BMI moduleert calorie-afhankelijke dopamineveranderingen in accumbens van glucose-inname (2014)

Citation: Wang GJ, Tomasi D, Convit A, Logan J, Wong CT, et al. (2014) BMI moduleert Calorie-afhankelijke dopamineveranderingen in Accumbens van glucose-inname. PLoS ONE 9 (7): e101585. doi: 10.1371 / journal.pone.0101585

Editor: Sidney Arthur Simon, Duke University Medical Center, Verenigde Staten

ontvangen: April 21, 2014; Aanvaard: Juni 9, 2014; Gepubliceerd: 7 juli 2014

Dit is een artikel met open toegang, vrij van alle auteursrechten, en mag door iedereen worden gereproduceerd, gedistribueerd, overgedragen, aangepast, gebouwd of op een andere manier gebruikt voor enig wettig doel. Het werk is beschikbaar gemaakt onder de Creative Commons CC0 publiek domein toewijding.

Beschikbaarheid van data: De auteurs bevestigen dat alle gegevens die ten grondslag liggen aan de bevindingen volledig beschikbaar zijn zonder beperking. Alle gegevens staan ​​in het manuscript.

financiering: US Department of Energy OBER: DE-ACO2-76CH00016 voor infrastructuurondersteuning van het Brookhaven National Laboratory en Royalty Funds aan GJW. National Institute of Health: Z01AA000550 naar NDV, R01DK064087-09 naar AC, K01DA025280 naar ES. De financiers hadden geen rol in onderzoeksontwerp, gegevensverzameling en -analyse, besluit tot publicatie of voorbereiding van het manuscript.

Concurrerende belangen: De auteurs hebben verklaard dat er geen concurrerende belangen zijn.

Introductie

Hersenen-dopamine (DA) moduleert eetgedrag door modulatie van belonings- en incentive-salience [1]. Activering van DA in de nucleus accumbens (NAc) vindt plaats met blootstelling aan nieuwe voedselbeloningen maar met herhaalde blootstellingen verplaatst DA zich in plaats daarvan naar de aanwijzingen die de voedselbeloning voorspellen [2]. Het mesolimbische DA-systeem is van cruciaal belang voor het verbeteren van de eetbaarheid van voedingsmiddelen en zeer smakelijke voedingsmiddelen verhogen de DA in NAc [3], terwijl DA-antagonisten de hedonische waarde van sucrose verzwakken [4]. DA bemiddelt ook de lonende effecten van voedsel die worden aangedreven door energie-inhoud [5]. Onderzoek naar knaagdieren onthulde intragastrische toediening van glucose verhoogde DA in NAc [6], wat een effect was afhankelijk van het glucosegebruik, sinds toediening van een anti-metabolisch glucose-analoog verlaagde DA. Dit geeft aan dat DA-neuronen reageren op de energetische waarde van voedingsstoffen, onafhankelijk van de smaak en impliceert de postingestieve factoren in calorie-gerelateerde DA-verhogingen in NAc. Bovendien hebben neuroimaging-onderzoeken bij mensen aangetoond dat sucrose-oplossing maar geen niet-calorie-zoete oplossing de middenhersenen activeert, wat de plaats is waar DA-neuronen zich bevinden [7]. DA-neuronen worden ook geactiveerd door visuele, auditieve en somatosensorische stimuli die voedselbeloningen voorspellen [8]. Overmatige voedselconsumptie kan leiden tot obesitas, wat op zijn beurt leidt tot metabole aanpassingen die de overmatige voedselconsumptie verder bestendigen. Sommige van deze neuro-aanpassingen komen voor in DA-routes, zoals blijkt uit klinische en preklinische studies die een vermindering van DA D2-receptoren in striatum met obesitas documenteren [9].

