Basale ganglia disfunctie draagt bij tot lichamelijke inactiviteit bij obesitas (2016)

Online beschikbaar 29 december 2016

Meer

http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.12.001

Hoogtepunten

• Obesitas wordt geassocieerd met lichamelijke inactiviteit

• Obese muizen hebben minder striatale D2R-binding, wat hun inactiviteit kan verklaren

• Herstellen van G_i signalering in iMSN's redt fysieke activiteitsniveaus van obese muizen

• Lichamelijke inactiviteit is meer een gevolg dan een oorzaak van gewichtstoename

Samengevat

Obesitas wordt geassocieerd met lichamelijke inactiviteit, wat de gezondheidsgevolgen van gewichtstoename verergert. De mechanismen die deze associatie mediëren zijn echter onbekend. We veronderstelden dat tekorten in dopamine-signalering bijdragen tot lichamelijke inactiviteit bij obesitas. Om dit te onderzoeken kwantificeerden we meerdere aspecten van dopamine-signalering in magere en obese muizen. We vonden dat binding van het D2-type (D2R) in het striatum, maar niet de receptorbinding of dopaminespiegels van het D1-type, verminderd was bij obese muizen. Genetisch verwijderen van D2R's van striaire medium stekelige neuronen was voldoende om de motorische activiteit in magere muizen te verminderen, terwijl G_i signalering van deze neuronen verhoogde activiteit bij obese muizen. Hoewel muizen met lage D2R's minder actief waren, waren ze verrassend genoeg niet kwetsbaarder voor door voeding geïnduceerde gewichtstoename dan controlemuizen. We concluderen dat tekorten in striatale D2R-signalering bijdragen aan fysieke inactiviteit bij obesitas, maar inactiviteit is meer een gevolg dan een oorzaak van obesitas.

Grafisch abstract

Trefwoorden

obesitas;
dopamine;
fysieke activiteit;
oefening;
D2;
striatum;
zwaarlijvig;
gewichtsverlies

Introductie

Obesitas gaat gepaard met lichamelijke inactiviteit (Brownson et al., 2005 en Ekkekakis et al., 2016), die de negatieve gevolgen voor de gezondheid van diabetes type II en hart- en vaatziekten samenbrengt (de Rezende et al., 2014 en Sharma et al., 2015). De mechanismen die ten grondslag liggen aan deze associatie zijn niet bekend, een feit dat wordt weerspiegeld in het gebrek aan effectieve interventies voor het veranderen van fysieke activiteitsniveaus in populaties met obesitas (Ekkekakis et al., 2016). Interessant is dat obesitas is geassocieerd met veranderingen in striatale dopamine (DA) -signalering, wat heeft geleid tot hypothesen van beloningsdisfunctie bij obesitas (Blum et al., 2011, Kenny, 2011 en Volkow en Wise, 2005). Hoewel striatale DA sterk gekoppeld is aan motorvermogen, hebben weinig studies onderzocht hoe door voeding veroorzaakte dopaminerge veranderingen kunnen bijdragen aan lichamelijke inactiviteit. We veronderstellen dat striatale DA-signalering verstoord is bij obesitas en dat dit bijdraagt aan lichamelijke inactiviteit. Het begrijpen van de biologische oorzaken van lichamelijke inactiviteit kan leiden tot effectieve interventies voor het verhogen van de activiteit, en daarmee het verbeteren van de gezondheid, bij personen met obesitas.

Striatal DA is kritisch betrokken bij motorbesturing. Dit is duidelijk bij motorische aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson, die wordt gekenmerkt door de dood van dopaminergische neuronen in de middenhersenen en het resulterende verlies van striatale DA (Hornykiewicz, 2010). De twee populaties van striatale projectie-neuronen gemoduleerd door DA staan bekend als de directe en indirecte route medium stekelige neuronen (dMSN's en iMSN's) (Alexander en Crutcher, 1990, DeLong, 1990 en Gerfen et al., 1990). dMSN's drukken de G uit_s-gekoppelde D1-receptor (D1R) en projecteer naar de substantia nigra en het interne segment van de globus pallidus, terwijl iMSN's de G_i-gekoppeld D2R en projecteer naar het externe segment van de globus pallidus (GPe) (Gerfen et al., 1990, Le Moine en Bloch, 1995 en Levey et al., 1993). Genetische eliminatie van D2R's uit iMSN's, of optogenetische stimulatie van iMSN's, is voldoende om beweging te verminderen (Kravitz et al., 2010 en Lemos et al., 2016). Gebaseerd op de verbanden tussen D2R disfunctie en obesitas, stelden we de hypothese voor dat obese dieren een veranderde iMSN-output hebben, resulterend in lichamelijke inactiviteit.

Hier hebben we meerdere aspecten van DA-signalering onderzocht in magere en door voeding geïnduceerde obese muizen. D2R-binding was verminderd bij obese muizen, terwijl binding met D1R en extracellulaire DA-niveaus onveranderd bleven. Zwaarlijvige muizen vertoonden ook verstoringen in striataal vuren en hadden een verminderde beweging. Genetisch elimineren van D2R's uit de verminderde activiteit van iMSN in magere muizen, terwijl het herstellen van G_i signalering in iMSN's verhoogde activiteit bij obese muizen. Deze resultaten tonen aan dat D2R-signalering in iMSN's de fysieke activiteit bidirectioneel kan moduleren. Vervolgens vroegen we of muizen met een lage D2R-signalering kwetsbaarder waren voor gewichtstoename bij een vetrijk dieet, vanwege hun lage activiteit. Om dit te doen, onderzochten we gewichtstoename met betrekking tot natuurlijke variatie in D2R-binding tussen muizen, evenals in muizen met genetische eliminatie van striatale D2R's. Hoewel muizen met lage niveaus van D2R's lage niveaus van fysieke activiteit hadden, bereikten ze hetzelfde gewicht als muizen met intacte D2R's. Dit pleit tegen een sterke causale relatie tussen fysieke activiteit en gewichtstoename. We concluderen dat stoornissen in D2R-signalering bijdragen tot fysieke inactiviteit bij obesitas, maar dat inactiviteit niet noodzakelijkerwijs leidt tot gewichtstoename.

Resultaten

Dieet-geïnduceerde obesitas was geassocieerd met lichamelijke inactiviteit

Mannelijke C57BL6 / J-muizen (3-4 maanden) kregen gedurende 8 weken standaardvoer (mager, n = 8) of vetrijk dieet (obesitas, n = 18) (Figuur S1EEN). Beginnend in week 2 en aanhoudend tot en met week 18, hadden zwaarlijvige muizen een significant hoger lichaamsgewicht en vetmassa dan magere muizen (p <0.0001; Cijfers 1A en S1B). De magere massa was niet significant veranderd (Figuur S1C). We hebben gedurende 2 weken elke 18 weken activiteitsniveaus in een open veld gemeten (Ethovision; Noldus Information Technologies). Zwaarlijvige muizen hadden een lagere activiteit dan magere muizen vanaf week 4 en bleven aanhouden tot en met week 18 (p <0.0001; Cijfers 1B en 1C). In week 18 brachten obese muizen minder tijd door met bewegen (p = 0.005), hadden ze minder bewegingen (p = 0.0003) en hadden ze lagere snelheden tijdens het bewegen (p = 0.0002; Figuur 1D) ten opzichte van magere muizen. Opvoeding en verzorging waren niet significant veranderd (Figuur 1D). Zwaarlijvige muizen renden ook minder dan magere muizen wanneer ze toegang kregen tot loopwielen voor thuiskooien (p = 0.0005; Figuur 1E). We hebben getest of bewegingsgebreken correleerden met gewichtstoename in de groep met obesitas. Hoewel gewichtstoename gecorreleerd was met de calorie-inname van een vetrijk dieet (Figuur 1F), het was niet gecorreleerd met bewegingsniveaus in een open veld of met energie verbruikt tijdens de vetrijke dieetperiode (Cijfers 1G en 1H). Interessant is dat dezelfde correlaties plaatsvonden toen we de voedselinname in de eerste week van het experiment onderzochten (Cijfers 1I-1K), wat aangeeft dat de initiële niveaus van inname van vetrijk voedsel (maar niet beweging of energieverbruik) voorspellend waren voor latere gewichtstoename.

Figuur 1.

Chronisch vetdieet leidde tot lichamelijke inactiviteit

(A) Muizen met een vetrijk dieet wogen meer dan muizen die standaardvoer kregen vanaf week 2 en bleven doordringen tot 18 (F_(18,252) = 62.43, p <0.0001).

(B en C) (B) Voorbeeld van track-plots van open-veldactiviteit die aantonen dat (C) obese muizen een verminderde fysieke activiteit hebben in vergelijking met magere muizen die beginnen bij week 4 en doorgaan tot week 18 (F_(10,140) = 4.83, p <0.0001).

