Korte blootstelling aan nieuwe of verrijkte omgevingen Vermindert sucrose Cue-reactiviteit en consumptie in ratten na 1 of 30 Dagen van geforceerde onthouding van zelfbeheer (2012)

Abstract

Omgevingsverrijking (EE) vermindert de reactiviteit van geneesmiddelen en sucrose bij ratten. In een eerdere studie meldden we dat de 1-maand van EE (grote kooi, speelgoed en sociale cohorten) de sucrose-cue-reactiviteit aanzienlijk verminderde. In de huidige studie hebben we onderzocht of overnacht (22 h) EE even effectief zou zijn. We onderzochten ook of sociale verrijking (SE), verrijking alleen (SoloEE) of blootstelling aan een alternatieve omgeving (AEnv) mogelijk het EE-effect verklaart. Ratten kregen zelf 10% sucrose (.2 ml / afgifte) toegediend in 10 dagelijkse 2-h-sessies. Sucrose-afgifte ging gepaard met een toon + lichte keu. Ratten werden vervolgens overnacht (acuut) of gedurende 29 dagen (chronisch) blootgesteld aan verrijking of alternatieve omgevingsomstandigheden. Sucrose-cue-reactiviteit werd gemeten na deze periode van geforceerde onthouding in een sessie die identiek was aan training, maar er werd geen sucrose met de keu afgeleverd. Alle acute omstandigheden verminderden de sucrose cue-reactiviteit aanzienlijk na 1-dagen van geforceerde onthouding in vergelijking met enkelvoudige ratten in standaard vivariumhuisvesting (CON). Het sucrosegebruik was ook significant lager in alle groepen, maar SoloEE in een test van de volgende dag. Alle acute aandoeningen, maar met SE, verminderden significant de sucrose-cue-reactiviteit bij toediening vlak voor Dag 30 van geforceerde onthouding; alle verminderde sucroseconsumptie in een volgende dagtest. Alle chronische aandoeningen behalve SE en AEnv verminderden significant de sucrose-cue-reactiviteit op de Day 30-test en sucroseconsumptie in een test van de volgende dag. Voor zowel acute als chronische vergelijkingen waren EE-manipulaties het meest effectief in het verminderen van sucrose-cue-reactiviteit en consumptie. SoloEE en EE waren even effectief in het verminderen van sucrose-cue-reactiviteit en op vergelijkbare wijze effectief bij het verminderen van sucroseconsumptie. Dit geeft aan dat sociale interactie geen noodzakelijke voorwaarde is voor het verminderen van door sucrose gemotiveerd gedrag. Deze resultaten kunnen nuttig zijn bij de ontwikkeling van anti-terugval strategieën voor drugsverslaving en voedselverslavingen.

Introductie

Drugsmisbruik blijft bijdragen aan negatieve gezondheids- en sociale resultaten [1], [2]. De aandacht is onlangs gericht op overmatige voedselconsumptie ("voedselmisbruik"), omdat obesitas in sommige regio's van de VS zijn verdubbeld tussen 1999-2008 [3]. Er is gesuggereerd dat ongeordende eet- en drugsverslaving gemeenschappelijke neuro-gedragskenmerken gemeen hebben [4], [5], [6]. Sucrose zelftoediening door ratten levert niet alleen een model van verslavingsgedrag op dat relevant is voor het begrijpen van drugsverslaving, maar zelfs meer specifiek voor voedselbereidingsgedrag dat kan bijdragen aan te veel eten en obesitas [7].

Wij en anderen hebben verschillende aspecten van sucrose bestudeerd die gedrag bij ratten zoeken en aannemen. In onze typische procedure krijgen ratten zelftoediening in dagelijkse sessies in operante conditioneringskamers, waar het reageren van de hendel wordt versterkt met vloeibare sucrose-leveringen die gepaard gaan met de presentatie van een visuele en auditieve stimulus. Het antwoord wordt vervolgens getest in afwezigheid van sucrose, maar met de sucrose-gepaarde stimulus die nog steeds beschikbaar is. Ratten reageren op de afgifte van deze stimulus en deze respons neemt toe gedurende een periode van geforceerde onthouding van sucrose zelftoediening [8]. Deze onthouding-afhankelijke toename in sucrose cue-reactiviteit ("incubatie van verlangen") is vergelijkbaar met wat is waargenomen bij ratten met een voorgeschiedenis van zelfmedicatie met drugs (cocaïne, methamfetamine, nicotine, alcohol) en bij mensen met een voorgeschiedenis van cocaïne, heroïne of sigarettenmisbruik [7].

Bij het karakteriseren van de incubatie van hunkeringseffect bij ratten, hebben wij en anderen de effectiviteit van gedrags- en farmacologische manipulaties voor het verminderen van sucrose cue-reactiviteit onderzocht. [6], [8], [9]. Een uitzonderlijk robuuste manipulatie die de incubatie van sucrose-cue-reactiviteit leek te blokkeren, was een maand milieuverrijking [10]. Het effect was opvallend vergelijkbaar bij ratten met een geschiedenis van cocaïne zelftoediening [11], [12].

Met het algemene doel om neurale substraten van het verrijkingseffect te onderzoeken, werd het huidige onderzoek uitgevoerd om eerst parametrisch de belangrijkste componenten van een verrijkte omgeving te evalueren die leiden tot verminderde sucrose-cue-reactiviteit bij ratten gedurende een periode van geforceerde onthouding van sucrose zelftoediening. We onderzochten de effecten van acute (22 h) versus chronische (29 dagen) geïsoleerde behuizing (CON), sociale verrijking (SE), contextverrijking (SoloEE), blootstelling aan een alternatieve omgeving (AEnv), of "volledige" omgevingsverrijking (EE) op sucrose cue-reactiviteit na een korte of langdurige periode (1 of 30 dagen) van gedwongen onthouding. Sucroseconsumptie werd ook gemeten in alle ratten op de dag volgend op cue-reactiviteitstests.

Er werd gevonden dat SE en AEnv in sommige gevallen sucrose-cue-reactiviteit en -consumptie verminderden, maar blootstelling aan de EE-context produceerde consistent de grootste afnames in sucrose-cue-reactiviteit en consumptie. Acute blootstelling aan deze manipulaties was in veel gevallen net zo, zo niet effectiever dan, chronische blootstelling. Er werd ook gevonden dat bijna alle manipulaties die chronisch waren of vlak voor de 30 werden toegediendth dag van gedwongen onthouding blokkeerde de expressie van de incubatie van sucrose-cue-reactiviteit.

