Verminderde beschikbaarheid van dopaminetype 2-receptor na bariatrische chirurgie: voorlopige bevindingen (2010)

1. Inleiding

Bariatrische chirurgie is de meest effectieve behandeling voor obesitas. Succesvol gewichtsverlies door chirurgie resulteert in een substantiële verbetering van de comorbiditeit en verlaagt de mortaliteit (Sjostrom et al., 2007). Dit staat in contrast met beschikbare medische therapieën die een beperkte effectiviteit hebben (Sjostrom et al., 2004). RYGB is de meest voorkomende gewichtsverliesprocedure die in de Verenigde Staten wordt uitgevoerd (Santry et al., 2005). RYGB resulteert in 60% verlies van overgewicht (Buchwald et al., 2009), en het grootste deel van het gewichtsverlies wordt op lange termijn gehandhaafd (Sjostrom et al., 2007). Een groot deel van het succes van RYGB wordt veroorzaakt door een snelle vermindering van de voedselinname die op lange termijn onder het preoperatieve niveau blijft (Sjostrom et al., 2004). Morinigo et al. meldde dat bij 6 weken na RYGB de honger afneemt en de verzadiging verbetert ondanks aanhoudend snel gewichtsverlies (Morinigo et al., 2006). De verticale sleeve gastrectomie (VSG) chirurgische procedure, die resulteert in gewichtsverlies en verminderde honger en verbeterde verzadiging vergelijkbaar met die met RYGB (Karamanakos et al., 2008b), wordt uitgevoerd tegen stijgende tarieven voor overgewicht bij obesitas (Iannelli et al., 2008). De mechanismen waardoor deze procedures honger en verzadiging verbeteren zijn grotendeels onbekend.

Dopaminerge neurotransmissie speelt een cruciale rol bij het motiveren van appetijtgedrag en bij het versterken van voedselprikkels die de wens opwekken om te eten dat verder gaat dan de voedingsbehoeften (Volkow et al., 2008). Dopamine (DA) ligt ten grondslag aan de motivatie voor voedselopname en knaagdierenmuizen die geen DA-doding van uithongering synthetiseren tenzij DA in het dorsale striatum wordt hersteld (Szczypka et al., 2001). Wang et al. gebruikte PET-beeldvorming met een dopamine type D₂/ D₃ (DA D2) receptor radioligand om de beschikbaarheid van DA D2-receptoren te meten bij personen met extreme obesitas (BMI> 40 kg / mXNUMX²). Ze toonden een vermindering van de DA D2-receptorbeschikbaarheid in het striatum (Wang et al., 2001a), vergelijkbaar met wat ze in talloze onderzoeken naar drugsverslaving hadden gezien (Volkow et al., 1999). Verschillende diermodellen ondersteunen verminderde striatale DA D2-receptoren bij obesitas (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Gereduceerde striatale DA D2-receptoren in obesitas en verslaving worden geacht een verminderde dopaminerge neurotransmissie en detectie van beloning te veroorzaken en leiden tot het compenserende gedrag van verhoogde inname van voedsel of misbruik.

We probeerden de hypothese te testen dat dopaminerge neurotransmissie verbetert in de eerste maanden na RYGB- en VSG-chirurgie voor de behandeling van obesitas, die bijdraagt ​​aan hogere beloningsstimuli en verbeterd eetgedrag. Het begrijpen van het mechanisme van verbeterde eetlust na succesvolle bariatrische procedures zal uiteindelijk de vooruitgang in nieuwe therapieën voor de behandeling van obesitas ondersteunen.

2. Resultaten

Vijf vrouwtjes (46 ± 2 jaar oud) met basisgewicht van 118 ± 6kg en body mass index (BMI) van 43 ± 3 kg / m² pre-operatief en postoperatief werden bestudeerd (Tabel 1). Tabel 1 details demografische en relevante medische geschiedenisgegevens. Bij de postoperatieve studie was het gemiddelde gewichtsverlies 14 ± 1 kg, of 12 ± 1% van het oorspronkelijke lichaamsgewicht, resulterend in een significante verlaging van de BMI tot 38 ± 3 kg / m² (beide p = 0.043). De Beck Depression Inventory-II (BDI) werd preoperatief en postoperatief voltooid met gemiddelde scores van respectievelijk 2 ± 1 en 1 ± 1 (p = 0.882). Voor en na de operatie waren de scores voor eetaanvallen (Sjostrom et al.) Respectievelijk 11 ± 3 en 3 ± 2 (p = 0.109).