(D) Na 18 weken op een vetrijk dieet, hadden zwaarlijvige muizen minder tijd besteed aan bewegen (t₍₁₄₎ = 3.32, p = 0.005), verminderde bewegingsfrequentie (t₍₁₄₎ = 4.74, p = 0.0003), en verminderde snelheid tijdens het bewegen (t₍₁₄₎ = 4.69, p = 0.0002) ten opzichte van slanke bedieningselementen. Zwaarlijvige muizen vertoonden ook een trend voor verminderde opvoeding (p = 0.07).

(E) Wanneer obese muizen toegang kregen tot een lopend wiel in de huiskooi, hadden zij minder omwentelingen ten opzichte van magere muizen (t₍₁₄₎ = 4.55, p = 0.0005).

(F – H) Totale gewichtstoename vormde een significante correlatie met (F) energie-inname in de loop van het experiment (r = 0.74, p = 0.04), maar niet (G) energieverbruik (r = 0.52, p = 0.19) nor (H) open-veldsnelheid (r = 0.19, p = 0.65).

(IK-K) Totale gewichtstoename vormde een significante correlatie met (I) gemiddelde energie-inname tijdens de eerste week (r = 0.88, p = 0.004), maar niet (J) energieverbruik (r = -0.19, p = 0.66) , nor (K) open-veldsnelheid (r = 0.36, p = 0.38).

Statistische analyse. (A en C) tweeweg herhaalde metingen ANOVA gevolgd door post hoc t-test met Benjamini-Hochberg valse ontdekkingssnelheid; (D en E) ongepaarde Student's t-test; (F-H) lineaire regressie; ^*p <0.05, ^**p <0.01, ^***p <0.0001 versus mager. (IK-K) lineaire regressie; ^***p <0.001 versus magere muizen.

Obesitas was geassocieerd met verlagingen van Dopamine D2R-binding

Om mechanismen te identificeren die ten grondslag liggen aan fysieke inactiviteit, hebben we meerdere aspecten van DA-signalering gekwantificeerd in magere en obese muizen. In overeenstemming met eerdere meldingen bij knaagdieren, D2R-achtige receptorbinding (via autoradiografie met ³H-spiperon, hierna D2R-binding genoemd) was lager bij zwaarlijvige muizen vergeleken met magere muizen (p <0.0001; Cijfers 2A en 2B), een bevinding die significant was in alle drie de striatale onderverdelingen (dorsomediaal: p = 0.004; dorsolateraal: p <0.0001; ventraal: p <0.001; Figuren S2A en S2B). De D2R-binding was echter niet gecorreleerd met lichaamsvet in de magere of zwaarlijvige groep (p> 0.55 voor beide; Figuur 2C), wat suggereert dat, hoewel D2R-binding en vetopslag beide worden veranderd door een chronisch vetrijk dieet, deze variabelen mogelijk niet causaal aan elkaar gerelateerd zijn.

Figuur 2.

Vetarme voedingstriatie Striatal Dopamine D2R Binding

(A) Afbeeldingen van striatale D2R-binding zoals gemeten via ³H-spiperone autoradiografie.

(B) Striatale D2R-binding was verminderd bij obesitas in vergelijking met magere muizen (t₍₂₅₎ = 5.02, p <0.0001).

(C) Striatale D2R-binding was niet gecorreleerd met lichaamsvetpercentage bij magere (p = 0.95) of zwaarlijvige muizen (p = 0.56).

(D-F) (D) Striatale D1R-binding (t₍₂₄₎ = 1.31, p = 0.20), (E) totaal dopaminegehalte (DA; t₍₁₃₎ = 0.85, p = 0.41), en (F) tyrosinehydroxylase (TH) dichtheid (t₍₁₄₎ = 0.48, p = 0.64) waren niet verschillend tussen dieetgroepen.

Statistische analyse. Gemiddelde met individuele muizen; n = 8-19 muizen / groep; Student's t-test (B en D-F) of lineaire regressie (C); ^*p <0.01.

We hebben geprobeerd om het mechanisme te identificeren dat ten grondslag ligt aan de door obesitas gemedieerde vermindering van de D2R-binding. Om dit te doen, hebben we gezocht naar verschillen in Drd2 mRNA (via in situ hybridisatie) en vond het onveranderd in alle drie de striatale onderverdelingen (dorsomediaal: p = 0.92; dorsolateraal: p = 0.90; ventraal: p = 0.34; Figuur S2C). We voerden western blots uit om de totale D2R-eiwitniveaus te kwantificeren en merkten geen verandering op in de banden van 50 of 70 kDa, waarvan wordt aangenomen dat ze verschillende glycosylatietoestanden van de D2R vertegenwoordigen (beide p> 0.95, Figuren S2D en S2E) (Johnson en Kenny, 2010). Ten slotte hebben we merkers van metabole dysfunctie geëvalueerd in magere en obese muizen om te zien of ze mogelijk verband houden met de afname van D2R's zoals eerder gemeld (Dunn et al., 2012). Zwaarlijvige muizen hadden een hoger nuchtere cholesterol (p <0.0001), leptine (p <0.0001), glucose (p = 0.0002), insuline (p = 0.001) en op resistentie gebaseerde homeostatische modelbeoordeling (HOMA-IR) (p <0.001) , maar geen triglyceriden of vrije vetzuren (Figuren S1D-S1J). Geen van deze factoren correleerde echter met D2R-binding in obese muizen (gegevens niet getoond).

D1R-achtige binding (via autoradiografie met ³H-SCH23390, hierna D1R-binding genoemd) verschilde niet tussen zwaarlijvige en magere muizen (p = 0.20; Figuur 2D). Er waren ook geen verschillen in het gehalte aan striatale DA, gemeten via hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC) van striatale weefselstansen (p = 0.41; Figuur 2E), of tyrosinehydroxylase immunolabeling (p = 0.64; Figuur 2F). In het licht van meerdere meldingen van verschillen in basale DA bij obese muizen (Carlin et al., 2013, Davis et al., 2008, Vucetic et al., 2012 en Wang et al., 2014), hebben we dit punt verder onderzocht met behulp van microdialyse zonder netto-flux (nieuwe muizen, n = 6 per groep). We hebben opnieuw geen verschillen waargenomen in extracellulaire DA (p = 0.99) of een van de twee metabolieten, 3,4-dihydroxyfenylazijnzuur (DOPAC) (p = 0.85) en homovanillinezuur (HVA) (p = 0.68, Figuur S3), met deze methode, wat aangeeft dat obesitas niet was geassocieerd met reducties in extracellulaire DA-toon in deze experimenten.

Bewegingsgerelateerde Striatal Firing was verstoord in zwaarlijvige muizen

We hebben in vivo elektrofysiologie uitgevoerd om te onderzoeken hoe verminderde striatale D2R-binding de striatale neuronale output zou kunnen veranderen en daardoor zou bijdragen aan een vermindering van beweging. We registreerden van het dorsomediale striatum van magere en zwaarlijvige muizen (n = 3 muizen per groep, histologie in Figuur 3F). Hoewel zwaarlijvige muizen over het algemeen minder bewogen, verschilde de snelheid van uitgevoerde bewegingen niet tussen deze groepen (p = 0.55; Figuur 3A), waardoor we bewegingsgerelateerd schieten tussen magere en zwaarlijvige muizen kunnen vergelijken. Basale multi-unit pieksnelheden verschilden niet tussen de magere en zwaarlijvige muizen (mager, 2.1 ± 0.4 Hz; zwaarlijvig, 2.0 ± 0.7 Hz; p = 0.93). De prevalentie van bewegingsgeactiveerde eenheden (Figuur 3B) was duidelijk lager bij zwaarlijvige muizen (p <0.0001; Figuur 3C). Dit was niet afhankelijk van onze statistische definitie van "bewegingsgeactiveerde" eenheden, aangezien we ook verminderde piekbewegingen rond bewegingen in de gemiddelde respons van alle geregistreerde eenheden bij zwaarlijvige versus magere muizen (interactie door ANOVA, p <0.0002; Cijfers 3D en 3E). We concluderen dat de totale spikingssnelheid in het striatum niet verschilde, maar de organisatie van spikes rond beweging werd verstoord bij obese muizen.

Figuur 3.

Bewegingsgerelateerd vuren in de Striatum was verstoord bij zwaarlijvige muizen

(A) Bewegingsgebeurtenissen hadden een vergelijkbare snelheid in magere en obese muizen.

(B) Voorbeelden van bewegingsgeactiveerd en niet-responsief schieten in striatale neuronen.

(C) De prevalentie van bewegingsgeactiveerde neuronen was lager bij obese muizen (p = 0.002).

(D) Gemiddeld bewegingsgerelateerd stoken van alle opgenomen neuronen.

(E) Bewegingsgerelateerd stoken was significant lager na blootstelling aan voeding (dieet × bewegingsinteractie, F_(1,171) = 14.77, p <0.0002).

(F) Schema (aangepast van Franklin en Paxinos, 1997) ter illustratie van de plaatsing van de elektrode-array in magere en zwaarlijvige registratiemuizen (n = 3 elk).

Statistische analyse. (C) Exacte test van Fisher. (D en E) ANOVA met herhaalde metingen in twee richtingen.

