Diermodellen van alcohol- en drugsverslaving (2013)

Rev Bras Psiquiatr. 2013;35 Suppl 2:S140-6. doi: 10.1590/1516-4446-2013-1149.

Planeta CS.

Abstract

Drugsverslaving heeft ernstige gezondheids- en sociale gevolgen. In de afgelopen 50-jaren is een breed scala aan technieken ontwikkeld om specifieke aspecten van het gedrag van drugs te modelleren en hebben in grote mate bijgedragen tot het begrip van de neurobiologische basis van drugsmisbruik en -verslaving. In de afgelopen twee decennia zijn nieuwe modellen voorgesteld in een poging om de meer echte aspecten van verslavingsgedrag van proefdieren vast te leggen. Het doel van deze beoordeling is om een ​​overzicht te geven van de preklinische procedures die worden gebruikt om drugsmisbruik en -afhankelijkheid te bestuderen en de recente vooruitgang te beschrijven die is geboekt bij het bestuderen van meer specifieke aspecten van verslavend gedrag bij dieren.

Steekwoorden: Diermodel; afhankelijkheid; verslaving; drugsmisbruik

Introductie

Drugsverslaving is een immense sociale uitdaging, niet alleen vanwege de gezondheidsgerelateerde gevolgen, maar ook vanwege de sociaaleconomische en juridische impact op de samenleving. Verslaving is een menselijk fenomeen dat niet kan worden gereproduceerd in een laboratorium zonder onvermijdelijke beperkingen. Sommige gedragskenmerken van dit syndroom kunnen echter op bevredigende wijze worden gemodelleerd in proefdieren. Op deze manier is een breed scala aan technieken ontwikkeld om specifieke aspecten van drugsgebruikgedrag te modelleren. 1,2 De mogelijkheid om dit gedrag bij dieren te bestuderen, heeft bijgedragen tot het begrip van de neurobiologische basis van het nemen van medicijnen en van de hersensystemen die betrokken zijn bij de beloningseigenschappen van psychoactieve stoffen. Het belangrijkste doel van onderzoek naar drugsmisbruik is echter om de verslavingsmechanismen bloot te leggen; dus, in de laatste twee decennia, zijn nieuwe modellen voorgesteld in een poging om de meer echte aspecten van verslavend gedrag van proefdieren vast te leggen. 2

Het doel van deze beoordeling is om een ​​overzicht te geven van de preklinische procedures die worden gebruikt om drugsmisbruik en -afhankelijkheid te bestuderen en de recente vooruitgang te beschrijven die is geboekt bij het bestuderen van meer specifieke aspecten van verslavend gedrag bij dieren.

Gratis flesmodel

Het flesmodel met vrije keuze is een niet-operatieve zelftoedieningsmethode die beperkt is tot de orale toedieningsweg en het meest wordt gebruikt bij onderzoek naar alcoholverslaving. Deze methode is niet-invasief, technisch eenvoudig en gebruikt de toedieningsroute waarbij mensen ethanol consumeren. Orale ethanol-zelfadministratiemethoden bieden gezichts- en constructvaliditeit als een model voor alcoholgebruik door mensen, omdat proefpersonen kunnen kiezen of ze zowel alcohol als de hoeveelheid ingenomen gedurende de blootstellingstijd willen drinken. Dit model kan worden gebruikt om de korte- of langetermijngevolgen van blootstelling aan ethanol te onderzoeken, evenals de neurobiologische mechanismen die gerelateerd zijn aan alcoholmisbruik en -verslaving. 1 Bovendien kunnen deze methoden ook nuttig zijn om farmacologische behandelingen voor de preventie van overmatig alcoholgebruik te voorspellen, wat wijst op hun voorspellende waarde. 3

Richter en Campbell, 4 in1940, rapporteerden als eerste dat laboratoriumratten vrijwillig ethanol consumeren. Ze toonden aan dat ratten hun drinken toewijzen tussen een waterfles en een fles met een verdunde ethanoloplossing, die de voorkeursproef met twee flessen vond. Alcoholgebruik door knaagdieren wordt vaak beoordeeld aan de hand van deze techniek, waarbij alcohol- en wateroplossingen beschikbaar zijn in hun huiskooien, met ad libitum voedsel beschikbaar. Als alternatief kunnen dieren gelijktijdig toegang hebben tot water en verschillende andere flessen die verschillende concentraties ethanol bevatten. De vrije-keuzemethode, waarbij een of meer flessen worden gebruikt om ethanol aan te bieden, is nuttig om vrijwillige en spontane inname te schatten, omdat het dier niet wordt gedwongen om de vloeistof te drinken. 5 In het algemeen is aangetoond dat alcoholgebruik toeneemt wanneer een groter aantal alternatieve alcoholoplossingen wordt gepresenteerd. 6

Meting van de ethanolinname wordt meestal uitgevoerd door een keer per 24 uur water en ethanolflessen te wegen. Alcoholvoorkeur wordt gedefinieerd in termen van ethanolinname in g ethanol / kg lichaamsgewicht / dag, en het percentage van de totale geconsumeerde vloeistof. 7 De effecten van ethanol zijn echter niet alleen afhankelijk van de totale hoeveelheid ethanol geconsumeerd door een rat of muis binnen 24 uur, maar ook van het tijdsverloop en het drinkpatroon, respectievelijk gemeten op basis van de frequentie van benaderingen van een ethanoloplossing en van het aantal geconsumeerd per drinkbenadering. 8 Het gebruik van beide criteria is bedoeld om vooroordelen bij dieren met een duidelijk hoog alcoholgebruik te elimineren vanwege een klein lichaamsgewicht of een hoge vochtinname. 7

Knaagdieren die worden bestudeerd onder de voorwaarde van continue toegang tot de oplossingen, drinken over het algemeen niet genoeg om ethanolbloedconcentraties te bereiken boven 80 mg / dL (ratten) of 100 mg / dL (muizen), wat kan worden beschouwd als overmatig drinken bij respectievelijk ratten en muizen . 9,10 Het is aangetoond dat het ethanolverbruik toeneemt met intermitterende toegang. Het model van intermitterende toegang (om de andere 24-uurperiode) tot ethanol bij ratten leidde tot drinkpatronen met een hoog ethanolverbruik (9 g / kg / dag). 11 Er zijn veel gegevens die erop wijzen dat toegang tot ethanol met tussenpozen een methodologisch middel kan zijn om de inname te verbeteren. 12

