Exp Neurobiol. 2015 Mar; 24 (1): 90-4. doi: 10.5607 / en.2015.24.1.90. Epub 2015 Jan 21.
- 1Afdeling Nucleaire Geneeskunde, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seongnam 463-707, Korea.
- 2Afdeling Nucleaire Geneeskunde, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seongnam 463-707, Korea. ; Afdeling Transdisciplinaire Studies, Graduate School of Convergence Science and Technology, Seoul National University, Seoul 151-742, Korea. ; Geavanceerde instituten voor convergentie technologie, Suwon 443-270, Korea.
Abstract
Het dopaminerge systeem is betrokken bij de regulering van de voedselinname, wat cruciaal is voor het behoud van het lichaamsgewicht. We onderzochten de relatie tussen striatale dopamine (DA) D2 / 3 receptorbeschikbaarheid en body mass index (BMI) bij 25 niet-obese gezonde mannelijke proefpersonen met [11C] raclopride en positronemissietomografie. Geen van [11C] waarden voor de waarden voor raclopride-bindende potentie (BP) (metingen van DA D2 / 3-receptorbeschikbaarheid) in striatale subregio's (dorsale caudaat, dorsale putamen en ventraal striatum) in de linker en rechter hemisferen was significant gecorreleerd met BMI. Er was echter een positieve correlatie tussen de rechts-links asymmetrie-index van [11C] raclopride BP in het dorsale putamen en BMI (r = 0.43, p <0.05), wat suggereert dat een grotere BMI verband houdt met een hogere receptorbeschikbaarheid in het rechter dorsale putamen in vergelijking met links bij niet-obese individuen. De huidige resultaten, gecombineerd met eerdere bevindingen, suggereren mogelijk ook neurochemische mechanismen die ten grondslag liggen aan de regulering van voedselinname bij niet-obese personen.
INLEIDING
De inname van voedsel hangt nauw samen met het individuele lichaamstype (mager of zwaarlijvig) en wordt geacht te zijn gereguleerd door een hongergevoel om de natuurlijke staat van de homeostase te behouden. De hypothalamus is gedacht als een kernhersenstructuur voor het beheersen van de voedselconsumptie [1]. Wanneer echter voldoende voedsel beschikbaar is, wordt het eetgedrag voornamelijk veroorzaakt door de beloningswaarde van voedsel zoals smaak of kwaliteit [2] en abnormaal eetgedrag lijkt meer in verband te staan met de gebruikelijke beloningsroute die wordt gemoduleerd door dopamine (DA) [3].
Gewichtstoename is een van de gevolgen van een tekort aan dopaminerge modulatie, zoals blijkt uit een associatie van depressieve symptomen en body mass index (BMI) [4] en toename van het lichaamsgewicht na diepe hersenstimulatie [5] en dopaminerge medicijnen [6] bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Een verminderde beschikbaarheid van de striatale DA D2 / 3-receptor is aangetoond bij obese proefpersonen, wat omgekeerd gecorreleerd was met BMI [7]. Deze gegevens suggereren betrokkenheid van dopaminerge deficit bij pathologisch eetgedrag en obesitas.
Anatomische, functionele en metabole asymmetrieën tussen de hemisferen in het gezonde brein zijn breed geaccepteerd [8,9]. Meer recentelijk zijn er groeiende belangen in de neurochemische asymmetrie en de associaties ervan met neuropsychiatrische aandoeningen zoals stress [10] en cognitieve achteruitgang [11] zijn gerapporteerd. Hoewel sommige studies een verband suggereerden tussen dopaminerge functie en BMI bij pathologisch eetgedrag en obesitas [12,13], hoe het dopaminerge systeem gerelateerd is aan het individuele verschil in BMI bij niet-obese patiënten is grotendeels onbekend. Bovendien is in weinig onderzoek getracht een mogelijk verband tussen dopaminerge asymmetrie en BMI te testen.
Deze studie was gericht op het bepalen van de relatie tussen de beschikbaarheid van DA D2 / 3-receptor in striatale subregio's en de asymmetrie ervan met BMI bij niet-obese proefpersonen met behulp van [11C] raclopride, een DA D2 / 3-receptorradioligand en positronemissietomografie (PET).
MATERIALEN EN METHODES
vakken
Niet-zwaarlijvige gezonde mannen werden gerekruteerd door middel van advertenties. We hebben personen uitgesloten met een geschiedenis van neurologische of psychiatrische stoornissen zoals epilepsie, hoofdletsel en depressie. BMI, berekend als gewicht (kg) / lengte2 (m2), werd verworven tijdens de rekruteringsprocedures en zwaarlijvige personen, gedefinieerd als BMI> 30 kg / mXNUMX2waren uitgesloten. Vijfentwintig niet-obese gezonde mannelijke proefpersonen (gemiddelde (± SD) leeftijd 23.3 ± 2.9 y [18-29 y]; gemiddelde BMI 22.0 ± 2.5 [17.6-28.0]; gemiddeld lichaamsgewicht 67.5 ± 8.5 kg [54.0-85.0 kg ]) deelgenomen aan het onderzoek na schriftelijke informed consent te hebben verstrekt (Tabel 1). Alle onderwerpen waren rechtshandig. Vijf proefpersonen waren rokers, die vóór de scan werden gevraagd hun rookgewoonten niet te veranderen.