Remming van iMSN-uitvoergerelateerde activiteitsniveaus in zwaarlijvige muizen

Om te testen of het verminderen van de output van iMSN's de beweging in obese muizen zou kunnen verhogen, gebruikten we een Cre-recombinase (Cre) afhankelijke strategie om een remmende G tot expressie te brengen._i-gekoppelde gemodificeerde kappa-opioïde receptorontwerper, uitsluitend geactiveerd door designergeneesmiddelen (KOR-DREADD) in iMSN's van obese muizen (Figuur 4EEN). Hoewel de adenosine 2A-receptor Cre (A2A-Cre) -muis eerder is gevalideerd met immunokleuring om aan te tonen dat de Cre-expressie specifiek is voor striatale iMSN's (Cui et al., 2013 en Lemos et al., 2016), voerden we een aanvullende validatie van deze lijn uit met dubbele fluorescerende in situ hybridisatie. Bijna alle neuronen (98.7% ± 0.6% van 1,301 getelde neuronen) brachten beide tot expressie Cre en Drd2 mRNA, terwijl zeer weinig (1.3% ± 0.6%) beide tot expressie brachten Cre or Drd2 mRNA, maar niet beide, waarmee wordt bevestigd dat de A2A-Cre-reeks getrouw gericht is op iMSN's ( Figuur S4).

Figuur 4.

DREADD-gemedieerde remming van iMSN's herstelde fysieke activiteit bij zwaarlijvige muizen

(A) Foto van KOR-DREADD-expressie en schematisch (aangepast van Franklin en Paxinos, 1997) die virale injectieplaatsen van alle KOR-DREADD in A2A-Cre-muizen illustreert; dekking geeft het aantal muizen weer dat op een bepaalde locatie een virus tot expressie brengt.

(B) Zwaarlijvige muizen bewogen meer wanneer geïnjecteerd met SalB in vergelijking met DMSO (t₍₇₎ = 3.056, p = 0.02).

(C-G) Na toediening van SalB toonden obese muizen niet-significante veranderingen in (C) frequentie van bewegingen, (D) gemiddelde bewegingsduur en (E) bewegingssnelheid, ten opzichte van wanneer DMSO werd toegediend. (F) Sal-B toediening verhoogde de frequentie van opvoeding (t₍₇₎ = 3.116, p = 0.02), maar (G) veranderde de frequentie van trimmen niet significant.

(H) Lean-muizen bewogen meer als geïnjecteerd met SalB in vergelijking met DMSO (t₍₉₎ = 3.3, p = 0.01).

(I) SalB had geen invloed op de beweging bij wildtype muizen die de KOR-DREADD niet tot expressie brachten (p = 0.77).

Statistische analyse. (B – I) Gepaarde studententests; gemiddelde met individuele muizen; n = 6-10 muizen / groep.

Injecties van de KOR-DREADD-agonist salvinorin-B (SalB) vergrootten de afstand die werd afgelegd door obese muizen die de KOR-DREADD tot expressie brengen (p = 0.02; Figuur 4B). SalB verhoogde ook de opfokfrequentie (p = 0.02; Figuur 4F) en veroorzaakte een trend in de richting van een toename in frequentie (t₍₇₎ = 1.64, p = 0.12), maar niet de duur of snelheid van beweging (Cijfers 4C – 4E). Injecties met SalB verhoogden ook de beweging bij magere muizen (p = 0.01; Figuur 4H), maar niet in wildtype muizen die de KOR-DREADD niet tot expressie brachten (p = 0.73; Figuur 4IK). We concluderen dat het verminderen van de output van iMSN's voldoende is om de bewegingsniveaus van zowel magere als zwaarlijvige dieren te verhogen.

Lage D2R-niveaus stellen dieren niet voor op toekomstige gewichtstoename

Ten slotte onderzochten we of bestaande verschillen in D2R-signalering individuele muizen vatbaar kunnen maken voor door voedsel veroorzaakte obesitas. Om deze vraag aan te pakken hebben we micro-positron emissie tomografie (micro-PET) uitgevoerd met ¹⁸F-fallypride om de beschikbaarheid van basislijn D2R te bepalen voorafgaand aan vetrijke blootstelling aan voeding (Figuur 5EEN). We constateerden een hoge mate van variantie in het bindende vermogen van D2R bij muizen, zoals anderen hebben aangetoond (Constantinescu et al., 2011). Individuele verschillen in beschikbaarheid van D2R waren positief gecorreleerd met beweging in het open veld (p = 0.045; Figuur 5B), consistent met de rol van D2R's in beweging. Na micro-PET-scanning werden dieren 18 weken op een vetrijk dieet gehouden om te testen of muizen met lage D2R's kwetsbaarder zouden zijn voor door het dieet veroorzaakte gewichtstoename. Verrassend genoeg vonden we een trend in de richting van een positief relatie tussen aanvankelijke beschikbaarheid van D2R en gewichtstoename in dit experiment (p = 0.10; Figuur 5C). Hoewel deze correlatie niet significant was, pleit het tegen de hypothese dat een lage D2R-beschikbaarheid of lage fysieke inactiviteit dieren kwetsbaarder maakt voor gewichtstoename. Dit was ook consistent met onze bevindingen dat noch basale activiteit in het open veld, noch open-veldactiviteit in het hele experiment, correleerde met gewichtstoename (Cijfers 1F-1K).

Figuur 5.

Basale D2R-binding voorspelde geen toekomstige gewichtstoename

(A) Voorbeeld D2R micro-PET beschikbaarheidscurves in het striatum en het cerebellum met behulp van ¹⁸F-fallypride.

(B en C) (B) Bindend potentieel gecorreleerd met basale beweging in het open veld (r = 0.56, p = 0.045), en (C) neigde naar een positieve relatie met door vetrijke voeding geïnduceerde gewichtstoename (r = 0.50, p = 0.10, n = 12-14 muizen).

(D) Representatieve D2R autoradiografie bij muizen met intacte D2R's (boven) en iMSN-Drd2-KO-muizen (onder).

(E en F) (E) iMSN-Drd2-KO-muizen hadden verminderde fysieke activiteit in een open veld (t₍₈₎ = 2.99, p = 0.02) en (F) op loopwielen voor thuiskooien (p = 0.01, n = 5-19 muizen / groep).

(G) iMSN-Drd2-KO muizen en Drd2-floxed nestgenoot controles verkregen vergelijkbare hoeveelheden gewicht op vetarm dieet (f_(5,70) = 1.417, p = 0.23; n = 6-10 muizen / groep).

(H-J) (H) Er was geen significant verschil in genormaliseerde energie-inname (p = 0.60), (I) energieverbruik (p = 0.47) of (J) RER (p = 0.17) tussen iMSN-D2R-KO muizen en nestgenoot controles.

Statistische analyse. (B en C) Lineaire regressie; (E, F en H-J) ongepaarde Student's t-test; (G) ANOVA met herhaalde metingen in twee richtingen, ^*p <0.05.

Om de relatie tussen reeds bestaande verschillen in activiteitsniveaus en gewichtstoename verder te onderzoeken, hebben we geprofiteerd van een genetisch muismodel met gerichte verwijdering van de Drd2 gen uit iMSN's (iMSN-Drd2-KO) maar bewaarde expressie in andere celtypen ( Dobbs et al., 2016 en Lemos et al., 2016). Zoals eerder gemeld, heeft iMSN-Drd2-KO-muizen bewogen minder dan nestgenotencontroles in een open veld (p = 0.02; Figuur 5E) en op loopwielen voor thuiskooien (p = 0.01; Figuur 5F). Consistent met de bovenstaande experimenten, iMSN-Drd2-KO-muizen kwamen niet meer aan dan hun nestgenoten als ze op een vetrijk dieet werden geplaatst (p = 0.23; Figuur 5G). Om hun energiegebruik beter te onderzoeken, hebben we indirecte calorimetrie-experimenten uitgevoerd om iMSN-Drd2-KO muizen tot nestgenoot controles. We hebben geen significante verschillen gevonden in energie-inname (p = 0.60), energieverbruik (p = 0.47) of respiratory exchange ratio (RER) (ratio van CO₂ productie naar O₂ verbruik [VCO₂/ VO₂], p = 0.17) tussen iMSN-Drd2-KO-muizen en hun nestgenootcontroles, wat aangeeft dat de vermindering in beweging van de IMSN-Drd2-KO-muizen zich niet vertaalde in veranderingen in het energieverbruik (Cijfers 5H-5J). Ten slotte onderzochten we de mate waarin kleinere reducties in striatale D2R (zoals die waargenomen bij onze obese muizen) beweging en gewichtstoename kunnen reguleren. Om dit te doen, gebruikten we een muislijn die resulteert in een 30% -40% afname in striataal Drd2 mRNA (iMSN-Drd2-Het) ( Lemos et al., 2016). Deze muizen vertoonden ook een verminderde beweging, wat aantoont dat een gedeeltelijke knockdown van de D2R voldoende is om motorische gebreken te produceren (p = 0.04; Figuur S5EEN). Net als bij iMSN-Drd2-KO-muizen waren iMSN-Drd2-het-muizen niet gevoeliger voor door een vetrijke voeding geïnduceerde gewichtstoename (p = 0.89; Figuur S5B). We concluderen dat veranderingen in striatale D2R's voldoende zijn om beweging te veranderen, maar niet de calorische balans of het lichaamsgewicht bij muizen.