Alcoholconcentratie is een ander kritiek punt in deze procedures, omdat lage concentraties kunnen worden geconsumeerd vanwege hun mild zoete smaak en hoge concentraties afgewezen vanwege hun aversieve smaak. Daarom wordt meestal aangenomen dat ethanolconcentraties onder 4% (v / v) geen hoge bloedconcentraties veroorzaken die voldoende zijn om relevante farmacologische effecten te veroorzaken, en dat een concentratie in het bereik van 8-12% een geschikte standaard is voor consumptie door knaagdieren . Omdat de meeste knaagdierstammen meestal niet drinken uit sterk geconcentreerde ethanoloplossingen, zijn er verschillende procedures ontwikkeld om knaagdieren te trainen om zelf farmacologisch relevante hoeveelheden alcohol oraal toe te dienen, inclusief de presentatie van oplopende concentraties ethanol en de beperking van een tijdsperiode van gedwongen alcohol. blootstelling aan ethanol. 1,6

Een andere manier om het ethanolverbruik te verhogen, is het manipuleren van de stimulerende waarde van de oplossing door de smakelijkheid ervan te vergroten; dit kan worden bereikt door een zoete smaakstof, zoals sucrose of saccharine, aan de ethanoloplossing toe te voegen. De concentratie van de zoetstof kan constant worden gehouden of progressief worden verlaagd gedurende de blootstellingsperiode. 12

Het is belangrijk op te merken dat sinds de late 1940s knaagdierstammen zijn gemaakt door selectief fokken voor een hoge ethanolvoorkeur. Sindsdien zijn verschillende stammen van ratten en muizen geselecteerd voor een hoge of lage voorkeur voor ethanol en gebruikt in honderden publicaties op het gebied van alcoholverslaving. 13

Vloeibaar dieet

In de klassieke studie van Lieber & DeCarli, 14 ethanol werd in hoge concentraties toegevoegd aan een vloeibaar dieet dat de enige bron van voeding was, waardoor ratten of muizen gedwongen werden de ethanol in het dieet te nemen. Het voedingspatroon is zodanig samengesteld dat de voedingswaarde de aversieve smaakkenmerken van alcohol en alcoholopnames tot 14-16 g / kg / dag heeft overwonnen.

In een meer recente studie uitgevoerd door Gilpin et al., 15 ratten kregen ad libitum toegang tot een 9.2% (v / v) ethanol-vloeibaar dieet waarbij 41% calorieën van het dieet werden afgeleid van ethanol. De auteurs toonden aan dat de gemiddelde dagelijkse inname van het 9.2% (v / v) alcohol-vloeistofdieet 79.04 ± 3.64 ml was gedurende alle dagen van het experiment, wat equivalent was aan een ethanolinname van 9.52 ± 0.27 g / kg / dag. De gemiddelde resulterende bloedalcoholconcentraties waren 352 mg / dL, gemeten twee uur na het begin van de donkere cyclus en bijna 80 mg / dL 8 uur na het begin van de lichtcyclus. Alhoewel consumptie van het vloeibare dieet lager is tijdens de lichte fase, consumeren ratten genoeg om farmacologisch relevante bloedalcoholconcentraties te handhaven. De inname van ethanol tijdens de blootstelling aan vloeibaar dieet was ook in staat om de respons van operante alcohol te verhogen wanneer ratten werden getest tijdens het stoppen met het vloeibare dieet.

Naast het vermogen om een ​​specifieke constellatie van somatische ontwenningsverschijnselen te produceren bij verder gezonde dieren, 16,17 en het mogelijk maken van onderzoek naar de versterkende en motiverende eigenschappen van ethanol, 15 de techniek van het voeren van alcohol als onderdeel van een vloeibaar dieet leidt tot bloedalcoholspiegels die klinische omstandigheden nabootsen en maakt experimentele duplicaties mogelijk van veel pathologische complicaties veroorzaakt door alcohol, zoals alcoholische leververvetting, verschillende alcohol-geïnduceerde metabole verstoringen en de interactie van ethanol met industriële oplosmiddelen, veel veel gebruikte medicijnen en voedingsstoffen. 18

Alcohol damp

Het inhalatie-model voor alcoholische damp werd ontwikkeld in een poging om een ​​staat van alcoholafhankelijkheid te induceren. 19,20 Het protocol maakt gebruik van inhalatiesystemen voor alcoholische damp die in de handel verkrijgbaar zijn om ratten of muizen bloot te stellen aan ethanoldamp. Alcohol damp inhalatie is een niet-invasieve procedure die controle mogelijk maakt van de dosis, duur en patroon van blootstelling zoals bepaald door de onderzoeker, en wordt niet beperkt door de aanleg van een dier om vrijwillig alcohol te consumeren. Na beëindiging van de blootstelling aan alcohol, vertonen dieren tekenen van tolerantie en fysieke afhankelijkheid en kunnen ze worden getest op een veelheid aan motivatie, acuut ontwenningsverschijnsel en langdurig onthouding gerelateerd gedrag. 21

Gilpin et al. 15 blootgestelde ratten aan alcoholdampen gedurende 4-uren en gemeten alcoholconcentratie in hersendialysaten en bloedmonsters verzameld in de staartader met intervallen van 30-minuten tijdens de 4-uur blootstelling, evenals 8 uur na beëindiging van blootstelling aan alcohol. Zij vonden dat de maximumgehalten aan alcohol in bloed en hersenen tijdens blootstelling aan damp respectievelijk 208 ± 15 mg / dL en 215 ± 25 mg / dL waren. Acht uur na het staken van de blootstelling aan alcoholische damp keerde het bloed- en hersen-alcoholgehalte terug naar de pre-damp-basislijn, ongeveer 0%.