PET-scan
PET-scans werden verkregen met behulp van een Siemens ECAT EXACT 47 PET-scanner (CTI / Siemens, Knoxville, TN, VS) in 15-onderwerpen of een GE Advance PET-scanner (GE Medical Systems, Waukesha, WI, VS) in 10-onderwerpen. Beeldacquisitieprotocollen waren hetzelfde voor de twee scanners en afbeeldingen werden gereconstrueerd met behulp van parameters die werden aanbevolen door de fabrikant van elke scanner. We analyseerden de afbeeldingen van alle onderwerpen als één pool. Na een transmissiescan van 10-min, [11C] raclopride werd afgeleverd in een spuit met 48-ml (gemiddelde activiteit 29.3 ± 16.8 mCi) en toegediend door een computer-aangedreven pomp met een vast tijdschema: op tijdstip 0 werd een bolusdosis 21 ml gegeven gedurende 1 min en vervolgens de infusiesnelheid was verlaagd tot 0.20 ml / min en werd gehandhaafd voor de resterende tijd. De verhouding tussen bolus en infusiesnelheid (K.kom) was 105 min. Dit protocol werd geselecteerd op basis van de optimalisatieprocedure die werd ontwikkeld door Watanabe en collega's, waarvan bekend was dat het optimaal was bij het vaststellen van de evenwichtstoestand in ongeveer 30 min na de start van de radioligand-injectie [14].
Emissiedata werden verzameld in de driedimensionale modus voor 120 min als 30 opeenvolgende beeldframes van toenemende duur (3 × 20 s, 2 × 1 min, 2 × 2 min, 1 × 3 min, en 22 × 5 min) werden opgenomen . PET-beelden verkregen met de Siemens ECAT EXACT 47 PET-scanner werden gereconstrueerd met behulp van een Shepp-Logan-filter (grensfrequentie = 0.35 mm) en weergegeven in een 128 × 128-matrix (pixelgrootte = 2.1 × 2.1 mm met een plakdikte van 3.4 mm). Afbeeldingen van de GE Advance PET-scanner werden gereconstrueerd in een 128 × 128-matrix (pixelgrootte = 1.95 × 1.95 mm met een plakdikte van 4.25 mm) met behulp van een Hanning-filter (grensfrequentie = 4.5 mm).
Foto analyse
De beschikbaarheid van de rusttoestand DA D2 / 3-receptor werd bepaald met PET-beelden van 30-50 min. Na [11C] raclopride-injectie, waarbij de binding van de radioligand het evenwicht bereikte. Vier PET-frames gedurende deze periode werden opnieuw uitgelijnd en gesommeerd voor coregistratie met individuele MR-beelden en transformatie in gestandaardiseerde stereotiepe ruimte door middel van geautomatiseerde feature-matching met de MNI-template. [11C] Raclopride-bindend potentieel (BP) als maat voor de beschikbaarheid van de DA D2 / 3-receptor werd op een voxel-wijze berekend om parametrische BP-beelden te genereren, waarbij het cerebellum als referentiegebied werd gebruikt, zoals (Cvoxel-Ccb) / Ccb [15], waarbij Cvoxel is de activiteit in elke voxel en Ccb is de gemiddelde activiteit in het cerebellum. Regio's van interesses (ROI's) werden handmatig getrokken op coronale coupes van MR-beeld met hoge resolutie van de hersenen (Colin-hersenen) op de linker en rechter striatale subregio's (dorsale putamen, dorsale caudate en ventraal striatum). De grenzen van ROI's werden afgebakend volgens een eerder ontwikkelde methode [16]. Met behulp van deze ROI's werden BP-waarden in striatale subregio's uit afzonderlijke BP-afbeeldingen geëxtraheerd (Fig 1). Ook de asymmetrie-index van BP (AIBP) berekend als (rechts-links) / (rechts + links) voor elke striatale subregio, zodat een positieve waarde een hogere AI aangeeftBP aan de rechterkant ten opzichte van links. De relaties van [11C] raclopride BP en AIBP met BMI werden getest met behulp van de tweezijdige Pearson-correlatie met SPSS 16.0 (Chicago, Illinois).
