tweede uur toe, terwijl de hoge doses tijdens de hele sessie meer reageerden (Figuur (Figure1D, 1D, licht open rode vierkanten; Figuur Figure1E, 1Eopen blauwe vierkantjes). In het algemeen was het reageren op grote en kleine beloningscues toegenomen tot ongeveer dezelfde graden, en dit was het geval voor zowel D1- als D2-receptoragonisten (cijfers 1D, E en tabel Table11).

Deze toenames in responsverhouding gingen gepaard met een ander patroon van reageren vergeleken met met zoutoplossing behandelde dieren (Figuren 2B, C). In tegenstelling tot de controleconditie, waarbij de tijd doorgebracht in de niet-reagerende toestand toenam tijdens de voortgang van de sessie, werden de responsen van met agonist behandelde dieren gedurende de gehele sessie relatief lang volgehouden, met korte maar relatief frequente overgangen naar de niet-reagerende toestand (Figuur (Figure2F, 2F, D1-agonist, lichtrode lijnen; Figuur Figure2G, 2G, D2-agonist, lichtblauwe lijnen). Beide agonisten verminderden de cumulatieve tijd doorgebracht in de niet-responsieve pauzetoestand aanzienlijk en verhinderden grotendeels de steile toename in de cumulatieve tijd doorgebracht in pauzes die optraden in het tweede uur van de sessie in met zoutoplossing behandelde dieren.

Antagonisten tegen zowel D1- als D2-receptoren hadden het tegenovergestelde effect van de agonisten. De antagonisten verminderden sterk het reageren op aanwijzingen in de eerste helft van de sessie, terwijl het reageren in de tweede helft onveranderd bleef (waarschijnlijk als gevolg van een vloereffect) (figuur (Figure1D), 1D), donkerrode driehoeken; (Figuur (Figure1E, 1E, donkerblauwe driehoekjes). Beide antagonisten verlengden ook significant de cumulatieve tijd die werd doorgebracht in de niet-reagerende toestand (Figuren 2D, E, F, G).

Overgangskansen

De toename in cue-responsen veroorzaakt door de D1- en D2-agonisten, evenals de grotere tijd doorgebracht in de reagerende dan in de niet-reagerende toestand, kan worden verklaard door een verhoogde kans op overgang van de niet-reagerende naar de reagerende toestand, of omgekeerd, een verminderde kans op overgang van de reagerende naar de niet-reagerende toestand (of beide). Om te bepalen wat hiervan het geval was, hebben we een eenvoudig Markov-model met twee toestanden geïmplementeerd (Figuur (Figure3) 3) door empirische overgangswaarschijnlijkheidsmatrices te berekenen voor de mogelijke 4-paren van opeenvolgende gebeurtenissen: twee opeenvolgende reacties in de vorm van een rij (R + R +), een reactie op een signaal gevolgd door een niet-antwoord op de volgende actie (R + R-), een niet-antwoord -respons gevolgd door een antwoord (R-R +) en een non-respons gevolgd door een non-respons (R-R-). Merk op dat R + R + en R-R overeenkomen met respectievelijk in de reagerende en niet-responsieve toestanden; en dat R + R- en R-R + overeenkomen met overgang van de ene toestand naar de andere. De waarschijnlijkheid van elk van deze uitkomsten werd berekend door het aantal keren dat het paar zich voordeed in een bepaald tijdvenster (bijvoorbeeld het eerste uur van de sessie) te delen door het aantal keren dat het eerste lid van het paar voorkwam (bijv. P_{(R + R-)} = N_{(R + R-)} / N_{(R +)}; zie Methods-sectie Data-analyse). Merk op dat de waarschijnlijkheid van overgang uit een toestand daarom 1 minus de kans is om in een staat te blijven (bijv. P_{(R + R-)} = 1 - P_{(R + R +)}). Dus in cijfers 4A, C, F, H, de gegevens op de verticale as van de linkergrafieken tonen de gemiddelde (over ratten) kans op behoud of overgang uit de reagerende toestand, terwijl de gegevens op de horizontale as de waarschijnlijkheid van behoud of overgang uit de niet-reagerende toestand weergeven .

In het eerste uur van gedragstesten hadden met zoutoplossing behandelde ratten de neiging om hun cue-respons te clusteren: als ze op één cue reageerden, was de kans op een reactie op de volgende keu groter dan die van een non-respons (P_{(R + R +)} > P_{(R + R-)}; Figuur Figure4A, 4A, verticale as); omgekeerd, als ze niet op een cue reageerden, was de kans op een non-respons op de volgende cue groter dan die van een reactie (P_(R-R-) > P_{(R-R +)}; Figuur Figure4A, 4A, horizontale as). Behandeling met de D1- of D2-agonist veranderde de waarschijnlijkheid van het in de reagerende toestand (R + R +) [of, equivalent, de waarschijnlijkheid van overgang naar de niet-responsieve toestand (R + R-)] in vergelijking met zoutoplossing niet sterk injecties (Figuur (Figure4A, 4A, verticale as). Echter, met agonist behandelde dieren veranderden significant vaker van de niet-reagerende naar de reagerende toestand (en bleven, equivalent, minder vaak in de niet-reagerende toestand; Figure4A, 4A, horizontale as).

In het tweede uur van de sessie vertoonden met zoutoplossing behandelde ratten een duidelijke afname in de waarschijnlijkheid dat ze zouden overgaan van de niet-responsieve naar de reagerende toestand in vergelijking met het eerste uur (figuur (Figure4C4C versus figuur Figure4A, 4A, horizontale as). Bovendien was de kans groter dat ze in het tweede uur overstappen van de reagerende naar de niet-reagerende toestand dan in de eerste (Figuur (Figure4C4C versus figuur Figure4A, 4A, verticale as). Daarom, tijdens de sessie vorderde, onder controlecondities de daling in het reageren (figuren 1B, D) was toe te schrijven aan zowel langere niet-reagerende staten als kortere reagerende staten. Behandeling met D1- of D2-agonisten verschoof de responskansen in het tweede uur langs beide assen (figuur (Figure4C) .4C). Daarom, terwijl in het eerste uur de agonisten de kans vergrootten om uit de niet-responsieve toestand over te gaan zonder de overgangen uit de reagerende toestand te beïnvloeden, in het tweede uur namen de agonisten zowel de overgangen uit de niet-reagerende toestand toe als de overgangen af. uit de reagerende toestand - wat betekent dat de agonisten beide de lengte van responsieve toestanden verhoogden en de lengte van niet-reagerende toestanden verminderden. Met name zorgden deze effecten van de agonisten ervoor dat de overgangskansen van het tweede uur lijken op die in het eerste uur in de controleconditie. Dat wil zeggen, de agonisten voorkwamen de achteruitgang van het reageren in het tweede uur door de normale verschuiving naar overgangskansen die de niet-responsieve toestand begunstigden, te voorkomen.

Zowel de D1- als de D2-antagonist verschoven in het eerste uur langs beide assen, wat aangeeft dat ze overgangen naar de niet-reagerende toestand stimuleerden en overgangen naar de reagerende toestand verhinderden (figuur (Figure4F) .4F). Intrigerend genoeg waren in het tweede uur de overgangskansen in antagonist en in zoutoplossing vrijwel identiek (Figuur (Figure4H), 4H), en de overgangskansen in met antagonisten behandelde dieren waren niet significant verschillend in het eerste en tweede uur (Fig (Figure4F4F versus figuur Figure4H) .4H). Deze resultaten geven aan dat D1- en D2-antagonisten in het eerste uur een reeks overgangskansen induceren die vrijwel identiek zijn aan die welke normaal in de tweede helft van de sessie optreedt in controlecondities, wat overeenkomt met lange trajecten van niet-reactiviteit op signalen .

