Dopamine genetica en functie in voedsel en middelenmisbruik (2013)

J Genet Syndr Gene Ther. 2013 Februari 10; 4(121): 1000121. doi: 10.4172 / 2157-7412.1000121

K Blum,^1,^3,^9,^* M Oscar-Berman,² D Barh,³ J Giordano,⁵ en MS Gold¹

Auteurs informatie ► Informatie over auteursrechten en licenties ►

Abstract

Na het genomics-tijdperk te zijn ingegaan met vertrouwen in de toekomst van de geneeskunde, inclusief de psychiatrie, heeft het identificeren van de rol van DNA en polymorfe associaties met circuit voor hersenbeloningen geleid tot een nieuw begrip van verslavend gedrag. Het is opmerkelijk dat deze strategie behandeling kan bieden aan de miljoenen die het slachtoffer zijn van "Reward Deficiency Syndrome" (RDS), een genetische aandoening van circuit voor hersenbeloningen. Dit artikel gaat over drugsverslaving en voedselverslaving en over de rol van dopamine-genetica en -functie bij verslavingen, waaronder de interactie van de dopaminetransporter en natriumvoeding. We zullen kort ingaan op ons concept dat betrekking heeft op de genetische antecedenten van multiple-verslavingen (RDS). Studies hebben ook aangetoond dat het evalueren van een panel van gevestigde beloningsgenen en polymorfismen de stratificatie van genetische risico's voor RDS mogelijk maakt. Het panel wordt de "Genetic Addiction Risk Score (GARS)" genoemd en is een hulpmiddel voor de diagnose van een genetische aanleg voor RDS. Het gebruik van deze test, zoals door anderen is aangegeven, zou de medische gemeenschap ten goede komen door al op zeer jonge leeftijd risicogroepen te identificeren. We moedigen, diepgaand werk in zowel dierlijke als menselijke modellen van verslaving. We moedigen verdere verkenning van de neurogenetische correlaten van de overeenkomsten tussen voedsel- en drugsverslaving aan en onderschrijven toekomstgerichte hypothesen zoals "The Salted Food Addiction Hypothesis".

sleutelwoorden: Voedselverslaving, Substance Use Disorder (SUD), Reward Deficiency Syndrome (RDS), Dopaminergic gen polymorphisms, Neurogenetics

Introductie

Dopamine (DA) is een neurotransmitter in de hersenen, die gevoelens van welzijn regelt. Dit gevoel van welzijn komt voort uit de interactie van DA en neurotransmitters zoals serotonine, de opioïden en andere hersenchemicaliën. Lage serotonineniveaus worden geassocieerd met depressie. Hoge niveaus van de opioïden (de opium van de hersenen) worden ook geassocieerd met een gevoel van welzijn [1]. Bovendien zijn DA-receptoren, een klasse van aan G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR's), het doelwit geweest voor medicijnontwikkeling voor de behandeling van neurologische, psychiatrische en oculaire stoornissen [2]. DA wordt de "antistress" en / of "plezier" -molecule genoemd, maar dit is onlangs besproken door Salamone en Correa [3] en Sinha [4].

Dienovereenkomstig hebben we betoogd [5-8] dat Nucleus accumbens (NAc) DA een rol speelt bij motivatieprocessen en dat mesolimbische DA-disfunctie kan bijdragen aan motivatiesymptomen van depressie, kenmerken van middelenmisbruik en andere stoornissen [3]. Hoewel het gebruikelijk is om DA-neuronen te labelen als beloningsneuronen, is dit een te algemene generalisatie, en het is noodzakelijk om na te gaan hoe verschillende aspecten van motivatie worden beïnvloed door dopaminerge manipulaties. NAc DA is bijvoorbeeld betrokken bij Pavloviaanse processen, en instrumenteel leren van appeti tief benaderingsgedrag, aversieve motivatie, gedragsactiveringsprocessen, aanhoudende taakinschakeling en inspanning, hoewel het geen initiële honger, motivatie tot eten of eetlust medieert [3,5-7].