Hier veronderstelden we dat bij obesitas de respons op calorieverbruik zou worden afgezwakt, net zoals is aangetoond voor drugsverslaving bij verslaving [10]-[12]. Voor dit doel gebruikten we positron emissie tomografie (PET) en [¹¹C] raclopride (D2 / D3-receptorradiotracer gevoelig voor competitie met endogene DA) [13] om te beoordelen of door calorieën geïnduceerde DA-verhogingen van het ventrale striatum (waar NAc zich bevindt) afhankelijk zijn van de body mass index (BMI). Dit is mogelijk omdat [¹¹C] de binding van raclopride aan D2 / D3-receptoren is gevoelig voor de concentratie van endogeen DA; zodanig dat wanneer DA-niveaus de specifieke binding van [¹¹C] raclopride vermindert en wanneer DA-niveaus dalen [¹¹De specifieke binding van C] raclopride neemt toe [12], [14]. Om de effecten van de smakelijkheid (zoetheid) van glucose onder controle te houden, hebben we de effecten van sucralose (kunstmatige zoetstof zonder calorieën) vergeleken met die van glucose. Dus het contrast tussen de twee zoete oplossingen (een met calorieën en een zonder calorieën) stelde ons in staat om de veranderingen in DA te meten die toe te schrijven zijn aan de calorieën, onafhankelijk van de smakelijkheid van het voedsel.

Methoden

Deze studie werd uitgevoerd in het Brookhaven National Laboratory (BNL) en de Commissie voor onderzoek met menselijke proefpersonen van de Stony Brook University keurde het protocol goed. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van deelnemers voorafgaand aan de start van het onderzoek. Negentien proefpersonen werden in de studie opgenomen als ze rechtshandig, 40-60 jaar oud, gezond waren en 21 ≤ BMI ≤35 kg / mXNUMX hadden². Exclusiecriteria omvatten de geschiedenis of de aanwezigheid van een medische aandoening die de hersenfunctie kan veranderen; suikerziekte; huidige of vroegere geschiedenis van een As I-diagnose (inclusief depressie of angststoornis) volgens DSM IV; eet stoornissen; alcohol- of drugsmisbruik of -afhankelijkheid (inclusief nicotine). Aan proefpersonen werd gevraagd om hun laatste maaltijd door 7 PM de avond voor de dag van de beeldbezoeken af ​​te ronden en werden gescand tussen 15 en 17 uur na hun laatste maaltijd. De proefpersonen werden geïnformeerd dat de bloedsuikerspiegels tijdens het onderzoek zouden worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat ze niet eten.

studie ontwerp

Onderwerpen hadden twee beeldbezoeken: op een dag van onderzoek (dag A) nam het subject een 75 gram orale glucose-drank (Trutola, VWR, PA); op de andere dag (dag B) nam de proefpersoon een orale placebo-drank (sucralose, 0.348 mg / ml [JK Sucralose Inc., NJ] die van hetzelfde volume en zoetheidsniveau is als de glucose-oplossing). PET startte met 10 minuten na voltooiing van de glucose / placebo-drank. PET-scans werden uitgevoerd op een Siemens ECAT HR + en [¹¹C] raclopride werd bereid volgens eerder gepubliceerde methoden [15]. Scans werden gestart onmiddellijk na tracer injectie van 8 mCi of minder van [¹¹C] raclopride en uitgevoerd gedurende in totaal 60 minuten. Bloedmonsters voor glucosespiegels werden voorafgaand aan de drankjes afgenomen, onmiddellijk na voltooiing van de glucose / placebodrank, daarna elke 5 minuten gedurende 30 minuten, bij 60, 90 en 120 minuten. PET werd voor alle proefpersonen op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag uitgevoerd. De proefpersonen werd gevraagd om te vasten en 's nachts gehydrateerd te blijven (ten minste 12 uur) voorafgaand aan de start van de onderzoeksprocedures op elke dag van het beeldvormende onderzoek. Dagen A en B werden gerandomiseerd over onderwerpen. Deze twee scandagen waren tussen de 2 en 42 dagen verdeeld met een gemiddelde van 16 ± 10 dagen.

