Gemeenschappelijke cellulaire en moleculaire mechanismen bij obesitas en drugsverslaving (2011)

Nature Reviews Neuroscience 12, 638-651 (November 2011) | twee: 10.1038 / nrn3105

Paul J. Kenny1  Over de auteur

De hedonistische eigenschappen van voedsel kunnen het voedingsgedrag stimuleren, zelfs als aan de energie-eisen is voldaan, wat bijdraagt ​​aan gewichtstoename en obesitas. Evenzo kunnen de hedonistische effecten van drugsmisbruik hun excessieve inname motiveren, uitmondend in verslaving. Gemeenschappelijke hersensubstraten reguleren de hedonistische eigenschappen van smakelijke voeding en verslavende medicijnen, en recente rapporten suggereren dat overmatige consumptie van voedsel of drugs van misbruik vergelijkbare neuroadaptieve reacties in brain reward-circuits teweegbrengt. Hier bespreken we bewijs dat suggereert dat obesitas en drugsverslaving gemeenschappelijke moleculaire, cellulaire en systeem-niveau mechanismen kunnen delen.

Een van de primaire functies van de hersenen tijdens periodes van negatieve energiebalans is het opnieuw rangordiseren van gedragsoutput om voedsel te verkrijgen en te consumeren, waardoor energievoorraden worden aangevuld die worden uitgeput door calorische uitgaven. Er is veel bekend over de circuits van hypothalamica en achterbraken die de energiehomeostase en de hormonale regulatoren van honger en verzadiging regelen, zoals leptine, ghrelin (ook bekend als het regulerend hormoon voor eetlust) en insuline, op deze circuits (Fig 1). Naast deze homeostatische energiesystemen spelen beloningssystemen ook een belangrijke rol bij het reguleren van het voedingsgedrag. In het bijzonder, controleren hersenbeloningssystemen het leren over de hedonistische eigenschappen van voedsel, verschuift de aandacht en inspanning om voedselbeloningen te ontvangen en de stimulerende waarde van voedsel- of omgevingsstimuli te regelen die de beschikbaarheid van voedselbeloningen voorspellen. Hormonale regulatoren van energiehomeostase kunnen ook werken op hers rewardcircuits, met name op het mesoaccumbens-dopaminesysteem1, om de stimulerende waarde van voedsel te verhogen of te verlagen, afhankelijk van de energiebehoefte. Elektrische of chemische stimulatie van hersengebieden die voedselbeloning regelen, kan echter leiden tot binge-achtige te veel eten, zelfs bij recent gevoede dieren waarbij homeostatische verzadigingssignalen zijn gebruikt2, 3. Dit suggereert dat het verkrijgen van de aangename effecten van voedsel een krachtige motiverende kracht is die de homeostatische verzadigingssignalen kan overschrijven, en in overeenstemming daarmee worden maaltijden die bestaan ​​uit smakelijke voeding over het algemeen met grotere frequentie en in grotere portiegrootte geconsumeerd dan die maaltijden die bestaan ​​uit minder smakelijk voedsel. voedsel4. Als een enkele maaltijd met een grotere portiegrootte kan leiden tot verhoogde voedselinname gedurende meerdere dagen5een dergelijke overconsumptie veroorzaakt waarschijnlijk een belangrijke bijdrage aan de gewichtstoename en de ontwikkeling van obesitas.

Figuur 1 | Overzicht van homeostatische voedingscircuits.

Figuur 1: overzicht van homeostatische voedingscircuits. Helaas kunnen we hiervoor geen alternatieve alternatieve tekst aanbieden. Als u hulp nodig hebt om toegang te krijgen tot deze afbeelding of om een ​​tekstbeschrijving te verkrijgen, neem dan contact op met npg@nature.coma | Hormonale regulatoren van honger, verzadiging en adipositas worden vrijgelaten uit de periferie. Deze omvatten leptine en andere adipokinen, en ook ontstekingscytokinen, uit vetweefsel. Insuline en pancreas-polypeptide (PP) worden uitgescheiden door de pancreas. Verder is ghreline (ook bekend als eetlustregulerend hormoon), pancreaspeptide YY3-36 (PYY3-36), glucagon-achtig peptide 1 (GLP1, een splitsingsproduct van glucagon) en cholecystokinine (CCK) worden uit het maagdarmkanaal vrijgemaakt. Deze hormonale regulatoren van energiebalans werken op achtergebleven en hypothalamische hersenplaatsen om honger en verzadiging te beïnvloeden. b | Hormonale signalen van de viscera die de energiebalans reguleren, en de vagale zenuwinvoer die gerelateerd is aan de uitzetting van de maag na de maaltijdinname, veranderen de neuronale activiteit in de nucleus tractus solitarius (NTS). De NTS relais informatie gerelateerd aan energiebalans aan homeostatische voedingscircuits in de hypothalamus. c| In de boogvormige nucleus in de mediobasale hypothalamus worden zogenaamde first-order neuronen die agouti-gerelateerd peptide (AgRP) en neuropeptide Y (NPY) bevatten, geactiveerd door orexigenic signalen en remmen ze de zogenaamde second-order neuronen die melanocortine 4 tot expressie brengen receptor (MC4R), en dit remt tonisch het voedingsgedrag. Omgekeerd activeren anorexigene signalen eerste orde neuronen die cocaïne- en amfetamine-gereguleerd transcript (CART) en proopiomelanocortine (POMC) bevatten, dat de afgifte van a-melanocyt-stimulerend hormoon (aMSH), een splitsingsproduct van POMC, stimuleert. Dit resulteert in de activatie MC4R neuronen en remming van het voedingsgedrag.


Aangezien gewone hersencircuits de hedonistische eigenschappen van eetbaar voedsel en drugs van misbruik regelen, en omdat er opmerkelijke fenomenologische overeenkomsten zijn tussen overmatig eten bij overgewicht en overmatig drugsgebruik bij verslaving, is het misschien niet verrassend dat deze aandoeningen zijn voorgesteld om gemeenschappelijke onderliggende waarden te delen neurobiologische mechanismen1. Desalniettemin is het belangrijk erop te wijzen dat er veel discussie gaande is over het idee dat voedsel 'verslavend' kan zijn in dezelfde zin als drugsmisbruik.6, 7. Hier geven we een overzicht van de hersensystemen die informatie verwerken die verband houdt met de hedonische eigenschappen en stimuleringswaarde van smakelijk voedsel, en bespreken we hoe verslavende medicijnen deze systemen kunnen 'kapen'. Bovendien belichten we gemeenschappelijke cellulaire en moleculaire mechanismen in deze circuits die kunnen bijdragen aan zowel obesitas als drugsverslaving.

Hersenen systemen die de eetbaarheid van voedingsmiddelen coderen

Genetische factoren spelen een belangrijke rol bij het reguleren van de kwetsbaarheid voor obesitas, en niveaus van adipositas blijken een zeer erfelijke eigenschap te zijn (Box 1). In veel gevallen dragen genen die geassocieerd zijn met overmatig lichaamsgewicht, bij tot obesitas door de voorkeur voor smakelijk voedsel te vergroten. Het is algemeen bekend dat smakelijk voedsel dat rijk is aan vet en geraffineerde suikers, kan provoceren hyperfagie. Smakelijk vetrijk voedsel bevordert grotere maaltijdgroottes, minder verzadiging na de maaltijd en een hogere calorische inname dan diëten met veel koolhydraten maar weinig vet8. Vandaar dat de waargenomen smakelijkheid van voedsel belangrijk bijdraagt ​​aan overconsumptie en gewichtstoename. De sensorische eigenschappen van voedsel, met name de smaak, geur, textuur en uiterlijk ervan, spelen een belangrijke rol bij het bepalen van de smakelijkheid. De sensorische informatie die is afgeleid van de inname van smakelijk voedsel is geïntegreerd in de primaire en secundaire smaakstof cortices (Fig 2). Chemosensorische neuronen in de mondholte die betrokken zijn bij de detectie van smaakstof voor de nucleus tractus solitarius (NTS) in de hersenstam9. De NTS projecteert op zijn beurt naar de thalamus salustamper (ventromedodermediale (VPM) thalamische nucleus)10, die de primaire smaakcortex (PGC) in de insula en het operculum innerveert10. Zoals de naam al aangeeft, is de PGC kritisch betrokken bij de verwerking van informatie met betrekking tot de smaak van voedsel en de hedonische waardering ervan11. Afferenten van het PGC-project naar een regio van de caudolaterale orbitofrontale cortex (OFC), de secundaire gustatory cortex (SGC) genoemd. Naast smaak komen ook andere modaliteiten van sensorische input met betrekking tot de eetbaarheid van voedingsmiddelen (bijvoorbeeld geur, zicht en textuur) samen in de PGC en SGC10. Het PGC- en SGC-project naar het striatum, in het bijzonder de nucleus accumbens (NAc), waardoor de neuronale activiteit in voedingsgerelateerde striatohypothalamic en striatopallidal circuits wordt gewijzigd1. Deze striatale voedingscircuits worden op hun beurt beïnvloed door mesolimbische en nigrostriatale dopaminerge inputs1. Het staat vast dat het striatum de consumptie van zowel smakelijk voedsel als drugs van misbruik reguleert1, 12. Zoals hieronder in detail wordt beschreven, suggereert recent bewijs dat andere componenten van de hersencircuits die betrokken zijn bij het verwerken van smakelijkheid van voedsel - in het bijzonder de NTS, insula en OFC - ook de consumptie van verslavende geneesmiddelen reguleren.

Figuur 2 | Het neurocircuit regelt het smakelijke voedsel- en drugsgebruik.

Figuur 2: Het neurocircuit regelt het smakelijke voedsel- en drugsgebruik. Helaas kunnen we hiervoor geen alternatieve alternatieve tekst aanbieden. Als u hulp nodig hebt om toegang te krijgen tot deze afbeelding of om een ​​tekstbeschrijving te verkrijgen, neem dan contact op met npg@nature.comDe smakelijkheid van voedsel is gerelateerd aan de aanraking en temperatuur en wordt hoofdzakelijk verwerkt door mechanoreceptoren in de mondholte die naar de smaakthalamus projecteren. Textuur draagt ​​ook bij aan de smakelijkheid en kan een belangrijke rol spelen bij het detecteren van het vetgehalte in voedsel. Smaak speelt een sleutelrol bij de eetbaarheid van voedingsmiddelen, met chemoreceptoren die smaakstoffen op de tong detecteren die naar de nucleus tractus solitarius (NTS) projecteren. De geur van voedsel wordt verwerkt door de bulbus olfactorius (OB) en de pyriforme cortex. Het uiterlijk van smakelijk voedsel wordt verwerkt via de visuele cortices (V1, V2 en V4) en vervolgens via de tijdelijke visuele cortex (ITVc) in het interieur. Informatie met betrekking tot de eetbaarheid van voedsel uit deze verschillende modaliteiten van sensorische input komen samen op de amygdala, insulaire cortex en orbitofrontale cortex (OFC) en vandaar in voedingscircuits in het striatum en de laterale hypothalamus (LH). De sensorische eigenschappen van misbruikmisbruik kunnen dezelfde hersensystemen als smakelijk voedsel activeren. Bovendien dringen drugs van misbruik door in het CZS en werken direct in deze hersensystemen. De actielocaties van de meeste hoofdklassen van verslavende geneesmiddelen op de neurocircuit die de eetbaarheid van voedingsmiddelen regelen, worden aangegeven (weergegeven door gestippelde pijlen). Daarnaast speelt de NTS een prominente rol bij het reguleren van de beloning van opiaten en de ontwikkeling van afhankelijkheid.


Nucleus tractus solitarius in voedsel en drugsbeloning

Neuronen die catecholamine neurotransmitters produceren zijn een belangrijke klasse binnen de NTS die betrokken is bij het reguleren van het voedingsgedrag (Fig 3). De NTS ontvangt informatie van chemosensorische neuronen in de mondholte die de smaak van voedsel verwerken, en opgaande projecties geven deze informatie door aan thalamische hersenplaatsen. Bovendien worden NTS-catecholamine-neuronen geactiveerd door afferenten van het maagdarmkanaal die de opname van meel of maaguitzetting signaleren, en door verzadigingssignalen zoals cholecystokinine (CCK) te laten circuleren13. De NTS geeft deze viscerale informatie door aan homeostatische voedingscentra in de hypothalamus. Het is intrigerend dat ratten of muizen die op een vetrijk dieet worden gehouden of muizen die genetisch vatbaar zijn voor het ontwikkelen van obesitas, een verminderde respons van NTS-catecholamine-neuronen op lipide-inname vertonen.14, 15. Dit suggereert dat de hyperfagie die wordt geassocieerd met de consumptie van smakelijk vetrijk voedsel kan worden gerelateerd aan adaptieve responsen in de NTS, resulterend in een verminderde gevoeligheid voor darmhormonen die verzadiging signaleren.

Figuur 3 | De nucleus tractus solitarius in voedsel en drugsgebruik.

Figuur 3: De nucleus tractus solitarius in voedsel en drugsgebruik. Helaas kunnen we hiervoor geen alternatieve alternatieve tekst aanbieden. Als u hulp nodig hebt om toegang te krijgen tot deze afbeelding of om een ​​tekstbeschrijving te verkrijgen, neem dan contact op met npg@nature.comDe nucleus tractus solitarius (NTS) krijgt input van het maagdarmkanaal van de nervus vagus en projecteert op zijn beurt naar de hersenen, thalamische, hypothalamische, limbische en corticale hersengebieden die betrokken zijn bij de verwerking van smakelijkheid van voedsel, hedonistische aspecten van voedsel en drugsmisbruik en de effecten van stress op voedsel en drugsgebruik. De NTS brengt verschillende populaties van neuronen tot expressie die betrokken zijn bij het reguleren van voedsel en geneesmiddeleninname, waaronder catecholaminergische neuronen die het enzym tyrosine hydroxylase tot expressie brengen (TH+), die welke proopiomelanocortine (POMC) tot expressie brengen en die welke op glucagon gelijkend peptide 1 tot expressie brengen (GLP1, een splitsingsproduct van glucagon). BNST, bedkern van de stria-terminal.