Materialen en methoden

vakken

179 mannelijke Long-Evans-ratten (ongeveer 3.5 maanden oud; 455.1 ± 4.6 g (gemiddelde ± standaardfout van het gemiddelde) (SEM)) aan het begin van het onderzoek; Simonsen afgeleid, Gilroy, Californië, VS) gefokt in het vivarium van Western Washington University werden afzonderlijk gehuisvest op een 12-h omgekeerde dag / nacht cyclus (lichten uit bij 0700) met Purina Mills Inc. Mazuri knaagdierpellets (Gray Summit, MO, VS) en water beschikbaar ad libitum in huiskooien en in operante conditioneringskamers. Alle trainingen en tests vonden plaats tussen 0900-1500 met cohorten ratten die altijd op hetzelfde tijdstip dagelijks werden getraind en getest. Ratten werden elke maandag, woensdag en vrijdag gewogen gedurende de duur van het experiment. Direct voorafgaand aan de trainingsfase kregen de dieren geen water voor 17 h om sucrose zelftoediening op de eerste trainingsdag aan te moedigen. Alle procedures volgden de richtlijnen die zijn uiteengezet in de 'Principles of Laboratory Animal Care' (NIH-publicatie nr. 86-23) en zijn goedgekeurd door het Institutional Animal Care and Use Committee van de Western Washington University.

Apparaat

Training en testen van operatoren vond plaats in operante conditioneringskamers (30 20 24 cm; Med Associates, St. Albans, VT, VS) met twee hefbomen (één stationair en één intrekbaar), een toongenerator, een wit stimuluslicht boven de intrekbare hendel en een rood huislicht op de tegenoverliggende muur. Een infusiepomp leverde sucrose in een beloningshouder rechts van de actieve hendel. Operantconditioneringskamers werden ingesloten in geluiddempende kasten met ventilatoren.

Sucrose Zelfmanagementtraining

Ratten brachten 2 h / day door voor 10 opeenvolgende dagen in operante conditioneringskamers en mochten de intrekbare (actieve) hendel op een 1-schema met vaste verhoudingen drukken voor een 0.2 ml afgifte van 10% sucrose-oplossing in de houder rechts van de hefboom. Deze reactie activeerde ook een samengestelde stimulus bestaande uit een toon (2 kHz, 15 dB over omgevingsruis) en het witte licht. De samengestelde stimulus duurde 5 s en werd gevolgd door een time-out van 40, waarbij de actieve hendel werd ingedrukt maar geen geprogrammeerd gevolg had. Een reactie op de inactieve (stationaire) hendel had geen geprogrammeerd gevolg, maar persen werden geregistreerd. Vier infraroodfotestralen kriskras door de kamer. Het totale aantal bundelonderbrekingen werd geregistreerd tijdens training en testen. Aan het einde van elke trainingssessie werden ratten teruggebracht naar thuiskooien.

Geforceerde onthouding

De fase van gedwongen onthouding begon onmiddellijk na de 10th dag van de trainingsfase. Die dag zal worden aangeduid als de eerste dag, of "Dag 1", van gedwongen onthouding.

Behandelingsvoorwaarden

Ratten werden willekeurig toegewezen aan behandelingsomstandigheden na zelftoedieningstraining. De behandelingsomstandigheden waren acuut of chronisch (Figuur 1). Acute blootstelling was 22 h voorafgaand aan de cue-reactiviteitstest. Chronische blootstelling was vanaf de middag van Day 1 cue-reactiviteitstests tot onmiddellijk voorafgaand aan de Day 30 cue-reactiviteitstest. Naast de acute en chronische manipulaties waren er vijf behandelingsvoorwaarden: controle (CON), sociale verrijking (SE), alleen-milieuverrijking (SoloEE), omgevingsverrijking (EE) of alternatieve omgeving (AEnv). Details van deze voorwaarden zijn opgenomen in Tabel 1.

thumbnail

Figuur 1. Algemeen experimenteel plan.

Na 10 dagen van sucrose zelftoediening (SA) werden ratten verplaatst naar acute of chronische manipulaties (zie Tabel 1 voor details over manipulaties). Alle ratten werden teruggezet in CON-condities na Day 30 Cue-reactiviteitstests (of Day 1 Cue-reactiviteitstests voor Acute Day 1-manipulaties).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g001

thumbnail

Tafel 1. Behandeling Conditie Details.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t001

CON-, SE- en AEnv-kooien waren van Lab Products Inc. (Seaford, DE, VS) en de SoloEE / EE-kooien waren van Quality Cage Company (Portland, OR, VS). De reden voor de acute en chronische manipulaties was om te identificeren of een relatief korte blootstelling aan verrijking een verandering in de sucrose-cue-reactiviteit kon veroorzaken. Een dergelijk effect is recent beschreven voor cocaïne cue-reactiviteit bij ratten [11], [13]. De reden voor onderzoek naar het effect van acute manipulaties na 1- of 30-dagen van geforceerde onthouding was om te testen of acute manipulaties meer of minder effectief waren in het veranderen van "geïncubeerde" sucrose-cue-reactiviteit. Ten slotte zijn de vijf behandelingsvoorwaarden opgenomen om de potentiële bijdrage (s) van sociale interactie (SE-groep), een milieuverrijkte (maar niet sociaal verrijkte) omgeving (SoloEE) en / of blootstelling aan een andere context dan de thuiskooi of operante conditioneerkamer (AEnv) naar het EE-effect dat we eerder hebben gerapporteerd [10].

Sucrose Cue-reactiviteit Testen

Op dag 1 en dag 30 werden ratten getest in de operante conditioneringskamers op sucrose-cue-reactiviteit (zoeken naar sucrose). Deze sessie was identiek aan de 2-h trainingsprocedure, maar sucrose werd niet afgeleverd na een reactie met de hendel. Na de Dag 1-test werden ratten die waren toegewezen aan een chronische manipulatie in die omstandigheden geplaatst en ratten die net een acute manipulatie hadden gekregen, werden teruggebracht naar CON-huiscondities. Na de Day 30-test werden alle ratten teruggebracht naar CON-huisomstandigheden.

Sucrose Consumptie Testen

Op dag 2 or Dag 31 werden ratten teruggebracht naar de operante conditioneringskamers voor een sucrose zelftoedieningstest (consumptie). De test moest elke persistentie van verrijking of nieuwigheidseffecten op de motivatie om sucrose zelf te consumeren evalueren. Deze sessie was identiek aan de 2-h-trainingsprocedure. Een afzonderlijke groep van consumptie-CON-ratten (n = 11) werd uitgevoerd met verbruikstests op dag 2. Dit was de vergelijkingsgroep voor alle dag 1- en dag 2-gedragingen. Alle andere CON-ratten hadden alleen verbruikstests op Day 31. Dit was de vergelijkingsgroep voor alle Day 30- en 31-gedragingen.