Gilpin et al. 15 ook blootgestelde ratten aan chronische intermitterende alcoholdamp om de menselijke conditie te modelleren waarin alcoholblootstelling optreedt in een reeks verlengde innames gevolgd door perioden van ontwenning. Damp werd afwisselend afgeleverd (aan bij 6: 00 pm, uit bij 8: 00 am) gedurende een periode van 4 weken. Chronische blootstelling aan intermitterende damp veroorzaakt hogere alcoholtoediening dan continue blootstelling aan damp. 22 Bloedalcoholniveaus werden bepaald via staartaderbemonstering en verdampte ethanolwaarden (ml / uur) in de dampkamer werden indien nodig aangepast om bloedniveaus van alcohol in het 125-250 mg / dL-bereik te handhaven. De auteurs gebruikten operante procedures om de motivationele aspecten van alcoholafhankelijkheid te testen. Dampblootstelling verhoogde operante responsen voor 10% w / v orale alcohol wanneer ratten werden getest bij 6-8 uur van stoppen gedurende representatieve na-damptestdagen. Eerdere studies met behulp van het chronische intermitterende alcohol-dampmodel toonden aan dat motivationele symptomen van afhankelijkheid aanwezig zijn in ratten op acute wachttijden, zoals blijkt uit toegenomen angst-achtig gedrag, verhoogd alcoholgebruik en verhoogde bereidheid om voor alcohol te werken vroeg tijdens acute terugtrekking, zelfs wanneer dieren nog steeds alcohol in hun bloed hebben vanwege blootstelling aan damp. 21-25 Alle diermodellen van alcoholafhankelijkheid zijn in feite modellen van componenten van alcoholafhankelijkheid.

Het dampbelichtingsmodel heeft een zwakke gezichtswaarde, omdat de dieren gedwongen worden ethanol te consumeren. Het meest interessante aspect van dit model is de voorspellende waarde (hoe goed voorspelt het diermodel de mechanismen en mogelijke behandelingen voor de menselijke conditie). Bijvoorbeeld acamprosaat, een medicijn dat terugval in alcoholgebruik door alcohol blokkeert door onderdrukking van hunkering, onderdrukt effectief alcoholgebruik door ratten die afhankelijk zijn gemaakt van alcohol via inhalatie van damp, maar niet in niet-afhankelijke controles die niet waren blootgesteld aan alcoholdampen. 26

Operant zelfbeheer

De meest directe procedure om de versterkende eigenschappen van een stof te evalueren, is om te testen of dieren zullen werken (in het algemeen betekent dit: druk op de hefboom) om de stof te verkrijgen. Het gebruik van modellen voor zelftoediening door geneesmiddelen om verslaving te bestuderen, is gebaseerd op de aanname dat geneesmiddelen als versterkers werken; dat wil zeggen, ze vergroten de kans op het gedrag dat resulteert in hun bevalling. Zelftoediening van geneesmiddelen wordt dus gezien als een operante reactie die wordt versterkt door de effecten van het medicijn, en het is een gebruikelijke procedure om vrijwillige medicijninname bij proefdieren te bestuderen. Bij deze procedure voert een dier een reactie uit, zoals het indrukken van een hendel, die een dosis van een medicijn afgeeft. Aangenomen wordt dat geneesmiddelen functionele overeenkomsten vertonen met andere bekrachtigers - zoals voedsel - die traditioneel in de jaren dertig door Skinner op het gebied van operante conditionering zijn bestudeerd. 27

Operante conditionering is toegepast als een diermodel voor drugsverslaving sinds de 1960s. Weken 28 beschreven, in 1962, een techniek voor intraveneuze zelftoediening van morfine in de rat. Sindsdien is operante zelftoediening aangetoond voor heroïne, 29,30 cocaïne, 31-33 amfetamine, 34 nicotine, 35-37 ethanol, 38-40 en delta-9-THC. 41

Intraveneuze zelftoediening wordt beschouwd als het meest betrouwbare en voorspellende experimentele model voor de evaluatie van geneesmiddelversterkende effecten bij dieren. 27 Deze methode vertoont een hoge gezichts- en voorspellende waarde voor evaluatie van de versterkende eigenschappen van geneesmiddelen. Evaluatie van de voorspellende waarde van zelftoedieningsmodellen voor het detecteren van potentiële therapeutische effecten van stoffen bij de behandeling van drugsverslaving wordt echter beperkt door het feit dat er maar heel weinig medicijnen voor dit doel beschikbaar zijn en op dit moment bijna volledig zijn. beperkt tot alcohol of het roken van sigaretten. 1,27

Het apparaat dat wordt gebruikt bij het uitvoeren van een zelftoedieningsprocedure voor operant-medicatie bestaat uit in de handel verkrijgbare kamers die bekend staan ​​als operant-boxen of Skinner-boxen. De kamer heeft een paneel met hendels die door het dier worden ingedrukt en de respons doorgeven die een infusiepomp activeert en een dosis van het medicijn aflevert. Andere systemen op basis van andere reacties, zoals neuspikken voor muizen of schijfpikken voor duiven, kunnen ook worden gebruikt. De afgifte van het medicijn kan worden geprogrammeerd om overeen te komen met het optreden van andere gebeurtenissen, zoals lichten of tonen, als discriminerende stimuli en / of secundaire versterkers. Het medicijn wordt gewoonlijk toegediend via een intraveneuze katheter, hoewel andere routes ook kunnen worden gebruikt, zoals de orale route voor ethanol of inhalatie voor nicotine. 27,36

Intraveneuze zelftoediening omvat chirurgische implantatie van een katheter in de halsader. De katheter wordt subcutaan naar de rug van de rat gevoerd, waar hij via een kleine incisie naar buiten komt en wordt vastgemaakt aan een plastic voetstuk dat in een harnassysteem kan worden gemonteerd. Na de operatie mogen de dieren enkele dagen herstellen in hun eigen kooien, met vrije toegang tot voedsel en water, voordat de conditioneringsprocedure begint. Een gat in het plafond van de operatiekamer maakt de doorgang en vrije beweging van de vastgemaakte katheter mogelijk, die is verbonden met een uitgebalanceerde wartel en een infuuspomp. 27,36