Naast thalamic en hypothalamische voedingscentra, projecteren NTS catecholaminergische neuronen - specifiek die in het A2-gebied van de NTS die noradrenaline produceren - ook dicht bij limbische hersengebieden die betrokken zijn bij stress- en beloningsverwerking, inclusief de shell-regio NAc, de centrale kern van de amygdala (CeA) en de bedkern van de stria terminalis (BNST)16 (Fig 3). Deze zelfde hersenregio's, die gezamenlijk deel uitmaken van een groter aaneengesloten cluster van functioneel, structureel en chemisch gerelateerde hersenstructuren die de verlengde amygdala worden genoemd, spelen een sleutelrol bij het reguleren van de acute versterkende eigenschappen van drugsmisbruik en de ontwikkeling van drugsverslaving tijdens chronische blootstelling aan drugs17 (Zie Box 2 voor een bespreking van de rol van stress bij obesitas en verslaving). Intrigerend is dat nicotine die op de tong van ratten wordt toegepast, gusterende neuronen in de NTS opwekt en tegelijkertijd hun gevoeligheid voor een breed scala aan smaakstoffen vermindert18. Dit suggereert dat de acties van nicotine en andere drugs van misbruik op perifere sensorische systemen samenkomen op NTS-neuronen19, 20, of de directe acties van deze drugs binnen de NTS, zouden kunnen bijdragen aan hun potentieel voor misbruik. Consistent met deze mogelijkheid, zijn de belonende eigenschappen van morfine volledig weggenomen in dopamine β-hydroxylase (DBH) knock-out muizen, die noradrenaline niet kunnen synthetiseren21. Door virus gemedieerde herexpressie van DBH in de NTS van de knock-outmuizen herstelde echter hun gevoeligheid voor morfine-beloning21. Naast de drugsprijs speelt de NTS ook een belangrijke rol bij de ontwikkeling van drugsverslaving en de aversieve gevolgen van het stoppen van drugsverslaving. NTS-activiteit is verhoogd bij ratten die ontwenningsverschijnselen van opiaten ondergaan, resulterend in hogere niveaus van noradrenalinetransmissie in de verlengde amygdala22, wat bijdraagt ​​tot de uitdrukking van aversieve aspecten van terugtrekking22. Persistente activering van de NTS gedurende perioden van langdurige medicatie onthouding in afhankelijke ratten verhoogt ook de gevoeligheid voor de motivatie-eigenschappen van verslavende geneesmiddelen en verhoogt de kwetsbaarheid voor door stress geïnduceerde herstel van drugszoekend gedrag (dat wil zeggen, terugval)16. De verhoogde gevoeligheid voor geneesmiddelbeloning bij ratten die langdurige perioden van onthouding doormaken, is geassocieerd met een verminderde gevoeligheid voor voedselbeloning23. Als zodanig kunnen langetermijnveranderingen in de NTS-functie bijdragen aan de verbeterde motivationele eigenschappen van verslavende drugs en de verminderde waarde van voedsel en andere natuurlijke bekrachtiging die duidelijk zijn bij drugsverslaafden23.

Er ontstaan ​​inzichten in de moleculaire signaalgebeurtenissen in de NTS die bijdragen aan obesitas en drugsverslaving. De nervus vagus verzendt bijvoorbeeld informatie die gerelateerd is aan de uitzetting van de maag naar de NTS24en vagale zenuwactivering onderdrukt voedselinname bij ratten25 en mensen26. Beeldvormingsstudies met menselijk brein hebben aangetoond dat een implanteerbaar apparaat dat maagexpansie veroorzaakt als reactie op vagale zenuwstimulatie, het metabolisme in gebieden van de hersenen verhoogt die betrokken zijn bij voedselbeloning en smakelijkheid, waaronder de OFC, striatum en hippocampus27. Het is intrigerend dat bariatrische chirurgie bij mensen met overgewicht het alcoholgebruik kan verhogen28. Deze bevindingen ondersteunen het idee dat de NTS de activiteit in hersenbeloningscircuits beïnvloedt en daardoor de inname van voedsel en geneesmiddelen reguleert. Bij ratten verhoogt herhaalde vagale zenuwstimulatie de expressie van de transcriptiefactor ΔFOSB in NTS29. Evenzo is de ontwikkeling van opiaatsafhankelijkheid bij ratten ook geassocieerd met een verhoogde NTS-expressie van ΔFOSB30. ΔFOSB is een splicevariant van het FOSB-genproduct met de volledige lengte31 en het is bekend dat het zich ophoopt in het striatum en andere beloningsgerelateerde hersengebieden bij ratten en muizen tijdens chronische blootstelling aan verschillende klassen verslavende middelen, en het blijft bestaan ​​lang nadat de blootstelling aan geneesmiddelen is gestopt. Bovendien verhoogt ΔFOSB de motivationele eigenschappen van verslavende drugs, waarschijnlijk door structurele en functionele veranderingen in beloningscircuits teweeg te brengen die hun reactievermogen op geneesmiddelen en met geneesmiddelen geassocieerde stimuli verhogen32. Vandaar dat het mogelijk is dat ΔFOSB-signalering in de NTS kan bijdragen aan de ontwikkeling van obesitas. Bovendien zou ΔFOSB-accumulatie in de NTS verantwoordelijk kunnen zijn voor de gelijktijdige toename van de gevoeligheid voor geneesmiddelbeloning en verminderde gevoeligheid voor voedselbeloning, hierboven beschreven, bij dieren die langdurig onthouden van chronische blootstelling aan geneesmiddelen.

Nucleus tractus solitarius neuropeptiden in geneesmiddelbeloning. Naast catecholaminergische neuronen in de NTS produceren afzonderlijke neuronale populaties neuropeptiden zoals proopiomelanocortine (POMC) of glucagon-achtig peptide 1 (GLP1, een splitsingsproduct van glucagon). Op een vergelijkbare manier als noradrenaline-bevattende neuronen, worden NTS POMC-neuronen geactiveerd door vagale afferenten van het maag-darmkanaal en circulerende verzadigingssignalen, en ze dragen bij aan het beperken van de voedselinname33. Verbetering van POMC-overdracht in de NTS kan gewichtsverlies induceren en beschermen tegen door voeding geïnduceerde obesitas34. Intrigerend is dat NTS-infusie van opiaten, waarvan bekend is dat het de voedselopname verhoogt, POMC-neuronen remt33, wat suggereert dat deze cellen een rol kunnen spelen bij beloning en afhankelijkheid van opiaten. GLP1 wordt voornamelijk gesynthetiseerd door L-cellen in de ingewanden en het dient om de bloedglucosespiegels te verlagen en de insulinesecretie te stimuleren35. GLP1 wordt ook geproduceerd door een klein aantal neuronen in de NTS die de voedselinname remmen36, in het bijzonder in reactie op maaguitzetting37, stress en ziekte38. Verstoring van de GLP1-productie in de NTS- of GLP1-receptorsignalering in de hersenen resulteert in hyperfagie bij ratten38, wat suggereert dat overeten kan leiden tot tekorten in centrale GLP1-receptorsignalering die bijdragen aan obesitas. Activatie van GLP1-receptoren in de NTS verlaagt waarschijnlijk de voedselinname door een mechanisme waarbij door proteïnekinase C (PKC) gemedieerde gelijktijdige remming van AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) en stimulering van door mitogeen geactiveerde proteïnekinase (MAPK) cascades plaatsvindt39. Tot nu toe zijn de rollen van GLP1-receptoren in de hersenen en AMPK en MAPK in de NTS bij het reguleren van de beloning en afhankelijkheid van geneesmiddelen niet onderzocht.

Insulaire cortex bij obesitas en drugsverslaving

De insula en het operculum coderen en bewaren voornamelijk informatie met betrekking tot de valentie (appetitief of schadelijk) en de grootte van de hedonistische eigenschappen van smakelijk voedsel1, 10 (Fig 2). Naast zijn rol in het smaakgeheugen, kan de insula ook de ervaring van bewuste driften en verlangens reguleren40. Mensen of knaagdieren met toegang tot smakelijke voeding vertonen een duidelijke daling in het verbruik wanneer minder smakelijk voedsel dan verwacht beschikbaar wordt gemaakt, een fenomeen dat negatief contrast wordt genoemd41, 42. Deze verschuiving in voorkeur naar het meest hedonische voedsel dat beschikbaar is, en de afwijzing van minder smakelijke opties, kunnen een sleutelrol spelen in de ontwikkeling van obesitas door bij te dragen aan aanhoudende overconsumptie van eetbare energierijke voedingsmiddelen41, 42. Belangrijk is dat laesies aan de insula dieetgerelateerde negatieve contrasteffecten afschaffen43. Evenzo, een laesie aan de smaakthalamus, die wordt geïnnerveerd door de NTS en op zijn beurt naar de insula projecteert, schaft ook dieet-geassocieerd negatief contrast af44. Obese menselijke proefpersonen vertonen verminderde functionele connectiviteitssterkte in de insulaire cortex onder rustomstandigheden45, misschien als gevolg van verminderde controle over insulaire activatie. Consistent met deze interpretatie, vertonen obese personen verhoogde insulaire activatie in reactie op smakelijke voeding46. Bovendien vertoonden jonge volwassenen die het risico lopen zwaarlijvigheid te ontwikkelen (beide ouders een body mass index (BMI) -score van ≥27), verbeterde insula- en operculum-activering als reactie op geldelijke of voedselbeloningen in vergelijking met adolescenten met een laag risico op ontwikkeling. obesitas (beide ouders met een body mass index-score van <25)47. Dit suggereert dat de aangeboren verbeterde responsiviteit van de insula, die kan bijdragen aan een verhoogde gevoeligheid voor de smaak van smakelijk voedsel en een verschuiving in de voedingsvoorkeur naar dergelijk voedsel, de kwetsbaarheid voor obesitas verhoogt.1.

Naast zijn rol in smaakherinnering en voedselvoorkeur speelt de insula ook een belangrijke rol bij drugsverslaving. Door onthouding geïnduceerde sigaret-hunkering bij rokers is sterk gecorreleerd met activering van de insulaire cortex48. Meer in het bijzonder kan beroerte-gerelateerde schade aan de insula bij menselijke rokers leiden tot een verstoring van tabaksverslaving, gekenmerkt door spontane stopzetting van de rookgewoonte en een lage drang om daarna te roken49. Bij ratten, chemische inactivatie van de insula of verstoring van het type 1 van hypocretinereceptor (ook bekend als ornex-receptortype 1) in deze structuur, vermindert het zelftoedieningsgedrag van nicotine via intraveneuze weg50 en amfetamine-zoekgedrag51. Binnen insulaire neuronen, cocaïnebehandeling52 of blootstelling aan omgevingsfragmenten die de beschikbaarheid van smakelijk voedsel voorspellen53 verhoging van de expressie van het vroege vroege gen en transcriptieregulator vroege groeiresponseiwit 1 (ook bekend als transcriptiefactor ZIF268), dat een sleutelrol speelt in neuronale plasticiteit en lange-termijn geheugenvorming. Dit suggereert dat smakelijk voedsel en drugs van misbruik vergelijkbare adaptieve responsen kunnen opwekken in de insulaire cortex. Muizen die zeer smakelijk voedsel mogen consumeren, vertonen een duidelijke toename in MAPK-signalering in de insulaire cortex54. Bovendien is deze toename in insulaire MAPK-signalering mogelijk als een gevolg van NMDA en metabotropische glutamaat 5-receptoractivering55, regelt de inductie van een langdurig smaakgeheugen56. Er is weinig bekend over de effecten van drugsmisbruik op MAPK-signalering in de insula en de betrokkenheid bij drugszoekgedrag.

Orbitofrontale cortex bij obesitas en verslaving

In tegenstelling tot de insula, die codeert voor informatie met betrekking tot de valentie en de grootte van de hedonistische eigenschappen van voedsel, lijkt de OFC voortdurend informatie bij te werken met betrekking tot de relatieve motivationele waarde van smakelijk voedsel, gebaseerd op informatie uit metabole of hedonische circuits in de hersenen.57. Als zodanig speelt de OFC waarschijnlijk een sleutelrol in de ontwikkeling van sensorisch specifieke verzadiging tijdens maaltijden op basis van de verminderde stimuleringswaarde van een bepaald voedingsproduct, onafhankelijk van veranderingen in de perceptie van de eetbaarheid57. In een recente studie consumeerden vrijwilligers die zich herhaaldelijk hadden moeten voorstellen dat ze een bepaald type gewenst voedsel (chocolade of kaas) eten, veel minder van dat voedsel wanneer het daadwerkelijk beschikbaar was, vergeleken met de hoeveelheden die werden gegeten door personen die zich minder voedsel aten , degenen die voor ogen hadden dat ze een ander soort smakelijk voedsel aten of degenen die het eten helemaal niet beschouwden58. De verminderde voedselconsumptie was niet gerelateerd aan veranderingen in de subjectieve hedonische waarde, de deelnemers wilden het eenvoudigweg minder (dat wil zeggen, ze ervoeren een sensorische specifieke verzadiging na een ingebeelde consumptie)58. Deze bevindingen laten zien hoe gemakkelijk de stimulerende waarde van voedsel kan worden losgemaakt van zijn absolute hedonistische eigenschappen58en ze tonen het belang van hogere orde corticale hersencentra die betrokken zijn bij mentale representaties bij het toekennen van de relatieve motivationele waarde van een gegeven voedselproduct. Gezien de sleutelrol van de OFC bij het toekennen van waarde aan voedsel59, deze en gerelateerde bevindingen suggereren dat verstoring van de OFC-functie kan resulteren in ongepaste attributie van stimulerende waarde voor voedsel, resulterend in gewichtstoename60. Consistent met deze mogelijkheid, is obesitas bij mensen geassocieerd met duidelijke tekorten in het OFC-metabolisme60. Bovendien veroorzaakt frontotemporale dementie, resulterend in atrofie van de OFC en insula, de opkomst van binge-achtige overeten van smakelijk voedsel bij mensen61. Onlangs werd aangetoond dat activering van mu-opioïde-receptoren in de OFC hyperfagie bij ratten induceert62. Dit suggereert dat lokale transmissie van opioïdenreceptoren in de OFC62, die de activiteit van stroomafwaartse voedingscircuits in het striatum (zie hieronder) zou kunnen beïnvloeden, regelt het voedingsgedrag.