Statistische analyse

Actieve reactie van de hendel, sucrose-afgifte, inactieve hendelrespons en fotobundelbreuken tijdens de zelftoedieningstraining van sucrose werden geanalyseerd met behulp van mixed-factor ANOVA's van de 10 trainingsdagen (TIME) en de tussengroepsfactor MANIPULATIE. Er waren 14 niveaus van MANIPULATIE omdat er 14 verschillende groepen ratten in de studie waren. Deze analyse werd gebruikt om te verifiëren dat al deze groepen een gelijke opleiding kregen. Acquisitie van sucrose zelftoediening werd gedefinieerd als een gemiddelde van 20 of meer dagelijkse sucrose-afleveringen tijdens de laatste vier dagen van zelftoedieningstraining voor elke rat, en een algemene groepstoename van het reageren op sucrose gedurende de 10 trainingsdagen. De testgegevens werden eerst afzonderlijk geanalyseerd voor elke dag van gedwongen onthouding. Voor de cue-reactiviteit en verbruikstests van twee uur werden de effecten van MANIPULATIE op elke afhankelijke maat (actieve hendelreacties, inactieve hendelreacties, fotobundelbreuken) geëvalueerd met behulp van ANOVA. Er waren 5-niveaus van deze variabele voor de vergelijking Day 1 en 9 van deze variabele voor de vergelijking Day 30. Twee Pearson's r-correlaties werden vervolgens berekend om cue-reactiviteit te vergelijken met consumptie-respons (zie discussie). Om incubatie van hunkering in de CON-conditie te verifiëren, werd één t-test berekend om CON Day 1 versus CON Day 30 actieve hefboomrespons te vergelijken.

Om de van abstinent afhankelijke effecten van manipulaties op de cue-reactiviteit verder te evalueren, werden alle actieve responsgegevens van de hendel geconverteerd naar een percentage van de gemiddelde responsen van de CON Day 1 en vervolgens vergeleken met behulp van ANOVA (13-niveaus van MANIPULATIE). Er werden twee extra ANOVA's berekend om eventuele blijvende effecten van acute manipulaties die vóór Dag 1 werden ervaren te onderzoeken door het vergelijken van de actieve reactiemiddelen van de Dagen 30 en 31 van groepen die een acute manipulatie hadden voorafgaand aan de Day 1 cue-reactiviteitstest (5-niveaus van MANIPULATIE, zie discussie).

Voor alle statistische vergelijkingen, behalve post-hoc-tests, was p <0.05 het alfacriterium voor statistische significantie. ANOVA post-hoc-vergelijkingen werden gemaakt met eenzijdige t-tests met behulp van Bonferroni-familie-gewijs foutpercentage correctie-gecorrigeerde alfaniveaus om de statistische significantie te bepalen. Deze gecorrigeerde, meer conservatieve alfa's werden gebruikt om Type 1-fouten te voorkomen. ANOVA's en correlaties werden berekend met SPSS versie 19. T-tests werden berekend met EXCEL 2010. Groepsgegevens worden gepresenteerd als gemiddelden ± SEM's in de tekst en figuren. Over het algemeen worden alleen de statistieken voor significante effecten en interacties in de tekst aangegeven. Voor de post-hoc-tests hebben we ervoor gekozen om zowel Type-1- als Type-2-fouten te verminderen door specifieke vragen te stellen in plaats van alle mogelijke verschillen tussen groepen te onderzoeken. Eerst vergeleken we manipulatiegroepen met de relevante CON-conditie om te bepalen of een bepaalde manipulatie het zoeken naar of consumeren van sucrose verminderde. Vervolgens hebben we alle manipulaties vergeleken met de EE Acute-manipulatie (EE Acute Day 1 voor het laatste percentage van alle groepen van CON Day 1-vergelijking), aangezien in alle cue-reactivity-vergelijkingen EE Acute werd gerangschikt als de meest effectieve manipulatie bij het verminderen van cue-reactiviteit versus de CON-groep. We gebruikten deze benadering omdat we vonden dat de EE Acute-manipulatie een maatstaf vormde om het relatieve belang van de verschillende manipulaties die uit verschillende componenten van EE Acute bestonden (sociale verrijking, contextuele verrijking en nieuwheid) te vergelijken. Bovendien hebben we ervoor gekozen om voornamelijk de effecten van de verschillende manipulaties te onderzoeken met behulp van vergelijkingen tussen groepen op dag 1 of dag 30. Daarom zijn niet alle gegevens verzameld (bijv. Dag 1 cue-reactiviteit van ratten in de acute of chronische aandoeningen op dag 30) worden weergegeven in de resultaten.

Resultaten

Van 179-ratten die werden getraind voor sucrose zelftoediening, werden 7 uit het onderzoek verwijderd omdat ze niet voldeden aan een minimum responscriterium voor het verkrijgen van een gemiddelde van 20-sucrose-leveringen / dag gedurende de laatste vier dagen van de training. De definitieve groepsgroottes zijn aangegeven in tafels 2 en 3.

thumbnail

Tafel 2. Inactieve hendelrespons en fotobundelverbrekingen tijdens cue-reactiviteitstests (gemiddelde ± SEM).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t002

thumbnail

Tafel 3. Inactieve hendelrespons en fotobundelverbrekingen tijdens verbruikstest (gemiddelde ± SEM).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t003

Alle resterende ratten kregen sucrose-zelftoediening met actieve hendelreactie en sucroseleveringen namen toe gedurende de 10 dagen van training (actieve hendel TIME F (9,1422) = 5.9, p <0.001; infusies TIME F (9,1422) = 39.0, p <0.001) en de reactie van inactieve hendel neemt af gedurende de 10 dagen van training (TIME F (9,1422) = 103.0, p <0.001). De bewegingsactiviteit nam ook af gedurende de 10 dagen training (TIME F (9,1422) = 46.3, p <0.001). Er waren geen significante verschillen tussen de 14 groepen dieren. De gemiddelde reactiesnelheid op de laatste trainingsdag was: actieve hefboom, 166.2 ± 6.1, infusies, 83.1 ± 2.0, inactieve hefboom, 6.1 ± 0.6 en fotobundelonderbrekingen, 1946.3 ± 38.4.

Sucrose Cue-reactiviteit Testen

Voor de reactie op dag 1 was er een significant effect van MANIPULATIE voor actieve hefboomreacties (F (4,55) = 40.8), inactieve hefboomreacties (F (4,55) = 6.8) en fotobundelonderbrekingen (F (4,55) = 5.8), alle p <0.01. Op dag 30 was er een significant effect van MANIPULATIE voor actieve hefboomreacties (F (8,103) = 11.8), inactieve hefboomreacties (F (8,103) = 3.2) en fotobundelonderbrekingen (F (8,103) = 14.1), alle p <0.01. Actieve hefboomreacties en geselecteerde post-hoc-testresultaten worden gepresenteerd in Figuur 2. in Figuur 2worden de groepen rechts van de CON-groep gepresenteerd, gerangschikt van laagste naar hoogste gemiddelde responspercentage. CON Dag 30 actieve hefboomreactie was significant groter dan CON Dag 1 t (33) = 2.3, p <0.05) wat duidt op een incubatie van hunkering onder controleomstandigheden (CON Dag 1 vs. CON Dag 30 significantie niet aangegeven op Figuur 2).

thumbnail

Figuur 2. Cue-reactiviteit na 1 of 30 dagen van gedwongen onthouding en een acute of chronische manipulatie.