Om deze overgangskansen in geneesmiddel en zoutoplossing statistisch te vergelijken, hebben we elke matrix in kansvectoren opgelost; d.w.z. we schatten, vanuit de transitiematrices, de waarschijnlijkheid dat elke rat in elke conditie in een responsieve en niet-responsieve toestand is in de evenwichtstoestand van een Markov-keten (zie Methoden, sectie Gegevensanalyse en Figuur Figure3) .3). In cijfers 4B, Dhet is duidelijk dat in de controle (zout) toestand de waarschijnlijkheidsverdelingen voor de reagerende en niet-reagerende toestand sterk verschuiven naar de niet-reagerende toestand in het tweede uur. In tegenstelling hiermee zijn deze kansen relatief stabiel in beide agonisten gedurende de gehele sessie. In antagonist (figuren 4G, I), is de verdeling van de kansen van elke toestand sterk verschoven naar de niet-reagerende toestand in beide uren en deze waarschijnlijkheden zijn bijna identiek aan die in het tweede uur in met zoutoplossing behandelde dieren. In cijfers 4E, J we hebben voor elke sessie uur en elk medicijn de componenten van de waarschijnlijkheidsvectoren afgetrokken die in de figuren worden getoond 4B, D, G, I. Aldus duiden waarden boven en onder nul een grotere waarschijnlijkheid aan om respectievelijk in de reagerende en niet-reagerende toestand te zijn. Tijdens het eerste uur in zoutoplossing was er een vrijwel gelijke kans om in de reagerende en niet-reagerende staten te zijn. In het tweede uur verschoof deze verdeling van toestandskansen aanzienlijk in de richting van de niet-reagerende toestand (Figuur (Figure4E, 4Elinker zwarte punten vs. zwarte rechter stippen). In de hoge dosis van beide agonisten was er een significante toename van de kans om in het eerste uur in de reagerende toestand te zijn in vergelijking met zoutoplossing (figuur (Figure4E, 4Elinker punten) en dit werd gehandhaafd in het tweede uur van de sessie (Figuur (Figure4E, 4E, juiste stippen). Aldus is constitutieve activering van dopaminereceptoren voldoende om de reagerende toestand te bevorderen en te handhaven onder omstandigheden van normatieve verzadiging. De antagonisten hadden het tegenovergestelde effect; ze hebben de toestandskansverdelingen sterk en significant naar de niet-responsieve toestand in zowel het eerste als het tweede sessiemoment verschoven. Verder was er geen statistisch verschil tussen de toestandswaarderingsverdelingen in antagonist en in zoutoplossing gedurende het tweede uur van de sessie. Aldus induceert het blokkeren van dopaminereceptoractivatie een niet-reagerende toestand met dezelfde werkzaamheid als taakervaring in de tijd in de controleconditie. Bovendien bevordert activering van deze zelfde receptoren krachtig een overgang naar de reagerende toestand naar signalen die voedselbeloning voorspellen, zelfs in afwezigheid van calorische behoefte.

Cued en uncued locomotion

Het is mogelijk dat de agonistische effecten het gevolg waren van grotere niet-gerichte recipiëntinvoeren als gevolg van een niet-specifieke toename van de motoriek in plaats van een toename van op de ontvanger gerichte naderingsreacties. Om deze hypothesen te vergelijken, gebruikten we videotrackinggegevens om post-cue bewegingsparameters te onderzoeken op proeven waarbij het dier op de keu reageerde. Er was geen statistisch significant verschil tussen controle en met agonist behandelde sessies in de latentie om de motorie te initiëren na het begin van de cue (figuur (Figure5A, 5Alinker balken) of de latentie om de ontvanger te bereiken (Figuur (Figure5A, 5A, rechter balken). Bovendien werd de efficiëntie van het pad van de bewogen beweging (de verhouding van de lengte van een rechte lijn tussen het dier en de houder tot de lengte van het pad dat het dier daadwerkelijk volgde) niet veranderd door agonistische behandelingen (figuur (Figure5B) .5B). Omdat niet-gerichte, willekeurige bewegingen die resulteren in opname van de recipiënt naar verwachting minder direct (en daarom minder efficiënt) zullen zijn en / of optreden bij langere latentie, suggereren deze waarnemingen dat de met agonisten behandelde dieren gerichte bewegingen naar de beloningshouder maakten nadat cue begin op een manier vergelijkbaar met hun cued benaderingsbewegingen in zoutoplossing.

Vervolgens hebben we onderzocht of agonist-geïnduceerde verhogingen van ingangen in de cue mogelijk het gevolg waren van een niet-specifieke toename. We onderzochten alleen de trials met een respons en vergeleken de snelheid van de entry's in de 5 s voorafgaand aan het begin van de cue tot de snelheid van invoer in de 5 s na het begin van de cue. De agonisten verhoogden de gemiddelde snelheid van spontane of cued-ingangen niet significant (fig (Figure5C) 5C) die suggereert dat het binnenkomen van een recipiënt onder cue-controle blijft in de agonist. Samen de resultaten in cijfers 5A-C tonen aan dat de toename van de kans op cued-benadering veroorzaakt door de agonisten niet kan worden toegeschreven aan niet-specifieke factoren zoals een toename van niet-gerichte voortbeweging of de snelheid van niet-vergaarde recipiëntingangen.

Locomotion tijdens ITI's

Hoewel de agonist-geïnduceerde toename in respons op cues niet kon worden toegeschreven aan een toename van niet-gerichte motoriek, sluit deze conclusie niet uit dat de agonisten toch een gelijktijdige toename van de motoriek induceren die niet naar de recipiënt is gericht. Om de motoriek tijdens de ITI te kwantificeren, hebben we eerst gevraagd of de kans op een cue-respons varieert als functie van de ITI-lengte. Zoals te zien in figuur Figure5D, 5Dde responsratio (samengevouwen over grote en kleine signalen) was redelijk constant over het hele bereik van ITI-lengtes in zowel agonist als zoutoplossing. Vervolgens hebben we de gemiddelde afgelegde afstand per s van de ITI voor elk van de behandelingsgroepen berekend, en deze snelheid van voortbeweging vergeleken met die waarbij ratten reageerden en niet reageerden op het volgende signaal. Intrigerend genoeg was er in de controlegroep (zoutoplossing) aanzienlijk meer motoriek tijdens ITI's gevolgd door een cued recipiëntbenadering (figuur (Figure5E, 5Erechter zwarte balk) dan toen de dieren er niet in slaagden om een ​​volgende gecued recipiënt nadering te maken (fig (Figure5E, 5Elinker zwarte balk). Deze resultaten suggereren dat niet-voortgezette voortbeweging met grotere frequentie optreedt wanneer het dier in de reagerende toestand is.

Om te bepalen of dit proces dopamine-receptoractivatie in het NAc omvat, hebben we de effecten van de dopamine-agonisten op de motoriek tijdens de ITI beoordeeld. De D1-agonist verhoogde de motoriek aanzienlijk tijdens ITI's, zowel met als zonder daaropvolgende respons; evenzo veroorzaakte de D2-agonist een significante toename (geen responsproeven) of een trend naar een toename (responsonderzoeken) (figuur (Figure5E) .5E). Aldus veroorzaakten de dopamine-agonisten een totale toename in voortbeweging tijdens de ITI's. In aanwezigheid van agonisten trad deze voortbeweging op vergelijkbaar hoge niveaus op, ongeacht of het dier daaropvolgend reageerde, wat suggereert dat ITI-motoriek gevoeliger is voor dopamine-receptoractivering dan reactie op cue. Kortom, de resultaten getoond in figuur Figure55 suggereren dat, via een mechanisme binnen het NAc, dopaminereceptoractivatie dieren voorvertelt zowel naar een hogere waarschijnlijkheid van reageren op aanwijzingen en hogere snelheden van spontane beweging, en dat hoewel dopamine beide effecten heeft, de hogere responskans die wordt aangedreven door dopamine niet is een onecht gevolg van hogere snelheden van spontane voortbeweging.

NAc dopamine is noodzakelijk en voldoende voor cued taxic approach

De door cue uitgelokte aanpak is sterk afhankelijk van de mesolimbische dopamineprojectie van de VTA naar het NAc, alleen in zeer specifieke omstandigheden: die waarbij het reageren een "flexibele benadering" inhoudt (Nicola, 2010) [ook wel "taxic" genoemd (Petrosini et al., 1996) of "begeleiding" (O'keefe en Nadel, 1978) nadering; hier wordt de term "taxic approach" gebruikt]. Taxische benadering verwijst naar voortbeweging die is gericht op een zichtbaar object vanaf startlocaties die variëren tussen naderingsmomenten. Belangrijk is dat de taxische benadering vereist dat het brein een nieuw bewegingspad berekent voor elke naderingsgebeurtenis [in tegenstelling tot de "praxische", "oriëntatie" of "inflexibele" benadering, die optreedt wanneer de begin- en eindlocaties constant zijn bij de naderingsgebeurtenissen (O'keefe en Nadel, 1978; Petrosini et al., 1996; Nicola 2010)]. De huidige studie breidt de conclusie uit dat NAc dopamine op vier manieren nodig is voor taxic aanpak. Ten eerste, terwijl de afhankelijkheid van de taxische benadering van mesolimbische dopamine voor het eerst werd vastgesteld met behulp van een discriminerende stimulus (DS) -taak waarbij het dier een operandum (hendel of neushalm) moest naderen om een ​​sucrose-beloning in een nabijgelegen recipiënt te krijgen (Yun et al. , 2004,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola 2010), in de huidige taak moesten dieren gewoon de beloningshouder zelf benaderen. Net als bij de DS-taak werden signalen gepresenteerd met lange en variabele intervallen, resulterend in verschillende startlocaties bij het begin van de cue vanwege de beweging van het dier door de kamer tijdens het intertriale interval (niet getoond) - omstandigheden waaronder naderingsgedrag noodzakelijkerwijs taxisch is. Onze waarneming dat D1- en D2-dopaminereceptorantagonistinjectie in de NAc-kern het aantal signalen waarop het dier reageerde verminderde, loopt parallel met eerdere waarnemingen met de DS-taak (Yun et al., 2004,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola 2010). Vergelijkbaar met eerdere bevindingen met een progressieve vertragingstaak (Wakabayashi et al., 2004) bevestigen onze resultaten, in een veel eenvoudigere taak, dat het opnemen van een expliciete operante contingentie op een locatie die verschilt van de site voor beloninglevering geen kritieke taakfunctie is die het taxatieaanpakgedrag afhankelijk maakt van NAc-dopamine.