De eerste fase van dit model is het verwerven van het operante gedrag. Daartoe worden dieren getraind in een continue bekrachtiging waarbij elke reactie (hendel indrukken) wordt versterkt met de afgifte van een infuus van het geneesmiddel (intraveneuze zelftoediening) of een druppel van de oplossing (orale zelftoediening). De verwerving van zelftoediening door geneesmiddelen is gevoelig voor omgevings- en farmacologische manipulaties. Bijvoorbeeld Covington & Miczek 42 meldde dat een aanzienlijk groter deel van de ratten die eerder waren blootgesteld aan cocaïne (15.0 mg / kg intraperitoneaal, eenmaal daags gedurende 10-dagen) cocaïne zelf toediening kreeg toegediend dan controledieren die een voorbehandeling met een zoutoplossing hadden ondergaan.

In het zelftoedieningsparadigma worden progressieve ratio (PR) -schema's gebruikt om de motivatie om een ​​medicijn te verkrijgen te beoordelen. Een PR-versterkingsschema wordt geïmplementeerd door een toename van het aantal reacties dat nodig is om de toediening van de medicijninfusie te verkrijgen. Bijvoorbeeld Richardson & Roberts 43 stelde een algoritme voor voor elke opeenvolgende cocaïne-infusie om een ​​reeks toenemende responsvereisten te produceren die zouden beginnen met een verhouding van één en snel genoeg zouden escaleren zodat de rat niet binnen 60 minuten zou voldoen aan een opeenvolgend responscriterium, gedurende een 5-uur sessie. De verhoudingsvoortgang was 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178 ... De laatst voltooide verhouding, wat resulteert in de laatste infusie, wordt gedefinieerd als het breekpunt. In het zelftoedieningsprotocol weerspiegelt het breekpunt onder PR-schema's de motivatie van het dier om het medicijn zelf toe te dienen.

Onlangs hebben we het PR-schema gebruikt om mogelijke verhogingen van het breekpunt voor toediening van intraveneuze nicotine te beoordelen bij dieren die vooraf zijn blootgesteld aan variabele stress. Na de acquisitie- en onderhoudsfase werd zelftoediening volgens een PR-schema van medicijnversterking beoordeeld. De voortgang van de responsvereisten volgde het algoritme 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26… Ratten hadden 60 minuten om elke verhoudingsvereiste met succes te voltooien. De laatste toegediende infusie werd gedefinieerd als het breekpunt. 36,37 In onze studie onthulden pr-schema's een significante toename van breekpunten bij ratten die vooraf waren blootgesteld aan stress ten opzichte van controles, wat suggereert dat blootstelling aan stress de motivatie voor nicotine zelftoediening kan verhogen. Deze gegevens komen overeen met andere bevindingen waaruit blijkt dat blootstelling aan vier afleveringen van nederlaag stress het cocaïnebreukpunt tijdens een PR-schema verhoogt. 42 Evenzo is aangetoond dat ratten blootgesteld aan voetschokspanning verhoogde PR-breekpunten voor heroïne hadden in vergelijking met hun controles. 44

Het zelftoedieningsprotocol kan ook worden gebruikt om de versterkende effecten van geneesmiddelen te meten onder omstandigheden van langdurige toegang (vaak 24-uren) in een continu versterkingsschema, dat bekend staat als een eetbui. Resultaten van ons laboratorium toonden aan dat voorbehandeling met cocaïne de nicotine-inname verhoogde in een 24-uur binge sessie van intraveneuze nicotine zelftoediening. 37

Het belangrijkste nadeel van zelftoedieningsprocedures is dat ze tijdrovend en relatief duur zijn in vergelijking met andere methoden. Bovendien worden langetermijnstudies met behulp van de intraveneuze route bij knaagdieren beperkt door de duur van de geïmplanteerde katheters. 27

Plaats conditionering

In de geconditioneerde voorkeursprocedure worden de effecten van het medicijn, waarvan wordt aangenomen dat ze voornamelijk werken als de ongeconditioneerde stimulus (US), herhaaldelijk gepaard met een eerder neutrale stimulus. In dit proces, dat van Pavlovische aard is, verkrijgt de neutrale stimulus het vermogen om te werken als een geconditioneerde stimulus (CS). Daarna zal dit CS naderingsgedrag kunnen opwekken wanneer het geneesmiddel eetlustige eigenschappen heeft. De meest gebruikte methoden om geconditioneerde voorkeur te bestuderen, passen een milieustimulus toe als de CS en worden geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP) genoemd. Het testapparaat voor het CPP-paradigma bestaat meestal uit dozen met twee afzonderlijke compartimenten, gescheiden door guillotinedeuren, die verschillen in de stimulusdimensies. De compartimenten kunnen bijvoorbeeld verschillen in vloerbedekking, muurkleur, patroon of olfactorische aanwijzingen. 45 Een derde (neutraal) compartiment dat niet met het medicijn zal worden gepaard, is ook gebruikelijk in het apparaat. 46

Een typisch CPP-protocol bestaat uit drie fasen: voorconditionering, conditionering en na-conditionering (test). In de voorconditioneringsfase wordt elk dier (rat of muis) in het neutrale compartiment geplaatst met de guillotinedeuren verwijderd om 15-minuten voor 3-dagen toegang te geven tot het volledige apparaat. Op dag 3 wordt het dier in het apparaat geplaatst en wordt de tijd doorgebracht in elk compartiment vastgelegd. Voor de conditioneringsfase worden de compartimenten geïsoleerd door de guillotinedeuren en hetzelfde dier ontvangt alternatieve injecties van het medicijn en zijn voertuig. De medicijninjectie is gepaard met een specifiek compartiment en de voertuiginjectie met de alternatieve. Direct na elke injectie is het dier opgesloten voor 30-40 minuten in het overeenkomstige compartiment. Voor de conditioneringstest wordt het dier in het neutrale compartiment geplaatst met de guillotinedeuren verwijderd om toegang tot het gehele apparaat mogelijk te maken. De tijd doorgebracht in elk compartiment wordt vastgelegd voor 15 minuten zoals beschreven voor de fase van voorconditionering; de test wordt uitgevoerd in een drugsvrije toestand. 46 Een toename van de tijd doorgebracht in het compartiment in combinatie met het effect van het medicijn duidt op de ontwikkeling van CPP en daarmee op het positieve effect van het medicijn.