Klinische schalen

De vragenlijsten met betrekking tot het eetgedrag werden tijdens het screeningsbezoek verkregen met behulp van de inventarisatie van drie vragen over het eten van vragenlijsten (TFEQ-EI) om de volgende drie dimensies van het eetgedrag te beoordelen: cognitieve processen; gedragsaanpassing; en controle en de Gormally Binge Eating Disorder Scale (GBEDS) om te kijken naar eetbuien en bijbehorende psychopathologie [16]. Om de smakelijkheid van de glucose- en sucralose-dranken te beoordelen, werd de proefpersonen gevraagd om de kwaliteit van zoetheid, zoetheidsniveau en gelijkenis van de zoetheid te beoordelen met behulp van zelfrapportages [beoordeeld van 1 (minder) tot 10 (de meeste)] onmiddellijk nadat ze de drankjes. Lineaire regressieanalyse werd gebruikt om de associatie tussen deze zelfrapportages en BMI te analyseren. Paar t-tests werden gebruikt om verschillen in deze zelfrapportages tussen de glucose- en sucralosedranken te vergelijken.

Bloedglucoseconcentratiemeting

Plasmamonsters werden geanalyseerd op glucoseconcentratie met behulp van een Beckman Glucose Analyzer 2 (Brea, Californië), die glucose bepaalt door middel van de zuurstofsnelheidsmethode met behulp van een Beckman zuurstofelektrode. Een afgemeten monster wordt gepipetteerd in een enzymreagens in een beker met een elektrode die reageert op en de zuurstofconcentratie weergeeft in mg glucose / 100 ml. Gepaarde t-testen werden gebruikt om de verschillen in bloedglucosewaarden te analyseren, onafhankelijk voor elk tijdstip. Lineaire regressieanalyse werd gebruikt om de associatie tussen bloedsuikerspiegel en BMI te bepalen.

Data-analyse

De tijdactiviteit curve voor weefselconcentratie in striatum en in de kleine hersenen samen met de tijdactiviteitscurves voor [¹¹C] raclopride werd gebruikt om het distributievolume (DV) in de pixels voor het hele beeld te berekenen. Specifiek hebben we voor elke voxel de DV geschat, die overeenkomt met de evenwichtsmeting van de verhouding van de weefselconcentratie van de radiotracer tot die van de plasmaconcentratie met behulp van een grafische analysetechniek voor omkeerbare systemen. [17]. Een aangepaste sjabloon van het Montreal Neurological Institute, die we eerder hebben ontwikkeld met behulp van de distributievolume-afbeeldingen van gezonde 34-onderwerpen verworven met [¹¹C] raclopride en dezelfde scansequentie, werd gebruikt voor de ruimtelijke normalisatie van de DV-beelden. Voor het bindende potentieel (BP_ND) afbeeldingen we normaliseerden de DV in elke voxel naar die in het cerebellum (linker- en rechterregio's van belang), wat overeenkomt met dopamine (DA) D2 / D3 receptorbeschikbaarheid [17]. De BP_ND beelden werden vervolgens ruimtelijk afgevlakt met behulp van een 8-mm Gauss-kernel om de variabiliteit van de hersenanatomie over onderwerpen te minimaliseren. Verschillen in BP_ND tussen glucose en sucralose werden gebruikt om de veranderingen in DA getriggered door calorieën te schatten.

Statistische analyse

Multilineaire regressieanalyse werd gebruikt om de associatie tussen BP te analyseren_ND verschillen tussen de glucose en de sucralose (ΔBP_ND), die veranderingen in DA weergeven die secundair zijn aan het caloriegehalte van glucose. Hiervoor werd de Statistical Parametric Mapping (SPM8; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, UK) gebruikt. Statistische significantie werd vastgesteld als P_FWE <0.05, gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen op voxel-niveau met een gezinsfout en kleine volumecorrecties binnen een sferisch interessegebied (ROI) met een straal van 10 mm. Follow-upanalyses werden uitgevoerd op gemiddelde ROI-metingen die werden geëxtraheerd met behulp van de coördinaten verkregen uit SPM om het effect van gedragsmetingen te beoordelen (waaronder scores van cognitieve beperking van eten, ontremming en honger met behulp van TFEQ-EI en de score voor eetaanvallen met GBEDS), bloedglucosespiegels, leeftijd en geslacht. In het bijzonder waren deze variabelen gecorreleerd met het gemiddelde ΔBP_ND signalen in de ROI na controle door BMI. Statistische significantie voor deze correlatieanalyses werd vastgesteld als P <0.05, niet gecorrigeerd.