Ten tweede, terwijl eerdere studies werden uitgevoerd bij voedselbeperkende dieren, toont het huidige werk aan dat de taxische benadering wordt aangetast door NAc-injectie met dopamine-antagonisten, zelfs bij dieren die worden gegeven ad libitum toegang tot chow. De afhankelijkheid van de taxische benadering van mesolimbische dopamine is daarom geen functie van een tekort aan voedingsstoffen of de honger van de patiënt. De huidige resultaten ondersteunen inderdaad een rol voor mesolimbische dopamine bij het bevorderen van cue-opgewekte benadering van calorierijk voedsel, zelfs bij afwezigheid van een homeostatische behoefte aan calorieën, wat de hypothese ondersteunt dat dit circuit bijdraagt ​​aan overeten en obesitas (Berridge et al., 2010; Kenny, 2011; Stice et al., 2013; Meye en Adan, 2014).

Ten derde, terwijl eerdere studies dopamine-antagonisten gebruikten om aan te tonen dat NAc-dopamine noodzakelijk is voor cued-taxische benadering, laten we in het huidige werk zien dat een verhoogde NAc D1- of D2-dopaminereceptoractivering door injectie van agonisten van deze receptoren voldoende is om de kans te vergroten dat een cue zal een taxische aanpak oproepen. Dit experiment was in de meeste eerdere onderzoeken niet mogelijk omdat ratten met voedselbeperkingen reageren op bijna 100% aan signalen die betrouwbaar nutriënten voorspellen, waardoor een plafond wordt vastgesteld voor potentiële agonistische effecten. Toen de sucrosevoorspelling echter minder betrouwbaar werd gemaakt in een "probabilistische stimulus" (PS) taak, waarin de PS 10% sucrosebeloning op slechts 15% van de trials voorspelde, was de responskans lager, en verhoogde farmacologische blokkade van dopamineheropname deze waarschijnlijkheid (Nicola et al., 2005). In de huidige studie werden ratten gevoerd met voer ad libitum en de beloning voor cue-respons was 3% in plaats van 10% sucrose. Onder deze omstandigheden, reageerden dieren op een kleinere fractie van de signalen dan onder voedselbeperkte of 10% sacharosecondities, hoewel de signalen een betrouwbare voorspelling waren. Dit elimineert het plafondeffect en stelt ons in staat de effecten van agonisten op de cued-taxiceaanpak te beoordelen. Consistent met de resultaten van de PS-taak, leverde dopamine-agonistinjectie in de NAc-kern een robuuste toename van de reactie van de cue op. De huidige resultaten tonen daarom aan dat NAc-dopamine-receptoractivering zowel noodzakelijk als voldoende is om cued taxic approach te bevorderen, ter ondersteuning van onze eerdere conclusie dat mesolimbische dopamine deel uitmaakt van het oorzakelijke mechanisme voor initiële taxic approach (du Hoffmann and Nicola, 2014).

Ten vierde heeft onze waarneming dat D1- en D2-agonisten zeer vergelijkbare effecten hebben die het tegenovergestelde zijn van de effecten van D1- en D2-antagonisten, belangrijke implicaties voor conclusies over de specificiteit van de effecten van de geneesmiddelen. In de meeste eerdere onderzoeken vertoonden micro-geïnjecteerde D1- en D2-antagonisten zeer vergelijkbaar gedrag (Hiroi en White, 1991; Ozer et al., 1997; Koch et al., 2000; Yun et al., 2004b; Eiler et al., 2006; Pezze et al., 2007; Lex en Hauber, 2008; Liao, 2008; Nicola 2010; Shin et al., 2010; Haghparast et al., 2012; Steinberg et al., 2014) en elektrofysiologisch (du Hoffmann en Nicola, 2014) bijwerkingen. Omdat de concentratie van geïnjecteerde antagonisten die nodig is om effecten te observeren veel hoger is dan de bindingsconstanten van deze geneesmiddelen voor hun doelreceptoren, doet de gelijkenis van D1- en D2-antagonistische effecten hun specificiteit in twijfel trekken: het is mogelijk dat de geneesmiddelen ofwel binden aan dezelfde dopamine-receptor, of een derde receptor-klasse die helemaal geen dopamine-receptor is. In het eerste geval zou activering van een van de receptoren geen gedragseffect veroorzaken; in het laatste geval zou het activeren van geen enkele receptor een gedragseffect moeten produceren. We zien echter dat D1- en D2-agonisten beide gedragseffecten produceren en dat hun effecten identiek zijn aan elkaar en precies tegengesteld zijn aan die van de antagonisten. Het zou opmerkelijk zijn als verschillende 4-geneesmiddelen allemaal op dezelfde off-targetreceptor zouden werken. Daarom is het waarschijnlijkere scenario dat alle geneesmiddelen specifiek reageren op hun doelreceptoren.

Effecten van dopamine-agonisten zijn niet het gevolg van een gegeneraliseerde toename van de motoriek

Een mogelijke complicatie met de interpretatie dat de dopamine-agonisten cue-respons bevorderen, is dat het effect kan zijn toe te schrijven aan een gegeneraliseerde toename van de motoriek, resulterend in onechte containerinvoeringen die zouden zijn opgetreden ongeacht of een cue was gepresenteerd. Inderdaad, in de controleconditie, vertoonden videotrackinggegevens verkregen tijdens de sessie dat de voortbewegingssnelheid gedurende het intertiële interval gecorreleerd was op een trial-by-trial basis met recipiënt-invoegwaarschijnlijkheid gedurende de daaropvolgende cue-presentatie. Bovendien verhoogden de agonisten zowel de voortbeweging tijdens de intervallen tussen de onderzoeken als de cue-responskans. Eén manier om een ​​gegeneraliseerd motorisch effect uit te sluiten is om een ​​niet-beloningsvoorspellende stimulus (NS) te gebruiken om aan te tonen dat het reageren op NS-presentatie niet wordt verhoogd door de agonisten. We hebben geen NS opgenomen in ons ontwerp. We veronderstellen dat als we dat hadden gedaan, we een toename van de motoriek tijdens de NS zouden hebben waargenomen (zoals gebeurde tijdens het intertriale interval), maar geen toename van de vergaarbakinvoeren. Deze hypothese is gebaseerd op verschillende waarnemingen die aangeven dat de verhoogde instapkans na cue-presentatie niet het gevolg was van een verhoogde gegeneraliseerde voortbeweging. Ten eerste was de toename in voortbeweging tijdens het inter-proefinterval veroorzaakt door de agonisten ontkoppeld van de toename in cue-respons, die zelfs plaatsvond tijdens intervallen die werden gevolgd door een non-respons op de cue (figuur (Figure5E) .5E). Ten tweede, de kans dat een niet-gereserveerde vergaarbak entry tijdens de ITI werd niet verhoogd door de agonisten (figuur (Figure5C) .5C). Ten slotte, in vergelijking met gerichte ingangen, zou worden verwacht dat ingangen die resulteren uit een gegeneraliseerde toename in voortbeweging optreden bij langere latentietijd na aanvang van de cue, en van het dier zou worden verwacht dat het een meer circuitvormig pad volgt vanaf zijn locatie bij het begin van cue tot aan de vergaarbak; echter, de agonisten verhoogden de cue-entry latenties niet (Figuur (Figure5A) 5A) noch verminderde efficiëntie van het bewegingspad (afb (Figure5B) .5B). Samen geven deze resultaten aan dat de toename in gecuede recipiëntingangen veroorzaakt door de agonisten niet het gevolg is van de gelijktijdige toename in voortbeweging. Een meer waarschijnlijke verklaring is dat sommige spontane locomotorische gebeurtenissen taxische benaderingen waren naar objecten in de kamer, en de waarschijnlijkheid van dergelijke benaderingen werd verhoogd door de agonisten, net zoals de kans op een taxische benadering in reactie op onze expliciet gepresenteerde signalen was toegenomen.