De OFC kan ook een sleutelrol spelen bij het toekennen van motivatiewaarde aan cocaïne en andere drugs van misbruik. Chemische inactivatie van de OFC maakte ratten ongevoelig voor veranderingen in de relatieve versterkende waarde van verschillende eenheidsdoses cocaïne die beschikbaar waren voor intraveneuze zelftoediening63. Laesies van de OFC blokkeren ook het vermogen van gecorreleerde milieugegevens die smakelijke voedsel- of medicijnbeschikbaarheid voorspellen om zoekgedrag te stimuleren64, 65, misschien door de toewijzing van saillantie aan de voedsel- of drug-gepaarde aanwijzingen te verstoren66. Een voorgeschiedenis van intraveneus cocaïne zelftoedieningsgedrag bij ratten, of herhaalde blootstelling aan amfetamine, induceert structurele en functionele veranderingen in de OFC van ratten die correleerden met tekorten in OFC-afhankelijke cognitieve prestaties67, 68. Op basis van deze en soortgelijke bevindingen is voorgesteld dat door geneesmiddelen geïnduceerde remodellering van de OFC kan bijdragen aan de overgang van gecontroleerd naar ongecontroleerd drugsgebruik bij verslaving67, 69. De onderliggende moleculaire mechanismen die bijdragen aan OFC-disfunctie beginnen zich te manifesteren. Bij ratten verhoogt de consumptie van cocaïne of alcohol de expressie van de transcriptiefactor ΔFOSB in de OFC70. Deze toename van ΔFOSB-expressie in OFC verergert de toename in impulsief gedrag dat wordt waargenomen tijdens terugtrekking uit chronische cocaïne zelftoediening71. Omdat wordt aangenomen dat toename van impulsieve keuze de kwetsbaarheid voor verslaving vergroot, kan door geneesmiddelen veroorzaakte toename van ΔFOSB in de OFC de ontwikkeling van verslaving stimuleren. Het zal daarom belangrijk zijn om te bepalen of overconsumptie van eetbare voedingsmiddelen op vergelijkbare wijze de ΔFOSB-expressie in de OFC verhoogt en of dit de kwetsbaarheid voor obesitas beïnvloedt.

Mesostriataal systeem bij obesitas en verslaving

Informatie met betrekking tot de sensorische eigenschappen van smakelijk voedsel, dat wordt verwerkt in het OFC en andere corticale structuren, wordt verzonden naar voedingsgerelateerde circuits in het striatum, met name naar zogenaamde 'hedonische hotspots' in het schaalgebied van het NAc. Hedonische hotspots in accumbens projecteren en regelen de activiteit van laterale hypothalamische en pallidale hersenplaatsen. Deze striatohypothalamische en striatopallidale systemen, die lokaal worden gereguleerd door opioïde en endocannabinoïde signalering en ook door dopamine-overdracht als gevolg van mesoaccumbens en nigrostriatale input, beheersen het reactievermogen op omgevingsstimuli die de beschikbaarheid en smakelijkheid van voedsel voorspellen, benaderingsgedrag en toekenning van stimulerende waarde aan smakelijk voedsel1.

Naast de sensorische eigenschappen van smakelijk voedsel, speelt het striatum ook een belangrijke rol bij het reageren op de post-ingestie effecten van voedselmetabolisme72. Specifiek kan de afgifte van macronutriënten uit energierijk voedsel metabole signaalroutes in de ingewanden activeren en daardoor dopamine-invoeren op voedingscircuits in het striatum stimuleren, onafhankelijk van de sensorische eigenschappen van het voedsel73, 74. De functionele transiënte receptor-potentiaalkanaalsubfamilie M-lid 5 (TRPM5) is noodzakelijk voor het detecteren van zoet, bitter en aminozuur (umami) -smaakstoffen75. Taste-blind Trpm5 knockout-muizen vertonen geen voorkeur voor sucrose boven water wanneer ze kort worden gepresenteerd met een keuze tussen beide oplossingen73, 74, wat bevestigt dat ze niet in staat zijn zoet smakende oplossingen te detecteren. Echter, wanneer het Trpm5 knock-outmuizen kregen herhaaldelijk een langere toegang tot water- of sucroseverdunningen op afzonderlijke locaties in de testomgeving en konden daarom na inname van effecten van water of sucrose associëren met hun consumerend gedrag, ze toonden een duidelijke voorkeur voor de sucroseoplossingen. Belangrijk is dat de Trpm5 knock-out muizen ontwikkelden geen voorkeur voor de niet-calorische zoetstof sucralose onder dezelfde testomstandigheden, hetgeen aantoont dat de post-ingestie calorische effecten van sucrose verantwoordelijk waren voor de toegenomen voorkeur voor sucrose in de knock-out muizen73, 74. Sucrose verhoogde dopamine niveaus in de NAc en dorsale striatum van de Trpm5 muizen73, 74, wat suggereert dat non-gustatory metabole signalen in de knockout-muizen voldoende waren om de dopamineneuronen van de middenhersenen te stimuleren die de voorkeur geven aan calorisch dichte oplossingen. Intrigerend, Trpm5 kanalen op de tong reguleren ook de smaakreacties op nicotine en alcohol en dragen bij aan hun volwaardige consumptie76, 77. Dit suggereert dat, naast hun directe acties in de hersenen, sensorische informatie die gerelateerd is aan geïnhaleerde of oraal geconsumeerde drugs misbruik bijdraagt ​​aan hun inname.

Signaleringsgebeurtenissen stroomafwaarts van dopaminereceptoren. Eetbare voedingsmiddelen of drugsmisbruik en omgevingsfactoren die hun afgifte voorspellen, verhogen de dopaminetransmissie in het striatum en beïnvloeden daardoor de striatohypothalamische en striatopallidal circuits die de hedonistische en stimulerende eigenschappen van voedsel en misbruikte drugs controleren1. De rol van striatale dopaminetransmissie bij obesitas, inclusief de bijdragen van constitutieve en door het dieet geïnduceerde veranderingen in de dopaminereceptorfunctie, is elders uitvoerig besproken1, 12, 78. Hier zal de nadruk liggen op nieuw bewijsmateriaal dat suggereert dat drugs van misbruik en eetbaar voedsel samenkomen op gemeenschappelijke intracellulaire signaalcascades in het striatum en in dopamine-neuronen van de middenhersonen die naar het striatum projecteren, die bijdragen aan drugsverslaving en obesitas (Fig 4). Cocaïne en andere drugsmisbruik verhogen de expressie van ΔFOSB in het striatum, met name in de D1 dopamine-receptor en door dynorfine tot expressie brengende middelgrote stekelige neuronen van de directe route79. Bovendien verhoogt geleidelijke accumulatie van ΔFOSB in het striatum als reactie op medicijngebruik hun motivatie-eigenschappen, waarvan wordt gedacht dat het bijdraagt ​​aan de ontwikkeling van drugsverslaving80. Interessant is dat muizen die werden blootgesteld aan een vetrijk dieet tijdens de vroege postnatale ontwikkeling (postnatale dagen 21-28) voor de 1-week een verhoogde voorkeur hadden voor vetopname door het dieet op volwassen leeftijd81, en deze verhoogde voorkeur voor caloriearm voedsel was geassocieerd met veranderingen in intracellulaire moleculaire transducers van dopamine receptor signalering81. In het bijzonder waren AOFOSB-spiegels verhoogd in het NAc van deze muizen81. Evenzo werd verhoogde ΔFOSB-expressie in het striatum gedetecteerd bij volwassen muizen die smakelijk eetbare vetrijke of sucrose-diëten mochten eten82, 83, 84en dit effect was geassocieerd met een verhoogde motivatie om eetbare voedingspatronen te consumeren. Bovendien toonden muizen met beperkte toegang tot voedsel, die daarom hongerig en zeer gemotiveerd waren om voedsel te consumeren, ook verhoogde striatale ΔFOSB-expressie85.

Figuur 4 | Intracellulaire signaalcascades in de striatum- en mesoaccumbens-dopamineroute die de voedselinname en het drugsgebruik reguleren.

Figuur 4: intracellulaire signalisatiecascades in de striatum- en mesoaccumbens-dopamineroute die de voedselinname en het drugsgebruik reguleren. Helaas kunnen we hiervoor geen alternatieve alternatieve tekst aanbieden. Als u hulp nodig hebt om toegang te krijgen tot deze afbeelding of om een ​​tekstbeschrijving te verkrijgen, neem dan contact op met npg@nature.comDe receptoren voor leptine, insuline en hersenafgeleide neurotrofe factor (TRKB) worden tot expressie gebracht op dopamine-neuronen van het ventrale tegmentale gebied (VTA), waar ze het fosfinositide 3-kinase (PI3K) -serine / threonine-kinase AKT-zoogdierdoel van rapamycine reguleren ( mTOR) signalerende cascade. Leptine kan ook de signaaltraject JAK-STAT (Janus kinase-signaaltransducer en activator van transcriptie) reguleren. Leptine-, insuline- en BDNF-signalering zijn noodzakelijk om de dopamine-homeostase te behouden, waarschijnlijk door middel van acties met betrekking tot de PI3K-signaalcascade. Drugs van misbruik zoals cocaïne kunnen ook PI3K-AKT-mTOR-signalering in dopamine-neuronen in de middenhersenen potentiëren. Insulinereceptoren zijn waarschijnlijk ook presynaptisch tot expressie gebracht op dopamineklemmen in de nucleus accumbens en postsynaptisch op middellange Maxomonen, die ofwel dopamine D1- of D2-receptoren, respectievelijk de zogenaamde directe en indirecte route-neuronen, tot expressie brengen. Insuline-receptoren in de accumbens bevorderen dopamine-afgifte en verhogen de activiteit van de dopaminetransporteur (DAT) en spelen daardoor een belangrijke rol bij de accumulatie van dopamine-homeostase. Deze actie draagt ​​waarschijnlijk bij aan de verzadigingsgerelateerde werking van insuline en het vermogen om smakelijke voedselinname te verminderen. Omgekeerd stimuleren alle belangrijke drugsmisbruik dopamine-afgifte in de accumbens, een actie die als cruciaal wordt beschouwd voor hun motivatie-eigenschappen. Dopamine-signalering in de accumbens moduleert de activiteit van ΔFOSB, cyclisch AMP-responsief element-bindend eiwit (CREB), eiwitfosfatase 1-regulerende subeenheid 1B (DARPP32) en cycline-afhankelijke kinase 5 (CDK5) -signaleringsroutes in middelgrote stekelige neuronen, en daardoor invloeden de motiverende eigenschappen van voedsel en verslavende drugs. Neuropeptiden die in de laterale hypothalamus (LH) worden geproduceerd, kunnen ook de activiteit van VTA-dopamine en striatale neuronen moduleren. LH-neuronen die hypocretine produceren (ook bekend als orexin), projecteren naar de VTA en reguleren dopamine-neuronen van VTA en hun reactievermogen op eetbare en verslavende medicijnen. LH-neuronen die het melanine-concentrerende hormoon (MCH) project naar de accumbens produceren en de motivatie-eigenschappen van voedsel en verslavende middelen controleren, en ook de reactiviteit van middelgrote Maxomonen, via MCH-receptoren die in dit gebied tot expressie worden gebracht. De belangrijkste actielocaties van de meeste belangrijke klassen van verslavende drugs worden aangegeven (weergegeven door rode vakken). IRS, insulinereceptorsubstraat; HCRTR1, hypocretinereceptor type 1; S6K, ribosomaal eiwit S6 kinase β1.


Transgene overexpressie van ΔFOSB in het striatum, met name in neuronen van de directe route, resulteerde in grotere responsen voor voedselbeloningen onder vaste en progressieve ratio's van versterking, wat suggereert dat ΔFOSB de motivationele eigenschappen van voedsel verhoogt86. Deze bevindingen zijn opvallend vergelijkbaar met de verbeterde responsen op cocaïne onder vaste en progressieve ratio versterkingsschema's die worden geïnduceerd door striatale overexpressie van ΔFOSB87. Consumptie van een smakelijk vetrijk dieet kan veel van de tekorten in dopamine-receptor-geassocieerde signaalcascades normaliseren in het striatum van muizen die ΔFOSB tot overexpressie brengen.88. Deze tekorten omvatten afnames in het transcriptie-factor cyclisch AMP-responsief element-bindend eiwit (CREB), eiwitfosfatase 1-regulerende subeenheid 1B (DARPP32) en van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF)88. Bovendien waren markers van dopamineproductie en -afgifte, met name tyrosinehydroxylase, het snelheidsbeperkende enzym bij de productie van dopamine en het dopaminetransportereiwit (DAT) in de ventrale tegmentale gebied (VTA) -striatum-as van de AFOSB- verlaagd muizen tot overexpressie brengen88, wat suggereert dat ΔFOSB-tot overexpressie brengende muizen verminderde dopamineproductie in mid-brein-systemen hebben en verminderde dopamine-afgifte in het striatum. Bewijs van verstoorde striatale dopamine-overdracht in muizen die FOSB tot overexpressie brengen, werd verbeterd door toegang tot een vetrijk dieet gedurende 6 weken88. Dit suggereert dat het smakelijke voedsel een verhoogde motivatiewaarde kan hebben bij deze muizen omdat het de tekorten in de dopamine-signalering kan normaliseren. Samengenomen suggereren deze gegevens sterk dat striatale ΔFOSB-signalering de motiverende eigenschappen van misbruik van voedsel en drugs regelt. Het is echter belangrijk op te merken dat gewichtstoename vergelijkbaar is bij wild-type en ΔFOSB-overexpressie muizen met toegang tot standaard voer of een vetrijk dieet88. Het is daarom een ​​intrigerende mogelijkheid dat calorisch gebruik of andere aspecten van het metabolisme kunnen toenemen bij muizen die ΔFOSB tot overexpressie brengen, ter compensatie van hun toegenomen motivatie om voedsel te zoeken, een mogelijkheid die nog niet is getest.