Discussie

Obesitas gaat gepaard met lichamelijke inactiviteit, waarvan vaak wordt gedacht dat het bijdraagt aan gewichtstoename. Daarnaast wordt verondersteld dat verhoogde adipositas bijdraagt tot lage activiteitsniveaus bij mensen met obesitas (Ekkekakis en Lind, 2006 en Westerterp, 1999), hoewel dit idee moeilijk direct te testen is. Interessant is dat mensen die gewicht verliezen via een dieet (de Boer et al., 1986, de Groot et al., 1989, Martin et al., 2007 en Redman et al., 2009) of bariatrische chirurgie (Berglind et al., 2015, Berglind et al., 2016, Bond et al., 2010 en Ramirez-Marrero et al., 2014) verhoog hun activiteitsniveau niet, betwistend het gewicht van adipositas die hun inactiviteit veroorzaakt. Hier hebben we de hypothese onderzocht dat door voeding geïnduceerde obesitas lichamelijke inactiviteit veroorzaakt via tekorten in striatale DA-transmissie. In overeenstemming met eerder werk, ontdekten we dat chronische vetrijke voeding de striatale D2R-binding verlaagde (Hajnal et al., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 en van de Giessen et al., 2013). We zagen ook een tekort aan motorgerelateerd staken van striatale neuronen bij obese muizen. Het belemmeren van iMSN's met een G_i-gekoppelde DREADD geredde activiteit bij obese muizen, wat aantoont dat muizen met overmatige adipositas normaal kunnen bewegen wanneer basale ganglia-output wordt hersteld. Verrassend genoeg correleerden noch basale D2R-metingen noch fysieke activiteit met gewichtstoename, een punt dat we in meerdere experimenten hebben waargenomen. Dit staat in contrast met een onderzoek bij ratten, waarbij soorten of experimentele verschillen kunnen voorkomen (Michaelides et al., 2012). We concluderen dat reducties in D2R's en daaropvolgende lichamelijke inactiviteit consequenties hebben van obesitas, maar niet noodzakelijkerwijs causaal gekoppeld zijn aan verdere gewichtstoename bij muizen.

Een verband tussen veranderde D2R-signalering en obesitas werd voor het eerst geïdentificeerd bij mensen en werd aanvankelijk gerepliceerd door anderen (de Weijer et al., 2011, Kessler et al., 2014, Volkow et al., 2008 en Wang et al., 2001). Meer recent werk heeft deze bevinding echter in twijfel getrokken (Caravaggio et al., 2015, Cosgrove et al., 2015, Dunn et al., 2012, Guo et al., 2014, Karlsson et al., 2015, Karlsson et al., 2016, Steele et al., 2010 en Tuominen et al., 2015). Hoewel aanvullend onderzoek nodig is om de verschillen in klinische studies te begrijpen, kunnen ze complexiteit weerspiegelen die inherent is aan klinische onderzoeken en PET-beeldvorming. Raclopride, het radio-ligand dat in veel onderzoeken wordt gebruikt, kan bijvoorbeeld worden verplaatst door endogene DA en daarom kan binding worden beïnvloed door verschillen in basale DA-toon (Horstmann et al., 2015). Bovendien kan de relatie tussen D2R-niveaus en obesitas niet-lineair zijn, zodat veranderingen in D2R's anders kunnen voorkomen bij patiënten met verschillende niveaus van obesitas (Horstmann et al., 2015). Ten slotte, factoren zoals slaapduur (Wiers et al., 2016) en inname van cafeïne (Volkow et al., 2015) kan ook de binding van D2R beïnvloeden en wordt niet gerapporteerd of gecontroleerd in de meeste klinische onderzoeken. Deze bronnen van variantie kunnen worden gematigd in dierstudies, die een consistent beeld schetsen van reducties in D2R mRNA (Mathes et al., 2010 en Zhang et al., 2015), eiwit (Adams et al., 2015 en Johnson en Kenny, 2010) en receptorbinding (Hajnal et al., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 en van de Giessen et al., 2013) bij obese knaagdieren. Ons werk breidt dit geheel uit door te vermelden dat andere aspecten van DA-signalering ongewijzigd blijven bij obese muizen, zelfs degenen met reducties in D2R's. Bovendien gezien onze waargenomen vermindering van D2R-binding van ³H-spiperon, maar geen verandering in totaal D2R-eiwit of Drd2 mRNA, wij geloven dat wijzigingen in de D2R post-translationele veranderingen met zich mee kunnen brengen, zoals receptor-internalisatie. Hoewel onze gegevens suggereren dat verminderde D2R-binding voldoende is om de fysieke activiteit bij obesitas te verminderen, wordt fysieke activiteit beïnvloed door vele factoren, waaronder genetica en milieu ( Bauman et al., 2012). Wij denken dat het onwaarschijnlijk is dat de D2R's de enige neurologische verandering zijn die gepaard gaat met lichamelijke inactiviteit bij obesitas. Veranderingen in circulerende hormonen zoals ghreline, leptine en insuline werken bijvoorbeeld in op dopaminerge neuronen en kunnen de activiteit beïnvloeden (Murray et al., 2014). Hoewel we geen veranderingen in D1R's hebben waargenomen, kunnen we tenslotte geen veranderingen uitsluiten in neuronaal vuren van direct pathway-neuronen die ook van invloed kunnen zijn op fysieke activiteit.

Het is onduidelijk of variatie in de beschikbaarheid van D2R ervoor zorgt dat personen zwaarder worden. Mensen met de Drd2 Taq1A-allel hebben een verminderde beschikbaarheid van D2R en een verhoogd risico op obesitas ( Blum et al., 1996, Carpenter et al., 2013, Noble et al., 1991, Stice et al., 2008 en Thompson et al., 1997). Bovendien namen muizen met een algemene deletie van D2R's gemakkelijker gewicht toe aan een vetrijk dieet, dat werd toegeschreven aan lichamelijke inactiviteit (Beeler et al., 2015). Daarentegen correleerde individuele variatie (natuurlijk of genetisch geïnduceerd) in striatale D2R met de activiteitsniveaus in onze studie, maar geen van beide correleerde met gewichtstoename. Een belangrijk onderscheid in ons onderzoek was dat ons genetische model alleen D2R's uit iMSN's verwijderde. Bovendien toonden zorgvuldige metingen van voedselinname en energieverbruik aan dat het manipuleren van D2R's op deze neuronen de energiebalans niet veranderde. Als zodanig kunnen onderzoeken die verbanden aantonen tussen de globale D2R-functie en energiebalans de effecten van D2R's op andere celtypen waarnemen. Onze experimenten ondersteunen de conclusie dat lichamelijke inactiviteit een gevolg is van obesitas, maar op zich niet voldoende is om veranderingen in het gewicht te veroorzaken.

Ondanks het groeiende bewijs dat lichamelijke activiteit gepaard gaat met verbeteringen in de cardiovasculaire gezondheid en een verminderd risico op verschillende andere chronische ziekten, blijft de lichamelijke activiteit laag bij personen met obesitas (Ekkekakis et al., 2016). Het gebrek aan effectieve interventies voor het verhogen van fysieke activiteitsniveaus wordt weerspiegeld in een gebrek aan inzicht in de cellulaire en moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan fysieke inactiviteit bij personen met obesitas. Hier koppelen we fysieke inactiviteit aan veranderingen in de basale ganglia-functie, waardoor een biologische verklaring wordt gegeven voor het gebrek aan fysieke activiteit bij personen met obesitas.

Experimentele procedures

Onderwerpen en diëten

In alle onderzoeken werden muizen individueel gehuisvest onder standaardomstandigheden (12 uur licht / donkercyclus, 21-22 ° C), met ad libitum toegang tot voedsel en water. Muizen kregen ofwel standaard voer (5001 knaagdierdieet; 3.00 kcal / g met 29% energie afkomstig van eiwitten, 13% uit vet en 56% uit koolhydraten; LabDiet) ofwel vetrijk dieet (D12492; 5.24 kcal / g met 20% energie afkomstig van eiwitten, 60% van vet en 20% van koolhydraten; Research Diets). Alle procedures werden uitgevoerd in overeenstemming met de richtlijnen van de Animal Care and Use Committee van het National Institute on Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.

Transgene voorwaardelijke knock-out iMSN-Drd2-KO-muizen werden gegenereerd door kruising van muizen die Cre tot expressie brengen, gedreven door regulerende elementen van het adenosine 2A-receptorgen (Adora2a) (B6.FVB (Cg) -Tg (Adora2a-Cre) KG139Gsat / Mmucd; GENSAT; 036158-UCD) met muizen die conditionele Drd2 null-allelen B6.129S4 (FVB) -Drd2^{tm1.1Mrub / J}, JAX020631 (Bello et al., 2011).