Gebrek aan een uitgesproken verschil in het reageren op aanwijzingen die grote en kleine beloningen voorspellen

Een ander verschil tussen de huidige taak en onze eerdere studies met DS- en PS-taken is dat we twee beloningsvoorspellende cues presenteerden, die grote en kleine volumes sucrose voorspelden, in plaats van één beloningsvoorspellende cue en één niet-beloningsvoorspellende stimulus ( NS). We hebben twee beloningsvoorspellende aanwijzingen opgenomen in het taakontwerp om te beoordelen of manipulaties van NAc-dopaminereceptoren het gedrag differentieel beïnvloeden, veroorzaakt door aanwijzingen die verschillende beloningsgrootheden voorspellen. We konden een dergelijke analyse echter niet uitvoeren omdat de dieren geen robuust onderscheid maakten tussen de twee signalen. Toen de beloning 10% sucrose was, waren er geen significante verschillen in responsverhouding tussen voorspelbare aanwijzingen voor grote en kleine beloning; en toen de beloning 3% sucrose was, werd een klein verschil (~ 20%) alleen waargenomen in het eerste uur van de sessie (figuur (Figure1) .1). Deze waarnemingen staan ​​in contrast met typisch gedrag bij de DS-taak met exact dezelfde auditieve stimuli, waarbij dieren reageren op> 80% van DS-presentaties en <10% van NS-presentaties (Nicola, 2010). Meer recentelijk ontdekten we dat in een taak vergelijkbaar met de huidige, met behulp van dezelfde twee auditieve stimuli maar met één cue voorspellende waarde van beloning afhankelijk van het binnenkomen van de houder en één NS, het reageren op de NS vrij hoog was (> 20%; niet getoond ). Deze hoge respons (vergeleken met de lage NS-responsratio bij DS-taken met een expliciete operante vereiste) is waarschijnlijk te wijten aan een zekere mate van generalisatie tussen de voorspellende en niet-voorspellende aanwijzingen, evenals aan het ontbreken van een operante respons-onvoorziene gebeurtenis. De afwezigheid van een dergelijke contingentie betekent dat cue-responsing minder moeilijk is en minder inspanning vereist dan cue-respons in de DS-taak, wat mogelijk het verschil in NS-responskans verklaart. Als> 20% responsratio's voor een NS gebruikelijk zijn, dan zouden ze zelfs hoger moeten zijn wanneer de keu een kleine hoeveelheid beloning voorspelt, precies zoals waargenomen in de huidige studie.

Achteraf afwijzen van reageren kan een extinctie-achtig effect hebben

Een opvallend kenmerk van het gedrag dat wordt waargenomen in onze ad libitum chow-fed dieren was een afname in cue-respons waarschijnlijkheid over de 2 h-sessie, die veel meer uitgesproken was toen de beloning 3% sucrose was dan toen het 10% sucrose was. Ratten die vrije toegang krijgen tot sucrose vertonen een gelijkaardige afname van de liksnelheid vanaf het begin van de sessie, wat te wijten is aan verzadiging: post-opname voedingsmechanismen van detectiemechanismen naar de hersenen, resulterend in een verminderd verbruik (Smith, 2001). Het is echter onwaarschijnlijk dat verzadiging de oorzaak is van de afname van de cue-respons die hier wordt waargenomen, omdat de grotere opname van voedingsstoffen wanneer 10% sucrose de beloning was, naar verwachting een snellere afname van de respons zou produceren dan wanneer 3% sucrose werd toegediend, maar het tegenovergestelde deed zich voor (Figuur (Figure1) .1). Een andere mogelijke verklaring is dat de achteruitgang een extinctie-achtig effect is dat te wijten is aan de levering van versterkers die van onvoldoende omvang zijn om te blijven reageren op de signalen in volgende onderzoeken. Hoewel we geen direct bewijs hebben dat dit het geval is, resulteert simpelweg het stopzetten van de toediening van sucrose ook in een afname van de respons (niet getoond). Hoewel dit echte extinctie-effect sneller is dan wat hier wordt waargenomen, zou het langzamere tijdsverloop van extinctie in het onderhavige geval worden verwacht omdat een kleine hoeveelheid sucrose werd afgegeven. Bovendien werd, wanneer een hogere concentratie sucrose (10%) werd toegediend, bijna geen afname waargenomen, consistent met het idee dat 3% sucroseversterkers onvoldoende groot waren om te blijven reageren.

Dat 3% sucrose minder versterkend is dan 10% is niet verrassend, gezien niet alleen dat 3% sucrose minder de voorkeur heeft boven water dan 10% (Sclafani, 1987), maar ook dat 10% sucrose waarschijnlijk post-innameprocessen die nutriëntinname detecteren sterker zal activeren, wat kan bijdragen aan versterking zelfs in de afwezigheid van smaak (de Araujo et al., 2012; Sclafani en Ackroff, 2012; Sclafani, 2013; de Araujo, 2016). Deze processen bevorderen de dopamine-signalering en lijken in feite verantwoordelijk te zijn voor het vermogen van voedende sucroseversterkers om de taakprestaties van de progressieve ratio in veel grotere mate te ondersteunen dan zoete niet-voedende versterkers (Beeler et al., 2012). Sterker nog, signalen die voorspellend zijn voor sucrose lokken meer dopamine-afgifte uit in het NAc dan aanwijzingen die voorspellend zijn voor niet-voedzame sweetner (McCutcheon et al., 2012) en, onder sommige omstandigheden, veroorzaakt sucrose zelf meer dopamine-afgifte dan sweetner (Beeler et al., 2012). Deze resultaten suggereren dat een verzwakt dopaminesignaal tijdens 3% sucrose-sessies (versus 10%) verantwoordelijk kan zijn voor de extinctie-achtige afname van het reageren wanneer de lagere sucroseconcentratie werd gebruikt.

Consistent met deze hypothese interageerde activering en remming van dopamine-receptoren met het extinctie-achtige effect. D1- of D2-dopaminereceptoragonistinjectie verhoogden beide de initiële (eerste uur) reactiesnelheid en verminderden de grootte van de normale afname in reactie van het eerste tot het tweede uur aanzienlijk in vergelijking met de controleconditie (figuren 1D, E), in wezen het voorkomen van het extinctie-achtige effect. D1- of D2-antagonistinjectie daarentegen verminderde de respons in het eerste uur van de sessie tot waarden die niet te onderscheiden waren van die die normaal in het tweede uur worden waargenomen, in essentie nabootsende en / of versnellende extinctie. Een mogelijkheid is dat NAc-kern-dopamine deel uitmaakt van het versterkingsmechanisme dat uitsterven voorkomt. Dit idee is consistent met de voorgestelde rol voor dopamine als een beloningsvoorspellingsfoutsignaal, waarvan wordt gedacht dat het de basis is voor geleerde veranderingen in de neurale representatie van waarde voorspeld door stimuli (Montague et al., 1996; Schultz et al., 1997; Schultz, 1998). Het is ook consistent met een rol voor dopamine bij het "reboosting" van dergelijke waardeaanduidingen (Berridge, 2012). Aan de andere kant wordt van dopamine-agonisten verwacht dat ze constitutief dopamine-receptoren activeren, waardoor ze zogenaamd "tonisch" dopamine nabootsen; hoewel de agonisten dopamine-receptoren zouden activeren op het moment dat de beloning wordt afgeleverd, zouden ze ook op andere momenten de receptoren in een vergelijkbare mate activeren. Het is moeilijk om te bedenken hoe een dergelijk constant signaal kan worden geïnterpreteerd als een voorspellingsfout of als een "reboosting" -signaal dat dient om aan te geven dat een afzonderlijke versterkingsgebeurtenis heeft plaatsgevonden.