Tabel 1

onderwerp Demografie en medische geschiedenis

Herhaalde metingen analyse van variantie toonde geen hoofdeffecten van lateraliteit (links versus rechts) of chirurgie (pre- versus postoperatief) door lateraliteitinteractie (alle p≥0.152); daarom werden gegevens van rechts- en linkszijdige regio's gemiddeld voor verdere analyse binnen elke ROI. De algehele DA D2-receptorbeschikbaarheid daalde postoperatief voor personen, zoals getoond in Tabel 2en voor de groep, zoals weergegeven in Tabel 3. Er was een significante afname van het gemiddelde bindingspotentieel (BP_ND) in de substantia nigra (Figuur 1) indien gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen, en verminderingen waren significant in de caudate, hypothalamus, mediale thalamus en amygdalae wanneer p-waarden niet werden gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen (Tabel 3).

Figuur 1

Axiaal [¹⁸F] Fallypride-parametrische afbeeldingen van BP_ND op het niveau van de substantia nigra (a) voor en (b) 7 weken na bariatrische chirurgie.

Tabel 2

procentuele verandering per regio of interesse voor individuen van pre-operatieve tot na bariatrische chirurgie.

Tabel 3

Regionale bindende potentialen (gemiddelde ± SEM), pre-operatief en na bariatrische chirurgie voor de groep, het gemiddelde percentage afname na chirurgie, en significantieniveau door gepaarde t-testen en Wilcoxon-getekende rangschikkingstests tussen haakjes.

Voor elke PET-scan werden monsters genomen voor nuchtere hormonen. Twee proefpersonen, één bij de basislijn en een andere postoperatief, sneden niet gedurende de hele 8 uren vóór de PET-scan. Hormoongegevens voor deze 2-proefpersonen werden niet opgenomen in de analyses, wat resulteerde in een verminderd statistisch vermogen voor deze tests. We wisten niet dat de verkorte snelheden bij deze 2-tijden invloed hadden op de resultaten van de imaging. In de 3-proefpersonen met gepaarde gegevens daalden de insulinespiegels na een operatie van 34 ± 7 microU / ml vóór de operatie tot 13 ± 1 microU / ml (p = 0.109) na de operatie. Leptinespiegels namen ook af met chirurgie, van 51 ± 7 ng / ml tot 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). Er was geen verandering in de totale ghreline-niveaus (637 ± 248 versus 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. Discussie

De DA D2-receptorbeschikbaarheid daalde met 7 weken na bariatrische chirurgie in talrijke regio's die relevant zijn voor eetgedrag. We interpreteren de verminderde beschikbaarheid van DA D2-receptor om verhoogde extracellulaire DA-niveaus te vertegenwoordigen die concurreren met het radioligand. Het niveau van afname in DA D2-receptorbeschikbaarheid waargenomen in deze studie is vergelijkbaar met andere onderzoeken waarbij we farmacologische middelen gebruikten om extracellulaire DA-spiegels te verhogen (Riccardi et al., 2006). Wang et al. onthulde dat de beschikbaarheid van DA D2-receptoren bij humane obesitas is verminderd (Wang et al., 2001b), wat consistent is met preklinische studies die lage niveaus van DA D2-receptoren in knaagdiermodellen van obesitas laten zien (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Knaagdiermodellen van obesitas hebben ook bewijs geleverd van verminderde DA-afgifte (Thanos et al., 2008), hoewel deze bevinding niet is bevestigd bij obesitas bij mensen. De alternatieve interpretatie van onze gegevens is dat de DA D2-receptorniveaus na een operatie afnemen, wat naar verwachting een schadelijk effect zou hebben op het eetgedrag en de voedselinname en niet consistent zou zijn met de klinische veranderingen na de operatie. Verbetering van het appetijtgedrag na RYGB- en VSG-chirurgie wordt beter verklaard door verhogingen van de DA-niveaus die zich zouden manifesteren als afname van de beschikbaarheid van de DA-receptor.