Resultaten

Het verschil in bloedglucoseconcentratie varieerde niet als een functie van de BMI na de challenge met sucralose en glucose (r <0.18, R²<0.03). Er waren geen verschillen tussen de glucose- en sucralose-dranken op zelfrapportages voor kwaliteit van zoetheid (glucose: 5.4 ± 2.6. Sucralose: 5.4 ± 2.6); zoetheidsniveau (glucose: 6.8 ± 2.5. sucralose: 6.2 ± 2.5) en gelijkenis van de zoetheid (glucose: 4.7 ± 2.8. sucralose: 4.8 ± 3.0) en deze zelfrapportages werden niet beïnvloed door de BMI van de proefpersoon. Daarentegen hebben we een significante correlatie waargenomen tussen calorie-geïnduceerde DA-veranderingen zoals beoordeeld door ΔBP_ND (glucose - sucralose) in het ventrale striatum (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, voxels = 131, Fig. 1a) en BMI, zodanig dat hoe lager de BMI, hoe groter de DA toeneemt en hoe hoger de BMI, hoe groter de DA afneemt in het ventrale striatum. De correlatie bleef significant na covaring met verschil in bloedglucoseconcentratie (glucose - sucralose) (Fig.1b).

Download link:  

• PPT

  PowerPoint-dia

• PNG

  grotere afbeelding (475KB)

• TIFF

  originele foto (606KB)

Figuur 1. a: SPM-beelden van veranderingen in de dopamine van de hersenen.

Significante geactiveerde clusters vertonen dopamine (DA) -veranderingen in nucleus accumbens voor de contrastglucose> sucralose-inname (ΔBP_ND). Merk op dat stijgingen in BP_ND reflecteren DA-dalingen (minder concurrentie van DA voor [¹¹C] raclopride om te binden aan D2 / D3-receptoren) terwijl verlagingen in BP_ND reflect DA toeneemt met glucose (in vergelijking met sucralose) De SPM-afbeeldingen werden gesuperimposeerd op T2 gewogen MR-beelden in sagittale (linker boven), coronale (rechter boven) en transversale (onderste) aanzichten. De kleurenbalk geeft aan t-score waarden. b: Correlatie tussen veranderingen in BMI en hersenen-DA. De verschillen tussen de beschikbaarheid van DRD2 na de glucose en de sucralose-inname (ΔBP_ND) werden vergeleken met BMI (kg / m²). De slankere proefpersonen lieten de grootste DRD2 afnemen met glucose in nucleus accumbens (consistent met DA-verhogingen), terwijl de zwaardere proefpersonen een toename van DRD2 toonden (consistent met DA-afnames). ΔBP *: gecorrigeerd voor veranderingen in de bloedglucosespiegels (glucose - sucralose) bij PET-acquisitie (0-60min).

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

DA verandert in reactie op calorie-inname (ΔBP_ND) waren ook significant gecorreleerd met scores op de eetgedragsmetingen. In het bijzonder, delta BP_ND in het ventrale striatum was significant gecorreleerd met de metingen van eetgedrag, de TEFQ-EI-scores van ontremming (r = 0.52, p <0.02) en honger (r = 0.6, p <0.006) en de GBES-scores van eetaanvallen (r = 0.61 , p <0.006), zodat proefpersonen met hogere scores op ontremming, perceptie van honger en eetaanvallen een afname van DA vertoonden bij calorie-inname. Deze correlaties waren echter niet significant na covaring voor BMI en geslacht.