Een alternatieve hypothese is dat de dopaminegeneesmiddelen de wapening niet verstoorden, maar met een neuraal mechanisme dat gedrag in de aanzet direct activeert. Dit voorstel wordt ondersteund door onze eerdere studies die aantonen dat een groot deel (bijna de helft) van de NAc-neuronen worden opgewekt door signalen in een DS-taak (Ambroggi et al., 2008; McGinty et al., 2013; du Hoffmann en Nicola, 2014; Morrison en Nicola, 2014); bovendien wordt in een geconditioneerde vergaarbak-benaderingstaak die vergelijkbaar is met die hier gebruikt (dat wil zeggen, zonder een operante respons-contingentie), een vergelijkbare hoeveelheid NAc-neuronen geëxciteerd (Caref en Nicola, 2014). Met behulp van videotracking hebben we vastgesteld dat deze excitaties voorafgaan aan het begin van de voortbeweging en de latentie voorspellen waarop deze zal plaatsvinden (McGinty et al., 2013; du Hoffmann en Nicola, 2014; Morrison en Nicola, 2014). Bovendien verminderde de injectie van dopamine-antagonisten in het NAc de grootte van deze excitaties terwijl het vermogen om de cued-benadering te initiëren werd verminderd (du Hoffmann en Nicola, 2014). Deze resultaten suggereren dat dopamine de cue-opgewekte excitaties van NAc-neuronen die de aanzet benaderen direct vergemakkelijkt, misschien door ze meer prikkelbaar te maken in reactie op glutamaterge input (Nicola et al., 2000, 2004; Hopf et al., 2003). Aldus kan de behandeling van NAc-neuronen met dopaminereceptoragonisten de waarschijnlijkheid van gedrag van cued-naderingen hebben verhoogd door een exciterend neuromodulatoir effect van endogeen dopamine na te bootsen en daardoor de grootte van cue-opgewekte excitaties te vergroten.

Geclusterd reactiepatroon kan te wijten zijn aan fluctuaties in tonische dopaminewaarden

Een ander kenmerk van de taakuitvoering van de dieren is dat reacties en niet-reacties op signalen niet willekeurig werden verdeeld, maar leken te zijn geclusterd in uitbarstingen van verschillende opeenvolgende reacties of niet-reacties. In de controlecondities (voertuiginjectie of geen injectie) waren responsclusters langer en frequenter aan het begin van de sessie, en werden ze korter en minder frequent aan het einde van de sessie; en noodzakelijkerwijs vice versa voor non-responsclusters. Dit patroon suggereert dat er twee toestanden zijn: responsief en niet-responsief (Figuur (Figure3), 3), die fluctueren met een tijdsverloop van minuten, en die verschuiven van een aanvankelijke afwijking naar de reagerende toestand naar een latere afwijking in de richting van de niet-reagerende toestand. Dopamine-agonist-injectie bevorderde de reagerende toestand door de waarschijnlijkheid van overgang naar de niet-reagerende toestand (verlenging van responsclusters) te verminderen en de waarschijnlijkheid van overgang naar de reagerende toestand (verkorting van non-responsclusters) te vergroten, terwijl antagonisten het tegenovergestelde effect hadden. De meest opvallende gevolgen van de agonistische effecten traden op in het tweede uur van de sessie, toen de medicijnen de normale toegenomen voorkeur voor de niet-reagerende toestand bleken te hebben voorkomen: de overgangskansen voor het tweede uur bleven lijken op die in het eerste uur in plaats van verschuiving naar het begunstigen van de niet-reagerende staat. Daarentegen hadden de antagonisten hun grootste effecten in het eerste uur, toen ze ervoor zorgden dat de overgangskansen de niet-responsieve toestand bevoordeelden, vergelijkbaar met de overgangskansen die normaal in het tweede uur optreden.

De effecten van de dopamine-agonisten en antagonisten op de overgangskansen zijn consistent met de hypothese dat de responstoestand een functie is van de dopaminereceptorbezetting. Dus wanneer NAc-dopaminegehalten een drempel bereiken en overschrijden, bevindt het dier zich in de reagerende toestand; onder deze drempel bevindt het dier zich in de niet-reagerende toestand. Het testen van deze hypothese vereist het meten van tonische dopaminegehalten als dieren deze of een vergelijkbare taak uitvoeren; de hypothese voorspelt dat dopamine niveaus hoger zouden moeten zijn tijdens respons clusters dan non-respons clusters. Hoewel we tot nu toe niet hebben onderzocht of fluctuaties in dopamine-niveau correleren met de lokale belastingbenadering, is uit een eerder onderzoek gebleken dat NAc-waarden voor dopamine hoger waren wanneer voedselpellets in 45 s- of 4 min-intervallen in houders werden gedropt (beide omstandigheden waarschijnlijk nastreven van een taxische benadering om het voedsel bij elke proef te verkrijgen) dan wanneer voedsel vrij beschikbaar was (een situatie die de noodzaak van een taxicode minimaliseert) (McCullough en Salamone, 1992). Studies met gevarieerde vereisten voor operatierespons hebben enigszins tegenstrijdige resultaten opgeleverd, waarbij sommigen een positieve correlatie tussen de mate van operantrespons en dopamine-niveau observeerden (McCullough et al., 1993; Sokolowski et al., 1998; Cousins ​​et al., 1999) en anderen die uitzonderingen vinden op deze voorgestelde relatie (Salamone et al., 1994; Neven en Salamone, 1996; Ahn en Phillips, 2007; Ostlund et al., 2011). Een mogelijke verklaring voor deze discordantie is dat verschillende operante taken de noodzaak van een taxiceaanpak in verschillende gradaties inhouden (Nicola, 2010); correlaties met het dopaminegehalte kunnen robuuster zijn voor de taxonomische benaderingskans dan voor operante respons.

Een gerelateerd voorstel is dat tonische dopaminegehalten niet alleen sneller reageren (of misschien een grotere kans op een taxische benadering), maar ook dat dopaminegehaltes worden bepaald door de versterkingssnelheid (Niv et al., 2005, 2007), een idee dat recentelijk experimentele ondersteuning heeft gekregen (Hamid et al., 2016). Dienovereenkomstig zouden dopaminegehalten in dieren die werken voor voedingsversterkers lager moeten zijn ad libitum-gevoed dan bij hongerige dieren [zoals in feite het geval is (Ostlund et al., 2011)] en lager wanneer de versterker 3% sucrose is dan wanneer het een equivalent volume 10% sucrose is. De voorgestelde lage dopaminegehalten in 3% sucrose zouden kunnen resulteren in een kettingreactie, met lage dopamine, wat resulteert in een lage kans om te reageren op een gegeven signaal; mislukkingen om te reageren drijven op hun beurt de versterkingssnelheid en daarmee het dopaminegehalte nog steeds lager, en daarom wordt de responskans op de volgende keupresentatie ook lager. Het resultaat zou een progressieve verlaging van de respons zijn, vergelijkbaar met de frequentie die hier wordt waargenomen.

Conclusies: Cued taxic approach is een model voor onderzoek naar de regulatie van mesolimbische dopamine door nutriëntentoestand

De lage dopamine-afhankelijke responskans in ad libitum-voedingsdieren die hier worden waargenomen, komen overeen met veel recente onderzoeken naar regulatie van dopamine-neuronen door boodschappers, zoals cholecystokinine, orexine, ghreline, leptine, insuline en glucagon-achtig peptide 1, die de voedingsstatus van het lichaam signaleren die via verschillende mechanismen wordt gedetecteerd. Over het algemeen verhogen signalen die een tekort aan voedingsstoffen melden, de neuronale activiteit van dopamine, terwijl signalen die verzadiging of een overdaad aan voedingsstoffen melden, deze activiteit verlagen (Ladurelle et al., 1997; Helm et al., 2003; Krügel et al., 2003; Abizaid et al., 2006; Fulton et al., 2006; Hommel et al., 2006; Narita et al., 2006; Kawahara et al., 2009; Leinninger et al., 2009; Quarta et al., 2009, 2011; Jerlhag et al., 2010; Perry et al., 2010; Domingos et al., 2011; España et al., 2011; Skibicka et al., 2011, 2012,b, 2013; Davis et al., 2011,b; Mebel et al., 2012; Patyal et al., 2012; Egecioglu et al., 2013; Cone et al., 2014, 2015; Mietlicki-Baase et al., 2014). De uitstekende gevoeligheid van mesolimbische dopamine-signalering naar voedingsstoftoestand is consistent met het voorstel dat de waarschijnlijkheid van mesolimbisch dopamine-afhankelijk gedrag direct kan veranderen als gevolg van de waarde, ten opzichte van de nutriënttoestand, van de bekrachtiger (Berridge, 2012). We constateren dat versterkingen van lage waarde die worden afgegeven aan relatief verzadigde dieren leiden tot fluctuerende responsmogelijkheden die worden gesuperponeerd op een algehele afname van de responskans. Deze waarnemingen, gekoppeld aan de dramatische verschuivingen in respons- en overgangskansen die worden veroorzaakt door injectie van dopamine-agonisten en antagonisten in het NAc, suggereren dat onder onze omstandigheden het dopaminegehalte op lage niveaus wordt gehouden door mechanismen voor het detecteren van voedingsstoffen. De controle van dopaminegehalten door deze en andere parameters (zoals recente versterkingssnelheid) kan dopaminegehalten produceren die rond de drempel fluctueren voor het opwekken van een respons, waardoor cue-responsen en niet-responsen in clusters optreden. Het gedragsparadigma dat we hier gebruiken - mesolimbische dopamine-afhankelijke sucrose-versterkte cued taxic approach in ad libitumgevoede dieren is daarom ideaal voor verder onderzoek naar de regulatie van dopaminedynamica naar nutriënttoestand, versterkingssnelheid en andere parameters, en naar het mechanisme waarmee deze variabelen NAc-dopamineafhankelijk gedrag beïnvloeden.

Belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.

Dit werk werd ondersteund door subsidies van de NIH (DA019473, DA038412, DA041725), de Klarman Family Foundation en NARSAD to SN.

1. Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, et al. . (2006). Ghreline moduleert de activiteit en synaptische inputorganisatie van dopamineneuronen van de middenhersenen en bevordert de eetlust. J. Clin. Investeren. 116, 3229-3239. 10.1172 / JCI29867 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
2. Ahn S., Phillips AG (2007). Dopamine-efflux in de nucleus accumbens tijdens extinctie binnen de sessie, resultaatafhankelijke en op gewoonte gebaseerde instrumentele respons voor voedselbeloning. Psychopharmacology (Berl.) 191, 641-651. 10.1007 / s00213-006-0526-9 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
3. Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Basolaterale neuronen van amygdala vergemakkelijken het zoeken naar beloning door spannende neuronen van nucleus accumbens. Neuron 59, 648-661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
4. Beeler JA, Mccutcheon JE, Cao ZF, Murakami M., Alexander E., Roitman MF, et al. . (2012). Smaak ontkoppeld van voeding slaagt er niet in de versterkende eigenschappen van voedsel te behouden. EUR. J. Neurosci. 36, 2533-2546. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08167.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
5. Berridge KC (2012). Van voorspellingsfout tot incentive-salience: mesolimbische berekening van beloningsmotivatie. EUR. J. Neurosci. 35, 1124-1143. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
6. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010). Het verleidde brein eet: plezier en verlangen circuits bij obesitas en eetstoornissen. Brain Res. 1350, 43-64. 10.1016 / j.brainres.2010.04.003 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
7. Boulos R., Vikre EK, Oppenheimer S., Chang H., Kanarek RB (2012). ObesiTV: hoe televisie de obesitas-epidemie beïnvloedt. Physiol. Behav. 107, 146-153. 10.1016 / j.physbeh.2012.05.022 [PubMed] [Kruis Ref]
8. Boyland EJ, Halford JC (2013). Televisiereclame en branding. Effecten op eetgedrag en voedselvoorkeuren bij kinderen. Eetlust 62, 236-241. 10.1016 / j.appet.2012.01.032 [PubMed] [Kruis Ref]
9. Tak SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J., Roy S., Ko D., et al. . (2013). Voedselbeperking verhoogt door glutamaatreceptor gemedieerd barsten van dopamine-neuronen. J. Neurosci. 33, 13861-13872. 10.1523 / JNEUROSCI.5099-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
10. Caref K., Nicola SM (2014). Nucleus accumbens opioïden sturen een geconditioneerde benadering van een hoge caloriebeloning alleen bij afwezigheid van homeostatische drive, in de Annual Meeting of the Society for Neuroscience (Washington, DC:).
11. Cone JJ, Mccutcheon JE, Roitman MF (2014). Ghreline fungeert als een interface tussen fysiologische toestand en fasische dopamine-signalering. J. Neurosci. 34, 4905-4913. 10.1523 / JNEUROSCI.4404-13.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
12. Cone JJ, Roitman JD, Roitman MF (2015). Ghreline reguleert fasische dopamine en nucleus accumbens signalering opgewekt door voedselvoorspellende stimuli. J. Neurochem. 133, 844-856. 10.1111 / jnc.13080 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
13. Neven MS, Salamone JD (1996). Betrokkenheid van ventrolaterale striatale dopamine bij initiatie en uitvoering van beweging: een microdialyse en gedragsonderzoek. Neuroscience 70, 849-859. 10.1016 / 0306-4522 (95) 00407-6 [PubMed] [Kruis Ref]
14. Neven MS, Trevitt J., Atherton A., Salamone JD (1999). Verschillende gedragsfuncties van dopamine in de nucleus accumbens en ventrolateral striatum: een microdialyse en gedragsonderzoek. Neuroscience 91, 925-934. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00617-4 [PubMed] [Kruis Ref]
15. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW, et al. . (2011a). Leptine reguleert de energiebalans en motivatie door actie op verschillende neurale circuits. Biol. Psychiatrie 69, 668-674. 10.1016 / j.biopsych.2010.08.028 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
16. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW, et al. . (2011b). Centrale melanocortines moduleren mesocorticolimbische activiteit en voedselzoekgedrag bij de rat. Physiol. Behav. 102, 491-495. 10.1016 / j.physbeh.2010.12.017 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
17. de Araujo IE (2016). Circuitorganisatie van suikerversterking. Physiol. Behav. [E-publicatie voorafgaand aan druk]. 10.1016 / j.physbeh.2016.04.041 [PubMed] [Kruis Ref]
18. de Araujo IE, Ferreira JG, Tellez LA, Ren X., Yeckel CW (2012). De dopamine-as van de darmbrein: een regulerend systeem voor calorie-inname. Physiol. Behav. 106, 394-399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
19. Domingos AI, Vaynshteyn J., Voss HU, Ren X., Gradinaru V., Zang F., et al. . (2011). Leptine reguleert de beloningswaarde van voedingsstoffen. Nat. Neurosci. 14, 1562-1568. 10.1038 / nn.2977 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
20. du Hoffmann J., Kim JJ, Nicola SM (2011). Een goedkope, aandrijfbare, gecanuleerde micro-elektrodenarray voor gelijktijdige registratie van eenheden en medicijninfusie in dezelfde hersenkern van gedragende ratten. J. Neurophysiol. 106, 1054-1064. 10.1152 / jn.00349.2011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
21. du Hoffmann J., Nicola SM (2014). Dopamine stimuleert beloning door stimulatie opgewekte excitatie in de nucleus accumbens te bevorderen. J. Neurosci. 34, 14349-14364. 10.1523 / JNEUROSCI.3492-14.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
22. Egecioglu E., Engel JA, Jerlhag E. (2013). Het glucagon-achtige peptide 1-analoog Exendin-4 verzwakt de nicotine-geïnduceerde locomotorische stimulatie, accuma- laire dopamineafgifte, geconditioneerde plaatsvoorkeur alsook de expressie van locomotorensensitisatie bij muizen. PLoS ONE 8: e77284. 10.1371 / journal.pone.0077284 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
23. Eiler WJ II, Masters, J., Mckay PF, Hardy L., III, Goergen J., Mensah-Zoe B., et al. . (2006). Amfetamine verlaagt de drempelwaarde voor broomstimulatie (BSR) bij alcohol-prefererende (P) en -nonpreferende (NP) ratten: regulatie door D-sub-1 en D-sub-2-receptoren in de nucleus accumbens. Exp. Clin. Psychopharmacol. 14, 361-376. 10.1037 / 1064-1297.14.3.361 [PubMed] [Kruis Ref]
24. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hypocretine 1 / orexin A in het ventrale tegmentale gebied verbetert dopamine-reacties op cocaïne en bevordert de zelftoediening van cocaïne. Psychopharmacology (Berl.) 214, 415-426. 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
25. Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. . (2006). Leptin regulatie van de mesoaccumbens dopamine pathway. Neuron 51, 811-822. 10.1016 / j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Kruis Ref]
26. Haghparast A., Ghalandari-Shamami M., Hassanpour-Ezatti M. (2012). Blokkade van D1 / D2-dopaminereceptoren binnen de nucleus accumbens verzwakte het antinociceptieve effect van cannabinoïde receptoragonisten in de basolaterale amygdala. Brain Res. 1471, 23-32. 10.1016 / j.brainres.2012.06.023 [PubMed] [Kruis Ref]
27. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R., Vander Weele CM, et al. . (2016). Mesolimbic dopamine signaleert de waarde van werk. Nat. Neurosci. 19, 117-126. 10.1038 / nn.4173 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
28. Helm KA, Rada P., Hoebel BG (2003). Cholecystokinine in combinatie met serotonine in de hypothalamus beperkt accumbens dopamine-afgifte en verhoogt acetylcholine: een mogelijk verzadigingsmechanisme. Brain Res. 963, 290-297. 10.1016 / S0006-8993 (02) 04051-9 [PubMed] [Kruis Ref]