Groepsgegevens worden gepresenteerd op basis van groepsgemiddelden. * geeft significant verschil aan met CON-groep en x geeft significant verschil aan met EE Acute-groep, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g002

De effecten van de verschillende manipulaties op inactieve hendelreacties en fotobeam-breaks waren redelijk vergelijkbaar met hun effecten op actieve hendelreacties. Betekent ± SEMS van inactieve hendelreacties en fotobeambreaks samen met post-hoc testen worden gepresenteerd in Tabel 2.

Sucrose Consumptie Testen

Voor reactie op dag 2 was er een significant effect van MANIPULATIE voor actieve hefboomreacties (F (4,55) = 3.3) en fotobundelonderbrekingen (F (4,55) = 6.4), beide p <0.05. Op dag 31 was er een significant effect van MANIPULATIE voor actieve hefboomreacties (F (8,103) = 10.2), inactieve hefboomreacties (F (8,103) = 2.5) en fotobundelonderbrekingen (F (8,103) = 8.5), alle p <0.05. Actieve hefboomreacties en post-hoc testresultaten worden gepresenteerd in Figuur 3. Gegevens in Figuur 3 worden gerangschikt volgens de rangorde van cue-reactiviteit die reageert Figuur 2. De effecten van de verschillende manipulaties op inactieve hendelreacties en fotobeambreaks (met uitzondering van de inactieve hendelreacties van Day 2) kwamen sterk overeen met hun effecten op actieve hendelreacties. Betekent ± SEMS van inactieve hendelreacties en fotobeambreaks samen met post-hoc testen worden gepresenteerd in Tabel 3.

thumbnail

Figuur 3. Sucrose Consumptie de dag na de Cue-reactiviteitstest.

Alle ratten werden gehuisvest in CON-omstandigheden na de Cue-reactiviteitstest. * geeft significant verschil aan met CON-groep en x geeft significant verschil aan met EE Acute-groep, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g003

Actieve hefboomreacties als percentage van CON dag 1-reacties werden geanalyseerd door ANOVA (13 niveaus inclusief CON dag 30 maar zonder CON dag 1). Er was een significant effect van MANIPULATIE F (12,148) = 19.9, p <0.001. Deze getransformeerde gegevens worden gepresenteerd in Figuur 4 met de resultaten van post-hoc testen. Gegevens in Figuur 4 worden gerangschikt van laag naar hoog. ANOVA's van Dag 30 en Dag 31 actieve hefboomreacties van groepen getest op Dag 1 na een acute manipulatie onthulden geen significante aanhoudende effecten van MANIPULATIE (gegevens niet getoond). Dat wil zeggen, ondanks grote effecten van omgevingsmanipulaties voorafgaand aan Day 1-testen, reageerden ratten vergelijkbaar met CON-ratten een maand later.

thumbnail

Figuur 4. Cue-reactiviteit als een percentage van Day 1 CON.

Reageren van een dag 30-groep van meer dan 100% zou een incubatie van hunkering suggereren. Groepsgegevens worden weergegeven op basis van groepsgemiddelden. * geeft een significant verschil aan met de CON Day 30-groep en x geeft een significant verschil aan met EE Acute Day 1-groep, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g004

Discussie

Effecten van manipulaties op cue-reactiviteit

Alle acute manipulaties behalve SE Acute Day 30 waren effectief in het verminderen van de sucrose-cue-reactiviteit in vergelijking met CON-ratten. De chronische manipulaties van EE en SoloEE waren ook effectief, maar SE Chronic en AEnv chronic waren dat niet. Het leek erop dat de niet-significante SE-manipulaties (SE Acute Day 30 en SE Chronic) enige werkzaamheid hadden, maar die effecten zijn mogelijk gemaskeerd door onze statistische benadering (zie Statisitieke analyses). Hoe dan ook, de meest effectieve manipulatie, per rangorde, was de EE-acuutheid. Dit was het geval of er verrijking plaatsvond vóór de test op de reactiviteit van Day 1 of 30. In termen van statistische significantie was EE Acute effectiever dan AEnv Acute en SE Acute, maar niet SoloEE Acute, op het Dag 1 tijdstip (Figuur 2). EE Acute was ook effectiever dan alle andere behandelingen, maar SoloEE Acute op het dag 30-tijdspunt. Zoals opgemerkt in de resultaten voor de meeste manipulaties, was een afname van het aantal actieve hefboomresponsen parallel aan een afname van inactieve hefboomreacties en fotobundelonderbrekingen (Tabel 2). Dit kan duiden op een algemene afname van de stimuleringswaarde van de sucrose-gepaarde signalen in de operante conditioneringskamer.

Effecten van manipulaties op het sucrosegebruik

De huidige studie was bedoeld om ons vermogen om de effecten van manipulaties op sucrose-cue-reactiviteit te detecteren te optimaliseren en aangezien de acute manipulaties een blootstelling van een nacht moesten zijn, hebben we ervoor gekozen om een ​​andere blootstelling voorafgaand aan sucroseconsumptietests te vermijden (acuut zou niet langer wees acuut). Ondanks deze mogelijke ontwerpbeperking en het feit dat cue-reactiviteit niet altijd zelftoediening voorspelt (bijv [9]), konden we significante aanhoudende effecten van verrijkings- of nieuwheidsmanipulaties op sucrose-consumptie detecteren (Figuur 3). Voor Day 2-testen was het verbruik in vergelijkbare mate afgenomen ten opzichte van CON-ratten, hoewel de SoloEE-manipulatie geen statistische significantie bereikte. Voor Dag 31, alle manipulaties maar SE Chronisch en AEnv Chronisch verminderd verbruik; de grootste schijnbare afname was in de EE chronisch groep. Over het algemeen waren de correlaties tussen cue-reactiviteit en consumptie voor alle ratten: dag 1 en dag 2 (n = 60) r = 0.57, dag 30 en dag 31 (n = 112), r = 0.56 (beide p <0.001). Ten slotte, zoals opgemerkt in de resultaten en hierboven met betrekking tot cue-reactiviteitsreacties, ging een afname van de actieve hefboomreactie in de verbruikstest gepaard met een afname van inactieve hefboomreacties en fotobundelonderbrekingen (Tabel 3). Samen met de afname van de totale respons tijdens de cue-reactiviteitstest en de afgenomen actieve hefboom die reageerde op sucrose tijdens de consumptietest, duidt dit op een algemene afname van de stimuleringswaarde van niet alleen de operante conditioneringskamer en sucrose-gepaarde aanwijzingen, maar van sucrose ook.