CPP is gerapporteerd aan alle geneesmiddelen die afhankelijkheid bij de mens veroorzaken; de resultaten zijn echter robuuster voor opiaten en psychostimulantia. 45

Dierstudies van verslavend gedrag

Het gebruik van de hierboven beschreven modellen heeft ons begrip van de neurobiologische basis van het nemen van medicijnen aanzienlijk vergroot. Het belangrijkste doel van onderzoek naar drugsmisbruik is echter om zich te concentreren op de verslavingsmechanismen. Verslaving is niet alleen het nemen van drugs, maar het handhaven van compulsief drugsgebruik ondanks nadelige gevolgen. Het verlies van controle resulteert in een hoger medicijngebruik, in het dwangmatig zoeken naar drugs en in het onvermogen om zich van het gebruik ervan te onthouden. Dus de afgelopen jaren zijn er grote inspanningen geleverd om de zelftoedieningsmethode te gebruiken om meer specifieke elementen van verslavend gedrag te modelleren in plaats van alleen onderzoek te doen naar medicijnversterking. In het bijzonder zijn pogingen gericht om te identificeren of de DSM-IV-criteria voor diagnose van drugsverslaving in een dier gemodelleerd kunnen worden. 2

De historische studie van Deroche-Gamonet et al. 47 is een voorbeeld van deze nieuwe strategie voor onderzoek naar drugsverslaving. De auteurs gebruikten intraveneuze zelftoediening van cocaïne om te onderzoeken of bij knaagdieren verslavingsgedrag kon worden waargenomen. Ze toonden aan dat gedrag dat lijkt op drie van de essentiële diagnostische criteria voor verslaving (moeilijkheden bij het stoppen of beperken van de inname van geneesmiddelen, extreem hoge motivatie om het medicijn te nemen, met activiteiten gericht op inkoop en consumptie en voortzetting van het middelengebruik ondanks de nadelige gevolgen ervan) kan zijn gemodelleerd in ratten getraind om cocaïne zelf toe te dienen.

Escalatie van drugsgebruik is kenmerkend voor de overgang van incidenteel drugsgebruik naar verslaving. Langdurige toegang (binge, zie hierboven) is op grote schaal gebruikt om de escalatie van de inname van geneesmiddelen aan te tonen, met name van cocaïne en ethanol. Ratten met uitgebreide toegang tot zelftoediening van geneesmiddelen verhogen hun inname geleidelijk in de loop van de dagen, op een manier die niet direct verband houdt met tolerantie. Ratten met uitgebreide toegang (6 uren / dag) tot cocaïne zelftoediening verhoogden geleidelijk hun cocaïne-inname over dagen, terwijl die met beperkte toegang tot geneesmiddelen (1 uur / dag) opvallend stabiele snelheden van zelf-toediening van geneesmiddelen behielden, zelfs na enkele maanden testen. 48,49 De escalatie van de inname van cocaïne met uitgebreide toegang tot het zelf toegediende medicijn is in verschillende rapporten gemeld. 50-52 Ratten die een verhoogde zelftoediening van cocaïne vertoonden, toonden ook een verhoogde motivatie voor het medicijn, zoals blijkt uit verhoogde breekpunten in PR-schema's, 53 welke een ander gedragskenmerk van verslavend gedrag modelleert.

Dwangmatig drugsgebruik, ondanks de nadelige gevolgen, is ook gemodelleerd in preklinische studies. In deze onderzoeken werd het gedrag van het zoeken naar of het nemen van medicijnen gepaard met een negatieve stimulus. Vanderschuren et al. 54 toonde aan dat het koppelen van een aversieve CS (voetschok) met zelftoediening door cocaïne het gedrag van drugzoekers onderdrukte bij beperkte ervaring met zelfmoord bij cocaïne, maar niet bij ratten die al eerder toegang hadden gehad tot het nemen van cocaïne.

In studies met orale inname van geneesmiddelen, vooral ethanol, wordt de inname van een oplossing met bitter smakende kinine vaak gebruikt als de aversieve stimulus. 55 De toevoeging van kinine aan een ethanoloplossing die eerder beschikbaar was voor ratten gedurende 3-4 maanden verminderde hun inname van ethanol ondanks de bittere smaak van kinine niet. 56 Evenzo, Lesscher et al. 57 meldde dat muizen onverschillig werden voor kinine na langdurige toegang (8 weken) tot ethanol, omdat ze gelijke hoeveelheden ethanol dronken uit flessen met en zonder kinine in een aversieve concentratie.

Moeite met onthouding van drugsgebruik is ook kenmerkend voor drugsverslaving; dit kan in laboratoriumdieren worden bestudeerd door het zoeken naar geneesmiddelen in het zelf-toedieningsmodel te beoordelen wanneer het geneesmiddel niet langer wordt afgegeven als reactie op een hendelpers door het dier. Deze resistentie tegen het uitsterven van het operante gedrag is waargenomen bij ratten met een geschiedenis van uitgebreide toegang tot heroïne of cocaïne zelftoediening. 47,58

Verslaving heeft kenmerken van een chronische recidiverende aandoening. Inderdaad, een aanzienlijk aantal verslaafde individuen hervalt het gebruik van drugs, zelfs na een lange periode van ontwenning; dus een preklinisch model voor terugval is ook belangrijk in de studie van de mechanismen van verslaving. In die zin, de Wit & Stewart 59 rapporteerde dat niet-contingente priming-injecties van cocaïne of hernieuwde blootstelling aan door cocaïne gepaarde aanwijzingen het hefboom-aandrukgedrag herstelden na uitdoving van de operante respons. Op basis van deze resultaten suggereerden ze dat hun herstelmodel zou kunnen worden gebruikt om factoren te bestuderen die betrokken zijn bij het terugvallen van drugsgebruik.