Berekening van lichaamssamenstelling en energie-uitgaven

Lichaamssamenstelling werd om de week gemeten met behulp van ¹H-NMR-spectroscopie (EchoMRI-100H; Echo Medical Systems). Het energieverbruik werd bepaald aan de hand van een berekening van de energiebalans (Guo et al., 2009 en Ravussin et al., 2013):

Energyexpenditure = Metabolizableenergyintake- (Δfatmass + Δfat-freemass).

Schakel MathJax in

Open-veld-activiteit

Open-veldtests werden uitgevoerd in PhenoTyper-kooien (30 × 30 cm; Noldus IT) en EthoVision-videoanalysesoftware (versie 11; Noldus IT) werd gebruikt om muizen tijdens het testen te volgen.

Home Cage Wheel Running

Het wielrennen werd gemeten door onopvallende draadloze loopwielen (Med Associates) elke 72 weken 3 uur in de kooien van de muizen te plaatsen (door voeding geïnduceerde obesitas-experimenten) of continu (iMSN-Drd2-KO-experimenten).

Bloed maatregelen

Oculaire bloed van opgeofferde dieren werd gebruikt voor de analyse van serummetabolieten en hormonen na een 4-uur snel.

Dopamine Receptor Autoradiografie

Rechter hemisecties werden cryosectioned op het niveau van de striata (-0.22, 0.14, 0.62 en 1.18 mm van bregma, die de volledige omvang van het striatum bedekten) in secties van 12 mm. Objectglaasjes werden ontdooid en voorgeïncubeerd in assaybuffer (20 mM HEPES, 154 mM NaCl en 0.1% runderserumalbumine [BSA]; pH 7.4) gedurende 20 minuten bij 37 ° C. D1R-binding werd beoordeeld door objectglaasjes te incuberen in assaybuffer die 1.5 nM met tritium gemerkt SCH-23390 (Perkin-Elmer) en 100 nM ketanserine bevatte gedurende 60 minuten bij 37 ° C. D2R-binding werd beoordeeld door objectglaasjes te incuberen met 600 pM tritium-gelabeld spiperon (Perkin-Elmer) en 100 nM ketanserine gedurende 100 minuten bij 37 ° C. Na incubatie met het juiste radioligand werden de objectglaasjes twee keer gedurende 10 minuten bij 4 ° C in wasbuffer (10 mM Tris-HCl, 154 mM NaCl) gewassen en vervolgens in water (0 ° C) gedompeld en overnacht gedroogd. De objectglaasjes werden vervolgens 7 (D1R-binding) of 11 dagen (D2R-binding) blootgesteld aan fosforbeeldvormingsplaten en ontwikkeld met behulp van een fosfoimager (Cyclone; Perkin-Elmer). Voor analyse werden interessegebieden geschetst en geanalyseerd met behulp van Optiquant-beeldanalysesoftware (Perkin-Elmer).

Western Blotting

Western blots werden geïncubeerd met muis anti-D2DR antilichaam (1: 500; Santa Cruz; sc-5303) of muis anti-GAPDH antilichaam (1: 1,000; Santa Cruz; sc-32233) en daarna met geit anti-muis IgG- HRP (1: 1,000; Santa Cruz; sc-2005). Chemiluminescentie signaal werd gegenereerd met behulp van verbeterde chemiluminescentie western blotting detectie-reagentia (Bio-Rad) en gevisualiseerd met Chemidoc Imaging System (Bio-Rad).

In situ hybridisatie

Voor in situ hybridisatie (Advanced Cell Diagnostics) werd een RNAscope multiplex fluorescent assaykit gebruikt. In het kort werden met formaline gefixeerde secties gedehydrateerd in ethanol gevolgd door blootstelling aan protease. Secties werden vervolgens gehybridiseerd met RNAscope-oligonucleotideprobes tegen Drd2. Volgend op probehybridisatie werden dia's geïncubeerd met signaalversterker volgens RNAscope-protocollen. Dia's werden vervolgens gewassen met RNAscope-wasbuffer. Ten slotte werden dia's gemonteerd met tegenkleuring van DAPI.

Hoogwaardige vloeistofchromatografie met elektrochemische detectie

Linkse hemisecties werden verwerkt voor detectie van DA met behulp van omgekeerde fase high-performance vloeistofchromatografie met elektrochemische detectie (HPLC-EC), zoals eerder beschreven (Kilpatrick et al., 1986).

Tyrosine Hydroxylase Immunohistochemie

Op objectglaasjes gemonteerde coupes werden gefixeerd in 10% neutraal gebufferde formaline, gespoeld in 0.1 M TBS (pH 7.5) en geïncubeerd in een primaire antilichaamoplossing die 3% normaal ezelserum, 0.3% Triton X-100 en konijn-anti-tyrosinehydroxylase-antilichaam bevatte (1: 1,000; Millipore; MAB152) overnacht bij 23 ° C. De volgende dag werden weefselcoupes gespoeld in TBS en geïncubeerd in een secundaire antilichaamoplossing die 3% normaal ezelserum, 0.3% Triton X-100 en geit-anti-konijn geconjugeerd aan Alexa Fluor 555 (Millipore; AQ132F) bevatte. Voor elke muis werden twee striatale secties geanalyseerd, behalve voor vier muizen (twee HFD, twee Chow) waar slechts één sectie werd geanalyseerd vanwege slechte weefsel- of beeldkwaliteit.

Micro-PET

Muizen werden geïnjecteerd ¹⁸F-fallypride met een specifieke activiteit van 2.5 ± 0.34 mCi / nmol in een volume van 130 μL via staartader terwijl onder isofluraananesthesie. De micro-PET-scan werd gedurende 2 uur uitgevoerd, waarbij 25 frames werden opgenomen voor analyse. De tijd-activiteit kromt voor ¹⁸F-fallypride in de interessegebieden (ROI's) werd geëxtraheerd met behulp van AFNI-software (https://afni.nimh.nih.gov/afni) en kinetische parameters werden aangepast aan een model met vier compartimenten met behulp van een aangepast MATLAB-script (met het cerebellum dat werd gebruikt als het referentieweefsel) om het bindende vermogen van D2R te bepalen (Lammertsma en Hume, 1996).

In vivo elektrofysiologie

Er werden opnamen gemaakt van een elektrode-array met 32 met Teflon gecoate wolfraam-microdraden (diameter 35 mm) die eenzijdig waren geïmplanteerd in het dorsomediale striatum (anterieur / posterieur [A / P]: +0.8; mediaal / lateraal [M / L]: +1.5 ; dorsaal / ventraal [D / V]: -2.6 mm per bregma), en verwerkt met commerciële software (Offline Sorter en Neuroexplorer; Plexon).

Stereotaxische virale vectorinjectie

Muizen werden kort verdoofd via blootstelling aan isofluraan. Eenmaal diep verdoofd, werd een enkele incisie gemaakt langs de middellijn, werd de schedel blootgelegd en werd een bilaterale craniotomie uitgevoerd (A / P: +0.5; M / L: ± 1.5 mm per bregma). Virale vector met de remmende KOR-DREADD (Syn-DIO-hKORD-IRES-mCit-WPRE; 0.5, 2.8 μL) werd bilateraal geïnjecteerd in het dorsomediale striatum (D / V, -9, XNUMX mm vanaf de bovenkant van de schedel) en mocht tot expressie komen voor XNUMX weken voorafgaand aan experimenten.

No-Net Flux Microdialysis en Dopamine Analyse

Metingen van basale extracellulaire DA, DOPAC en HVA in het dorsale striatum van muizen werden uitgevoerd door middel van microdialyse zonder netto flux. Eenzijdige 2 mm sondes (18 kDa membraan cutoff) werden stereotactisch geïmplanteerd 1 week na implantatie van de canule met continue perfusie van kunstmatige cerebrospinale vloeistof (aCSF) bij 1 μl / min gedurende 4 uur voor monsterafname (zie Aanvullende experimentele procedures). No-net flux-experiment om extracellulaire DA-niveaus te meten, werd uitgevoerd door willekeurig zes verschillende concentraties DA (0, 2.5, 5, 10, 20 en 40 nM) in aCSF door de dialyse-sonde te perfuseren. Elke DA-concentratie werd gedurende 30 minuten geperfuseerd en vervolgens werden 2 x 10 minuten-monsters verzameld in 2.5, 100 μL 1 mM HCl plus 80 mM EDTA om catecholamine-afbraak te voorkomen en ingevroren bij -4 ° C. Voor neurochemische analyses werd een isocratisch HPLC-systeem gekoppeld aan amperometrische detectie gebruikt (HPLC-EC; BASi LC-XNUMXC). Alleen muizen met de juiste plaatsing van de sonde werden in de analyse opgenomen (Figuur S3E).