Voorgestelde mechanismen voor EE-effecten op gemotiveerd gedrag

Er is aangetoond dat EE als een natuurlijke versteviger werkt [14], zoals nieuw is [15]. Vanuit het perspectief van gedragsanalyse kan blootstelling aan verrijking of nieuwheid dan een contrast creëren [16] zodanig dat wanneer ratten vervolgens toestemming krijgen om te reageren op de met sucrose gepaarde keu, ze het niet als versterkend vinden als de verrijkte of nieuwe context van waaruit ze net zijn aangekomen. We zijn nog steeds speculatief over het feitelijke mechanisme van de EE-effecten in de huidige studie. Maar als onze EE versterkende eigenschappen heeft, zouden onze bevindingen een aanvulling kunnen zijn op andere bevindingen met betrekking tot alternatieve versterkende effecten in diermodellen van verslaving. Via wielrennen vermindert bijvoorbeeld de cocaïne-cue-reactiviteit bij ratten [17] en toegang tot alternatieve wapening tijdens uitsterven versnelt uitschakeling van reacties [18]. In de huidige studie vond de alternatieve wapening plaats in een andere context dan de operante conditioneringskamer, waardoor de voorwaarden werden uitgebreid waaronder alternatieve wapening het reageren van de operant zou kunnen veranderen.

Anders dan deze versterkingshypothese, hebben Solinas en collega's gesuggereerd dat de verslavende werking van EE te wijten kan zijn aan antistress effecten van EE [19]. Anti-stress effecten zoals deze zijn enigszins onderzocht in recente studies. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat plasma-niveaus van corticosteron na acute EE zijn verlaagd bij ratten met een voorgeschiedenis van cocaïne zelftoediening [20]. In dit zelfde rapport waren de gehalten aan corticosteron echter niet anders bij vergelijking van chronisch geïsoleerde ratten versus ratten met chronische EE. Dit staat nog meer in contrast met een bevinding in chronische ratten met EE-gehemelde corticosteronspiegels boven geïsoleerde controles [21]. Het is duidelijk dat er meer moet worden gedaan om de potentiële impact van stress op de effecten van milieuverrijking te evalueren.

Impact van EE-componenten op Sucrose Cue-reactiviteit en consumptie

Hoewel er geen eenduidige vergelijkingen in de literatuur zijn voor de acute manipulaties van de zelftoediening van voedsel of drugs, zijn onze EE-effecten in dezelfde richting als sommige eerdere onderzoeken. En hoewel niet statistisch significant, zijn onze SE Chronische trends ook vergelijkbaar met eerdere studies. Bijvoorbeeld, chronische EE-ratten voeren zelf minder ethanol dan geïsoleerde ratten toe en chronische SE-ratten bevinden zich enigszins tussen geïsoleerde en EE in hun inname [22]. Chronische EE- en SE-ratten escaleren niet hun zelftoediening van een relatief lage dosis cocaïne in vergelijking met geïsoleerde ratten [23]. Chronische EE (vrouwelijke) ratten hebben lagere breekpunten voor cocaïne dan geïsoleerde ratten [24]hoewel de algehele basisresponsnelheid bij geïsoleerde ratten groter is. Chronische EE- en SE-ratten voeren ook zelf een relatief lage dosis amfetamine zelf toe in een lagere dosering dan geïsoleerde controles [25]. Sucrose zelftoedieningsresultaten zijn minder consistent. Bardo et al. ontdekte dat chronische EE-ratten initieel zelf sucrosepellets zelf toedienen in vergelijking met chronische SE en geïsoleerde ratten [25], maar chronische EE- en SE-ratten verbruiken minder sucrose (uit een fles) dan geïsoleerde ratten [26]. In studies naar de invloed van EE op drugs op zoek naar, ratten blootgesteld aan sociale huisvesting zijn meer reactief op cocaïne-gekoppelde signalen dan EE-ratten, maar minder dan alleenstaande ratten [27]. Sociaal-gehuisveste ratten zijn minder reactief op een sucrose-gepaarde keu dan ratten met een geïsoleerde behuizing, maar meer dan EE-ratten [28].

In de onderhavige studie reageerden de SE-ratten enigszins (maar niet significant) minder voor de sucrose-cue of voor sucrose dan CON-ratten, maar in het algemeen meer dan EE-ratten (hetzij acuut hetzij chronisch) (Cijfers 2 en 3). Deze resultaten passen in het algemene patroon van de bevindingen uit de zojuist beschreven studies. Het is duidelijk dat sociale interactie geen verklaring biedt voor de EE-effecten die we in de huidige studie hebben waargenomen, maar sociale interactie heeft consequente consequenties voor het zoeken naar beloningen en het overnemen van drugs- en voedselversterkers. Cain et al. rapporteerde dat sociale huisvesting minder reageert op een nieuwe visuele prikkel bij ratten (wederom, niet zo veel effect als bij EE) [15]. Een aspect van de sociale situatie, misschien een versterking van het speelgedrag [29], kan de motivatie van ratten om te reageren op versterkers (primair of geconditioneerd) of nieuwheid veranderen. De opname van de SoloEE- en AEnv-condities in dit onderzoek was een poging om omgevingsfactoren te isoleren die verder gaan dan sociale interactie die zouden kunnen bijdragen aan het EE-effect. Uit wat we hebben gemanipuleerd, bleek dat blootstelling aan een verrijkte omgeving zonder sociale cohorten voldoende was om de reactiviteit en opname van sucrose te verminderen. De SoloEE-effecten die we rapporteren zijn misschien de eerste in hun soort en tonen aan dat verrijking van de omgeving alleen al een groot effect kan hebben op de motivatie voor sucrose. We vonden ook dat de acute omschakeling naar een nieuwe omgeving (AEnv) voldoende was, maar chronische blootstelling was dat niet-hoewel er een lichte (niet-significante) afname was in cue-reactiviteit en consumptie in de chronische groep. Voor consumptietests kan dit, ironisch genoeg, het gevolg zijn van de overgang van de chronische AEnv-toestand naar CON-behuizing voor de 24 h tussen cue-reactiviteitstests en sucroseconsumptietests. De bevindingen van AEnv bevestigen bevindingen uit een andere studie waarin blootstelling aan nieuwheid in, of net voor het betreden van, de operante conditioneringskamer de verwerving van zelftoediening door amfetamine vertraagt [30]. Samengevat vonden we dat in de meeste gevallen alle "componenten" van EE alleen voldoende zijn om de cueseactiviteit en -consumptie van sucrose te verminderen. De meest effectieve manipulaties waren echter die met de EE-context.