Andere componenten van dopamine receptor signalering in het striatum reguleren ook de motivatie-eigenschappen van zowel drugs als misbruik. Expressie van cycline-afhankelijk kinase 5 (CDK5) in het striatum wordt bijvoorbeeld gereguleerd door ΔFOSB en cocaïne89, 90. Farmacologische of genetische verstoring van CDK5-signalering in striatum verhoogt de cocaïnebeloning bij muizen91, 92. Dit suggereert dat door geneesmiddelen geïnduceerde verhogingen van CDK5-expressie in striatum een ​​adaptieve respons kunnen zijn in hersenkartecircuits om de effecten van cocaïne tegen te gaan en zo te beschermen tegen verslaving93. Verstoring van CDK5-signalering in de hersenen verhoogt ook de motivatie-eigenschappen van voedsel92, wat opnieuw suggereert dat gemeenschappelijke biochemische mechanismen in het striatum de motivatie-eigenschappen van verslavende middelen en voedsel reguleren. Ten slotte is bekend dat activering van D1-dopaminereceptorsignalering in het striatum de defosforylatie veroorzaakt van DARPP32 op serineresidu 97. Vervanging van serine 97 door een alanine residentie, waardoor de door fosforylering gemedieerde regulatie van DARPP32 via deze site wordt voorkomen, resulteert in een aanzienlijke afname in gevoeligheid voor de motivationele eigenschappen van cocaïne- en voedselbeloningen.94. Alles bij elkaar bieden deze waarnemingen overtuigend bewijs dat soortgelijke dopamine-geactiveerde signaalcascades in het striatum de motivatie-eigenschappen van drugs van misbruik en voedsel beheersen, en dat verstoring van deze cascades kan bijdragen aan de ontwikkeling van obesitas of verslaving.

Neuropeptide en hormonale signalering

Naast downstream-signaleringsgebeurtenissen die gerelateerd zijn aan de activering van de dopaminereceptor, kunnen smakelijk voedsel en drugs van misbruik neuroplasticiteit in striatale voedingscircuits teweegbrengen via hormonale en neuropeptide regulatoren van de energiebalans. Twee belangrijke neuropeptiden die in de laterale hypothalamus worden geproduceerd en waarvan bekend is dat ze striatale voedingscircuits en dopamine-input voor deze routes moduleren, zijn melanine-concentrerend hormoon (MCH) en hypocretine (ook bekend als orexin). MCH en hypocretine worden geproduceerd in de laterale hypothalamus95 - een hersengebied dat betrokken is bij het reguleren van zowel het voedingsgedrag als de verwerking van beloningen - en verhogingen van MCH of hypocretine signalering stimuleren het voedingsgedrag96, 97. Interessant is dat genetische ablatie van hypocretine-neuronen in de laterale hypothalamus leidt tot overeten, gewichtstoename en obesitas bij muizen98, wat suggereert dat hypocretinetransmissie een complexe rol speelt bij het reguleren van voedselinname en gewichtstoename. MCH-receptoren worden tot expressie gebracht in het NAc, waarbij activatie van deze receptoren het voedingsgedrag stimuleert99 en het remmen van NAc-neuronale afvuring100. Deze effecten omvatten waarschijnlijk een afname van de activiteit van adenylylcyclase en de daaruit voortvloeiende verlagingen van de CREB-activiteit en verminderde expressie van het oppervlak van de AMPA-glutamaatreceptorsubeenheid 1 (GluR1)100. Verstoring van MCH-receptorsignalering in het NAc blokkeert de stimulerende en geconditioneerde beloningseffecten van cocaïne bij muizen101. Bovendien verlaagt ablatie van MCH-receptorsignalering in het NAc ook de intraveneuze cocaïne zelftoediening en blokkeert het terugval-achtig gedrag101. Hypocretine-bevattende neuronen projecteren van de laterale hypothalamus naar de VTA, waar hypocretinereceptortype 1 (HCRTR1; ook bekend als orexinereceptortype 1) een sleutelrol speelt bij het reguleren van mesolimbische dopaminetransmissie en de lonende eigenschappen van verschillende drugs van misbruik en voedsel, waarschijnlijk door regulatie van PKC-afhankelijke signaalcascades102, 103, 104. Samenvattend hebben voedingsgerelateerde neuropeptiden, zoals MCH en hypocretine, een sleutelrol bij het beheersen van de voedselinname en het gebruik van drugs door wijziging van de activiteit van het beloningssysteem, en waarschijnlijk bijdragen aan de ontwikkeling van obesitas en verslaving.

Leptine signalering in het ventrale tegmentale gebied. Naast hypothalamische neuropeptiden kunnen hormonale regulatoren van eetlust die in de ingewanden worden geproduceerd, de functie van hersenbeloning moduleren. Ghreline, dat wordt geproduceerd in de maag en de alvleesklier, kan bijvoorbeeld de eetlust en voedselinname verhogen. Ghreline werkt gedeeltelijk door dopamine-overdracht van de middenhersenen te stimuleren en daardoor de motivatie voor voedsel of drugs van misbruik te vergroten105. Een andere belangrijke hormonale regulator van de energiebalans die de hersenbeloningsactiviteit moduleert, is leptine. Congenitale leptine-deficiëntie resulteert in verhoogde striatale activering als reactie op afbeeldingen van voedsel106en leptine-vervangingstherapie verzwakt striatale activering van zelfgerapporteerde smaak van voedsel bij deze personen106. Leptine kan striatale reacties op voedsel moduleren door mesolimbische dopamine-routes te regelen. Leptinereceptoren worden tot expressie gebracht op dopamineneuronen van de middenhersenen107, 108, 109en leptine-infusie in de VTA remt de activiteit van dopamine-neuronen109, vermindert de voedselinname109, 110, 111 en induceert gegeneraliseerde verlagingen van gevoeligheid voor beloning bij ratten111. Omgekeerd verhoogt het uitschakelen van leptine-receptoren in de VTA bij ratten de voorkeur voor smakelijk voedsel109 en verbetert de motivatie-eigenschappen van voedsel112. In hypothalamische circuits is de cascade JAK-STAT (Janus kinase-signaaltransducer en activator van transcriptie) een belangrijk pad waardoor leptine signalen uitzenden anorexigenic duurt113. Infusie van leptine in de VTA, in doses die het voedingsgedrag verminderen, activeert de JAK-STAT-cascade109, 110en remming van JAK-STAT-signalering in de VTA verzwakt de anorexigene effecten van leptine110. Bij chronische cocaïnebehandeling is potentiabele JAK-STAT-signalering in de VTA aangetoond114. Daarom is voorgesteld dat door cocaïne geïnduceerde amplificatie van JAK-STAT-signalering in de VTA kan bijdragen tot de langdurige aanpassingen in de circuits voor hersenbeloningen die ten grondslag liggen aan cocaïneverslaving. Bovendien, door op een leptine-achtige manier te werken, is het mogelijk dat door cocaïne geïnduceerde verhogingen van JAK-STAT-signalering in de VTA kunnen bijdragen aan de anorexigene eigenschappen van het medicijn.

Insulinesignalering in het ventrale tegmentale gebied. Insuline is een andere hormonale regulator van de energiebalans die de voedselinname kan beïnvloeden door het moduleren van striatale voedingscircuits en dopamine-input van de middenhersenen op deze circuits. Insuline activeert de insulinereceptor en een signaalcascade waarbij door insulinereceptorsubstraat (IRS) gemedieerde activering van fosfoinositide 3-kinase (PI3K) plaatsvindt. PI3K activeert vervolgens tyrosine-eiwitkinase BTK (ook bekend als ATK), dat vervolgens het zoogdierdoel van rapamycine (mTOR) en het stroomafwaartse effector ribosomale eiwit S6 kinase β1 (S6K1) activeert. Insuline-receptoren worden uitgedrukt in het striatum115 en op dopamine-neuronen van de middenhersenen107. Infusie van insuline in de VTA verlaagt de voedselinname bij ratten111, 116en omgekeerd, resulteert selectieve deletie van insulinereceptoren in dopamine-neuronen van de middenhersenen in muizen in hyperfagie en verhoogde gewichtstoename vergeleken met controlemuizen.117. Deze effecten houden verband met een verlies van insuline-gestimuleerde PI3K-signalering in dopamine-neuronen117. Diabetische ratten hebben sterk verminderde niveaus van dopamine in de hersenen van de middenhersenen en in de striatale hersenen en zijn minder gevoelig voor de lonende eigenschappen van metamfetamine dan controle-ratten met fysiologische niveaus van insuline118, 119, wat aantoont dat insulinesignalering noodzakelijk is om de dopaminetransmissie te behouden. Deze gegevens suggereren dat acute activatie van insulinereceptoren in de VTA de activiteit van dopamine-bevattende neuronen in deze hersenplaats kan verminderen. Insuline lijkt echter op een neurotrofische manier te werken in de VTA, omdat verstoring van de insulinesignalering leidt tot een tekort aan dopamine-transmissie.

Verstoring van BDNF-expressie in de voorhersenen, of specifiek in de VTA, resulteert in hyperphagia en gewichtstoename bij muizen, vooral wanneer toegang wordt toegestaan ​​tot een eetbaar vetrijk dieet120, vergelijkbaar met de effecten van het uitschakelen van insuline-receptoren in de VTA. Bovendien is centrale uitputting van BDNF geassocieerd met een ernstig tekort aan dopamine-signalering in het NAc, wat suggereert dat, net als insuline, BDNF essentieel is om geschikte niveaus van mesolimbische dopamine-signalering te behouden120. Intrigerend, naast de acute remmende effecten van leptine op VTA dopamine-bevattende neuronen en het voedingsgedrag dat hierboven is beschreven109, 121hyperphagisch ob / ob muizen, waarbij leptinesignalering wordt verstoord, hebben lagere niveaus van tyrosinehydroxylase in de dopamineneuronen van de middenhersenen, een sleutelenzym in de biosynthese van dopamine108. ob / ob muizen hebben ook een verminderde opgewekte dopamine-afgifte in het NAc108 en verminderde somatodendritische vesiculaire voorraden dopamine in de VTA122. Deze tekortkomingen in dopamine-signalering worden genormaliseerd door behandeling met exogeen leptine108. Samen suggereren deze bevindingen dat insuline, BDNF en leptine, die allemaal kunnen signaleren via de PI3K-serine / threonine kinase AKT-mTOR cascade, noodzakelijk zijn voor een goede dopamine productie en signaaloverdracht. Tekorten in hun acties verstoren het dopaminesysteem van mesoaccumbens en vergroten de neiging van het dier om smakelijk vetrijk voedsel te consumeren en obesitas te ontwikkelen. In tegenstelling tot de motiverende eigenschappen van smakelijk voedsel en gewichtstoename bij muizen met verstoorde insuline, BDNF of leptinesignalering in de VTA, vertonen deze muizen een verminderde gevoeligheid voor de motiverende en psychomotorische stimulerende effecten van cocaïne en amfetamine.108, 117. Verder vermindert de verstoring van de PI3K-AKT-mTOR signaalcascade in de VTA, bereikt door middel van door virus gemedieerde expressie van een dominant negatief insulinereceptorsubstraat 2 (IRS2) eiwit, de lonende eigenschappen van cocaïne en morfine in muizen123, 124. Het is dus mogelijk dat verstoring van de signalering van insuline, BDNF en leptine in de VTA niet alleen de neiging verhoogt om obesitas te worden, wat een weerspiegeling kan zijn van hedonistische te veel eten om een ​​negatieve affectieve toestand te overwinnen die wordt geassocieerd met verstoorde dopamine-signalering door de middenhersenen1, maar vermindert ook de gevoeligheid voor de belonende eigenschappen van verslavende drugs zoals cocaïne of morfine.

Insulinesignalering in het striatum. Insuline verhoogt de DAT-expressie en -functie in het striatum via de canonieke IRS-PI3K-route125. Bovendien versterkt insuline de remmende effecten van cocaïne op de afgifte van dopamine uit striatale plakjes, een effect dat wordt geblokkeerd door remming van PI3K125. Intrigerend is dat directe infusie van insuline in het NAc de opkomst van impulsief gedrag bij ratten die worden behandeld met cocaïne verergert125, zoals gemeten in een vijf-keuze seriële reactietijdstaak. Van hoge niveaus van impulsiviteit in deze taak is bekend dat ze de kwetsbaarheid voorspellen om compulsief-achtig cocaïne-zoekgedrag bij ratten te ontwikkelen126en mensen met een constitutief hoog niveau van impulsiviteit lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van drugsverslaving of obesitas127. Daarom kan insulinesignalering lokaal in het striatum de kwetsbaarheid voor verslaving beïnvloeden via de IRS-PI3K-AKT-mTOR-cascade. Het idee dat de PI3K-AKT-mTOR-cascade een rol speelt bij verslaving wordt ook ondersteund door de bevinding dat farmacologische remming van mTOR-signalering met behulp van rapamycine, met name in het NAc, de motivatie-eigenschappen van cocaïne bij ratten en muizen vermindert128. Ten slotte is bekend dat de PI3K-AKT-mTOR-route een belangrijke rol speelt bij langdurige depressie (LTD)129, het proces waardoor de synaptische kracht tussen neuronen blijvend wordt verminderd. Striatal LTD is ook afhankelijk van endocannabinoïde en metabotropische glutamaatreceptorsignalering en het tijdelijke receptor-potentiele kationkanaalsubfamilie V-lid 1 (TRPV1) -kanaal, waarvan bekend is dat ze de belonende eigenschappen van verslavende middelen reguleren en de motivatie om smakelijk voedsel te consumeren. Intrigerend is dat onttrekking aan cocaïne zelftoediening een tekort kan veroorzaken in de inductie van LTD in het striatum130 en gelijktijdige afname van striatale expressie van kerncomponenten van de PI3K-AKT-mTOR-signaalcascade131. Dit tekort aan LTD herstelt geleidelijk tijdens langdurige perioden van onthouding van cocaïne zelf-toedieningsgedrag bij ratten130. Het niet herstellen van striatal LTD na een periode van uitgebreide toegang tot cocaïne is echter geassocieerd met het ontstaan ​​van verslavingsgedragingen130. Tenslotte, de zogenaamde westerse diëten, die rijk zijn aan geraffineerde suikers en vet, bevatten een tekort aan omega 3-vetzuren, en als gevolg daarvan hebben obese personen vaak een tekort aan deze essentiële voedingsstof132. Omega 3-deficiëntie bij muizen induceert een opvallend tekort in LTD in het striatum132, wat suggereert dat striatale LTD-tekorten die het gevolg zijn van een tekort aan voeding, kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van drugsverslaving en obesitas.