RESULTATEN
[11C] Raciopide BP in een van de zes striatale subregio's had geen significante correlatie met BMI (r = -0.25, p = 0.23 in het linker dorsale putamen; r = -0.14, p = 0.52 in het rechter dorsale putamen; r = -0.22 , p = 0.30 in de linker dorsale caudate; r = -0.18, p = 0.40 in de rechter dorsale caudate; r = -0.18, p = 0.40 in het linker ventrale striatum; r = -0.19, p = 0.36 in de rechter ventrale striatum). Er was echter een significante positieve correlatie tussen de AIBP in het dorsale putamen en BMI (r = 0.43, p <0.05) (Fig 2), wat suggereert dat een grotere BMI geassocieerd is met een hogere beschikbaarheid van D2 / 3-receptor in het rechter dorsale putamen ten opzichte van links. De AIBP in dorsale caudate en ventraal striatum had geen significante correlatie met BMI (r = 0.01, p = 0.98 in de dorsale caudate; r = -0.13, p = 0.53 in het ventrale striatum).
DISCUSSIE
In de huidige studie hebben we de relatie onderzocht tussen de beschikbaarheid van DA D2 / 3-receptor in striatale subregio's en de asymmetrie ervan met BMI bij niet-obese gezonde mannelijke proefpersonen met [11C] raclopride PET. Er was geen directe relatie tussen de beschikbaarheid van striatale D2 / 3-receptor en BMI in onze niet-obese personen. Dit is consistent met het rapport van Wang et al. [7] gebruik makend van [11C] raclopride PET. Hoewel ze een omgekeerde correlatie vonden tussen de beschikbaarheid van striatale D2-receptor en BMI bij obese personen, werd een dergelijke correlatie niet waargenomen bij niet-obese controles. We vonden echter een associatie van BMI met de links-rechts asymmetrie in D2 / 3 receptor beschikbaarheid in het dorsale putamen in niet-obese personen.
Als onderdeel van het systeem van leren en belonen van gewoonten, is striatum een kernstructuur van het dopaminerge neuronale circuit dat het versterkende effect van voedsel en andere beloningen, inclusief door mensen misbruikte geneesmiddelen, medieert. Functionele verschillen tussen dorsale en ventrale striatum in de voedselmotivatie werden gerapporteerd. De werking van dorsale striatum was meer essentieel voor het voedingsgedrag zelf en de aangenaamheid [13], terwijl het ventrale striatum gevoeliger was voor de voedselaanwijzingen en het verwachtingsniveau van bepaalde voedselstimulatie [17]. Ook studies bij muizen [12] evenals mensen [18] suggereerde differentiële rollen van DA in dorsaal en ventraal striatum bij het reguleren van voedselinname. Het idee was dat DA in dorsale striatum betrokken is bij het handhaven van calorische vereisten voor overleving, terwijl DA in ventraal striatum betrokken is bij de belonende eigenschappen van voedsel. Dit kan, direct of indirect, gekoppeld zijn aan de associatie tussen BMI en de asymmetrie in de beschikbaarheid van D2 / 3-receptor in het dorsale putamen in onze niet-obese personen, in die zin dat voedselinname bij personen met een normaal gewicht waarschijnlijk wordt beheerst door calorische vereisten, niet door de versterkende eigenschap van voedsel.
Veel bewijs suggereert dat het menselijk brein anatomisch en functioneel lateraal is. Terwijl asymmetrieën in DA en andere neurotransmitters zijn gerapporteerd in postmortem menselijke hersenen [19], moleculaire en functionele beeldvormingstechnieken onthulden bewijs voor neurochemische asymmetrieën in levende menselijke hersenen, waardoor er meer mogelijkheden zijn om de relatie tussen de lateraliteit van de hersenen en menselijk gedrag en functie direct te onderzoeken. PET- en SPECT-onderzoeken (single-foton emission computed tomography) bij gezonde proefpersonen hebben hemisferische asymmetrieën aangetoond in dopaminerge markers in het striatum, inclusief de beschikbaarheid van DA D2 / 3-receptor [20], DA-transporterdichtheid [21], en DA-synthese capaciteit [22]. Hoewel deze studies een populatiebias naar hogere waarden van radioligandbinding aan de rechterkant in vergelijking met linker striatum op basis van groepsgemiddelden rapporteerden, waren er aanzienlijke individuele verschillen, niet alleen in de omvang, maar ook in de richting van asymmetrie. Bij dieren is aangetoond dat individuele verschillen in dopaminerge asymmetrie een rol spelen bij, of voorspellen, individuele verschillen in ruimtelijk gedrag en stressreactiviteit, evenals gevoeligheid voor stresspathologie en geneesmiddelgevoeligheid [23]. Bij de mens zijn associaties tussen cognitieve functies en het patroon van asymmetrie in DA D2 / 3 receptorbeschikbaarheid gerapporteerd [24]. Onze bevindingen laten een significante associatie zien tussen BMI en de richting en magnitude van asymmetrie in de beschikbaarheid van striatale D2 / 3-receptoren bij niet-obese personen.