Acute versus chronische manipulaties

Vrijwel alle onderzoeken met verrijkingsmanipulaties hebben dieren die enkele weken voorafgaand aan gedragstesten verrijkt zijn. Het meest relevant voor de huidige studie zijn bevindingen van verminderd cocaïne zoeken door ratten na minder dan 24 h omgevingsverrijking [11], [13]. Vergelijkbaar met hun bevindingen, zagen we een dramatische afname in het reageren op een cue eerder geassocieerd met zelftoediening na acute blootstelling aan EE. Beide vorige auteurs vroegen zich af of acute EE-effecten werden gemedieerd door dezelfde neuro-gedragsmechanismen als chronische EE. We zijn het erover eens dat de acute en chronische effecten in sommige gevallen kunnen worden gedissocieerd. Bijvoorbeeld, aspecten van de omgeving zijn waarschijnlijk over meerdere weken gewend en dit was waarschijnlijk het geval met alle chronische manipulaties die we gebruikten. Het verstrijken van de tijd bij verrijking kan ook leiden tot de ontwikkeling van gedrag dat het zoeken en consumeren van sucrose kan bemiddelen. We stelden bijvoorbeeld eerder dat een vermindering van het zoeken naar sucrose na een maand milieuverrijking mogelijk te wijten was aan een verbeterd leervermogen [10].

Met dit in gedachten, kunnen een verklaring voor de veronderstelde versterkingcontrasteffecten die we hier rapporteren, snelle veranderingen zijn in de activiteit / microstructuur van neurale systemen, inclusief de nucleus accumbens en orbitofrontale cortex die betrokken zijn bij het volgen van de huidige waarde van een beloning [31], [32]. Langdurige veranderingen in de hersenfunctie kunnen enkele van de chronische effecten veroorzaken. Deze veranderingen kunnen voorkomen in hersengebieden, inclusief de orbitofrontale cortex en de frontale cortex. Chronische EE-ratten vertonen bijvoorbeeld verminderd impulsief gedrag bij het reageren op sucrose [33]. Impulsiviteit wordt over het algemeen toegeschreven aan veranderingen in de orbitofrontale en prefrontale cortexfunctie [34], [35]. We hopen in toekomstige studies sleutelregio's en boodschappersystemen te identificeren.

Verrijkingsmanipulaties Blokkeren incubatie van Sucrose Craving

Auteurs van een recent gepubliceerde studie over ratten met een geschiedenis van cocaïne zelftoediening concludeerden dat verrijking van het milieu niet effectief is bij het blokkeren van de incubatie van hunkeringseffect [36]. Deze bevindingen stonden in contrast met wat we in 2008 rapporteerden over ratten met een voorgeschiedenis van sucrose zelftoediening [10]en enigszins uit een rapport van een EE-gemedieerde verzwakking bij het incuberen van cocaïne zoeken bij ratten [37]. In onze vorige studie vergeleken we het reageren van ratten op beide dagen 1 en 30 van gedwongen onthouding. Ratten die werden blootgesteld aan omgevingsverrijking tijdens de 29-dagen van gedwongen abstinentie tussen cue-reactiviteitstests reageerden op beide dagen op dezelfde snelheid 1 en 30 van geforceerde onthouding [10]. Thiel et al. vergeleken met het reageren van ratten die in wezen "acuut" EE ontvingen voorafgaande aan een Day 1-test met het reageren van ratten die in wezen "chronisch" EE ontvingen voorafgaand aan een Day 21-test [36]. Het antwoord was hoger voor de Dag 21 versus Dag 1 ratten. In de huidige studie hebben we een vergelijkbaar effect gezien - reageren op dag 30 door de EE. Chronische ratten waren significant groter dan de EE Acute Day 1 ratten (Figuur 4). De reactie van EE Acute Day 30 ratten verschilde echter niet van de reactie van EE Acute Day 1 ratten (beide ongeveer een 85% reductie in reageren vergeleken met hun geschikte controlegroep). Alleen duiden deze gegevens erop dat incubatie niet werd waargenomen in de EE Acute Day 30-ratten. In feite reageerden vijf van de acht door Dag 1 geteste groepen (alle behalve de SE-manipulaties en AEnv Chronic) significant minder dan de CON Day 30-groep en zeven van de acht groepen (allemaal beschouwd als een percentage van CON Day 30 gemiddeld reageren). maar AEnv Chronic) reageerde minder dan de 100% (CON Day 1) -benchmark (Figuur 4). Aangezien de CON Day 30-groep geïncubeerd reageren vertegenwoordigt, kunnen deze bevindingen worden geïnterpreteerd als zijnde dat de incubatie tot op zekere hoogte in bijna al deze groepen werd geblokkeerd.

Op dit punt kunnen we alleen speculeren over hoe manipulaties zoals EE de incubatie van hunkering blokkeren. De "blokkering" van incubatie in de chronische EE-groep zou bijvoorbeeld het gevolg kunnen zijn van een afstomping van de ontwikkeling van de incubatie, terwijl de blokkering van de incubatie in de Dag 30 EE Acute-groep het gevolg kon zijn van een specifiek effect op de expressie van incubatie. Een alternatieve verklaring is dat beide effecten op dezelfde manier konden worden gemedieerd doordat EE functioneert als alternatieve versterking. Dit kan op dit moment de klakkeloze verklaring zijn. Zoals eerder opgemerkt [13], [37], EE-effecten zijn van voorbijgaande aard. Hoewel de huidige studie niet was ontworpen om de persistentie van de manipulaties te beoordelen, konden we deze waarneming bevestigen door cue-reactiviteit en consumptiereactie van ratten op Day 30 en 31 te onderzoeken die voorafgaand aan Day 1 een acute manipulatie hadden ondergaan. ANOVA's van actieve hendels die reageerden op Days 30 en 31 lieten geen significant effect zien van MANIPULATION (gegevens niet getoond). Als de acute manipulatie de ontwikkeling van de incubatie specifiek had belemmerd, zou dit niet het geval zijn geweest. Over het algemeen ondersteunt de vergankelijkheid van de EE en andere manipulaties de hierboven gepresenteerde hypothese dat deze manipulaties op zijn minst een kortstondige verandering in de versterkende werkzaamheid van de zelftoedieningsomgeving veroorzaken. Vanuit praktisch oogpunt zullen deze details met betrekking tot methoden en interpretatie van cruciaal belang zijn bij de ontwikkeling van toekomstige studies over hoe EE het gedrag van beloningzoekend beïnvloedt.