Hoewel het waar is dat NAc DA betrokken is bij appetitieve en aversieve motivatieprocessen, stellen we dat DA ook betrokken is als een belangrijke bemiddelaar in primaire voedselmotivatie of -lust vergelijkbaar met drugs van misbruik. Een overzicht van de literatuur geeft een aantal artikelen die aantonen hoe belangrijk DA is bij eetgedrag en eetlustbemiddeling [6,7]. Gold is een pionier in het concept van voedselverslaving [5-8]. Avena et al. [9] terecht beargumenteren dat verslavende middelen dezelfde neurologische paden activeren die zijn geëvolueerd om te reageren op natuurlijke beloningen, lijkt verslaving aan voedsel aannemelijk. Bovendien is suiker als zodanig opmerkelijk als een stof die opioïden en DA vrijmaakt en daardoor naar verwachting verslavend potentieel heeft. Specifiek omvatten neurale aanpassingen veranderingen in DA en opioïde receptorbinding, enkefaline mRNA-expressie en DA en acetylcholine-afgifte in het NAc. Het bewijs ondersteunt de hypothese dat ratten onder bepaalde omstandigheden suikershankelijk kunnen worden.

Het werk van Wang et al. [10] met betrekking tot hersenafbeeldingsstudies bij mensen heeft DA-gemoduleerde circuits betrokken bij pathologisch (e) eetgedrag (en). Hun studies suggereren dat de DA in de extracellulaire ruimte van het striatum wordt verhoogd door voedselaanwijzingen, dit is het bewijs dat DA mogelijk betrokken is bij de niet-hedonische motiverende eigenschappen van voedsel. Ze ontdekten ook dat het orbitofrontale cortexmetabolisme wordt verhoogd door voedselaanwijzingen die aangeven dat deze regio wordt geassocieerd met motivatie voor de bemiddeling van voedselconsumptie. Er is een waargenomen vermindering van de beschikbaarheid van striatale DA D2-receptor bij obese personen, vergelijkbaar met de vermindering van drugsverslaafde personen, dus obese personen kunnen vatbaar zijn voor het tijdelijk gebruiken van voedsel voor onderbelichte beloningscircuits [11]. In essentie worden de krachtige versterkende effecten van zowel voedsel als drugs deels gemedieerd door abrupte DA-verhogingen in de mesolimbische centra voor beloning van de hersenen. Volkow et al. [11] wijzen erop dat abrupte DA-verhogingen de homeostatische controlemechanismen in de hersenen van kwetsbare personen kunnen opheffen. Hersenbeeldstudies hebben de neurologische disfunctie die de gemeenschappelijke kenmerken van voedsel- en drugsverslavingen genereert teniet gedaan. De hoeksteen van de gemeenschappelijkheid, van de grondoorzaken van verslaving, zijn stoornissen in de dopaminerge routes die de neuronale systemen reguleren die ook verband houden met zelfcontrole, conditionering, stressreactiviteit, beloningsgevoeligheid en stimulerende motivatie [11]. Het metabolisme in prefrontale gebieden is betrokken bij remmende controle, bij obese personen houdt het onvermogen om de voedselinname te beperken ghrelin in en kan het resultaat zijn van verminderde DA D2-receptoren die geassocieerd zijn met een verminderd prefrontaal metabolisme [12]. De limbische en corticale regio's die betrokken zijn bij motivatie, geheugen en zelfcontrole, worden geactiveerd door maagstimulatie bij obese personen [10] en tijdens het hunkeren naar drugs in drugsverslaafde onderwerpen. Een verhoogde gevoeligheid voor de sensorische eigenschappen van voedsel wordt gesuggereerd door een verhoogd metabolisme in de somatosensorische cortex van obese personen. Deze verhoogde gevoeligheid voor voedsel smakelijkheid in combinatie met gereduceerde DA D2 receptoren kan voedsel de opvallende versterking voor dwangmatig eten en obesitas risico [10]. Deze onderzoeksresultaten wijzen erop dat talloze hersencircuits verstoord zijn bij obesitas en drugsverslaving en dat de preventie en behandeling van obesitas baat kan hebben bij strategieën die gericht zijn op een verbeterde DA-functie.