Statistieken

Statistische analyse werd uitgevoerd met GraphPad Prism (versie 6.07; GraphPad-software). Tenzij anders vermeld, werden tweezijdige Student's t-toetsen gebruikt. Anders werden tweezijdige gepaarde t-tests, ANOVA's met herhaalde metingen in één richting of ANOVA's met herhaalde metingen in twee richtingen gebruikt, indien van toepassing en zoals vermeld. ANOVA's werden gevolgd door t-tests voor post-hoc-vergelijkingen. De resultaten werden als significant beschouwd bij een alfa van p <0.05, of met een alfa bepaald door middel van een Bejamini-Hochberg-correctie voor valse ontdekkingssnelheid (FDR), waar van toepassing.

Bijdragen van auteurs

DMF, KD, TJO, MS, AK, IPSGRVAA, MR, KDH en AVK, ontwierpen de experimenten. DMF, KD, TJO, MS en AVK hebben gedragsexperimenten uitgevoerd en geanalyseerd. IP voerde western blotting-experimenten uit. DMF en AVK voerden en analyseerden in vivo elektrofysiologische gegevens uit. DMF, J.-SL, JG en AVK voerden en analyseerden micro-PET-experimenten uit. DMF, KD, TJO en AVK schreven het manuscript. Alle auteurs bespraken de resultaten en gaven commentaar op het manuscript.

Dankwoord

Dit werk werd ondersteund door het Intramural Research Program van de NIH, het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). We willen graag de Mouse Metabolism Core bij het NIDDK bedanken voor het beoordelen van serummetabolieten en hormonen, Andres Buonanno met zijn hulp bij het ontwerpen van dopamine-microdialyse-experimenten, en Dr. Judith Walters, Dr. Kristin Dupre en Dr. Claire Delaville voor hulp bij HPLC analyse van het dopamineweefsel. We willen ook Dr. Scott Young bedanken voor het gebruik van zijn laboratoriumapparatuur en assistentie bij bindende onderzoeken. Dank ook aan de leden van het AVK-laboratorium, Marc Reitman en Nick Ryba voor input over experimenteel ontwerp en het zorgvuldig lezen van het manuscript.

Aanvullende informatie

Document S1. Aanvullende experimentele procedures en afbeeldingen S1-S5.

Hulp bij PDF-bestanden

Document S2. Artikel plus aanvullende informatie.

Hulp bij PDF-bestanden

Referenties

1.

Adams et al., 2015
WK Adams, JL Sussman, S. Kaur, AM D'souza, TJ Kieffer, CA Winstanley
Langdurige, caloriearme inname van een vetrijk dieet bij ratten vermindert impulscontrole en ventraal striatale D2-receptorsignalering - twee kenmerken van verslavingskwetsbaarheid
EUR. J. Neurosci., 42 (2015), pp. 3095-3104
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (5)

2.

Alexander en Crutcher, 1990
GE Alexander, MD Crutcher
Functionele architectuur van basale ganglia-circuits: neurale substraten van parallelle verwerking
Trends Neurosci., 13 (1990), pagina's 266-271
Artikel

|

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (2478)

3.

Bauman et al., 2012
AE Bauman, RS Reis, JF Sallis, JC Wells, RJ Loos, BW Martin, Lancet Physical Activity Series Working Group
Correlates van fysieke activiteit: waarom zijn sommige mensen fysiek actief en anderen niet?
Lancet, 380 (2012), pp. 258-271
Artikel

|

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (578)

4.

Beeler et al., 2015
JA Beeler, RP Faust, S. Turkson, H. Ye, X. Zhuang
Lage dopamine D2-receptor verhoogt de kwetsbaarheid voor obesitas door verminderde fysieke activiteit, niet verhoogde motivatie van de appetijt
Biol. Psychiatry, 79 (2015), pp. 887-897

5.

Bello et al., 2011
EP Bello, Y. Mateo, DM Gelman, D. Noaín, JH Shin, MJ Low, VA Alvarez, DM Lovinger, M. Rubinstein
Cocaïne overgevoeligheid en verhoogde motivatie voor beloning bij muizen zonder dopamine D2 autoreceptoren
Nat. Neurosci., 14 (2011), pp. 1033-1038
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (121)

6.

Berglind et al., 2015
D. Berglind, M. Willmer, U. Eriksson, A. Thorell, M. Sundbom, J. Uddén, M. Raoof, J. Hedberg, P. Tynelius, E. Näslund, F. Rasmussen
Longitudinale beoordeling van lichamelijke activiteit bij vrouwen die Roux-en-Y maag-bypass ondergaan
Obes. Surg., 25 (2015), pp. 119-125
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (7)

7.

Berglind et al., 2016
D. Berglind, M. Willmer, P. Tynelius, A. Ghaderi, E. Naslund, F. Rasmussen
Accelerometer-gemeten versus zelfgerapporteerde fysieke activiteitsniveaus en sedentair gedrag bij vrouwen vóór en 9 maanden na roux-en-Y maagbypass
Obes. Surg., 26 (2016), pp. 1463-1470
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

8.

Blum et al., 1996
K. Blum, ER Braverman, RC Wood, J. Gill, C. Li, TJ Chen, M. Taub, AR Montgomery, PJ Sheridan, JG Cull
Verhoogde prevalentie van het Taq I A1-allel van het dopaminereceptorgen (DRD2) bij obesitas met comorbide middelenstoornis: een voorlopig rapport
Farmacogenetica, 6 (1996), pp. 297-305
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (101)

9.

Blum et al., 2011
K. Blum, Y. Liu, R. Shriner, MS Gold
Beloningscircuit dopaminerge activering reguleert het eetgedrag van voedsel en drugs
Curr. Pharm. Des., 17 (2011), pp. 1158-1167
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (41)

10.

Bond et al., 2010
DS Bond, JM Jakicic, JL Unick, S. Vithiananthan, D. Pohl, GD Roye, BA Ryder, HC Sax, RR Wing
Pre-tot postoperatieve veranderingen in lichamelijke activiteit bij bariatrische chirurgiepatiënten: zelfrapportage versus objectieve metingen
Obesitas (Silver Spring), 18 (2010), pp. 2395-2397
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (65)

11.

Brownson et al., 2005
RC Brownson, TK Boehmer, DA Luke
Dalende snelheden van fysieke activiteit in de Verenigde Staten: wat zijn de bijdragers?
Annu. Rev. Public Health, 26 (2005), pp. 421-443
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (438)

12.

Caravaggio et al., 2015
F. Caravaggio, S. Raitsin, P. Gerretsen, S. Nakajima, A. Wilson, A. Graff-Guerrero
Ventrale striatum-binding van een dopamine D2 / 3-receptoragonist maar niet-antagonist voorspelt normale body mass index
Biol. Psychiatry, 77 (2015), pp. 196-202
Artikel

|

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (12)

13.

Carlin et al., 2013
J. Carlin, TE Hill-Smith, I. Lucki, TM Reyes
Omkering van dopaminesysteemdisfunctie als reactie op een vetrijk dieet
Obesitas (Silver Spring), 21 (2013), pp. 2513-2521
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (12)

14.

Carpenter et al., 2013
CL Carpenter, AM Wong, Z. Li, EP Noble, D. Heber
Associatie van dopamine D2-receptor en leptine-receptorgenen met klinisch ernstige obesitas
Obesitas (Silver Spring), 21 (2013), pp. E467-E473
Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (18)

15.

Constantinescu et al., 2011
CC Constantinescu, RA Coleman, ML Pan, J. Mukherjee
Striatale en extrastriatale microPET-beeldvorming van D2 / D3-dopaminereceptoren in de hersenen van de rat met [¹⁸F] fallypride en [¹⁸F] desmethoxyfallypride
Synapse, 65 (2011), pp. 778-787
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (18)

16.

Cosgrove et al., 2015
KP Cosgrove, MG Veldhuizen, CM Sandiego, ED Morris, DM Small
Tegengestelde relaties van BMI met BOLD en dopamine D2 / 3 receptor bindend potentieel in het dorsale striatum
Synapse, 69 (2015), pp. 195-202
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (13)

17.

Cui et al., 2013
G. Cui, SB Jun, X. Jin, MD Pham, SS Vogel, DM Lovinger, RM Costa
Gelijktijdige activering van striatale directe en indirecte routes tijdens actie-initiatie
Natuur, 494 (2013), pp. 238-242
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (237)

18.

Davis et al., 2008
JF Davis, AL Tracy, JD Schurdak, MH Tschöp, JW Lipton, DJ Clegg, SC Benoit
Blootstelling aan verhoogde niveaus van voedingsvet verzwakt psychostimulantbeloning en mesolimbische dopamineomzet in de rat
Behav. Neurosci., 122 (2008), pp. 1257-1263
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (149)

19.

de Boer et al., 1986
JO de Boer, AJ van Es, LC Roovers, JM van Raaij, JG Hautvast
Aanpassing van het energiemetabolisme van vrouwen met overgewicht tot een lage energie-inname, bestudeerd met volledige lichaamscalorimeters
Am. J. Clin. Nutr., 44 (1986), pp. 585-595
Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (57)

20.

de Groot et al., 1989
LC de Groot, AJ van Es, JM van Raaij, JE Vogt, JG Hautvast
Aanpassing van het energiemetabolisme van vrouwen met overgewicht aan afwisselende en continue lage energie-inname
Am. J. Clin. Nutr., 50 (1989), pp. 1314-1323
Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (18)

1.

de Rezende et al., 2014
LF de Rezende, JP Rey-López, VK Matsudo, O. do Carmo Luiz
Sedentair gedrag en gezondheidsresultaten bij ouderen: een systematische review
BMC Public Health, 14 (2014), p. 333

2.

de Weijer et al., 2011
BA de Weijer, E. van de Giessen, TA van Amelsvoort, E. Boot, B. Braak, IM Janssen, A. van de Laar, E. Fliers, MJ Serlie, J. Booij
Lagere striatale dopamine D2 / 3-receptorbeschikbaarheid bij obesitas in vergelijking met niet-obese personen
EJNMMI Res., 1 (2011), p. 37
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (41)

3.