Twee diermodellen zijn bijzonder nuttig gebleken voor het bestuderen van terugval. 60 Een daarvan is herstel van zelfbeheer. 61,62 Het tweede experimentele model om terugval in dieren te bestuderen, is het herstel van CPP. 46,63,64 In deze modellen worden dieren eerst getraind om de geconditioneerde respons te verkrijgen en ondergaan vervolgens een proces van uitsterven van dit gedrag. Als het gedrag eenmaal is gedoofd, worden experimentele manipulaties (dat wil zeggen, contingente blootstelling aan drugs- of niet-medicamenteuze stimuli) opgelegd en leiden tot de hervatting van een eerder door drugs versterkt gedrag. De schijnbare gelijkenis van deze uitkomst en terugval heeft geleid tot het gebruik van deze procedure als een model voor terugval en als een beoordeling van hunkering. 60

Een relevant aspect van het herstelmodel is de waarneming dat er ook wordt gerapporteerd dat factoren die terugval en het verlangen naar mensen veroorzaken, het zoeken naar geneesmiddelen in proefdieren herstellen. Deze factoren omvatten herblootstelling aan het medicijn of aan drugs gerelateerde signalen en blootstelling aan stressfactoren. 65,66

Blootstelling aan stressvolle gebeurtenissen wordt beschouwd als een belangrijke factor die verantwoordelijk is voor de terugval van het medicijn. 67,68 Preklinische studies hebben aangetoond dat stress de zelftoediening van nicotine, cocaïne, heroïne en ethanol kan herstellen. 69-71 Evenzo hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat blootstelling aan stress aanleiding geeft tot herstel van opioïde-, amfetamine-, cocaïne- en nicotine-geïnduceerde CPP. 64,71-74

Er is redelijk bewijs om de gezichtsgeldigheid van het herstelmodel te ondersteunen, maar noch de voorspellende waarde, noch de functionele gelijkwaardigheid is volledig vastgesteld. 60

Slotopmerkingen

Deze beoordeling heeft enkele procedures samengevat die vaak worden gebruikt voor de beoordeling van aansprakelijkheid voor misbruik en afhankelijkheid. Deze diermodellen worden op grote schaal gebruikt om de neurobiologische en moleculaire mechanismen van het nemen van medicijnen te bestuderen. Bovendien bieden recente ontwikkelingen in het modelleren van de symptomen van verslaving in dierstudies, gebaseerd op de DSM-IV-criteria, een opwindende gelegenheid voor onderzoek naar de neurale en genetische achtergrond van drugsverslaving. Deze nieuwe benaderingen zijn ook uitstekende hulpmiddelen voor het onderzoeken van therapeutische middelen om de coping-strategieën bij de verslaafde patiënt te verbeteren.

Cleopatra S. Planeta is een research fellow van Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Referenties

1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Gedragsbeoordeling van geneesmiddelversterking en verslavende eigenschappen bij knaagdieren: een overzicht. Addict Biol. 2006, 11: 2-38. [ Links ]

2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Dierstudies van verslavend gedrag. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013, 3: a011932. [ Links ]

3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Anti-hunkerende verbindingen voor ethanol: nieuwe farmacologische hulpmiddelen om verslavende processen te bestuderen. Trends Pharmacol Sci. 1997, 18: 54-9. [ Links ]

4. Richter CP, Campbell KH. Alcohol Smaakdrempels en oplossingsconcentraties Geprefereerd door ratten. Wetenschap. 1940, 9: 507-8. [ Links ]

5. Tordoff MG, Bachmanov AA. Invloed van het aantal alcohol- en waterflessen op de alcoholinname van muizen. Alcohol Clin Exp Res. 2003, 27: 600-6. [ Links ]

6. Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Vrijwillig ethanolgebruik bij ratten: het belang van het blootstellingsparadigma bij het bepalen van de uiteindelijke opname. Gedrag Pharmacol. 1994, 5: 502-12. [ Links ]

7. McBride WJ, Li TK. Diermodellen van alcoholisme: neurobiologie van sterk alcohol-drinkgedrag bij knaagdieren. Crit Rev Neurobiol. 1998, 12: 339-69. [ Links ]

8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Ethanolverbruik: hoe moeten we dat meten? Consilience bereiken tussen menselijke en dierlijke fenotypes. Verslaafde Biol. 2010; 15: 109-24. [ Links ]

9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. De alcohol prefererende P-rat en diermodellen van overmatig alcoholgebruik. Addict Biol. 2006, 11: 270-88. [ Links ]

10. Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ, et al. Een lijn muizen die is geselecteerd voor hoge ethanolconcentraties in het bloed, toont drinken in het donker tot dronkenschap. Biol Psychiatry. 2009, 65: 662-70. [ Links ]

11. Verstandige RA. Vrijwillige ethanolinname bij ratten na blootstelling aan ethanol in verschillende schema's. Psychopharmacologia. 1973, 29: 203-10. [ Links ]

12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Preklinische onderzoeken naar alcoholmisbruik. Ann NY Acad Sci. 2011, 1216: 24-40. [ Links ]

13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. De complexiteit van alcohol drinken: studies in knaagdier genetische modellen. Gedrag Genet. 2010, 40: 737-50. [ Links ]

14. Lieber CS, De Carli LM. Ethanolafhankelijkheid en tolerantie: een qua voedingswaarde gecontroleerd experimenteel model bij de rat. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1973, 6: 983-91. [ Links ]

15. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Gedrag van de operateur en alcoholgehalte in bloed en hersenen van alcoholafhankelijke ratten. Alcohol Clin Exp Res. 2009, 33: 2113-23. [ Links ]

16. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, et al. Effecten van acute en chronische behandeling met 1,3-butaandiol op de werking van het centrale zenuwstelsel: een vergelijking met ethanol. J Pharmacol Exp Ther. 1981, 216: 306-14. [ Links ]

17. Majchrowicz E. Inductie van fysieke afhankelijkheid van ethanol en de daarmee samenhangende gedragsveranderingen bij ratten. Psychopharmacologia. 1975, 43: 245-54. [ Links ]