Discussie

In deze studie stelde contrasterende glucose met sucralose ons in staat om de effecten van calorieverbruik in striatale DA-signalering te beoordelen na controle voor beloningsreacties die verband houden met smakelijkheid. TDe DA-veranderingen in het ventrale striatum van dit contrast weerspiegelen de reacties van de energie-inhoud van het glucosegebruik. De tegenovergestelde patronen van DA-responsen in het ventrale striatum bij magere individuen die DA vertoonden, stegen in contrast met de DA-afnames die werden waargenomen bij obese personen, kan de verschillen weerspiegelen tussen de verwachte en de feitelijke respons op calorie-inname, aangezien DA-responsen worden beïnvloed door beloningskansverdelingen [18]. Specifiek een beloning die beter is dan voorspeld, veroorzaakt een activering van DA-neuronen en een beloning die slechter is dan voorspeld remming induceert [19]. Hoewel glucosespiegels in bloed vergelijkbaar waren tussen magere en obese personen, zou de respons op het calorische gehalte bij obese proefpersonen hebben geresulteerd in minder dan de voorspelde respons, resulterend in remming van DA-neuronen en verminderde DA-afgifte na de glucosedrank.. Omdat we echter geen metingen van D2 / D3-receptorbeschikbaarheid hebben verkregen zonder de toediening van een gezoete oplossing (basismaatregel), kunnen we niet uitsluiten dat de abnormale respons bij de zwaarlijvige persoon ook wordt veroorzaakt door een abnormale reactie op zoetheid en niet alleen een abnormale reactie op calorieën.

Bij muizen zonder functionele zoet-smaakreceptoren sucrose maar geen kunstmatige zoetstof verhoogde DA in NAc [20], wat consistent is met onze bevindingen met DA-verhogingen van het ventrale striatum veroorzaakt door calorische inname in magere individuen. Een dergelijke respons werd echter niet waargenomen bij obese personen die een verstoring van de DA-respons van de hersenen op de calorische inhoud aangaven.

Grotere scores op ontremming van TEFQ worden in verband gebracht met een verminderde controle van de voedselinname [21] en zijn in verband gebracht met een slechtere frontale executieve functie [21], [22]. Ze komen ook overeen met onze eerdere bevindingen die een significante correlatie laten zien tussen scores voor voedselbeperking en striatale DA-verhogingen die worden veroorzaakt door blootstelling aan voedselkeuzes [23], waardoor een associatie tussen afgenomen striatale DA-signalering en verminderde zelfcontrole wordt ondersteund [24]. De correlatie van honger op de TFEQ met DA-verandering in NAc met calorieën levert verder bewijs voor de rol van DA in de perceptie van honger bij mensen [25]. Tenslotte doet de associatie tussen afnames in DA na glucose en grotere eetbuistjespartijen denken aan de afname van door stimulantia geïnduceerde DA-verhogingen van cocaïne-misbruikers wier gedrag wordt gekenmerkt door compulsieve cocaïne-inname [10], [12], [26]. Hoewel het verleidelijk is om een ​​hyporeactiviteit van het DA-beloningscircuit aan te roepen bij obese personen, is dit een ontoereikende descriptor; omdat we specifiek een hyporesponsiviteit op de calorieënconsumptie hebben waargenomen, maar het is aannemelijk dat ze mogelijk hypergevoelig zijn voor blootstelling aan voedselaanwijzingen. Het is daarom waarschijnlijker dat een discrepantie tussen een verhoogde verwachting en een verminderde respons op de calorieën die worden geconsumeerd bij de persoon met obesitas de drive kan triggeren om door te gaan met eten om dit tekort te compenseren.

Dankwoord

De PET-studie werd uitgevoerd in het Brookhaven National Laboratory. Wij danken J. Rotrosen van de Universiteit van New York voor verwijzing door een onderwerp; D. Schlyer en M. Schueller voor cyclotron-operaties; D. Warner, D. Alexoff en P. Vaska voor PET-operaties; C. Shea, Y. Xu, L. Muench en P. King voor de bereiding en analyse van radiotracer, K. Torres voor de voorbereiding van het onderzoeksprotocol, en B. Hubbard M. Jayne en P. Carter voor patiëntenzorg.

Bijdragen van auteurs

Bedacht en ontwierp de experimenten: GJW NDV. Voer de experimenten uit: GJW AC CTW JSF. Analyse van de gegevens: GJW DT JL ES. Bijgedragen aan het schrijven van het manuscript: GJW NDV.