Ontsteking bij obesitas en drugsverslaving

Opduikend bewijs suggereert dat inductie van PI3K-AKT-mTOR-afhankelijke LTD in hersenen kritisch afhankelijk is van caspase 3, een signaalmolecuul dat betrokken is bij ontsteking en apoptose. Specifiek verhoogt activering van NMDA-receptoren in reactie op synaptische activiteit intracellulaire calciumgehalten, die de calciumafhankelijke fosfatase calcineurine activeren133. Dit verhoogt op zijn beurt de afgifte van cytochroom c van mitochondria via een mechanisme dat afhankelijk is van de pro-apoptotische factoren BCL-XL (BCL2-antagonist van celdood), XIAP (baculoviraal IAP repeat-bevattend eiwit 4) en de apoptose-regulator BAX133, 134. cytochroom c op zijn beurt activeert caspase 3, die vervolgens de oppervlakte-expressie van AMPA-receptorsubeenheden reguleert en LTD via de AKT-route induceert133, 134. Belangrijk is dat caspase 3 een sleutelrol speelt bij inflammatoire signalering in de hersenen, inclusief dopamine-plaatsen in de striatale en de middenhersenen.135, 136, wat suggereert dat ontstekingsroutes in de hersenen ook kunnen bijdragen aan drugsverslaving en obesitas.

Kernfactor-κB-signalering bij obesitas en verslaving. De initiatie van inflammatoire signalerende cascades triggert activatie van nucleaire factor-KB (NF-KB), een transcriptiefactor die de transcriptie verhoogt van pro-inflammatoire cytokines en andere genen die betrokken zijn bij cellulaire reacties op schade, infectie en stress (Fig 5). Adipocyten produceren een groot aantal inflammatoire cytokines en obesitas wordt over het algemeen geassocieerd met een chronische ontstekingsstoornis in perifere weefsels137. Ontsteking op hersenplaatsen die betrokken zijn bij het reguleren van voedselinname kan een sleutelrol spelen bij de ontwikkeling van obesitas. Bij muizen die een vetrijk dieet en overgewicht mogen consumeren ob / ob muizen, remmer van NF-KB-kinase-subeenheid-P (IKKB) -NF-KB-signalering is abnormaal verhoogd in neuronen van de mediobasale hypothalamus (MBH)138. Bovendien, genetische verstoring van IKKB-NF-κB signalering in de MBH, en specifiek in agouti-gerelateerde peptide (AgRP) neuronen in deze site (Fig 1), beschermt muizen tegen obesitas wanneer ze een vetrijk dieet mogen eten138, terwijl ectopische activering van IKKB-NF-κB-signalering in MBH centrale insuline- en leptine-resistentie (belangrijke fysiologische kenmerken van obesitas) triggert138. Hersenspecifieke deletie van MYD88, een belangrijk adaptoreiwit waardoor toll-like receptoren (kerncomponenten van het aangeboren immuunsysteem) NF-κB-signalering activeren, beschermt ook muizen tegen gewichtstoename en ontwikkeling van leptine-resistentie bij het eten van een vetrijk dieet139, verder ondersteuning van een rol voor inflammatoire signalering in de hersenen bij obesitas. Naast overeten, kan versterkte NF-κB-signalering in de hypothalamus, met name in POMC-neuronen in de MBH, andere met obesitas geassocieerde aandoeningen zoals hypertensie veroorzaken.140. Obesitas werd ook geassocieerd met ontsteking in extrahypothalamische hersenplaatsen die betrokken zijn bij hedonistische aspecten van voedingsgedrag. Met behulp van MRI bleek dat obese menselijke personen chronische ontsteking van de OFC hadden, een belangrijke hersenplaats die betrokken is bij het toekennen van een stimulerende waarde aan eetbare voeding (zie hierboven)141. Op basis van deze bevinding werd voorgesteld dat ontsteking op corticale hersensites, en misschien ook op limbische, striatale en midbrain-plaatsen die betrokken zijn bij het reguleren van smakelijke voedselconsumptie, kan bijdragen aan de ontwikkeling van obesitas.

Figuur 5 | Kernfactor-κB-signalering en de regeling ervan door SIRT1.

Figuur 5: Kernfactor-κB-signalering en de regeling ervan door SIRT1. Helaas kunnen we hiervoor geen alternatieve alternatieve tekst aanbieden. Als u hulp nodig hebt om toegang te krijgen tot deze afbeelding of om een ​​tekstbeschrijving te verkrijgen, neem dan contact op met npg@nature.comImmuun-, ontstekings- en stress-signalen in het striatum convergeren op de remmer van nucleaire factor-KB (NF-KB) kinase subeenheid-P (IKKB). Neuronale activiteit die wordt geactiveerd als reactie op cocaïne, neurotrofines of glutamaattransmissie activeert ook IKKB. IKKB fosforyleert vervolgens IKB. IKB is de belangrijkste remmende factor die NF-KB (gewoonlijk een dimeer complex dat de p65- en p50-subeenheden bevat) in het cytoplasma behoudt en de activering en translocatie naar de kern voorkomt. Fosforylering van IKB door IKKB leidt tot IKB ubiquitylation en proteolyse, waardoor NF-KB vrij is om naar de kern te transloceren. IκB kan ook worden gefosforyleerd door andere kinasen die betrokken zijn bij synaptische plasticiteit, drugsverslaving en voedingsgedrag, waaronder RAF-proto-oncogeen serine / threonine-eiwitkinase (RAF1), eiwitkinase A (PKA), caseïnekinase 2 (CK2), eiwit kinase C (PKC) en calcium / calmoduline-afhankelijk proteïne kinase type II (CaMKII). In de kern bindt geactiveerd NF-KB aan responselementen in de promotors van NF-KB-reagerende genen zoals histondeacetylases (HDAC's), CREB-bindend eiwit (CBP) en p300. Peroxisome proliferator-geactiveerde receptor-γ (PPARγ) heeft ontstekingsremmende effecten door een remmende werking op NF-κB-activiteit, waarschijnlijk door sequestrering van sleutel-transcriptionele co-activatoren zoals p300 en CBP. Evenzo heeft NAD-afhankelijke deacetylase sirtuin 1 (SIRT1) ontstekingsremmende werkingen door zijn vermogen om de p65-subeenheid van NF-KB te desacetyleren en de activiteit ervan te remmen. Ac, acetyl; NEMO, NF-KB essentiële modulator; Ub, ubiquitine.


Cocaïne en andere drugs van misbruik kunnen ook ontstekingsreacties in de hersenen veroorzaken. Bij muizen activeert cocaïne de NF-KB-signalering in het NAc142, 143, wat leidt tot een toename van BDNF-niveaus en een verhoogde gevoeligheid voor cocaïnebeloningen142. Cocaïne-geïnduceerde NF-KB-signalering veroorzaakte ook structurele hermodellering in het NAc, resulterend in een verhoogd aantal dendritische stekels op NAc-neuronen142, wat een adaptieve reactie kan zijn die de kwetsbaarheid voor verslaving vergroot142. Naast cocaïne activeert alcoholgebruik ook de NF-κB-signalering in de hersenen, en er is gesuggereerd dat dit bijdraagt ​​tot de ontwikkeling van alcoholisme144.

SIRT1 bij obesitas en verslaving. Gezien het belang van NF-κB-signalering bij gewichtstoename en geneesmiddelbeloning, is het misschien niet verrassend dat eiwitten die NF-κB-signalering reguleren - zoals de NAD-afhankelijke deacetylase sirtuin 1 (SIRT1) - ook betrokken zijn bij obesitas en drugsverslaving . SIRT1 werkt ontstekingsremmend, voornamelijk door deacetylering en remming van de p65 NF-κB-subeenheid145. Genetische variatie in de SIRT1 gen is geassocieerd met lagere BMI-scores bij mensen145en genetische ablatie van SIRT1 in hypothalame POMC-neuronen verhoogt de kwetsbaarheid van muizen voor obesitas door een dieet door het energieverbruik te verminderen146. Cocaïne verhoogt de expressie van SIRT1 in het striatum147 en door resveratrol geïnduceerde activering van SIRT1-activiteit verhoogt de motivatie-eigenschappen van cocaïne147. Deze bevindingen suggereren dat SIRT1 in hypothalamus en striatum respectievelijk de inname van voedsel en geneesmiddelen reguleert. Het zal interessant zijn om te bepalen of deze acties gerelateerd zijn aan NF-κB-signalering en of de activiteit van SIRT1 in het striatum ook de hedonistische eigenschappen van smakelijk voedsel reguleert.

Nieuwe vergezichten in obesitas en verslavingsonderzoek

Verleidelijke nieuwe observaties onthullen een glimp van nieuwe systemen en biologische processen die mogelijk ook betrokken zijn bij obesitas en verslaving. Circadiane ritmen kunnen bijvoorbeeld de gevoeligheid van hersenkoelcircuits beïnvloeden en daardoor het voedingsgedrag en drugsgebruik reguleren. De transcriptiefactoren KLOK en BMAL1 zijn kerncomponenten van de circadiane hoofdklok, die zich bevindt in de suprachiasmatische kern (SCN) van de hypothalamus. KLOK-mutante muizen hebben obesitas148, zijn gevoeliger voor cocaïnebeloning dan wildtype muizen en vertonen verhoogde prikkelbaarheid van dopamineneuronen van de middenhersenen149. Het zal daarom interessant zijn om te bepalen hoe door CLOCK-BMAL gereguleerde genen invloed hebben op de inname van voedsel en geneesmiddelen.

RNA-bewerking is een post-transcriptioneel proces waarbij adenosine-residuen worden bewerkt tot inosine in de sequentie van rijpe mRNA-transcripten, hetgeen kan resulteren in veranderingen in de aminozuurcode van het getransleerde eiwit150. RNA-bewerking wordt gekatalyseerd door dubbelstrengs RNA-specifieke adenosine-deaminasen (ADARs) en misschien is het bekendste mRNA-transcript dat in de hersenen wordt onderworpen aan RNA-bewerking de serotonine 2C (5-HT2C) receptor151. Disruptie van ADAR2-activiteit bij muizen (ADAR2 staat erom bekend AMPA en kaïnaatglutamaatreceptorsubeenheden te bewerken) resulteert in hyperfagie en obesitas bij muizen. Bovendien bestuurt het kleine nucleolaire RNA HBII 52 het bewerken van 5HT2C receptoren152en chromosomale microdeleties van HBII 85 dragen bij aan de kenmerken van de neurologische ontwikkelingsstoornis Prader-Willi-syndroom153, een belangrijk symptoom hiervan is obesitas. MicroRNA's zijn ook betrokken bij post-transcriptionele regulatie van genexpressie en een sleutelrol voor microRNA's bij het reguleren van de motivationele eigenschappen van cocaïne bij ratten en muizen komen in opkomst154. Ze zijn ook sterk betrokken geweest bij adipogenese, glucosemetabolisme en insulinesignalering. Er is echter heel weinig bekend over de rol in het voedingsgedrag.

Agonisten van peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor-y (PPARy), zoals rosiglitazon (Avandia; GlaxoSmithKline plc), worden gebruikt als insuline-sensibiliserende middelen om type 2 diabetes te behandelen. PPARγ reguleert ook adipogenese en een van de belangrijkste bijwerkingen van PPARγ-agonisten is gewichtstoename, met name door PPARγ te richten dat tot expressie wordt gebracht in de hersenen.155, 156. PPARγ werkt samen met bekende regulatoren van geneesmiddelinname, waaronder NF-κB (Fig 5), SIRT1 en CDK5 en PPARγ-agonisten verminderen het alcoholgebruik en verminderen het terugval-achtig gedrag157. Daarom is het belangrijk om de precieze mechanismen te begrijpen waarmee PPARγ en andere nucleaire hormoonreceptoren de voedsel- en drugsconsumptie reguleren en om te bepalen of ze op dezelfde signaalroutes werken.

Ten slotte verminderen drugs door misbruik de neurogenese, het proces waardoor nieuwe neuronen worden geboren en volwassen worden, in het brein van volwassen knaagdieren158. Evenzo is apoptose van nieuw geboren neuronen in de bulbus olfactorius, een proces dat geurgerelateerd geheugen kan reguleren, verhoogd bij muizen tijdens de postprandiale periode159. Dit suggereert dat neurogenese in de bulbus olfactorius en mogelijk andere hersengebieden kan bijdragen aan aspecten van voedingsgedrag en drugsgebruik. Daarom zal het belangrijk zijn om de bijdragen van opkomende mechanismen van neuroplasticiteit en genregulatie in de hersenen aan de hedonistische aspecten van voedingsgedrag en de lonende eigenschappen van verslavende geneesmiddelen te onderzoeken.