18. Lieber CS, DeCarli LM. Aanbevolen hoeveelheden voedingsstoffen verminderen niet de toxische effecten van een alcoholdosis die significante ethanolconcentraties in het bloed aanhoudt. J Nutr. 1989, 119: 2038-40. [ Links ]

19. Goldstein DB, Pal N. Alcoholafhankelijkheid geproduceerd bij muizen door inhalatie van ethanol: sortering van de onttrekkingsreactie. Wetenschap. 1971, 172: 288-90. [ Links ]

20. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Ethanol-toedieningsmethoden op lange termijn voor ratten: voordelen van inhalatie via intubatie of vloeibare diëten. Gedrag Neural Biol. 1979, 27: 466-86. [ Links ]

21. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Damp-inhalatie van alcohol bij ratten. Curr Protoc Neurosci. 2008; Hoofdstuk 9: Eenheid 9.29. [ Links ]

22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Verbeterde zelftoediening van alcohol na intermitterende versus continue blootstelling aan alcoholdamp. Alcohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ Links ]

23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Corticotropine-afgevende factor 1-antagonisten verminderen op selectieve wijze de zelftoediening van ethanol bij ethanolafhankelijke ratten. Biol Psychiatry. 2007, 61: 78-86. [ Links ]

24. Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Intra-amygdala muscimol verlaagt de zelftoediening door operante ethanol bij afhankelijke ratten. Alcohol Clin Exp Res. 1996, 20: 1289-98. [ Links ]

25. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Toegenomen ethanol zelf-toediening en angst-achtig gedrag tijdens acute ethanolontwenning en langdurige onthouding: regulatie door corticotropine-afgevende factor. Alcohol Clin Exp Res. 2002, 26: 1494-501. [ Links ]

26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Dosisafhankelijke onderdrukking van de hoge alcoholinname van chronisch bedwelmde ratten door Ca-acetyl homotaurinaat. Alcohol. 1987, 4: 97-102. [ Links ]

27. Panlilio LV, Goldberg SR. Zelf-toediening van medicijnen bij dieren en mensen als een model en een onderzoeksinstrument. Verslaving. 2007, 102: 1863-70. [ Links ]

28. Weeks JR. Experimentele morfineverslaving: methode voor automatische intraveneuze injecties bij ongeremde ratten. Wetenschap. 1962, 138: 143-4. [ Links ]

29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Veranderingen in de zelftoediening door heroïne door een rhesus-aap na immunisatie met morfine. Natuur. 1974, 252: 708-10. [ Links ]

30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Differentiële regulatie van de dopamine-accumulatie bij ratten na zelf-toediening van cocaïne, heroïne en speedball. J Neurochem. 2012, 122: 138-46. [ Links ]

31. Hill SY, Powell BJ. Cocaïne en morfine zelftoediening: effecten van differentiële opfok. Pharmacol Biochem Behav. 1976, 5: 701-4. [ Links ]

32. Miczek KA, Mutschler NH. Activerende effecten van sociale stress op de zelftoediening van IV-cocaïne bij ratten. Psychopharmacology (Berl). 1996, 128: 256-64. [ Links ]

33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Sociale nederlaagstress bij ratten: escalatie van cocaïne en 'speedball' vreet zelftoediening, maar geen heroïne. Psychopharmacology (Berl). 2011, 215: 165-75. [ Links ]

34. Pickens R, Harris WC. Zelf-toediening van d-amfetamine door ratten. Psychopharmacologia. 1968, 12: 158-63. [ Links ]

35. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Persistent gedrag bij hoge snelheden gehandhaafd door intraveneuze zelftoediening van nicotine. Wetenschap. 1981, 214: 573-5. [ Links ]

36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Stress induceert gedragssensibilisatie, verhoogt het nicotineachtig gedrag en leidt tot een afname van CREB in de nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 2012, 101: 434-42. [ Links ]

37. Leao RM, Cruz FC, Carneiro-de-Oliveira PE, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF, et al. Verbeterd nicotineachtig gedrag volgend op pre-blootstelling aan herhaalde cocaïne gaat gepaard met veranderingen in BDNF in de nucleus accumbens van ratten. Pharmacol Biochem Behav. 2013, 104: 169-76. [ Links ]

38. Smith SG, Davis WM. Intraveneuze alcohol-zelftoediening bij de rat. Pharmacol Res Commun. 1974, 6: 379-402. [ Links ]

39. Grant KA, Samson HH. Orale zelftoediening van ethanol in vrije voederatten. Alcohol. 1985, 2: 317-21. [ Links ]

40. Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Operante zelftoediening van gezoete versus ongezoete ethanol: effecten op het alcoholgehalte in het bloed. Alcohol Clin Exp Res. 1999, 23: 1151-7. [ Links ]

41. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Zelftoediening van delta9-tetrahydrocannabinol (THC) door drug-naïeve eekhoornapen. Psychopharmacology (Berl). 2003, 169: 135-40. [ Links ]

42. Covington 3rd HE, Miczek KA. Herhaalde sociaal-nederlaag stress, cocaïne of morfine. Effecten op gedragssensibilisatie en intraveneuze cocaine zelftoediening "binges". Psychopharmacology (Berl). 2001, 158: 388-98. [ Links ]

43. Richardson NR, Roberts DC. Progressieve ratio-schema's in zelfstudiestudies bij ratten: een methode om de versterkende werkzaamheid te evalueren. J Neurosci-methoden. 1996, 66: 1-11. [ Links ]

44. Shaham Y, Stewart J. Blootstelling aan milde stress verbetert de versterkende werkzaamheid van intraveneuze heroïne-zelftoediening bij ratten. Psychopharmacology (Berl). 1994, 114: 523-7. [ Links ]

45. Bardo MT, Bevins RA. Geconditioneerde plaatsvoorkeur: wat voegt het toe aan ons preklinisch begrip van drugsbeloning? Psychopharmacology (Berl). 2000, 153: 31-43. [ Links ]