DeLong, 1990
MR DeLong
Primaatmodellen van bewegingsstoornissen van basale ganglionoorsprong
Trends Neurosci., 13 (1990), pagina's 281-285
Artikel

|

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (2315)

4.

Dobbs et al., 2016
LK Dobbs, AR Kaplan, JC Lemos, A. Matsui, M. Rubinstein, VA Alvarez
Dopamine regulatie van laterale remming tussen striatale neuronen stuurt de stimulerende werking van cocaïne
Neuron, 90 (2016), pp. 1100-1113
Artikel

|

|

Bekijk record in Scopus

5.

Dunn et al., 2012
JP Dunn, RM Kessler, ID Feurer, ND Volkow, BW Patterson, MS Ansari, R. Li, P. Marks-Shulman, NN Abumrad
Verband tussen het dopamine-type 2-receptorbindingspotentieel met nuchtere neuro-endocriene hormonen en insulinegevoeligheid bij obesitas bij mensen
Diabeteszorg, 35 (2012), pp. 1105-1111
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (48)

6.

Ekkekakis en Lind, 2006
P. Ekkekakis, E. Lind
Oefening voelt niet hetzelfde bij overgewicht: de impact van zelfgekozen en opgelegde intensiteit op affect en inspanning
Int. J. Obes., 30 (2006), pp. 652-660
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (170)

7.

Ekkekakis et al., 2016
P. Ekkekakis, S. Vazou, WR Bixby, E. Georgiadis
Het mysterieuze geval van de volksgezondheidsrichtlijn die (bijna) volledig genegeerd wordt: pleit voor een onderzoeksagenda over de oorzaken van het extreem vermijden van fysieke activiteit bij obesitas
Obes. Rev., 17 (2016), pp. 313-329
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

8.

Franklin en Paxinos, 1997
KBJ Franklin, G. Paxinos
The Mouse Brain in stereotaxische coördinaten
Academische pers (1997)

9.

Gerfen et al., 1990
CR Gerfen, TM Engber, LC Mahan, Z. Susel, TN Chase, FJ Monsma Jr., DR Sibley
D1 en D2 dopamine receptor-gereguleerde genexpressie van striatonigrale en striatopallidale neuronen
Wetenschap, 250 (1990), pp. 1429-1432
Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (1918)

10.

Guo et al., 2009
J. Guo, W. Jou, O. Gavrilova, KD Hall
Persistente door voeding geïnduceerde obesitas bij mannelijke C57BL / 6-muizen als gevolg van tijdelijke obesigenische diëten
PLoS One, 4 (2009), p. e5370
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (47)

11.

Guo et al., 2014
J. Guo, WK Simmons, P. Herscovitch, A. Martin, KD Hall
Striatale dopamine D2-achtige correlatiepatronen van de receptor met menselijke obesitas en opportunistisch eetgedrag
Mol. Psychiatry, 19 (2014), pp. 1078-1084
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (37)

12.

Hajnal et al., 2008
A. Hajnal, WM Margas, M. Covasa
Veranderde dopamine D2-receptorfunctie en binding bij obese OLETF-ratten
Brain Res. Bull., 75 (2008), pp. 70-76
Artikel

|

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (24)

13.

Hornykiewicz, 2010
O. Hornykiewicz
Een korte geschiedenis van levodopa
J. Neurol., 257 (Suppl 2) (2010), blz. S249-S252
Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (40)

14.

Horstmann et al., 2015
A. Horstmann, WK Fenske, MK Hankir
Argument voor een niet-lineaire relatie tussen de ernst van menselijke obesitas en dopaminerge tonus
Obes. Rev., 16 (2015), pp. 821-830
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (12)

15.

Huang et al., 2006
XF Huang, K. Zavitsanou, X. Huang, Y. Yu, H. Wang, F. Chen, AJ Lawrence, C. Deng
Dopamine transporter en D2 receptor bindende dichtheden bij muizen die vatbaar zijn voor of bestand zijn tegen chronische vetrijke door voeding geïnduceerde obesitas
Behav. Brain Res., 175 (2006), pp. 415-419
Artikel

|

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (73)

16.

Johnson en Kenny, 2010
PM Johnson, PJ Kenny
Dopamine D2-receptoren in verslaving-achtige beloningsdisfunctie en dwangmatig eten bij obese ratten
Nat. Neurosci., 13 (2010), pp. 635-641
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (549)

17.

Karlsson et al., 2015
HK Karlsson, L. Tuominen, JJ Tuulari, J. Hirvonen, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Obesitas is geassocieerd met verminderde μ-opioïde maar onveranderde dopamine D2-receptorbeschikbaarheid in de hersenen
J. Neurosci., 35 (2015), blz. 3959-3965
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (29)

18.

Karlsson et al., 2016
HK Karlsson, JJ Tuulari, L. Tuominen, J. Hirvonen, H. Honka, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Gewichtsverlies na bariatrische chirurgie normaliseert hersenopioïde-receptoren bij morbide obesitas
Mol. Psychiatry, 21 (2016), pp. 1057-1062
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (3)

19.

Kenny, 2011
PJ Kenny
Beloningsmechanismen bij obesitas: nieuwe inzichten en toekomstige richtingen
Neuron, 69 (2011), pp. 664-679
Artikel

|

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (220)

20.

Kessler et al., 2014
RM Kessler, DH Zald, MS Ansari, R. Li, RL Cowan
Veranderingen in dopamine-afgifte en dopamine D2 / 3-receptorniveaus met de ontwikkeling van milde obesitas
Synapse, 68 (2014), pp. 317-320
Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (18)

1.

Kilpatrick et al., 1986
IC Kilpatrick, MW Jones, OT Phillipson
Een semi-geautomatiseerde analysemethode voor catecholamines, indoleamines en enkele prominente metabolieten in gemicrodissecteerde regio's van het zenuwstelsel: een isocratische HPLC-techniek met coulometrische detectie en minimale monstervoorbereiding
J. Neurochem., 46 (1986), blz. 1865-1876
Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (167)

2.

Kravitz et al., 2010
AV Kravitz, BS Freeze, PR Parker, K. Kay, MT Thwin, K. Deisseroth, AC Kreitzer
Regulatie van motorisch gedrag van de motorinson door optogenetische controle van basale ganglia-circuits
Natuur, 466 (2010), pp. 622-626
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (591)

3.

Lammertsma en Hume, 1996
AA Lammertsma, SP Hume
Vereenvoudigd referentieweefselmodel voor PET-receptorstudies
Neuroimage, 4 (1996), pp. 153-158
Artikel

|

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (1170)

4.

Le Moine en Bloch, 1995
C. Le Moine, B. Bloch
D1- en D2-dopaminereceptorgenxpressies in het striatum van de rat: gevoelige cRNA-sondes vertonen een prominente scheiding van D1- en D2-mRNA's in verschillende neuronale populaties van het dorsale en ventrale striatum
J. Comp. Neurol., 355 (1995), blz. 418-426
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (382)

5.

Lemos et al., 2016
JC Lemos, DM Friend, AR Kaplan, JH Shin, M. Rubinstein, AV Kravitz, VA Alvarez
Verbeterde GABA-transmissie stimuleert bradykinesie na verlies van dopamine D2-receptorsignalering
Neuron, 90 (2016), pp. 824-838
Artikel

|

|

Bekijk record in Scopus

6.

Levey et al., 1993
AI Levey, SM Hersch, DB Rye, RK Sunahara, HB Niznik, CA Kitt, DL Price, R. Maggio, MR Brann, BJ Ciliax
Lokalisatie van D1- en D2-dopaminereceptoren in de hersenen met subtypespecifieke antilichamen
Proc. Natl. Acad. Sci. VS, 90 (1993), pp. 8861-8865
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (410)

7.

Martin et al., 2007
CK Martin, LK Heilbronn, L. de Jonge, JP DeLany, J. Volaufova, SD Anton, LM Redman, SR Smith, E. Ravussin
Effect van caloriebeperking op ruststofwisseling en spontane fysieke activiteit
Obesitas (Silver Spring), 15 (2007), pp. 2964-2973
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (99)

8.

Mathes et al., 2010
WF Mathes, DL Nehrenberg, R. Gordon, K. Hua, T. Garland Jr., D. Pomp
Dopaminerge dysregulatie bij muizen selectief gefokt voor overmatige lichaamsbeweging of obesitas
Behav. Brain Res., 210 (2010), pp. 155-163
Artikel

|

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (48)

9.