Lindblom et al. [13] rapporteerde dat een dieet als een strategie om het lichaamsgewicht te verminderen vaak mislukt, omdat het voedsel hunkeren naar binging en gewichtstoename veroorzaakt. Ze zijn het er ook over eens dat bewijs uit verschillende onderzoekslijnen de aanwezigheid van gedeelde elementen in de neurale regulatie van verlangen naar voedsel en drugs suggereert. Lindblom et al. [13] kwantificeerde de expressie van acht genen betrokken bij DA-signalering in hersenregio's gerelateerd aan het mesolimbische en nigrostriatale DA-systeem bij mannelijke ratten onderworpen aan chronische voedselbeperking met behulp van kwantitatieve real-time polymerasekettingreactie. Ze vonden dat mRNA-niveaus van tyrosinehydroxylase en de dopaminetransporter in het ventrale tegmentale gebied sterk waren verhoogd door voedselrestrictie en dat tegelijkertijd DAT-regulering op het eiwitniveau in de schaal van het NAc werd waargenomen via kwantitatieve autoradiografie. Dat deze effecten werden waargenomen na chronische in plaats van acute voedselbeperking suggereert dat sensibilisatie van de mesolimbische dopamine-route kan hebben plaatsgevonden. Sensibilisatie, mogelijk als gevolg van een verhoogde klaring van extracellulair dopamine uit de NAc-schaal, kan dus een van de onderliggende oorzaken zijn van het verlangen naar voedsel dat naleving van de voeding belemmert. Deze bevindingen komen overeen met eerdere bevindingen van Patterson et al. [14]. Ze toonden aan dat directe intracerebroventriculaire infusie van insuline resulteert in een toename in mRNA-niveaus voor de DA-heropnametransporteur DAT. In een 24- tot 36-uur voedselontberingsonderzoek werd hybridisatie gebruikt in situ om DAT-mRNA-niveaus te bepalen in ratten die van voedsel zijn onthouden (hypoinsulinemische). De niveaus in het ventrale tegmentale gebied / substantia nigra pars compacta namen significant af, wat suggereert dat matiging van de striatale DAT-functie kan worden bewerkstelligd door voedingsstatus, vasten en insuline. Ifland et al. [15] voerde de hypothese aan dat bewerkte voedingsmiddelen met hoge concentraties suiker en andere geraffineerde zoetstoffen, geraffineerde koolhydraten, vet, zout en cafeïne verslavende stoffen zijn. Andere studies hebben zout als belangrijke factor in het zoekgedrag van voedsel geëvalueerd. Roitman et al. [16] wijst erop dat verhoogde DA-transmissie in het NAc gecorreleerd is met gemotiveerd gedrag, waaronder de eetlust van Na. DA-verzending wordt gemoduleerd door DAT en kan een rol spelen bij gemotiveerd gedrag. In hun studies in vivo, robuuste afnames van DA-opname via DAT in NAc van rat waren gecorreleerd met en Na-eetlust geïnduceerd door Na-uitputting. Verlaagde DAT-activiteit in het NAc werd waargenomen na in vitro Aldosteron behandeling. Aldus kan een reductie in DAT-activiteit in het NAc het gevolg zijn van een directe werking van Aldosteron en kan het een mechanisme zijn waarmee Na-depletie generatie van verhoogde NAc DA-transmissie tijdens Na-eetlust induceert. Verhoogde NAc DA kan de motiverende eigenschap zijn voor de Na-depleted rat. Verdere steun voor de rol van gezouten voedsel als mogelijke substantie (voedsel) van misbruik heeft geresulteerd in de "The Salted Food Addiction Hypothesis" zoals voorgesteld door Cocores and Gold [17]. In een pilootstudie, om te bepalen of gezouten voedingsmiddelen werken als een milde opiaat-agonist die overeten en gewichtstoename stimuleert, ontdekten ze dat een opiaatafhankelijke groep een 6.6% toename in gewicht ontwikkelde tijdens opiatenontwenning met een sterke voorkeur voor gezouten voedsel. Gebaseerd op deze en andere literatuur [18] ze suggereren dat gezouten voedsel een verslavende stof kan zijn die opiaat- en DA-receptoren stimuleert in het belonings- en pleziercentrum van de hersenen. Als alternatief kunnen voorkeur, honger, aandrang en verlangen naar 'lekker' gezouten voedsel symptomen zijn van opiatenontwenning en het opiaatachtige effect van zout voedsel. Zowel zout voedsel als opiaatonttrekking stimuleren de Na-eetlust, resulteren in verhoogde calorie-inname, overeten en ziekte gerelateerd aan obesitas.