29. Hiroi N., White NM (1991). De voorkeur voor amfetamine-geconditioneerde plaats: differentiële betrokkenheid van dopaminereceptor-subtypen en twee dopaminerge eindgebieden. Brain Res. 552, 141-152. 10.1016 / 0006-8993 (91) 90672-I [PubMed] [Kruis Ref]
30. Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB, et al. . (2006). Leptinereceptorsignalering in dopamine-neuronen van de middenhersenen reguleert de voeding. Neuron 51, 801-810. 10.1016 / j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Kruis Ref]
31. Hopf FW, Cascini MG, Gordon AS, Diamond I., Bonci A. (2003). Coöperatieve activering van dopamine D1- en D2-receptoren verhoogt het afvuren van nucleus accumbens neuronen via G-proteïne γγ-subeenheden. J. Neurosci. 23, 5079-5087. Online beschikbaar op: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [PubMed]
32. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson SL, Engel JA (2010). Ghreline-antagonisme verzwakt door cocaïne en amfetamine geïnduceerde locomotorische stimulatie, accuma- leerbare afgifte van dopamine en geconditioneerde plaatsvoorkeur. Psychopharmacology (Berl.) 211, 415-422. 10.1007 / s00213-010-1907-7 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
33. Kawahara Y., Kawahara H., Kaneko F., Yamada M., Nishi Y., Tanaka E., et al. . (2009). Perifeer toegediend ghreline induceert bimodale effecten op het mesolimbische dopamine-systeem, afhankelijk van de voedselconsumerende toestanden. Neuroscience 161, 855-864. 10.1016 / j.neuroscience.2009.03.086 [PubMed] [Kruis Ref]
34. Kenny PJ (2011). Beloningsmechanismen bij obesitas: nieuwe inzichten en toekomstige richtingen. Neuron 69, 664-679. 10.1016 / j.neuron.2011.02.016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
35. Koch M., Schmid A., Schnitzler HU (2000). Rol van spieren accumbens dopamine D1 en D2 receptoren in instrumentale en Pavloviaanse paradigma's van geconditioneerde beloning. Psychopharmacology (Berl.) 152, 67-73. 10.1007 / s002130000505 [PubMed] [Kruis Ref]
36. Krügel U., Schraft T., Kittner H., Kiess W., Illes P. (2003). Basale en door voer opgewekte dopamine-afgifte in de rattenucleus accumbens wordt door leptine verlaagd. EUR. J. Pharmacol. 482, 185-187. 10.1016 / j.ejphar.2003.09.047 [PubMed] [Kruis Ref]
37. Ladurelle N., Keller G., Blommaert A., Roques BP, Daugé V. (1997). De CCK-B-agonist, BC264, verhoogt dopamine in de nucleus accumbens en vergemakkelijkt de motivatie en aandacht na intraperitoneale injectie bij ratten. EUR. J. Neurosci. 9, 1804-1814. 10.1111 / j.1460-9568.1997.tb00747.x [PubMed] [Kruis Ref]
38. Lardeux S., Kim JJ, Nicola SM (2015). Bij intermitterende toegang tot de binge-consumptie van zoete, vetrijke vloeistof zijn er geen opioïde of dopaminereceptoren nodig in de nucleus accumbens. Behav. Brain Res. 292, 194-208. 10.1016 / j.bbr.2015.06.015 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
39. Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H., Barrera JG, et al. . (2009). Leptine werkt via leptinereceptor tot expressie brengende laterale hypothalamische neuronen om het mesolimbische dopaminesysteem te moduleren en de voeding te onderdrukken. Cel Metab. 10, 89-98. 10.1016 / j.cmet.2009.06.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
40. Lex A., Hauber W. (2008). Dopamine D1- en D2-receptoren in de nucleus accumbens-kern en shell bemiddelen Pavloviaanse-instrumentale overdracht. Leren. Mem. 15, 483-491. 10.1101 / lm.978708 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
41. Liao RM (2008). Ontwikkeling van geconditioneerde plaatsvoorkeur geïnduceerd door intra-accumbens-infusie van amfetamine wordt verzwakt door co-infusie van dopamine D1- en D2-receptorantagonisten. Pharmacol. Biochem. Behav. 89, 367-373. 10.1016 / j.pbb.2008.01.009 [PubMed] [Kruis Ref]
42. McCullough LD, Cousins ​​MS, Salamone JD (1993). De rol van nucleus accumbens dopamine bij het reageren op een continu versterkingsoperantschema: een neurochemisch en gedragsonderzoek. Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 581-586. 10.1016 / 0091-3057 (93) 90547-7 [PubMed] [Kruis Ref]
43. McCullough LD, Salamone JD (1992). Betrokkenheid van nucleus accumbens dopamine bij de motorische activiteit veroorzaakt door periodieke voedselpresentaties: een microdialyse en gedragsstudie. Brain Res. 592, 29-36. 10.1016 / 0006-8993 (92) 91654-W [PubMed] [Kruis Ref]
44. McCutcheon JE, Beeler JA, Roitman MF (2012). Sucrose-voorspellende aanwijzingen roepen een grotere fasische dopamine-afgifte op dan saccharine-voorspellende aanwijzingen. Synapse 66, 346-351. 10.1002 / syn.21519 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
45. McGinty VB, Lardeux S., Taha SA, Kim JJ, Nicola SM (2013). Invigoratie van beloning door middel van cue en proximity-codering in de nucleus accumbens. Neuron 78, 910-922. 10.1016 / j.neuron.2013.04.010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
46. Mebel DM, Wong JC, Dong YJ, Borgland SL (2012). Insuline in het ventrale tegmentale gebied vermindert hedonische voeding en onderdrukt de dopamineconcentratie via verhoogde heropname. EUR. J. Neurosci. 36, 2336-2346. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08168.x [PubMed] [Kruis Ref]
47. Meye FJ, Adan RA (2014). Gevoelens over eten: het ventrale tegmentale gebied bij voedselbeloning en emotioneel eten. Trends Pharmacol. Sci. 35, 31-40. 10.1016 / j.tips.2013.11.003 [PubMed] [Kruis Ref]
48. Mietlicki-Baase EG, Reiner DJ, Cone JJ, Olivos DR, Mcgrath LE, Zimmer DJ, et al. . (2014). Amyline moduleert het mesolimbische dopaminesysteem om de energiebalans te regelen. Neuropsychopharmacology 40, 372-385. 10.1038 / npp.2014.18 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
49. Montague PR, Dayan P., Sejnowski TJ (1996). Een raamwerk voor mesencefale dopamine-systemen op basis van voorspellend Hebbian-leren. J. Neurosci. 16, 1936-1947. [PubMed]
50. Morrison SE, Nicola SM (2014). Neuronen in de nucleus accumbens bevorderen selectiebias voor dichterbij gelegen voorwerpen. J. Neurosci. 34, 14147-14162. 10.1523 / JNEUROSCI.2197-14.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
51. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Narita M., Khotib J., Miyatake M., et al. . (2006). Directe betrokkenheid van orexinerge systemen bij de activering van de mesolimbische dopamine route en gerelateerd gedrag geïnduceerd door morfine. J. Neurosci. 26, 398-405. 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Kruis Ref]
52. Nicola SM (2010). De flexibele aanpak-hypothese: eenwording van inspanning en cue-reagerende hypothesen voor de rol van nucleus accumbens dopamine bij de activering van beloningszoekend gedrag. J. Neurosci. 30, 16585-16600. 10.1523 / JNEUROSCI.3958-10.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
53. Nicola SM, Hopf FW, Hjelmstad GO (2004). Contrastverbetering: een fysiologisch effect van striatale dopamine? Cell Tissue Res. 318, 93-106. 10.1007 / s00441-004-0929-z [PubMed] [Kruis Ref]
54. Nicola SM, Surmeier J., Malenka RC (2000). Dopaminerge modulatie van neuronale exciteerbaarheid in het striatum en nucleus accumbens. Annu. Rev Neurosci. 23, 185-215. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.185 [PubMed] [Kruis Ref]
55. Nicola SM, Taha SA, Kim SW, Fields HL (2005). Nucleus accumbens dopamine-afgifte is noodzakelijk en voldoende om de gedragsreactie op beloningsvoorspellende aanwijzingen te bevorderen. Neuroscience 135, 1025-1033. 10.1016 / j.neuroscience.2005.06.088 [PubMed] [Kruis Ref]
56. Niv Y., Daw N., Dayan P. (2005). Hoe snel te werken: reactievermogen, motivatie en tonische dopamine, in Neurale informatieverwerkingssystemen 18, eds Weiss Y., Scholkopf B., Platt J., editors. (Cambridge, MA: MIT Press;), 1019-1026.