Samengevat

Zoals besproken in deze Review, reguleren veel van dezelfde hersensystemen voedselinname en drugsgebruik, en vergelijkbare adaptieve reacties kunnen in brain reward-systemen worden geactiveerd door drugsverslaving en smakelijk voedsel. Als gevolg hiervan wordt obesitas nu vaak geconceptualiseerd als een vorm van dwangmatig consumerend gedrag, vergelijkbaar met drugsverslaving. Ons begrip van de neurobiologische mechanismen van drugsverslaving kan dus een heuristisch raamwerk verschaffen voor het ontcijferen van de motivationele drijfkrachten bij obesitas. Ten slotte wordt nu veel nadruk gelegd op het definiëren van de effecten van smakelijk voedsel op hersen-beloningscircuits die betrokken zijn bij drugsverslaving. Het is echter ook de moeite waard de omgekeerde relatie te overwegen die bestaat tussen de homeostatische voedingscircuits in de hypothalamus en de hersenstam bij het reguleren van de consumptie van verslavende geneesmiddelen. Nicotine en andere drugs van misbruik kunnen hypothalamische voedingscircuits stimuleren en daardoor de gewichtstoename beïnvloeden160. Het is een intrigerende mogelijkheid dat deze hypothalamische voedingscircuits ook de geneesmiddelbeloning reguleren en bijdragen aan het verlies van controle over drugsgebruik dat verslaving kenmerkt.

Top

Danksagung

De auteur wordt ondersteund door subsidies van het Amerikaanse National Institute on Drug Abuse (NIDA). Dit is manuscript nummer 21309 van The Scripps Research Institute.

Concurrerende belangenverklaring

De auteur verklaart geen concurrerende financiële belangen.

Top

Referenties

  1. Kenny, PJ Beloningsmechanismen bij obesitas: nieuwe inzichten en toekomstige richtingen. Neuron 69, 664-679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. & Tarnecki, R. Over de instrumentele geconditioneerde reactie opgeroepen door elektrische stimulatie van de hypothalamus. Wetenschap 130, 336-337 (1959).

  3. Will, MJ, Pratt, WE & Kelley, AE Farmacologische karakterisatie van vetrijke voeding veroorzaakt door opioïde stimulatie van het ventrale striatum. Physiol. Behav. 89, 226-234 (2006).

  4. McCrory, MA, Suen, VM & Roberts, SB Biologische gedragsbeïnvloeding op energie-inname en volwassen gewichtstoename. J. Nutr. 132, 3830S-3834S (2002).

  5. Kelly, MT c.s.. Verhoogde portiegrootte leidt tot een aanhoudende toename van de energie-inname via 4 d bij mannen en vrouwen met een normaal gewicht en met overgewicht. Br. J. Nutr. 102, 470-477 (2009).

  6. Benton, D. De plausibiliteit van suikerverslaving en zijn rol bij obesitas en eetstoornissen. Clin. Nutr. 29, 288-303 (2010).

  7. Corsica, JA & Pelchat, ML Voedselverslaving: waar of niet waar? Curr. Opin. Gastroenterol. 26, 165-169 (2010).

  8. Warwick, ZS Onderzoek naar de oorzaken van hyperfagie met hoog vetdieet: een mechanistische en gedragsmatige dissectie. Neurosci. Biobehav. Rev. 20, 155-161 (1996).

  9. Schwartz, GJ De rol van gastro-intestinale vagale afferenten bij de controle van voedselinname: huidige vooruitzichten. Voeding 16, 866-873 (2000).

  10. Rolls, ET Hersenmechanismen die ten grondslag liggen aan smaak en eetlust. Phil. Trans. R Soc. Lond. Serie B 361, 1123-1136 (2006).
    Een uitstekend overzicht van de neurocircuits die de perceptie van de eetbaarheid van voedingsmiddelen reguleren.

  11. Klein, DM, Zatorre, RJ, Dagher, A., Evans, AC & Jones-Gotman, M. Veranderingen in hersenactiviteit gerelateerd aan het eten van chocolade: van genot tot afkeer. Hersenen 124, 1720-1733 (2001).
    Een belangrijk artikel dat hersensystemen identificeert die zijn betrokken bij de ontwikkeling van verzadiging en sites die worden gerekruteerd om verdere consumptie te beperken.

  12. Volkow, ND, Wang, GJ & Baler, RD Beloning, dopamine en de controle van voedselinname: implicaties voor obesitas. Trends Cogn. Sci. 15, 37-46 (2011).

  13. Appleyard, SM c.s.. Viscerale afferenten activeren direct catecholamine-neuronen in de kern van een solitaire kanaal. J. Neurosci. 27, 13292-13302 (2007).

  14. Covasa, M. & Ritter, RC Verminderde gevoeligheid voor het verzadigingseffect van darmoleaat bij ratten die zijn aangepast aan een vetrijk dieet. Am. J. Physiol. 277, R279-R285 (1999).

  15. Donovan, MJ, Paulino, G. & Raybould, HE Activatie van neuronen van de achterhersenen als reactie op gastro-intestinale lipiden wordt verzwakt door diëten met hoog vetgehalte en hoge energie in muizen die vatbaar zijn voor door voeding veroorzaakte obesitas. Brain Res. 1248, 136-140 (2009).

  16. Smith, RJ en Aston-Jones, G. Noradrenerge transmissie in de verlengde amygdala: rol in verhoogd zoeken naar drugs en terugval tijdens langdurige medicijnontwenning. Brain Struct. Funct. 213, 43-61 (2008).

  17. Koob, G. & Kreek, MJ Stress, ontregeling van routes voor geneesmiddelbeloningen en de overgang naar drugsverslaving. Am. J. Psychiatry 164, 1149-1159 (2007).

  18. Simons, CT, Boucher, Y., Carstens, MI & Carstens, E. Nicotinesuppressie van smaakreacties van neuronen in de kern van de eenzame darm. J. Neurophysiol. 96, 1877-1886 (2006).

  19. Wise, RA & Kiyatkin, EA Differentiëren van de snelle acties van cocaïne. Nature Rev. Neurosci. 12, 479-484 (2011).

  20. Lenoir, M. & Kiyatkin, EA Kritieke rol van perifere werkingen van intraveneuze nicotine bij het bemiddelen van de centrale effecten ervan. Neuropsychopharmacology 36, 2125-2138 (2011).
    Een belangrijk document dat aantoont dat niet-hersenactiviteit van nicotine kan bijdragen aan zijn versterkende eigenschappen. Het suggereert dat verslavende middelen kunnen werken via perifere mechanismen om verslaving te veroorzaken.

  21. Olson, VG c.s.. De rol van noradrenerge signalering door de nucleus tractus solitarius bij het bemiddelen op beloning van opiaten. Wetenschap 311, 1017-1020 (2006).

  22. Delfs, JM, Zhu, Y., Druhan, JP & Aston-Jones, G. Noradrenaline in de ventrale voorhersenen is van cruciaal belang voor opiaatontwenning-geïnduceerde aversie. NATUUR 403, 430-434 (2000).

  23. Harris, GC en Aston-Jones, G. Activering in verlengde amygdala komt overeen met veranderde hedonische verwerking tijdens langdurige morfineontwenning. Behav. Brain Res. 176, 251-258 (2007).

  24. Garcia-Diaz, DE, Jimenez-Montufar, LL, Guevara-Aguilar, R., Wayner, MJ & Armstrong, DL Olfactorische en viscerale projecties naar de kern van de eenzame luchtwegen. Physiol. Behav. 44, 619-624 (1988).

  25. Ziomber, A. c.s.. Magnetisch geïnduceerde nervus vagus stimulatie en voedingsgedrag bij ratten. J. Physiol. Pharmacol. 60, 71-77 (2009).

  26. Burneo, JG, Faught, E., Knowlton, R., Morawetz, R. & Kuzniecky, R. Gewichtsverlies geassocieerd met nervus vagus stimulatie. Neurologie 59, 463-464 (2002).

  27. Wang, GJ c.s.. Maagstimulatie bij zwaarlijvige personen activeert de hippocampus en andere regio's die betrokken zijn bij hersenbeloningscircuits. Proc. Natl Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 103, 15641-15645 (2006).

  28. Ertelt, TW c.s.. Alcoholmisbruik en -afhankelijkheid voor en na bariatrische chirurgie: een literatuuroverzicht en rapportage van een nieuwe dataset. Surg. Obes. Rel. Dis. 4, 647-650 (2008).

  29. Cunningham, JT, Mifflin, SW, Gould, GG & Frazer, A. Inductie van cFos en ΔFosB immunoreactiviteit in de hersenen van ratten door stimulatie van de nervus vagus. Neuropsychopharmacology 33, 1884-1895 (2008).

  30. Nunez, C. c.s.. Inductie van FosB / ΔFosB in de hersenstresssysteem-gerelateerde structuren tijdens morfine-afhankelijkheid en terugtrekking. J. Neurochem. 114, 475-487 (2010).

  31. Mumberg, D., Lucibello, FC, Schuermann, M. & Muller, R. Alternatieve splitsing van fosB-transcripten resulteert in differentieel tot expressie gebrachte mRNA's die coderen voor functioneel antagonistische eiwitten. Genes Dev. 5, 1212-1223 (1991).

  32. McClung, CA en Nestler, EJ Regulatie van genexpressie en cocaïnebeloning door CREB en ΔFosB. Nature Neurosci. 6, 1208-1215 (2003).

  33. Appleyard, SM c.s.. Proopiomelanocortine-neuronen in nucleus tractus solitarius worden geactiveerd door viscerale afferenten: regulatie door cholecystokinine en opioïden. J. Neurosci. 25, 3578-3585 (2005).

  34. Zhang, Y. c.s.. Pro-opiomelanocortine genoverdracht naar de kern van het solitaire spoor maar niet boogvormige nucleus verbetert chronische door voeding geïnduceerde obesitas. Neurowetenschap leerprogramma 169, 1662-1671 (2010).

  35. Holst, JJ De fysiologie van glucagon-like peptide 1. Physiol. Rev. 87, 1409-1439 (2007).

  36. Turton, MD c.s.. Een rol voor glucagon-achtige peptide1 in de centrale regulatie van voeding. NATUUR 379, 69-72 (1996).
    Een belangrijk document dat aantoont dat GLP1 dat wordt geproduceerd in de NTS de voedselinname kan beheersen. Verdere studies zullen nodig zijn om te bepalen of GLP1 ook de inname van geneesmiddelen reguleert.

  37. Hayes, MR, Bradley, L. & Grill, HJ Endogeen glucagonachtig peptide van de achterhand, de1 receptor activering draagt ​​bij aan de controle van de voedselinname door maagzuursignalering te beïnvloeden. endocrinologie 150, 2654-2659 (2009).

  38. Barrera, JG c.s.. Hyperphagia en verhoogde vetophoping in twee modellen van chronisch CNS glucagon-achtig peptide1 verlies van functie. J. Neurosci. 31, 3904-3913 (2011).

  39. Hayes, MR c.s.. Intracellulaire signalen die de voedselopname onderdrukkende effecten van glucagon-achtige peptide op de achterhand beïnvloeden1-receptoractivering. Cel Metab. 13, 320-330 (2011).

  40. Paulus, MP Neurale basis van beloning en verlangen - een homeostatisch gezichtspunt. Dialogues Clin. Neurosci. 9, 379-387 (2007).

  41. Johnson, PM & Kenny, PJ Dopamine D2-receptoren in verslaving-achtige beloningsdisfunctie en dwangmatig eten bij obese ratten. Nature Neurosci. 13, 635-641 (2010).
    Dit artikel laat zien dat consumptie van smakelijke voeding dwangmatig kan worden op vrijwel dezelfde manier dat consumptie van verslavende middelen dwangmatig kan zijn. Het ondersteunt de hypothese dat obesitas en verslaving gemeenschappelijke onderliggende mechanismen delen.

  42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. & Zorrilla, EP Opioïd-afhankelijk anticipatoir negatief contrast en eetbui-achtig eten bij ratten met beperkte toegang tot voedsel dat de meeste voorkeur geniet. Neuropsychopharmacology 33, 524-535 (2008).
    Dit artikel laat zien dat ratten hun consumptievoorkeur zullen verschuiven naar het meest smakelijke item dat beschikbaar is en zullen een minder smakelijk alternatief, zelfs een dat ze eerder gemakkelijk hebben geconsumeerd, afwijzen na een periode van blootstelling aan het meer smakelijke item. De auteurs laten zien dat dit zogenaamde negatieve contrasteffect wordt gereguleerd door opioïde receptoren.

  43. Lin, JY, Roman, C. & Reilly, S. Insulaire cortex en consumerend, opeenvolgend negatief contrast bij de rat. Behav. Neurosci. 123, 810-814 (2009).

  44. Reilly, S., Bornovalova, M. & Trifunovic, R. Excitotoxische laesies van de smaakthalamus behouden gelijktijdige contrasteffecten maar elimineren anticiperend negatief contrast: bewijs tegen een geheugengebrek. Behav. Neurosci. 118, 365-376 (2004).

  45. Kullmann, S. c.s.. De zwaarlijvige hersenen: associatie van body mass index en insulinegevoeligheid met functionele connectiviteit in rusttoestand netwerk. Brommen. Brain Mapp. April 21 2011 (doi: 10.1002 / hbm.21268).

  46. Stice, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Small, DM Relatie tussen beloning van voedselinname en verwachte voedselinname tot obesitas: een functioneel onderzoek naar magnetische resonantie beeldvorming. J. Abnorm. Psychol. 117, 924-935 (2008).

  47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Small, DM Jongeren met een verhoogd risico op obesitas vertonen een grotere activering van striatale en somatosensorische regio's in voedsel. J. Neurosci. 31, 4360-4366 (2011).
    Een sleutelartikel dat aantoont dat intrinsieke verschillen in hersensignalering mensen vatbaar kunnen maken voor obesitas.

  48. Wang, Z. c.s.. Neurale substraten van door onthouding geïnduceerde sigaretinkomsten bij chronische rokers. J. Neurosci. 27, 14035-14040 (2007).

  49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. & Bechara, A. Schade aan de insula verstoort de verslaving aan het roken van sigaretten. Wetenschap 315, 531-534 (2007).
    Een belangrijk document dat suggereert dat de insula mogelijk betrokken is bij drugsverslaving.

  50. Hollander, JA, Lu, Q., Cameron, MD, Kamenecka, TM & Kenny, PJ Insulaire hypocretinetransmissie reguleert de nicotinebeloning. Proc. Natl Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 105, 19480-19485 (2008).

  51. Contreras, M., Ceric, F. & Torrealba, F. Inactivatie van de interoceptieve insula verstoort de drang naar drugs en de malaise die wordt veroorzaakt door lithium. Wetenschap 318, 655-658 (2007).