De verzadiging is verbeterd na RYGB en VSG ondanks een verminderde maaltijdomvang (Morinigo et al., 2006) (Karamanakos et al., 2008b). Onze gegevens ondersteunen verhoogde DA-niveaus in de hypothalamus, een sleutelregio in de regulatie van de eetlust, die mogelijk betrokken is bij deze verbetering na de operatie. Bij knaagdieren resulteert DA-infusie in het laterale hypothalamische gebied in verminderde voedselinname door een verminderde maaltijdomvang (Yang et al., 1997) waarschijnlijk door eerdere verzadiging te induceren. De hypothalamus ontvangt dopaminerge input die het eetgedrag beïnvloedt van de substantia nigra (Wit, 1986), wat de ROI is waar we de grootste en statistisch significante verandering hebben gezien. Substantia nigra dopamine neuronale activiteit is ook essentieel voor de beloningsprocessen van het dorsale striatum (putamen en caudaat) (Nakazato, 2005). Gebruik PET-imaging, Small et al. aangetoond dat de mate van voedselgeïnduceerde DA-afgifte in het dorsale striatum positief geassocieerd is met zelfrapportages over plezier van voedselinname (Small et al., 2003). Verhoogd plezier van voedsel kan een rol spelen in de manier waarop patiënten onmiddellijk na hun operatie onmiddellijke en dramatische veranderingen in hun eetpatroon aanbrengen.

We toonden ook verlagingen in DA D2-receptorbeschikbaarheid in de amygdala, een hersenregio die emotionele waarde toekent aan belonende stimulus, en samen met het striatum en de prefrontale cortex speelt een cruciale rol in conditionering (Grimm en Zie, 2000). Het amygdala en het ventrale striatum, evenals de mediale thalamus (en mogelijk de substantia nigra), worden bij voorkeur geactiveerd door voedselaanwijzingen en voedselverwachtingen in vergelijking met de daadwerkelijke voedselontvangst (Small et al., 2008). De waarneming dat DA toeneemt in verschillende hersengebieden die worden geactiveerd door voedselaanwijzingen en anticipatie, vergroot ons begrip van hoe onze huidige omgeving die gevuld is met overmatige voedselaanwijzingen en blootstellingen van invloed is op negatief eetgedrag bij veel patiënten. De verhogingen van de DA-niveaus die we waarnamen, zijn waarschijnlijk een afspiegeling van de toename van de tonische DA-activiteit, die dient om de fasische DA-verhogingen te verminderen die gepaard gaan met blootstelling aan voedselkuren die leiden tot voedselkoorts (Volkow et al., 2002). Samengenomen kunnen verhoogde DA-waarden in regio's die betrokken zijn bij het anticiperen op voedsel een rol spelen bij verminderde eetbuien na bariatrische chirurgie.

Zoals gemeld door anderen (Faraj et al., 2003), hebben we waargenomen dat insuline en leptine afnemen na bariatrische chirurgie. We postuleren dat deze hormonale veranderingen ook zouden kunnen bijdragen aan de veranderingen in dopaminerge signalering na een operatie. In preklinische studies verhoogt de beperkte voedselinname de striatale DA-spiegels en nemen insuline en leptine af (Thanos et al., 2008) en verbetert gedrag gerelateerd aan beloningen. Dopaminerge neuronen bevatten insuline en leptine (Figlewicz et al., 2003) receptoren en behandeling met insuline en leptine onderdrukt gedrag gerelateerd aan beloning (Figlewicz en Benoit, 2009). Insuline verhoogt de activiteit van de dopaminetransporter (Figlewicz en Benoit, 2009), daarom wordt verwacht dat toestanden van hoge insulinespiegels (zoals obesitas) leiden tot verminderde extracellulaire DA-niveaus van verhoogde dopamine-opname in de terminal. Vermindering van plasma leptine na bariatrische chirurgie kan ook hebben bijgedragen tot verhoogde DA-niveaus. Het overschakelen van zwaarlijvige knaagdieren van een vetrijk dieet naar een vetarm dieet vermindert de plasma leptine niveaus en verhoogt tyrosine hydroxylase (TH, het snelheidsbeperkende enzym in dopamine synthese) mRNA expressie in het ventrale tegmentale gebied en de substantia nigra (Li et al., 2009). Leptine vermindert het vuren van dopaminerge neuronen (Hommel et al., 2006), die een ander potentieel mechanisme voorstelt over hoe DA-niveaus kunnen toenemen na bariatrische chirurgie.