Brain Dopaminergic-functie

Dopamine D2-receptorgen (DRD2)

Wanneer synaptisch DA DA-receptoren stimuleert (D1-D5), ervaren mensen stressvermindering en welzijnsgevoelens [19]. Zoals eerder vermeld, zorgt de mesocorticolimbische dopaminerge route voor versterking van zowel onnatuurlijke beloningen als natuurlijke beloningen. Natuurlijke driften zijn versterkte fysiologische driften zoals honger en voortplanting, terwijl onnatuurlijke beloningen voldoen aan verworven geliefd genot, hedonistische sensaties zoals die voortkomen uit drugs, alcohol, gokken en ander risicogedrag [8,20,21].

Een opmerkelijk DA-gen is het DRD2-gen dat verantwoordelijk is voor de synthese van DA D2-receptoren [22]. De allele vorm van het DRD2-gen (A1 versus A2) dicteert het aantal receptoren op post-junctionele plaatsen en hypodopaminerge functie [23,24]. Een gebrek aan DA-receptoren predisponeert personen om elke stof of elk gedrag te zoeken dat het dopaminerge systeem stimuleert [25-27].

Het DRD2-gen en DA zijn al lang geassocieerd met beloning [28] ondanks controverse [3,4]. Hoewel het Taq1 A1-allel van het DRD2-gen geassocieerd is met veel neuropsychiatrische stoornissen en aanvankelijk met ernstig alcoholisme, gaat het ook gepaard met andere verslavingen van stoffen en processen, evenals het syndroom van Tourette, hoog op zoek naar nieuw gedrag, Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), en bij kinderen en volwassenen, met symptomen van co-morbide antisociale persoonlijkheidsstoornissen [28].