Tot slot, zoals hierboven opgemerkt, was een bijzonder intrigerende bevinding in de huidige studie dat terwijl zowel Acute Dag 30 als EE Chronische verminderde cue-reactiviteit (blokkerende incubatie zoals hierboven betoogd), de Day 30 EE Acute manipulatie blijkbaar een groter effect had op cue- reactiviteit terwijl de EE Chronische manipulatie een groter effect had op de sucroseconsumptie (Cijfers 2 en 3). Actieve respons op de hefboom was niet statistisch significant tussen de groepen (p = 0.029 met een Bonferroni-gecorrigeerde alfa van p <0.0073), maar een vervolgvergelijking van het aantal sucrose-leveringen gaf aan dat de groepen significant verschilden (p <0.0073; gegevens niet getoond ). Het kan zijn dat de chronische blootstelling aan EE enkele aanvullende veranderingen in de motivatie voor sucrose veroorzaakt. Dit effect kan vooral belangrijk zijn om de rol van de omgeving te begrijpen, niet alleen bij het zoeken naar voedsel, maar ook bij het nemen van voedsel. We zijn van plan om de mogelijke differentiële effecten van acute versus chronische EE op hersenactiviteit te onderzoeken (bijv. Fos-activering na een cue-reactiviteitstest) als een manier om deze bevindingen over verrijking te integreren met wat bekend is over de neurobiologie van de incubatie van craving. [38].

Samenvatting en conclusies

Verrijking van de omgeving had een diepgaand effect van het verminderen van de sucrose-cue-reactiviteit en consumptie bij ratten met een voorgeschiedenis van sucrose zelftoediening. In de meeste gevallen waren de soortelijke toegang, de complexiteit van de omgeving en de blootstelling aan nieuwe alleen al voldoende om de cueseactiviteit en -consumptie van sucrose te verminderen. De meest robuuste afnames in cue-reactiviteit en consumptie werden echter waargenomen wanneer ratten werden blootgesteld aan een verrijkingscontext met of zonder sociale cohorten.

Onze bevindingen bieden focus voor toekomstige studie van factoren die beloningsgerelateerde gedragsveranderingen na verrijking van de omgeving bemiddelen. Bevindingen uit deze en toekomstige studies kunnen een kader bieden voor manieren om het zoeken naar en het nemen van beloningen te verminderen. Het blijkt bijvoorbeeld uit de onze en andere onderzoeken met EE dat belonen zoeken kan worden verminderd door de waarde van de omgeving van een 'verslaafde' te veranderen. Toekomstige onderzoeken naar de neuronale mechanismen die ten grondslag liggen aan acute en chronische EE-effecten op gedrag kunnen leiden tot nieuwe farmacologische hulpmiddelen voor het verminderen van verslavingsgedrag.

Dankwoord

De auteurs willen Ryley Hausken, Lisa Deuse, Stefan Collins en Kindsey North bedanken voor hun hulp bij het verzamelen van gegevens.

Bijdragen van auteurs

Bedacht en ontwierp de experimenten: JWG RW JB JK KD EG. Voer de experimenten uit: RW JB JK KD EG. Analyse van de gegevens: JWG. Bijgedragen reagentia / materialen / analyse-instrumenten: JWG. Schreef het blad: JWG RW JB JK KD EG.