Michaelides et al., 2012
M. Michaelides, PK Thanos, R. Kim, J. Cho, M. Ananth, GJ Wang, ND Volkow
PET-beeldvorming voorspelt het toekomstige lichaamsgewicht en de voorkeur van cocaïne
Neuroimage, 59 (2012), pp. 1508-1513
Artikel

|

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (24)

10.

Murray et al., 2014
S. Murray, A. Tulloch, MS Gold, NM Avena
Hormonale en neurale mechanismen van voedselbeloning, eetgedrag en obesitas
Nat. Rev. Endocrinol., 10 (2014), pp. 540-552
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (36)

11.

Narayanaswami et al., 2013
V. Narayanaswami, AC Thompson, LA Cassis, MT Bardo, LP Dwoskin
Dieet-geïnduceerde obesitas: dopaminetransportfunctie, impulsiviteit en motivatie
Int. J. Obes., 37 (2013), pp. 1095-1103
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (26)

12.

Noble et al., 1991
EP Noble, K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery, PJ Sheridan
Allelische associatie van het D2-dopaminereceptorgen met receptorbindingskarakteristieken bij alcoholisme
Boog. Gen. Psychiatry, 48 (1991), pp. 648-654
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (470)

13.

Ramirez-Marrero et al., 2014
FA Ramirez-Marrero, J. Miles, MJ Joyner, TB Curry
Zelfgerapporteerde en objectieve fysieke activiteit bij postgastrische bypass-operaties, obese en magere volwassenen: associatie met lichaamssamenstelling en cardiorespiratoire fitheid
J. Phys. Handelen. Gezondheid, 11 (2014), pp. 145-151
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (3)

14.

Ravussin et al., 2013
Y. Ravussin, R. Gutman, CA LeDuc, RL Leibel
Energieverbruik schatten bij muizen met behulp van een energiebalanstechniek
Int. J. Obes., 37 (2013), pp. 399-403
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (15)

15.

Redman et al., 2009
LM Redman, LK Heilbronn, CK Martin, L. de Jonge, DA Williamson, JP Delany, E. Ravussin, Pennington CALERIE Team
Metabolische en gedragscompensaties in reactie op caloriebeperking: implicaties voor het behoud van gewichtsverlies
PLoS One, 4 (2009), p. e4377

16.

Sharma et al., 2015
S. Sharma, A. Merghani, L. Mont
Oefening en het hart: het goede, het slechte en het lelijke
EUR. Hart J., 36 (2015), pp. 1445-1453
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (21)

17.

Steele et al., 2010
KE Steele, GP Prokopowicz, MA Schweitzer, TH Magunsuon, AO Lidor, H. Kuwabawa, A. Kumar, J. Brasic, DF Wong
Aanpassingen van centrale dopaminereceptoren voor en na een maagomleidingschirurgie
Obes. Surg., 20 (2010), pp. 369-374
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (85)

18.

Stice et al., 2008
E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, DM Small
De relatie tussen obesitas en afgestompte striatale reactie op voedsel wordt gematigd door TaqIA A1 allele
Wetenschap, 322 (2008), pp. 449-452
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (412)

19.

Thompson et al., 1997
J. Thompson, N. Thomas, A. Singleton, M. Piggott, S. Lloyd, EK Perry, CM Morris, RH Perry, IN Ferrier, JA Court
D2-dopaminereceptorgen (DRD2) Taq1 A polymorfisme: verminderde dopamine D2-receptorbinding in het menselijke striatum geassocieerd met het A1-allel
Farmacogenetica, 7 (1997), pp. 479-484
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (398)

20.

Tuominen et al., 2015
L. Tuominen, J. Tuulari, H. Karlsson, J. Hirvonen, S. Helin, P. Salminen, R. Parkkola, J. Hietala, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Afwijkende mesolimbische dopamine-opiaatinteractie bij obesitas
Neuroimage, 122 (2015), pp. 80-86
Artikel

|

|

Bekijk record in Scopus

1.

van de Giessen et al., 2012
E. van de Giessen, SE la Fleur, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Vrije keuze en geenkeuze vetrijke diëten beïnvloeden de beschikbaarheid van striatale dopamine D2 / 3-receptor, calorie-inname en adipositas
Obesitas (Silver Spring), 20 (2012), pp. 1738-1740
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (19)

2.

van de Giessen et al., 2013
E. van de Giessen, SE la Fleur, L. Eggels, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Hoge vet / koolhydraatverhouding, maar geen totale energie-inname veroorzaakt lagere striatale dopamine D2 / 3-receptorbeschikbaarheid bij door voeding geïnduceerde obesitas
Int. J. Obes., 37 (2013), pp. 754-757
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (16)

3.

Volkow en Wise, 2005
ND Volkow, RA Wise
Hoe kan drugsverslaving ons helpen obesitas te begrijpen?
Nat. Neurosci., 8 (2005), pp. 555-560
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (584)

4.

Volkow et al., 2008
ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, PK Thanos, J. Logan, D. Alexoff, YS Ding, C. Wong, Y. Ma, K. Pradhan
Lage dopamine-striatale D2-receptoren worden geassocieerd met prefrontaal metabolisme bij obese personen: mogelijke bijdragende factoren
Neuroimage, 42 (2008), pp. 1537-1543
Artikel

|

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (240)

5.

Volkow et al., 2015
ND Volkow, GJ Wang, J. Logan, D. Alexoff, JS Fowler, PK Thanos, C. Wong, V. Casado, S. Ferre, D. Tomasi
Cafeïne verhoogt de beschikbaarheid van striatale dopamine D2 / D3-receptor in het menselijk brein
Vert. Psychiatry, 5 (2015), p. e549
CrossRef

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (4)

6.

Vucetic et al., 2012
Z. Vucetic, JL Carlin, K. Totoki, TM Reyes
Epigenetische ontregeling van het dopamine-systeem bij door voeding geïnduceerde obesitas
J. Neurochem., 120 (2012), blz. 891-898
Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (53)

7.

Wang et al., 2001
GJ Wang, ND Volkow, J. Logan, NR Pappas, CT Wong, W. Zhu, N. Netusil, JS Fowler
Hersenen dopamine en obesitas
Lancet, 357 (2001), pp. 354-357
Artikel

|

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (955)

8.

Wang et al., 2014
GJ Wang, D. Tomasi, A. Convit, J. Logan, CT Wong, E. Shumay, JS Fowler, ND Volkow
BMI moduleert calorie-afhankelijke dopamineveranderingen in accumbens van glucose-inname
PLoS One, 9 (2014), p. e101585
CrossRef

9.

Westerterp, 1999
KR Westerterp
Obesitas en fysieke activiteit
Int. J. Obes. Rel. Metab. Disord., 23 (Suppl 1) (1999), pp. 59-64
Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (60)

10.

Wiers et al., 2016
CE Wiers, E. Shumay, E. Cabrera, E. Shokri-Kojori, TE Gladwin, E. Skarda, SI Cunningham, SW Kim, TC Wong, D. Tomasi, et al.
Verlaagde slaapduur medieert dalingen in striatale D2 / D3-receptorbeschikbaarheid bij cocaïne misbruikers
Vert. Psychiatry, 6 (2016), p. e752
CrossRef

11.

Zhang et al., 2015
C. Zhang, NL Wei, Y. Wang, X. Wang, JG Zhang, K. Zhang
Diepe hersenstimulatie van de nucleus accumbens-schaal induceert anti-obesitas effecten bij obese ratten met verandering van dopamine neurotransmissie
Neurosci. Lett., 589 (2015), pp. 1-6
Artikel

|

|

|

Bekijk record in Scopus

|

Onder verwijzing naar artikelen (2)

Corresponderende auteur

Co-eerste auteur

Hoofdcontact

Uitgegeven door Elsevier Inc.

Opmerking voor gebruikers:
Gecorrigeerde proefdrukken zijn artikelen in de pers die de correcties van de auteurs bevatten. De definitieve citatiegegevens, zoals jaargang en / of nummer van uitgave, jaar van publicatie en paginanummers, moeten nog worden toegevoegd en de tekst kan vóór de definitieve publicatie veranderen.

Hoewel gecorrigeerde bewijzen nog niet alle bibliografische gegevens beschikbaar hebben, kunnen ze al geciteerd worden aan de hand van het jaar van online publicatie en de DOI, als volgt: auteur (s), titel van het artikel, Publicatie (jaar), DOI. Raadpleeg de referentiestijl van het tijdschrift voor de exacte weergave van deze elementen, de afkorting van tijdschriftnamen en het gebruik van interpunctie.

Wanneer het laatste artikel is toegewezen aan volumes / uitgaven van de publicatie, wordt de artikel in persversie verwijderd en verschijnt de definitieve versie in de bijbehorende gepubliceerde volumes / uitgaven van de publicatie. De datum waarop het artikel voor het eerst online beschikbaar werd gesteld, wordt overgedragen.