Hoewel dit artikel zal focussen op drugsverslavend verslavend drugsgebruik en de rol van DA-genetica en -functie in verslavingen, voor de volledigheid, zullen we kort ingaan op ons concept dat betrekking heeft op de genetische antecedenten van meerdere verslavingen. "Reward Deficiency Syndrome" (RDS) werd voor het eerst beschreven in 1996 als een theoretische genetische voorspeller van compulsief, verslavend en impulsief gedrag met het besef dat de genetische variant DRD2 A1 geassocieerd is met dit gedrag [29-32]. RDS omvat de plezier- of beloningsmechanismen die afhankelijk zijn van DA. Gedrag of omstandigheden die het gevolg zijn van DA-resistentie of uitputting zijn manifestaties van RDS [30]. Het biochemische beloningsdeficiëntie van een persoon kan mild zijn, het resultaat van te grote vermoeidheid of stress of ernstiger, het resultaat van een DA-tekort op basis van genetische make-up. RDS- of anti-beloningsroutes helpen verklaren hoe bepaalde genetische anomalieën tot complex afwijkend gedrag kunnen leiden. Er is mogelijk een gemeenschappelijke neurobiologie, neurocircuit en neuroanatomie, voor een aantal psychiatrische stoornissen en meerdere verslavingen. Het is algemeen bekend dat drugsverslaving, alcohol, seks, eten, gokken en agressieve sensaties, inderdaad, de meeste positieve versterkers, activering en neuronale afgifte van hersen-DA veroorzaken en negatieve gevoelens kunnen verminderen. Abnormale hunkeringen zijn gekoppeld aan een lage DA-functie [33]. Hier is een voorbeeld van hoe complex gedrag kan worden geproduceerd door specifieke genetische antecedenten. Een tekort aan, bijvoorbeeld, de D2-receptoren als gevolg van het hebben van de A1-variant van het DRD2-gen [34] kan personen predisponeren tot een hoog risico op onbedwingbare trek die kan worden bevredigd door meerdere verslavende, impulsieve en dwangmatige gedragingen. Deze tekortkoming zou kunnen worden verergerd als het individu een ander polymorfisme had in bijvoorbeeld het DAT-gen dat resulteerde in overmatige verwijdering van DA uit de synaps. Bovendien, het gebruik van stoffen en aborant gedrag ook DA uitputten. RDS kan dus manifest zijn in ernstige of milde vormen die een gevolg zijn van een biochemisch onvermogen om beloningen af te leiden uit gewone, alledaagse activiteiten. Hoewel veel genen en polymorfismen individuen predisponeren voor abnormale DA-functie, missen dragers van het Taq1 A1-allel van het DRD2-gen voldoende DA-receptorplaatsen om voldoende DA-gevoeligheid te bereiken. Dit DA-tekort op de beloningssite van de hersenen kan leiden tot ongezonde eetlust en verlangen. In essentie zoeken ze stoffen zoals alcohol, opiaten, cocaïne, nicotine, glucose en gedrag; zelfs abnormaal agressief gedrag waarvan bekend is dat het dopaminerge routes activeert en preferentiële afgifte van DA bij het NAc veroorzaakt. Er is nu bewijs dat in plaats van het NAc, de anterieure cingulate cortex betrokken kan zijn bij operante, op inspanning gebaseerde besluitvorming [35-37] en een plaats van terugval.

Een verslechtering van het DRD2-gen of in andere DA-receptorgenen, zoals de DRD1 die betrokken is bij homeostase en de zogenaamde normale hersenfunctie, kan uiteindelijk leiden tot neuropsychiatrische stoornissen waaronder afwijkend drugs- en voedselzoekgedrag. Er is aangetoond dat prenataal drugsmisbruik bij de zwangere vrouw een diepgaand effect heeft op de neurochemische toestand van het nageslacht. Deze omvatten ethanol [38]; cannabis [39]; heroïne [40]; cocaïne [41]; en drugsgebruik in het algemeen [42]. Meest recent Novak et al. [43] leverde sterk bewijs dat aantoont dat abnormale ontwikkeling van striatale neuronen deel uitmaken van de pathologie die ten grondslag ligt aan grote psychiatrische ziekten. De auteurs identificeerden een onderontwikkeld gennetwerk (vroeg) bij de rat dat belangrijke striatale receptorroutes mist (signalering). Op twee postnatale weken wordt het netwerk neerwaarts gereguleerd en vervangen door een netwerk van rijpe genen die striataalspecifieke genen tot expressie brengen, waaronder de DA D1- en D2-receptoren en die deze neuronen voorzien van hun functionele identiteit en fenotypische kenmerken. Deze ontwikkelingschakelaar bij zowel de rat als de mens heeft dus het potentieel om een punt van gevoeligheid te zijn voor verstoring van de groei door omgevingsfactoren, zoals een overmatig beslag op voedingsmiddelen, zoals zout en drugsmisbruik.