Referenties

  1. De Alba I, Samet JH, Saitz R (2004) Last van medische ziekte bij drugs- en alcoholafhankelijke personen zonder eerstelijnszorg. Am J Addict 13: 33-45. doi: 10.1080/10550490490265307. Vind dit artikel online
  2. Rehm J, Taylor B, Room R (2006) Wereldwijde ziektelast van alcohol, illegale drugs en tabak. Drug Alcohol Rev 25: 503-513. doi: 10.1080/09595230600944453. Vind dit artikel online
  3. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Curtin LR (2010) Prevalentie en trends in obesitas onder Amerikaanse volwassenen, 1999-2008. JAMA 303: 235-241. doi: 10.1001 / jama.2009.2014. Vind dit artikel online
  4. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2004) Overeenkomst tussen obesitas en drugsverslaving zoals vastgesteld door neurofunctionele beeldvorming: een conceptreview. J Addict Dis 23: 39-53. doi: 10.1300/J069v23n03_04. Vind dit artikel online
  5. Volkow ND, Wise RA (2005) Hoe kan drugsverslaving ons obesitas helpen verklaren? Nat Neurosci 8: 555-560. doi: 10.1038 / nn1452. Vind dit artikel online
  6. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y (2009) De neurofarmacologie van terugval naar het zoeken naar voedsel: methodologie, belangrijkste bevindingen en vergelijking met terugval tot het zoeken naar medicijnen. Prog Neurobiol 89: 18-45. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2009.05.003. Vind dit artikel online
  7. Grimm JW (2012) Incubatie van Sucrose Craving in diermodellen. In: Brownell KD, Gold MS, editors. Voedsel en verslaving. New York: Oxford University Press. 214-219.
  8. Grimm JW, Barnes J, North K, Collins S, Weber R (2011) Een algemene methode voor het evalueren van de incubatie van sucrose-verlangen bij ratten. J Vis Exp: e3335.
  9. Harkness JH, Webb S, Grimm JW (2009) Abstinentie-afhankelijke overdracht van door lithiumchloride geïnduceerde sucrose-aversie tegen een sucrose-gepaarde cue bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 208: 521-530. doi: 10.1007/s00213-009-1755-5. Vind dit artikel online
  10. Grimm JW, Osincup D, Wells B, Manaois M, Fyall A, et al. (2008) Verrijking van de omgeving verzwakt cue-geïnduceerde herstel van het zoeken naar sucrose bij ratten. Gedrag Pharmacol 19: 777-785. doi: 10.1097/FBP.0b013e32831c3b18. Vind dit artikel online
  11. Chauvet C, Lardeux V, Goldberg SR, Jaber M, Solinas M (2009) Milieuverrijking vermindert het zoeken naar en herstellen van cocaïne veroorzaakt door aanwijzingen en stress maar niet door cocaïne. Neuropsychopharmacology 34: 2767-2778. doi: 10.1038 / npp.2009.127. Vind dit artikel online
  12. Thiel KJ, Sanabria F, Pentkowski NS, Neisewander JL (2009) Anti-hunkeringseffecten van omgevingsverrijking. Int J Neuropsychopharmacol 12: 1151-1156. doi: 10.1017 / S1461145709990472. Vind dit artikel online
  13. Thiel KJ, Painter MR, Pentkowski NS, Mitroi D, Crawford CA, et al. (2011) Verrijking van de omgeving compenseert cocaïne-onthouding-geïnduceerde stress en hersenreactiviteit voor cocaïnewenken, maar slaagt er niet in het incubatie-effect te voorkomen. Addict Biol 17: 365-377. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00358.x. Vind dit artikel online
  14. Puhl MD, Blum JS, Acosta-Torres S, Grigson PS (2011) Milieuverrijking beschermt tegen de verwerving van cocaïne zelftoediening bij volwassen mannetjesratten, maar elimineert niet het vermijden van een met drugs geassocieerd saccharine signaal. Gedrag Pharmacol 23: 43-53. doi: 10.1097/FBP.0b013e32834eb060. Vind dit artikel online
  15. Cain ME, Green TA, Bardo MT (2006) Verrijking van de omgeving vermindert het aantal reacties op visuele nieuwigheid. Gedragsprocessen 73: 360-366. doi: 10.1016 / j.beproc.2006.08.007. Vind dit artikel online
  16. Reynolds GS (1961) Contrast, generalisatie en het proces van discriminatie. J Exp Anal Behav 4: 289-294. Vind dit artikel online
  17. Zlebnik NE, Anker JJ, Gliddon LA, Carroll ME (2010) Reductie van uitsterving en herstel van het zoeken naar cocaïne door wielrennen bij vrouwelijke ratten. Psychopharmacology (Berl) 209: 113-125. doi: 10.1007/s00213-010-1776-0. Vind dit artikel online
  18. Shahan TA, Sweeney MM (2011) Een model van heropleving op basis van gedragsmomentumtheorie. J Exp Anal Behav 95: 91-108. doi: 10.1901 / jeab.2011.95-91. Vind dit artikel online
  19. Solinas M, Thiriet N, Chauvet C, Jaber M (2010) Preventie en behandeling van drugsverslaving door omgevingsverrijking. Prog Neurobiol 92: 572-592. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2010.08.002. Vind dit artikel online
  20. Thiel KJ, Painter MR, Pentkowski NS, Mitroi D, Crawford CA, et al. (2011) Verrijking van de omgeving compenseert cocaïne-onthouding-geïnduceerde stress en hersenreactiviteit voor cocaïnewenken, maar slaagt er niet in het incubatie-effect te voorkomen. Addict Biol 17: 365-377. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00358.x. Vind dit artikel online
  21. Konkle AT, Kentner AC, Baker SL, Stewart A, Bielajew C (2010) Milieuverrijkingsgerelateerde variaties in gedrags-, biochemische en fysiologische reacties van Sprague-Dawley en Long Evans-ratten. J Am Assoc Labo Anim Sci 49: 427-436. Vind dit artikel online
  22. Deehan GA, Palmatier MI, Cain ME, Kiefer SW (2011) Differische kweekomstandigheden en alcohol-prefererende ratten: consumptie van en operant die reageren op ethanol. Gedrag Neurosci 125: 184-193. doi: 10.1037 / a0022627. Vind dit artikel online
  23. Gipson-CD, Beckmann JS, El-Maraghi S, Marusich JA, Bardo MT (2010) Effect van omgevingsverrijking op escalatie van cocaïne zelf-toediening bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 214: 557-566. doi: 10.1007 / s00213-010-2060-z. Vind dit artikel online
  24. Smith MA, Iordanou JC, Cohen MB, Cole KT, Gergans SR, et al. (2009) Effecten van omgevingsverrijking op de gevoeligheid voor cocaïne bij vrouwelijke ratten: belang van controle over gedrag. Gedrag Pharmacol 20: 312-321. doi: 10.1097/FBP.0b013e32832ec568. Vind dit artikel online
  25. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C (2001) Verrijking van de omgeving verlaagt de intraveneuze zelftoediening van amfetamine bij vrouwelijke en mannelijke ratten. Psychopharmacology (Berl) 155: 278-284. Vind dit artikel online
  26. Brenes JC, Fornaguera J (2008) Effecten van milieuverrijking en sociale isolatie op de consumptie en voorkeur van sucrose: associaties met depressief gedrag en ventraal striatum dopamine. Neurosci Lett 436: 278-282. doi: 10.1016 / j.neulet.2008.03.045. Vind dit artikel online
  27. Thiel KJ, Pentkowski NS, Peartree NA, Painter MR, Neisewander JL (2010) Ecologische leefomstandigheden geïntroduceerd tijdens gedwongen onthouding veranderen het cocaïne-zoekgedrag en de Fos-eiwitexpressie. Neuroscience 171: 1187-1196. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2010.10.001. Vind dit artikel online
  28. Gill MJ, Cain ME (2010) Gevolgen van verzadiging bij operant die reageren bij ratten die zijn verrijkt met verrijking. Gedrag Pharmacol 22: 40-48. doi: 10.1097/FBP.0b013e3283425a86. Vind dit artikel online
  29. Trezza V, Damsteegt R, Achterberg EJ, Vanderschuren LJ (2011) Nucleus accumbens mu-opioïde receptoren bemiddelen sociale beloning. J Neurosci 31: 6362-6370. Vind dit artikel online
  30. Klebaur JE, Phillips SB, Kelly TH, Bardo MT (2001) Blootstelling aan nieuwe omgevingsstimuli vermindert de zelftoediening door amfetamine bij ratten. Exp Clin Psychopharmacol 9: 372-379. Vind dit artikel online
  31. Burke KA, Franz TM, Miller DN, Schoenbaum G (2008) De rol van de orbitofrontale cortex bij het nastreven van geluk en meer specifieke beloningen. Natuur 454: 340-344. doi: 10.1038 / nature06993. Vind dit artikel online
  32. Wood DA, Rebec GV (2009) Verrijking van de omgeving verandert de neuronale verwerking in de nucleus accumbens kern tijdens de appetitieve conditionering. Brain Res 1259: 59-67. doi: 10.1016 / j.brainres.2008.12.038. Vind dit artikel online
  33. Hout DA, Siegel AK, Rebec GV (2006) Verrijking van de omgeving verlaagt de impulsiviteit tijdens een goede conditionering. Physiol Behav 88: 132-137. doi: 10.1016 / j.physbeh.2006.03.024. Vind dit artikel online
  34. Mar AC, Walker AL, Theobald DE, Eagle DM, Robbins TW (2011) Dissocieerbare effecten van laesies op de subgebieden van de orbitofrontale cortex op de impulsieve keuze bij de rat. J Neurosci 31: 6398-6404. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6620-10.2011. Vind dit artikel online
  35. Murphy ER, Fernando AB, Urcelay GP, Robinson ES, Mar AC, et al. (2011) Impulsief gedrag geïnduceerd door zowel NMDA-receptorantagonisme als GABAA-receptoractivatie in ratten-ventromediale prefrontale cortex. Psychopharmacology (Berl) 219: 401-410. doi: 10.1007/s00213-011-2572-1. Vind dit artikel online
  36. Thiel KJ, Engelhardt B, Hood LE, Peartree NA, Neisewander JL (2010) De interactieve effecten van omgevingsverrijking en extinctie-interventies bij het verzwakken van cue-opgewekte cocaïne-zoekgedrag bij ratten. Pharmacol Biochem Behav 97: 595-602. doi: 10.1016 / j.pbb.2010.09.014. Vind dit artikel online
  37. Chauvet C, Goldberg SR, Jaber M, Solinas M (2012) Effecten van omgevingsverrijking op de incubatie van cocaïnecraving. Neurofarmacologie 63: 635-641. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2012.05.014. Vind dit artikel online
  38. Pickens CL, Airavaara M, Theberge F, Fanous S, Hope BT, et al. (2011) Neurobiologie van de incubatie van het hunkeren naar drugs. Trends Neurosci 34: 411-420. doi: 10.1016 / j.tins.2011.06.001. Vind dit artikel online