57. Niv Y., Daw N., Joel D., Dayan P. (2007). Tonic dopamine: opportunity costs en de controle van de reactievermogen. Psychopharmacology 191, 507-520. 10.1007 / s00213-006-0502-4 [PubMed] [Kruis Ref]
58. O'keefe J., Nadel L. (1978). De hippocampus als een cognitieve kaart. Oxford: Clarendon.
59. Ostlund SB, Wassum KM, Murphy NP, Balleine BW, Maidment NT (2011). Extracellulaire dopaminegehalten in striatale subregio's volgen verschuivingen in motivatie en responskosten tijdens instrumentele conditionering. J. Neurosci. 31, 200-207. 10.1523 / JNEUROSCI.4759-10.2011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
60. Ozer H., Ekinci AC, Starr MS (1997). Dopamine D1- en D2-afhankelijke katalepsie bij de rat vereist functionele NMDA-receptoren in het corpus striatum, nucleus accumbens en substantia nigra pars reticulata. Brain Res. 777, 51-59. 10.1016 / S0006-8993 (97) 00706-3 [PubMed] [Kruis Ref]
61. Patyal R., Woo EY, Borgland SL (2012). Lokale hypocretine-1 moduleert terminale dopamineconcentratie in de nucleus accumbens-schaal. Voorkant. Behav. Neurosci. 6: 82. 10.3389 / fnbeh.2012.00082 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
62. Perry ML, Leinninger GM, Chen R., Luderman KD, Yang H., Gnegy ME, et al. . (2010). Leptine bevordert de dopaminetransporter en tyrosinehydroxylase-activiteit in de nucleus accumbens van Sprague-Dawley-ratten. J. Neurochem. 114, 666-674. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06757.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
63. Petrosini L., Molinari M., Dell'anna ME (1996). Cerebellaire bijdrage aan de verwerking van ruimtelijke gebeurtenissen: morris waterlabyrint en T-doolhof. EUR. J. Neurosci. 8, 1882-1896. 10.1111 / j.1460-9568.1996.tb01332.x [PubMed] [Kruis Ref]
64. Pezze MA, Dalley JW, Robbins TW (2007). Differentiële rollen van dopamine D1- en D2-receptoren in de nucleus accumbens in aandachtsprestaties bij de taak met vijf keuzetaken voor seriële reactietijden. Neuropsychopharmacology 32, 273-283. 10.1038 / sj.npp.1301073 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
65. Quarta D., Di Francesco C., Melotto S., Mangiarini L., Heidbreder C., Hedou G. (2009). Systemische toediening van ghrelin verhoogt extracellulair dopamine in de schaal, maar niet de kernindeling van de nucleus accumbens. Neurochem. Int. 54, 89-94. 10.1016 / j.neuint.2008.12.006 [PubMed] [Kruis Ref]
66. Quarta D., Leslie CP, Carletti R., Valerio E., Caberlotto L. (2011). Centrale toediening van NPY of een NPY-Y5 selectieve agonist neemt toe in vivo extracellulaire monoamineniveaus in mesocorticolimbische projecterende gebieden. Neurofarmacologie 60, 328-335. 10.1016 / j.neuropharm.2010.09.016 [PubMed] [Kruis Ref]
67. R kernteam (2013). R: een taal en omgeving voor statistisch computergebruik. Stichting voor statistisch computergebruik. Online beschikbaar op: http://www.R-project.org/ (Toegankelijk voor 2016).
68. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ (1994). Nucleus accumbens dopamine-afgifte neemt toe tijdens het indrukken van de instrumenthendel voor voedsel, maar niet voor gratis voedselconsumptie. Pharmacol. Biochem. Behav. 49, 25-31. 10.1016 / 0091-3057 (94) 90452-9 [PubMed] [Kruis Ref]
69. Schultz W. (1998). Voorspellend beloningssignaal van dopamine-neuronen. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
70. Schultz W., Dayan P., Montague PR (1997). Een neuraal substraat van voorspelling en beloning. Wetenschap 275, 1593-1599. 10.1126 / science.275.5306.1593 [PubMed] [Kruis Ref]
71. Sclafani A. (1987). Koolhydraten smaak, eetlust en obesitas: een overzicht. Neurosci. Biobehav. Rev. 11, 131-153. 10.1016 / S0149-7634 (87) 80019-2 [PubMed] [Kruis Ref]
72. Sclafani A. (2013). Darmbrein-voedingsstoffen-signalering. Aanval versus verzadiging. Eetlust 71, 454-458. 10.1016 / j.appet.2012.05.024 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
73. Sclafani A., Ackroff K. (2012). De rol van het meten van de voedingsstoffen van de darm bij het stimuleren van de eetlust en het aanpassen van de voedingsvoorkeuren. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 302, R1119-R1133. 10.1152 / ajpregu.00038.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
74. Shin R., Cao J., Webb SM, Ikemoto S. (2010). Amfetaminetoediening in het ventrale striatum vergemakkelijkt gedragsinteractie met ongeconditioneerde visuele signalen bij ratten. PLoS ONE 5: e8741. 10.1371 / journal.pone.0008741 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
75. Skibicka KP, Hansson C., Alvarez-Crespo M., Friberg PA, Dickson SL (2011). Ghrelin richt zich rechtstreeks op het ventrale tegmentale gebied om de voedselmotivatie te vergroten. Neuroscience 180, 129-137. 10.1016 / j.neuroscience.2011.02.016 [PubMed] [Kruis Ref]
76. Skibicka KP, Hansson C., Egecioglu E., Dickson SL (2012a). De rol van ghrelin in voedselbeloning: invloed van ghreline op sucrose zelftoediening en Mesolimbische dopamine en acetylcholine receptor genexpressie. Addict. Biol. 17, 95-107. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00294.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
77. Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C., Dickson SL (2012b). Ghreline interageert met neuropeptide Y Y1 en opioïde receptoren om de voedselbeloning te verhogen. Endocrinologie 153, 1194-1205. 10.1210 / en.2011-1606 [PubMed] [Kruis Ref]
78. Skibicka KP, Shirazi RH, Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., Neuber C., Vogel H., et al. . (2013). Uiteenlopende circuits die ten grondslag liggen aan voedselbeloning en opname-effecten van ghreline: dopaminerge VTA-accumbens-projectie bemiddelt het effect van ghreline op voedselbeloning, maar niet op voedselinname. Neuropharmacology 73, 274-283. 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004 [PubMed] [Kruis Ref]
79. Smith GP (2001). John Davis en de betekenis van likken. Eetlust 36, 84-92. 10.1006 / apps .2000.0371 [PubMed] [Kruis Ref]
80. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD (1998). Een microdialyseonderzoek van nucleus accumbens core en shell dopamine tijdens operant reagerend bij de rat. Neuroscience 86, 1001-1009. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00066-9 [PubMed] [Kruis Ref]
81. Steinberg EE, Boivin JR, Saunders BT, Witten IB, Deisseroth K., Janak PH (2014). Positieve versterking gemedieerd door dopamineneuronen van de middenhersenen vereist activatie van D1 en D2 receptor in de nucleus accumbens. PLoS ONE 9: e94771. 10.1371 / journal.pone.0094771 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
82. Stice E., Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2013). De bijdrage van hersengeldcircuits aan de obesitas-epidemie. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2047-2058. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.001 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
83. Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM (2004). Dissociatie van de rol van nucleus accumbens dopamine bij het reageren op beloningsvoorspellende signalen en wachten op beloning. Behav. Brain Res. 154, 19-30. 10.1016 / j.bbr.2004.01.013 [PubMed] [Kruis Ref]
84. Yun IA, Nicola SM, Fields HL (2004a). Contrasterende effecten van dopamine- en glutamaatreceptorantagonistinjectie in de nucleus accumbens suggereren een neuraal mechanisme dat ten grondslag ligt aan cue-opgeroepen doelgericht gedrag. EUR. J. Neurosci. 20, 249-263. 10.1111 / j.1460-9568.2004.03476.x [PubMed] [Kruis Ref]
85. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM (2004b). Het ventrale tegmentale gebied is vereist voor het gedrag en de nucleus accumbens neuronale schietreacties op stimulerende aanwijzingen. J. Neurosci. 24, 2923-2933. 10.1523 / JNEUROSCI.5282-03.2004 [PubMed] [Kruis Ref]