46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Stress-geïnduceerde herstel van amfetamine-geconditioneerde plaatsvoorkeur en veranderingen in tyrosinehydroxylase in de nucleus accumbens bij adolescente ratten. Pharmacol Biochem Behav. 2010, 96: 160-5. [ Links ]

47. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bewijs voor verslavingsgedrag bij de rat. Wetenschap. 2004, 305: 1014-7. [ Links ]

48. Ahmed SH, Koob GF. Overgang van matige naar excessieve inname van geneesmiddelen: verandering in hedonisch setpoint. Wetenschap. 1998, 282: 298-300. [ Links ]

49. Ahmed SH, Koob GF. Langdurige toename van het setpoint voor zelftoediening door cocaïne na escalatie bij ratten. Psychopharmacology (Berl). 1999, 146: 303-12. [ Links ]

50. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Verhoogde motivatie voor het opzoeken van drugs na uitgebreide dagelijkse toegang tot zelf toegediende cocaïne. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008, 32: 863-9. [ Links ]

51. Quadros IM, Miczek KA. Twee vormen van intense cocaïnebekkens: verhoogde persistentie na sociale nederlaagstress en verhoogde incidentie van opname als gevolg van langere toegangsvoorwaarden bij ratten. Psychopharmacology (Berl). 2009, 206: 109-20. [ Links ]

52. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Gedrags- en functioneel bewijs van metabotrope glutamaatreceptor 2 / 3 en metabotrope glutamaatreceptor 5 ontregeling bij met cocaïne-geëscaleerde ratten: factor in de overgang naar afhankelijkheid. Biol Psychiatry. 2010, 68: 240-8. [ Links ]

53. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Effecten van zelftoegankelijk zelfbeheer en onthouding op breekpunten die door cocaïne bij ratten worden onderhouden. Psychopharmacology (Berl). 2005, 179: 644-51. [ Links ]

54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Het zoeken naar medicijnen wordt dwangmatig na langdurige zelftoediening door cocaïne. Wetenschap. 2004, 305: 1017-9. [ Links ]

55. Wolffgramm J. Een ethofarmacologische benadering van de ontwikkeling van drugsverslaving. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 515-9. [ Links ]

56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Motivatie voor alcohol wordt resistent tegen kinineverslaving na 3 tot 4 maanden van intermitterende alcohol-zelftoediening. Alcohol Clin Exp Res. 2010, 34: 1565-73. [ Links ]

57. Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Inflexibele en onverschillige alcohol drinken in mannelijke muizen. Alcohol Clin Exp Res. 2010, 34: 1219-25. [ Links ]

58. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Aanhoudende toename van de motivatie om heroïne te nemen bij ratten met een voorgeschiedenis van drugsescalatie. Neuropsychopharmacology. 2000, 22: 413-21. [ Links ]

59. de Wit H, Stewart J. Wederopneming van met cocaïne versterkte respons bij de rat. Psychopharmacology (Berl). 1981, 75: 134-43. [ Links ]

60. Katz J, Higgins S. De validiteit van het herstelmodel van hunkering en terugval naar drugsgebruik. Psychopharmacology (Berl). 2003, 168: 21-30. [ Links ]

61. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Terugval in heroïne zoeken bij ratten onder opioïdenonderhoud: de effecten van stress, heroïnepriming en terugtrekking. J Neurosci. 1996, 16: 1957-63. [ Links ]

62. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Herstel en spontaan herstel van het zoeken naar nicotine bij ratten. Psychopharmacology (Berl). 1997, 130: 396-403. [ Links ]

63. Mueller D, Stewart J. Door cocaïne geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur: herstel door injecties van cocaïne na extinctie te primen. Gedrag Brain Res. 2000, 115: 39-47. [ Links ]

64. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. Sociale stress is net zo effectief als fysieke stress bij het herstellen van door morfine geïnduceerde plaatsvoorkeur bij muizen. Psychopharmacology (Berl). 2006, 185: 459-70. [ Links ]

65. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Nicotine herstel van nicotine zelftoediening na langdurige uitdoving. Psychopharmacology (Berl). 1996, 127: 102-7. [ Links ]

66. Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, Minarro J. Neurobiologische mechanismen van het herstel van de voorkeurspreparatie voor drugsgebruik. Brain Res Rev. 2009; 59: 253-77. [ Links ]

67. Sinha R. Hoe verhoogt stress het risico op drugsmisbruik en terugval? Psychopharmacology (Berl). 2001, 158: 343-59. [ Links ]

68. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Door stress geïnduceerd verlangen naar cocaïne en hypothalame-hypofyse-bijnierreacties zijn voorspellend voor de resultaten van cocaïne-terugval. Arch Gen Psychiatry. 2006, 63: 324-31. [ Links ]

69. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. Stress herstelt het zoeken naar nicotine, maar niet het zoeken naar sucrose bij ratten. Psychopharmacology (Berl). 1999, 144: 183-8. [ Links ]

70. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stress-geïnduceerde terugval naar heroïne en cocaïne zoeken bij ratten: een review. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [ Links ]

71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC, et al. Stress-geïnduceerde herstel van alcohol-zoeken bij ratten wordt selectief onderdrukt door de neurokinine 1 (NK1) -antagonist L822429. Psychopharmacology (Berl). 2011, 218: 111-9. [ Links ]

72. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. Het herstel van door amfetamine geïnduceerde plaatsvoorkeur is langdurig en houdt verband met verminderde expressie van AMPA-receptoren in de nucleus accumbens. Neuroscience. 2008, 151: 313-9. [ Links ]

73. Redila VA, Chavkin C. Stress-geïnduceerde herstel van cocaïne zoeken wordt gemedieerd door het kappa opioïde systeem. Psychopharmacology (Berl). 2008, 200: 59-70. [ Links ]

74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. Blootstelling aan acute dwangstress herstelt door nicotine veroorzaakte plaatsvoorkeur bij ratten. Gedrag Pharmacol. 2009, 20: 109-13. [ Links ]

Correspondentie: CleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brazilië. E-mail: [e-mail beveiligd]

openbaring De auteurs rapporteren geen belangenconflicten.