Het is belangrijk op te merken dat ons rapport verschilt van het enige andere onderzoek dat DA D2-receptorbeschikbaarheid post-RYGB rapporteert (Steele et al., 2009). Steele et al. rapporteerde een niet-significante toename van DA D2-receptorbeschikbaarheid bij 6 weken na RYGB bij vijf vrouwen met vergelijkbare pre-operatieve BMI en gewichtsverlies. Een paar belangrijke verschillen zijn aanwezig tussen ons rapport en dat van hen. Steele et al. gebruikte de DA D2 radioligand [¹¹C] raclopride, terwijl we [¹⁸F] fallypride. Het gebruik van de verschillende radioliganden wordt niet gevoeld om bij te dragen tot de discrepantie in resultaten, aangezien de literatuur soortgelijke resultaten laat zien met [¹¹C] raclopride (Martinez et al., 2003) en [¹⁸F] fallypride (Mark et al., 2004; Riccardi et al., 2006) in vergelijkbare ROI's. De gemiddelde leeftijd van onze cohort is 14 jaar ouder dan Steele c.s. en dit had de dopaminerge respons kunnen beïnvloeden. Aangezien oestrogeen en progesteron, die duidelijk afnemen op middelbare leeftijd, in preklinische onderzoeken met DA 2-receptor-expressie en -functie zijn geassocieerd, kan het mogelijk zijn dat verschillen in leeftijd hebben bijgedragen aan de verschillen in bevindingen tussen beide onderzoeken (Bazzett en Becker, 1994) (Febo et al., 2003).

We zijn van mening dat een relevanter verschil tussen ons cohort en Steele's was dat hun proefpersonen aanzienlijk hogere preoperatieve BDI-scores hadden die met name postoperatief afnamen. Onze proefpersonen hadden daarentegen lage baseline BDI-scores die niet veranderden na de operatie. Terwijl de gemiddelde BDI scoort in Steel et al. waren in het milde bereik en niet consistent met een klinische diagnose van depressie, is het mogelijk dat preklinische depressie een confounder was geweest. Depressie is een toestand van verminderde dopaminerge neurotransmissie (Dunlop en Nemeroff, 2007); de relatie tussen DA D2-receptoren en depressie is echter onduidelijk. Imaging-onderzoeken zijn tegenstrijdig en sommige conflicten kunnen voortvloeien uit de verschillende gebruikte technieken (D'Haenen H en Bossuyt, 1994; Hirvonen et al., 2008). Verder kan de regulatie van extracellulaire DA-spiegels bij depressie worden veranderd (Meyer et al., 2001) en zou de beschikbaarheid van de DA D2-receptor kunnen beïnvloeden. Wetende dat depressie kan verbeteren na bariatrische chirurgie (Bocchieri et al., 2002), hebben we proefpersonen uitgesloten die zich zorgen maakten over zelfs preklinische aandoeningen en gezien de zeer lage baseline en postoperatieve depressiescores in onze cohort, zijn veranderingen in depressie niet van invloed geweest op onze uitkomsten.

Beide onderzoeken waren beperkt qua steekproefomvang. We vonden werving een uitdaging vanwege de hoge prevalentie van metabole en psychiatrische aandoeningen bij de bariatrische chirurgiepopulatie en het frequente gebruik van centraal werkende medicatie (Sears et al., 2008). Een andere beperking is dat we de extracellulaire DA-niveaus niet direct schatten (Riccardi et al., 2007). Technieken om extracellulaire DA-niveaus te schatten vereisen een verhoogde blootstelling aan straling en we kozen ervoor om met deze initiële studie een conservatieve benadering te hanteren. We beeldden vier RYGB-patiënten en één VSG-patiënt een toenemende heterogeniteit uit. VSG groeit in populariteit en heeft een vergelijkbare verbetering van de eetlust als RYGB; daarom voelden we dat het een waardevolle gelegenheid was om een ​​patiënt in beeld te brengen die deze procedure ondergaat. Interessant genoeg waren veranderingen in de DA D2-receptorbeschikbaarheid vergelijkbaar na VSG (Tabel 2, subject 3) in vergelijking met RYGB en de vroege veranderingen in bepaalde entero-endocriene hormonen die dopaminerge neurotransmissie beïnvloeden waren vergelijkbaar na beide procedures (Peterli et al., 2009) (Karamanakos et al., 2008a). Niettemin zijn de twee procedures verschillend en gezien onze kleine aantallen behandelen we onze bevindingen als voorlopig. Toekomstig werk met een groter cohort inclusief verdere vergelijking van verschillende bariatrische procedures is nodig.