  52. Unal, CT, Beverley, JA, Willuhn, I. & Steiner, H. Langdurige ontregeling van genexpressie in corticostriatale circuits na herhaalde cocaïnebehandeling bij volwassen ratten: effecten op zif 268 en homer 1a. EUR. J. Neurosci. 29, 1615-1626 (2009).

  53. Schiltz, CA, Bremer, QZ, Landry, CF & Kelley, AE Met voedsel geassocieerde aanwijzingen veranderen de functionele connectiviteit van de voorhersenen zoals vastgesteld met onmiddellijke vroege expressie van gen en proenkephaline. BMC Biol. 516 (2007).

  54. Swank, MW & Sweatt, JD Verhoogde histonacetyltransferase- en lysineacetyltransferase-activiteit en bifasische activering van de ERK / RSK-cascade in de insulaire cortex tijdens het leren van nieuwe smaak. J. Neurosci. 21, 3383-3391 (2001).

  55. Simonyi, A., Serfozo, P., Parker, KE, Ramsey, AK & Schachtman, TR Metabotropische glutamaatreceptor 5 bij geconditioneerd leren van smaakaversie. Neurobiol. Leren. Mem. 92, 460-463 (2009).

  56. Berman, DE, Hazvi, S., Rosenblum, K., Seger, R. & Dudai, Y. Specifieke en differentiële activering van mitogeen-geactiveerde proteïnekinase cascades door onbekende smaak in de insulaire cortex van de gedraaide rat. J. Neurosci. 18, 10037-10044 (1998).

  57. Rolls, ET Functionele neuroimaging van umami-smaak: wat maakt umami aangenaam? Am. J. Clin. Nutr. 90, 804S-813S (2009).

  58. Morewedge, CK, Huh, YE & Vosgerau, J. Dacht om eten: ingebeelde consumptie verlaagt het werkelijke verbruik. Wetenschap 330, 1530-1533 (2010).
    Een intrigerende bevinding die suggereert dat mentale representaties van het consumeren van een bepaald voedselproduct voldoende kunnen zijn om verzadiging te veroorzaken in de afwezigheid van het feitelijk eten van het voedselproduct. Het artikel benadrukt het belang van hogere orde corticale hersensites bij het reguleren van de relatieve stimuleringswaarde van bepaalde voedingsmiddelen.

  59. Salzman, CD & Fusi, S. Emotie, cognitie en representatie van de mentale toestand in amygdala en prefrontale cortex. Annu. Rev Neurosci. 33, 173-202 (2010).

  60. Volkow, ND c.s.. Lage dopamine-striatale D2-receptoren worden geassocieerd met prefrontaal metabolisme bij obese personen: mogelijke bijdragende factoren. NeuroImage 42, 1537-1543 (2008).
    Een belangrijk document dat aantoont dat de veranderde D2-receptordichtheid in het striatum wordt geassocieerd met veranderde corticale activiteit bij obese personen, die hun vermogen om voedselinname te beheersen kan beïnvloeden.

  61. Woolley, JD c.s.. Eetbuien worden in verband gebracht met rechter orbitofrontaleinsulaire striatale atrofie bij frontotemporale dementie. Neurologie 69, 1424-1433 (2007).

  62. Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Inductie van hyperfagie en koolhydraatinname door stimulatie van de mu-opioïdreceptor in afgebakende gebieden van de frontale cortex. J. Neurosci. 31, 3249-3260 (2011).

  63. Kantak, KM, Mashhoon, Y., Silverman, DN, Janes, AC & Goodrich, CM De rol van de orbitofrontale cortex en het dorsale striatum bij het reguleren van de dosis-gerelateerde effecten van zelf toegediende cocaïne. Behav. Brain Res. 201, 128-136 (2009).

  64. Burke, KA, Franz, TM, Miller, DN & Schoenbaum, G. De rol van de orbitofrontale cortex bij het nastreven van geluk en meer specifieke beloningen. NATUUR 454, 340-344 (2008).

  65. Peren, A., Parkinson, JA, Hopewell, L., Everitt, BJ & Roberts, AC Laesies van de orbitofrontale maar niet mediale prefrontale cortex verstoren geconditioneerde versterking bij primaten. J. Neurosci. 23, 11189-11201 (2003).

  66. Hutcheson, DM & Everitt, BJ De effecten van selectieve orbitofrontale cortexlesies op de verwerving en prestaties van cue-controlled cocaïne zoeken bij ratten. Ann. NY Acad. Sci. 1003, 410-411 (2003).

  67. George, O., Mandyam, CD, Wee, S. & Koob, GF Uitgebreide toegang tot zelftoediening door cocaïne veroorzaakt langdurige, voor de prefrontale cortex afhankelijke verslechtering van het werkgeheugen. Neuropsychopharmacology 33, 2474-2482 (2008).

  68. Homayoun, H. & Moghaddam, B. Vooruitgang van cellulaire aanpassingen in mediale prefrontale en orbitofrontale cortex in reactie op herhaalde amfetamine. J. Neurosci. 26, 8025-8039 (2006).

  69. Schoenbaum, G. & Shaham, Y. De rol van orbitofrontale cortex bij drugsverslaving: een overzicht van preklinische studies. Biol. Psychiatrie 63, 256-262 (2008).

  70. Winstanley, CA c.s.. ΔFosB-inductie in orbitofrontale cortex medieert tolerantie voor door cocaïne geïnduceerde cognitieve stoornissen. J. Neurosci. 27, 10497-10507 (2007).

  71. Winstanley, CA c.s.. Verhoogde impulsiviteit tijdens intrekking van cocaïne zelftoediening: rol voor ΔFosB in de orbitofrontale cortex. Cereb. schors 19, 435-444 (2009).
    Een elegante demonstratie dat adaptieve reacties in de OFC als reactie op drugsgebruik misbruik kunnen maken van complexe gedragstoestanden, die op hun beurt de kwetsbaarheid kunnen beïnvloeden om compulsief gedrag voor het zoeken naar drugs te ontwikkelen.

  72. Sclafani, A. Positieve controles na opname van het eetgedrag. Eetlust 36, 79-83 (2001).

  73. Ren, X. c.s.. Selectie van voedingsstoffen bij afwezigheid van signaalreceptorsignalen. J. Neurosci. 30, 8012-8023 (2010).

  74. de Araujo, IE c.s.. Voedselbeloning in afwezigheid van signaalreceptorsignalering. Neuron 57, 930-941 (2008).
    Een baanbrekend document dat aantoont dat inname na consumptie van smakelijke voedingsmiddelen, onafhankelijk van hun smaak, voedselbeloning kan ondersteunen en de voorkeur kan geven aan voedsel dat rijk is aan macronutriënten zoals vetten en suikers.

  75. Perez, CA c.s.. Een transiënt receptor-potentiaalkanaal dat tot expressie wordt gebracht in smaakreceptorcellen. Nature Neurosci. 5, 1169-1176 (2002).

  76. Oliveira-Maia, AJ c.s.. Nicotine activeert TRPM5-afhankelijke en onafhankelijke smaakpaden. Proc. Natl Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 106, 1596-1601 (2009).

  77. Blednov, YA c.s.. Perceptie van zoete smaak is belangrijk voor vrijwillige alcoholconsumptie bij muizen. Genen Brain Behav. 7, 1-13 (2008).

  78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Centrale dopaminerge schakeling die de voedselinname en beloning controleert: implicaties voor de regulatie van obesitas. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2, 577-593 (2010).

  79. Muller, DL & Unterwald, EM D1-dopaminereceptoren moduleren ΔFosB-inductie in rattenstriatum na intermitterende toediening van morfine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148-154 (2005).

  80. Nestler, EJ Beoordeling. Transcriptionele verslavingsmechanismen: rol van ΔFosB. Phil. Trans. R Soc. Lond. B 363, 3245-3255 (2008).

  81. Teegarden, SL, Scott, AN & Bale, TL Vroege blootstelling aan een dieet met veel vet bevordert veranderingen op de lange termijn in voedingsvoorkeuren en centrale beloningssignalen. Neurowetenschap leerprogramma 162, 924-932 (2009).

  82. Christiansen, AM, Dekloet, AD, Ulrich-Lai, YM & Herman, JP "Snacking" veroorzaakt verzwakking van de HPA-asresponsen op de lange termijn en versterking van de FosB / ΔFosB-expressie in de hersenen bij ratten. Physiol. Behav. 103, 111-116 (2011).

  83. Wallace, DL c.s.. De invloed van ΔFosB in de kern komt overeen met natuurlijk beloningsgerelateerd gedrag. J. Neurosci. 28, 10272-10277 (2008).
    Dit artikel laat zien dat een transcriptiefactor die betrokken is bij verslaving ook het verbruik van natuurlijke beloningen zoals voedsel kan beïnvloeden.

  84. Teegarden, SL & Bale, TL Verlagen van de voedingsvoorkeur leidt tot verhoogde emotionaliteit en risico op terugval van het eten. Biol. Psychiatrie 61, 1021-1029 (2007).

  85. Postzegel, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM & Robertson, HA Voedselbeperking verhoogt piek corticosteronspiegels, door cocaïne geïnduceerde locomotorische activiteit en ΔFosB-expressie in de nucleus accumbens van de rat. Brain Res. 1204, 94-101 (2008).

  86. Olausson, P. c.s.. ΔFosB in de nucleus accumbens reguleert voedselversterkt instrumentaal gedrag en motivatie. J. Neurosci. 26, 9196-9204 (2006).

  87. Colby, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW Striatale celtypespecifieke overexpressie van ΔFosB verhoogt de stimulans voor cocaïne. J. Neurosci. 23, 2488-2493 (2003).

  88. Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Delta FosB-gemedieerde veranderingen in dopamine-signalering worden genormaliseerd door een smakelijk vetrijk dieet. Biol. Psychiatrie 64, 941-950 (2008).

  89. Bibb, JA c.s.. Effecten van chronische blootstelling aan cocaïne worden gereguleerd door het neuronale eiwit Cdk5. NATUUR 410, 376-380 (2001).

  90. Kumar, A. c.s.. Chromatine-hermodellering is een sleutelmechanisme dat ten grondslag ligt aan door cocaïne geïnduceerde plasticiteit in striatum. Neuron 48, 303-314 (2005).

  91. Taylor, JR c.s.. Remming van Cdk5 in de nucleus accumbens verbetert de locomotor-activerende en motivatie-motiverende effecten van cocaïne. Proc. Natl Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 104, 4147-4152 (2007).

  92. Benavides, DR c.s.. Cdk5 moduleert de beloning van cocaïne, motivatie en striatale neuron-prikkelbaarheid. J. Neurosci. 27, 12967-12976 (2007).

  93. Gupta, A. & Tsai, LH Neuroscience. Een kinase om de effecten van cocaïne te temperen? Wetenschap 292, 236-237 (2001).

  94. Stipanovich, A. c.s.. Een fosfatasecascade waarbij belonende stimuli de nucleosomale respons controleren. NATUUR 453, 879-884 (2008).

  95. Skofitsch, G., Jacobowitz, DM & Zamir, N. Immunohistochemische lokalisatie van een melanine concentrerend hormoon-achtig peptide in de hersenen van de rat. Brain Res. Bull. 15, 635-649 (1985).

  96. de Lecea, L. c.s.. De hypocretinen: hypothalamus-specifieke peptiden met neuro-exciterende activiteit. Proc. Natl Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 95, 322-327 (1998).

  97. Qu, D. c.s.. Een rol voor melanine-concentrerend hormoon in de centrale regulatie van voedingsgedrag. NATUUR 380, 243-247 (1996).

  98. Hara, J. c.s.. Genetische ablatie van orexine-neuronen bij muizen resulteert in narcolepsie, hypofagie en obesitas. Neuron 30, 345-354 (2001).
    Een belangrijk document dat aantoont dat de overdracht van hypocretine de voedselinname reguleert.

  99. Georgescu, D. c.s.. Het hypothalamische neuropeptide-melanine-concentrerende hormoon werkt in de nucleus accumbens om voedingsgedrag en gedwongen-zwemmende prestaties te moduleren. J. Neurosci. 25, 2933-2940 (2005).

  100. Sears, RM c.s.. Regulatie van nucleus accumbens-activiteit door het hypothalamische neuropeptide-melanine-concentrerende hormoon. J. Neurosci. 30, 8263-8273 (2010).

  101. Chung, S. c.s.. Het melanine-concentrerende hormoonsysteem moduleert cocaïnebeloning. Proc. Natl Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 106, 6772-6777 (2009).

  102. Zheng, H., Patterson, LM & Berthoud, HR Orexinesignalering in het ventrale tegmentale gebied is vereist voor vetarme eetlust veroorzaakt door opioïde stimulatie van de nucleus accumbens. J. Neurosci. 27, 11075-11082 (2007).

  103. Uramura, K. c.s.. Orexina activeert fosfolipase C en proteïnekinase Cmediated Ca2+ signalering in dopamine-neuronen van het ventrale tegmentale gebied. Neuroreport 12, 1885-1889 (2001).

  104. Cason, AM c.s.. De rol van orexine / hypocretine bij beloning zoeken en verslaving: implicaties voor obesitas. Physiol. Behav. 100, 419-428 (2010).

  105. Skibicka, KP, Hansson, C., Alvarez-Crespo, M., Friberg, PA en Dickson, SL Ghrelin richt zich rechtstreeks op het ventrale tegmentale gebied om de voedselmotivatie te vergroten. Neurowetenschap leerprogramma 180, 129-137 (2011).

  106. Farooqi, IS c.s.. Leptine reguleert striatale regio's en menselijk eetgedrag. Wetenschap 3171355 (2007).
    Een elegante demonstratie dat leptine de activiteit in hersenbeloningssystemen kan beïnvloeden en daardoor de voedselinname kan beheersen.

  107. Figlewicz, DP, Evans, SB, Murphy, J., Hoen, M. & Baskin, DG Expressie van receptoren voor insuline en leptine in het ventrale tegmentale gebied / substantia nigra (VTA / SN) van de rat. Brain Res. 964, 107-115 (2003).