Bij onze niet-obese proefpersonen was een grotere BMI gekoppeld aan hogere beschikbaarheid van D2 / 3-receptor in de rechter dorsale putamen ten opzichte van links. Dit is in tegenstelling tot een eerdere studie die aantoont dat een grotere positieve motivatie voor motivatie geassocieerd was met een hogere beschikbaarheid van de D2 / 3-receptor links in vergelijking met het rechter putamen [24]. De tegenovergestelde richting van asymmetrie kan wijzen op verschillende neurochemische mechanismen die ten grondslag liggen aan de regulatie van voedselinname tussen obese en niet-obese personen.
Ons onderzoek kent verschillende beperkingen. Ten eerste hadden drie van onze patiënten een BMI hoger dan 25. Hun BMI's kunnen volgens Aziatische criteria worden ingedeeld in groepen met overgewicht (23.0-24.9) of obesitas (≥25.0). Onze groep bestaat echter uit gezonde jonge volwassenen en rekening houdend met het feit dat BMI niet alleen te maken heeft met de vetvrije massa, maar in mindere mate ook met lichaamsbouw, hebben we die onderwerpen geclassificeerd als niet-obese mensen met overgewicht na het advies van WGO-deskundigenoverleg [25] die voorstelt de huidige internationale classificaties voor obesitas te behouden (≥30.0). Om het mogelijke effect van het opnemen van borderline-onderwerpen met overgewicht in ons huidige onderzoek uit te sluiten, hebben we onze statistische analyse met 22-onderwerpen opnieuw getest na uitsluiting van deze drie onderwerpen. De resultaten vertoonden een hogere correlatie dan de analyse uitgevoerd met 25-proefpersonen en toonden ook een verhoogd significantieniveau (r = 0.55, p = 0.008). Ten tweede, sinds [11C] raclopride-binding is gevoelig voor competitie met endogene DA, het is moeilijk om te bepalen of de asymmetrie van DA D2 / 3-receptorbeschikbaarheid die van receptordichtheid of die van niveaus van endogene DA vertegenwoordigt. DA D2 / 3-binding gemeten volgens [11C] raclopride is heterogeen in de striatale gebieden met hogere binding in het dorsale striatum dan in het ventrale striatum [26]. Dus, [11C] PET-raclopride heeft mogelijk geen gevoeligheid die goed genoeg is om subtiele interindividuele en interregionale verschillen in de beschikbaarheid van D2 / 3-receptor in het ventrale striatum te detecteren. Verdere studies zijn nodig om het dopaminerge systeem in limbische striatale en extrastriatale gebieden te onderzoeken met behulp van radioliganden die een hogere affiniteit en selectiviteit voor DA D3-receptoren hebben. Ten slotte, relatief kleine steekproef die alleen bestond uit mannen, waardoor de generaliseerbaarheid van onze bevindingen werd beperkt.
Concluderend suggereren de huidige resultaten een associatie tussen BMI en het patroon van asymmetrie in DA D2 / 3-receptorbeschikbaarheid in het dorsale putamen in niet-obese individuen, zodat een grotere BMI geassocieerd is met een hogere receptorbeschikbaarheid in de rechter dorsale putamen ten opzichte van links. Inderdaad, de informatie die verband houdt met neurochemische lateralisatie van DA geeft niet alleen een hint bij het voorspellen van het klinische verloop van het begin van obesitas of de ontwikkeling van aan voedselinname gerelateerde ziekten zoals anorexia nervosa en boulimia nervosa, wat nog belangrijker is, het zou ook werken als een biomarker om de behandelingsprognose bij die ziekten te voorspellen. Onze resultaten, gecombineerd met eerdere bevindingen, kunnen ook wijzen op neurochemische mechanismen die ten grondslag liggen aan de regulering van voedselinname bij niet-zwaarlijvige personen. Deze kunnen belangrijke implicaties hebben voor het begrijpen en voorspellen van individuele verschillen in het reageren op voedselgerelateerde beloningen en de ontwikkeling van "zwaarlijvigheid" vanuit een "niet-zwaarlijvige toestand".
ACKNOWLEDGMENTS
Deze studie werd ondersteund door subsidies van de National Research Foundation of Korea (NRF-2009-0078370, NRF-2006-2005087), gefinancierd door het ministerie van Wetenschap, ICT en Toekomstplanning van de Republiek Korea en een subsidie van de Korea Healthcare Technology R&D Project, Ministerie van Volksgezondheid en Welzijn, Republiek Korea (HI09C1444 / HI14C1072). Deze studie werd ook ondersteund door een subsidie van het Seoul National University Bundang Hospital Research Fund (02-2012-047).
Referenties
;