Samenvattend laten we zien dat de beschikbaarheid van DA D2-receptor na bariatrische chirurgie in veel hersengebieden daalt die relevant zijn voor eetgedrag en dit interpreteren als verhoogde DA-niveaus. Verhoogde DA-niveaus zullen naar verwachting een positieve invloed hebben op de beloning en kunnen bijdragen aan het verbeterde eetgedrag dat optreedt na RYGB- en VSG-chirurgie. Tal van entero-endocriene hormonen beïnvloeden dopaminerge neurotransmissie en worden veranderd door bariatrische chirurgie. Toekomstige studies zijn nodig om de rol van dopaminerge neurotransmissie op de voordelen van bariatrische chirurgie te onderzoeken en of de entero-endocriene veranderingen in de chirurgie essentieel zijn. Een beter begrip van de manier waarop dopaminerge neurotransmissie verbetert na bariatrische chirurgie zal bijdragen tot de ontwikkeling van effectievere therapieën voor obesitas.

4. Experimentele procedures

4.2 Chirurgische procedure

Alle operaties werden uitgevoerd in het Vanderbilt University Medical Center. In RYGB wordt een klein maagzakje met een volume van ongeveer 30 ml gemaakt door de bovenste maag te delen. De dunne darm wordt dan verdeeld en het distale uiteinde wordt omhoog gebracht en verbonden met de maagzak. Het proximale uiteinde van de verdeelde dunne darm wordt distaal opnieuw bevestigd, waardoor een Roux-ledemaat van 100-150 cm wordt gecreëerd, met de lengte op basis van de body mass index van de patiënt (Figuur 2a). In VSG wordt een groot deel van de maag weggesneden, waardoor een maagsonde ontstaat door de maag langs een 34 Franse dilatator (Figuur 2b).

Figuur 2

(a) RYGB-procedure en (b) VSG-procedure (herdrukt met dank aan Ethicon Endo-Surgery, Inc.)

4.4. Imaging Analysis

De seriële PET-scans waren co-geregistreerd bij elkaar en bij de dunne gedeelte T1-gewogen MRI-scans en waren co-geregistreerd met behulp van een algoritme voor wederzijdse informatie rigide lichaam (Maes et al., 1997; Wells et al., 1996). Beelden werden heroriënteerd naar de regel van de commuter-posterieur commissure (ACPC) voorste zijde. De volledige referentiegebiedwerkwijze werd gebruikt om de regionale DA D2-receptor BP te berekenen_ND (Lammertsma et al., 1996) met het cerebellum als referentiegebied.

Interessante regio's, waaronder bilaterale caudate, putamen, ventraal striatum, amygdalae, substantia nigra en mediale thalami werden afgebakend op de MRI-scans van de hersenen en overgebracht naar de co-geregistreerde PET-scans zoals onze groep eerder heeft gepubliceerd (Kessler et al., 2009; Riccardi et al., 2008a). Onze groep heeft eerder de hypothalamus geïdentificeerd in parametrische beeldanalyse (Riccardi et al., 2008b). We selecteerden de hypothalamus als een a priori interessegebied op basis van het belang ervan in de regulering van eetlust (Schwartz et al., 2000). De mammillaire lichamen werden uitgesloten vanwege hun beperkte rol op het lichaamsgewicht (Tonkiss en Rawlins, 1992) vooral in vergelijking met andere hypothalamische gebieden en om gedeeltelijke ophoping van halverwege hersenstructuren in de buurt van de interpedunculaire fossa waaronder de substantia nigra te voorkomen. De hypothalamus was afgebakend op het coronale beeld van de MRI-scan die het ventrale deel van het derde ventrikel inkapselt (Figuur 3a en 3b). Het sagittale aanzicht werd gebruikt om anatomische randen vast te stellen, inclusief het vlak van de lamina-terminalis en de achterste rand van de voorste commisure aan de voorkant en de mammillaire lichamen als de achterste rand. Naar de achterkant toe werd rekening gehouden met de orthogonale vorm van de hypothalamus (Langevin en Iversen, 1980).

Figuur 3

Afbakening van de hypothalamus. (a) MRI-beeld met coronale weergave en (b) Coronale weergave PET-afbeelding.

Danksagung

Afkortingen

voetnoten

Literatuurreferenties