  108. Fulton, S. c.s.. Leptin regulatie van de mesoaccumbens dopamine pathway. Neuron 51, 811-822 (2006).

  109. Hommel, JD c.s.. Leptinereceptorsignalering in dopamine-neuronen van de middenhersenen reguleert de voeding. Neuron 51, 801-810 (2006).

  110. Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. & Figlewicz, DP De werking van leptine in het ventrale tegmentale gebied om voedselinname te verminderen is afhankelijk van Jak2-signalering. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 297, e202-e210 (2009).

  111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogers, JA & Yamada, H. Effecten van insuline en leptine in het ventrale tegmentale gebied en de boogvormige hypothalamische kern op voedselinname en hersenbeloningsfunctie bij vrouwelijke ratten. Behav. Brain Res. 219, 254-264 (2011).

  112. Davis, JF c.s.. Leptine reguleert de energiebalans en motivatie door actie op verschillende neurale circuits. Biol. Psychiatrie 69, 668-674 (2011).

  113. Vaisse, C. c.s.. Leptine-activatie van Stat3 in de hypothalamus van wildtype en ob / ob-muizen maar niet van db / db-muizen. Nature Genet. 14, 95-97 (1996).

  114. Berhow, MT, Hiroi, N., Kobierski, LA, Hyman, SE & Nestler, EJ Invloed van cocaïne op de JAK-STAT-route in het mesolimbische dopamine-systeem. J. Neurosci. 16, 8019-8026 (1996).

  115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ & Vinych, JV Karakterisatie en regulatie van insulinereceptoren in het brein van de rat. J. Neurochem. 42, 1354-1362 (1984).

  116. Figlewicz, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. & Sipols, AJ Insuline werkt op verschillende CNS-plaatsen om de acute inname van sucrose en de zelftoediening door sucrose bij ratten te verminderen. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295, R388-R394 (2008).

  117. Konner, AC c.s.. De rol van insulinesignalering in catecholaminergische neuronen die de energiehomeostase controleren. Cel Metab. 13, 720-728 (2011).

  118. Kamei, J. en Ohsawa, M. Effecten van diabetes op methamfetamine-geïnduceerde plaatsvoorkeur bij muizen. EUR. J. Pharmacol. 318, 251-256 (1996).

  119. Murzi, E. c.s.. Diabetes vermindert limbische extracellulaire dopamine bij ratten. Neurosci. Lett. 202, 141-144 (1996).

  120. Cordeira, JW, Frank, L., Sena-Esteves, M., Pothos, EN & Rios, M. Van de hersenen afgeleide neurotrofische factor reguleert hedonische voeding door in te werken op het mesolimbische dopaminesysteem. J. Neurosci. 30, 2533-2541 (2010).

  121. Krugel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. & Illes, P. Basale en door voer opgewekte dopamine-afgifte in de rattenucleus accumbens wordt door leptine verlaagd. EUR. J. Pharmacol. 482, 185-187 (2003).

  122. Roseberry, AG, schilder, T., Mark, GP & Williams, JT Afgenomen vesiculaire somatodendritische dopamine-opslag in leptine-deficiënte muizen. J. Neurosci. 27, 7021-7027 (2007).

  123. Iniguez, SD c.s.. Insuline receptor substraat 2 in het ventrale tegmentale gebied reguleert gedragsreacties op cocaïne. Behav. Neurosci. 122, 1172-1177 (2008).

  124. Russo, SJ c.s.. IRS2-Akt-pad in de hersenen van dopamine-neuronen reguleert gedrags- en cellulaire reacties op opiaten. Nature Neurosci. 10, 93-99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN c.s.. Insuline moduleert de cocaïnegevoelige monoamineretransportfunctie en het impulsieve gedrag. J. Neurosci. 31, 1284-1291 (2011).

  126. Belin, D., maart, AC, Dalley, JW, Robbins, TW & Everitt, BJ Hoge impulsiviteit voorspelt de omschakeling naar gedwongen cocaïne. Wetenschap 320, 1352-1355 (2008).

  127. Brouwer, JA & Potenza, MN De neurobiologie en genetica van stoornissen in de impulsbeheersing: relaties met drugsverslavingen. Biochem. Pharmacol. 75, 63-75 (2008).

  128. Wang, X. c.s.. Nucleus accumbens kern zoogdier doelwit van rapamycine signaalroute is van cruciaal belang voor cue-geïnduceerde herstel van cocaïne zoeken bij ratten. J. Neurosci. 30, 12632-12641 (2010).

  129. Hou, L. & Klann, E. Activatie van het fosfoinositide 3kinaseAkt-zoogdierdoelwit van rapamycinesignaleringsroute is vereist voor metabotropische glutamaatreceptor-afhankelijke langdurige depressie. J. Neurosci. 24, 6352-6361 (2004).

  130. Kasanetz, F. c.s.. Overgang naar verslaving is geassocieerd met een blijvende stoornis in synaptische plasticiteit. Wetenschap 328, 1709-1712 (2010).

  131. Brown, AL, Flynn, JR, Smith, DW & Dayas, CV Neerwaarts gereguleerde striatale genexpressie voor synaptische plasticiteit-geassocieerde eiwitten bij verslaving en terugval van kwetsbare dieren. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099-1110 (2010).

  132. Lafourcade, M. c.s.. Nutritional omega3 deficiency heft endocannabinoid-gemedieerde neuronale functies op. Nature Neurosci. 14, 345-350 (2011).
    Dit artikel laat zien dat een vetzuur dat meestal wordt gevonden in vette vis invloed kan hebben op endocannabinoïde signalering - een belangrijk onderdeel van de beloningssystemen voor de hersenen.

  133. Jiao, S. & Li, Z. Niet -optimotische functie van BAD en BAX bij langdurige onderdrukking van synaptische transmissie. Neuron 70, 758-772 (2011).

  134. Li, Z. c.s.. Caspase3-activering via mitochondriën is vereist voor langdurige depressie en AMPA-receptor-internalisatie. Cel 141, 859-871 (2010).

  135. Burguillos, MA c.s.. Caspase-signalering regelt microglia-activering en neurotoxiciteit. NATUUR 472, 319-324 (2011).

  136. Bishnoi, M., Chopra, K. & Kulkarni, SK Activering van striatale inflammatoire mediatoren en caspase3 staat centraal in door haloperidol geïnduceerde orofaciale dyskinesie. EUR. J. Pharmacol. 590, 241-245 (2008).

  137. Hotamisligil, GS Ontsteking en metabolische aandoeningen. NATUUR 444, 860-867 (2006).

  138. Zhang, X. c.s.. Hypothalamische IKKβ / NF-κB en ER stress link overvoeding naar energie-onbalans en obesitas. Cel 135, 61-73 (2008).
    Een rudimentair artikel waaruit blijkt dat circulerende inflammatoire cytokines de hypothalamische functie kunnen beïnvloeden en daardoor de voedselinname kunnen beïnvloeden.

  139. Kleinridders, A. c.s.. MyD88-signalering in het CZS is vereist voor de ontwikkeling van vetzuurgeïnduceerde leptine-resistentie en door voeding geïnduceerde obesitas. Cel Metab. 10, 249-259 (2009).

  140. Purkayastha, S., Zhang, G. & Cai, D. Ontkoppeling van de mechanismen van obesitas en hypertensie door zich te richten op hypothalamische IKK-β en NFκB. Natuurgeneeskunde 17, 883-887 (2011).

  141. Cazettes, F., Cohen, JI, Yau, PL, Talbot, H. & Convit, A. Obesitas-gemedieerde ontsteking kan het hersencircuit dat de voedselinname reguleert beschadigen. Brain Res. 1373, 101-109 (2011).

  142. Russo, SJ c.s.. Kernfactor κ B-signalering reguleert neuronale morfologie en cocaïnebeloning. J. Neurosci. 29, 3529-3537 (2009).
    Een belangrijk artikel dat aantoont dat ontstekingen in hersenbeloningssystemen kunnen bijdragen aan drugsverslaving.

  143. Ang, E. c.s.. Inductie van nucleaire factor-KB in nucleus accumbens door chronische toediening van cocaïne. J. Neurochem. 79, 221-224 (2001).

  144. Crews, FT, Zou, J. & Qin, L. Inductie van aangeboren immuungenen in de hersenen creëert de neurobiologie van verslaving. Hersenen Gedrag. Immun. 25, S4-S12 (2011).

  145. Yeung, F. c.s.. Modulatie van NFκB afhankelijke transcriptie en celoverleving door SIRT1 deacetylase. EMBO J. 23, 2369-2380 (2004).

  146. Ramadori, G. c.s.. SIRT1 deacetylase in POMC-neuronen is vereist voor homeostatische afweer tegen door voeding geïnduceerde obesitas. Cel Metab. 12, 78-87 (2010).

  147. Renthal, W. c.s.. Genoom-brede analyse van chromatine regulatie door cocaïne onthult een rol voor sirtuins. Neuron 62, 335-348 (2009).

  148. Turek, FW c.s.. Obesitas en metabool syndroom in circadiane klokmutante muizen. Wetenschap 308, 1043-1045 (2005).

  149. McClung, CA c.s.. Regulering van dopaminerge transmissie en cocaïnebeloning door het Clock-gen. Proc. Natl Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 102, 9377-9381 (2005).

  150. Maas, S. Genregulatie door middel van RNA-bewerking. Discov. Med. 10, 379-386 (2010).

  151. Burns, CM c.s.. Regulatie van serotonine-2C-receptor Gproteïnekoppeling door RNA-bewerking. NATUUR 387, 303-308 (1997).

  152. Kishore, S. & Stamm, S. De snoRNA HBII52 reguleert alternatieve splicing van de serotoninereceptor 2C. Wetenschap 311, 230-232 (2006).

  153. Sahoo, T. c.s.. Prader-Willi-fenotype veroorzaakt door paternale deficiëntie voor de kleine nucleolaire RNA-cluster van de HBII85 C / D-box. Nature Genet. 40, 719-721 (2008).

  154. Hollander, JA c.s.. Striataal microRNA regelt de inname van cocaïne via CREB-signalering. NATUUR 466, 197-202 (2010).

  155. Ryan, KK c.s.. Een rol voor het centrale zenuwstelsel PPAR-γ in de regulering van de energiebalans. Nature Med. 17, 623-626 (2011).

  156. Lu, M. c.s.. Hersenen PPAR-γ bevordert obesitas en is nodig voor het insuline-sensitiserende effect van thiazolidinedionen. Nature Med. 17, 618-622 (2011).
    Dit document en ook de referentie 156 laten zien dat PPARγ in de hersenen de voedselinname kan beheersen.

  157. Stopponi, S. c.s.. Activatie van nucleaire PPARγ-receptoren door het antidiabetische middel pioglitazon onderdrukt het drinken van alcohol en hervalt naar alcohol. Biol. Psychiatrie 69, 642-649 (2011).

  158. Noonan, MA, Bulin, SE, Fuller, DC & Eisch, AJ Vermindering van de neurogenese van de hippocampus bij volwassenen leidt tot kwetsbaarheid in een diermodel voor cocaïneverslaving. J. Neurosci. 30, 304-315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. De eliminatie van in de volwassene geboren neuronen in de reukbol wordt tijdens de postprandiale periode bevorderd. Neuron 71, 883-897 (2011).

  160. Mineur, YS c.s.. Nicotine verlaagt de voedselinname door activering van POMC-neuronen. Wetenschap 332, 1330-1332 (2011).

  161. Kerk, C. c.s.. Overexpressie van Fto leidt tot verhoogde voedselopname en resulteert in obesitas. Nature Genet. 42, 1086-1092 (2010).

  162. Vucetic, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM Maternaal vetrijk dieet verandert de methylatie en genexpressie van dopamine en opioïde-gerelateerde genen. endocrinologie 151, 4756-4764 (2010).

  163. Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Een chronisch vetrijk dieet stimuleert de postnatale epigenetische regulatie van de mu-opioïde receptor in de hersenen. Neuropsychopharmacology 36, 1199-1206 (2011).
    Een zeer belangrijke bevinding suggereert dat veranderingen in DNA-methylatie de kwetsbaarheid voor verslaving kunnen beïnvloeden.

  164. Dunn, GA & Bale, TL Maternale vetrijke voedingseffecten op vrouwelijke lichaamsgrootte van de derde generatie via de vaderlijke afstamming. endocrinologie 152, 2228-2236 (2011).
    Dit belangrijke artikel suggereert dat een dieet epigenetische veranderingen kan veroorzaken die de voedingsvoorkeur kunnen beïnvloeden en generaties lang kunnen worden overgedragen.

  165. Dallman, MF c.s.. Chronische stress en obesitas: een nieuwe kijk op "comfort food". Proc. Natl Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 100, 11696-11701 (2003).

  166. Cottone, P. c.s.. Werving van CRF-systemen bemiddelt de schaduwzijde van dwangmatig eten. Proc. Natl Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 106, 20016-20020 (2009).

  167. Koob, GF De rol van CRF en CRF-gerelateerde peptiden in de donkere kant van verslaving. Brain Res. 1314, 3-14 (2010).

  168. Macht, M. Effecten van hoge- en energiezuinige maaltijden op honger, fysiologische processen en reacties op emotionele stress. Eetlust 26, 71-88 (1996).

  169. Oswald, KD, Murdaugh, DL, King, VL & Boggiano, MM Motivatie voor smakelijk voedsel ondanks de gevolgen in een diermodel van eetaanvallen. Int. J. Eat Disord. 44, 203-211 (2010).

  170. Hagan, MM c.s.. Een nieuw diermodel van eetaanvallen: belangrijke synergetische rol van caloriebeperking en stress in het verleden. Physiol. Behav. 77, 45-54 (2002).

Top

Author affiliations

  1. Laboratorium voor Gedrags- en Moleculaire Neurowetenschappen, Afdeling Moleculaire Therapeutica en Afdeling Neurowetenschappen, The Scripps Research Institute Florida, 130 Scripps Way, Jupiter, Florida 33458, VS.
    E-mail: [e-mail beveiligd]

Gepubliceerd online 20 oktober 2011