Dopamine transporter (DAT)

De DA-transporter (ook DA-actieve transporter, DAT, SLC6A3) is een membraan-omspannend eiwit dat de neurotransmitter DA uit de synaps pompt terug in cytosol waaruit andere bekende transporters DA en norepinephrine in neuronale blaasjes seksen voor latere opslag en daaropvolgende afgifte [44].

Het DAT-eiwit wordt gecodeerd door een gen dat zich bevindt op het menselijke chromosoom 5, het is ongeveer 64 kbp lang en bestaat uit 15-coderende exon. In het bijzonder is het DAT-gen (SLC6A3 of DAT1) gelokaliseerd op chromosoom 5p15.3. Bovendien bevindt zich binnen de 3 'niet-coderende regio van DAT1 een VNTR-polymorfisme. Een genetisch polymorfisme in het DAT-gen dat de hoeveelheid eiwit tot expressie brengt, is bewijs voor een verband tussen en DA-gerelateerde stoornissen en DAT [45]. Het is algemeen bekend dat DAT het primaire mechanisme is dat DA wist uit synapsen, behalve in de prefrontale cortex waar DA-heropname norepinephrine omvat [46,47]. DAT beëindigt het DA-signaal door de DA uit de synaptische spleet te verwijderen en deze af te zetten in omringende cellen. Belangrijk is dat verschillende aspecten van beloning en cognitie functies zijn van DA en DAT vergemakkelijkt de regulatie van DA-signalering [48].

Het is opmerkelijk dat DAT een integraal membraaneiwit is en wordt beschouwd als een symporter en een co-transporteur die DA verplaatst van de synaptische spleet over het fosfolipide celmembraan door zijn beweging te koppelen aan de beweging van Na-ionen langs de elektrochemische gradiënt (gefaciliteerde diffusie) en in de cel.

Bovendien vereist de DAT-functie het sequentieel binden en co-transport van twee Na-ionen en één chloride-ion met het DA-substraat. De drijvende kracht voor DAT-gemedieerde DA-heropname is de ionenconcentratiegradiënt gegenereerd door de plasmamembraan Na + / K + ATPase [49].

Sonders et al. [50] evalueerde de rol van het algemeen aanvaarde model voor de monoamineretransportfunctie. Zij vonden dat normale monoamineretransportfunctie vaste regels vereist. Na-ionen moeten bijvoorbeeld binden aan het extracellulaire domein van de transporter voordat DA kan binden. Als DA eenmaal bindt, ondergaat het eiwit een conformatieverandering, waardoor zowel Na als DA aan de intracellulaire zijde van het membraan kunnen ontbinden. Een aantal elektrofysiologische studies hebben bevestigd dat DAT één molecuul neurotransmitter door het membraan transporteert met één of twee Na-ionen zoals andere monoamino-transporters. Negatief geladen chloride-ionen zijn vereist om een opeenhoping van positieve lading te voorkomen. Deze studies gebruikten radioactief-gelabeld DA en hebben ook aangetoond dat de transportsnelheid en -richting volledig afhankelijk zijn van de Na-gradiënt [51].

Omdat het algemeen bekend is dat veel drugsmisbruik de afgifte van neuronaal DA veroorzaken [52], DAT heeft mogelijk een rol in dit effect. Vanwege de nauwe koppeling van de membraanpotentiaal en de Na-gradiënt, kunnen door activiteit geïnduceerde veranderingen in membraanpolariteit de transportsnelheden dramatisch beïnvloeden. Bovendien kan de transporter bijdragen aan de DA-afgifte wanneer het neuron depolariseert [53]. In essentie, zoals opgemerkt door Vandenbergh et al. [54] het DAT-eiwit regelt DA-gemedieerde neurotransmissie door snel DA te accumuleren dat in de synaps is vrijgegeven.

De DAT-membraantopologie was aanvankelijk theoretisch, bepaald op basis van hydrofobe sequentie-analyse en overeenkomst met de GABA-transporter. De aanvankelijke voorspelling van Kilty et al. [55] van een grote extracellulaire lus tussen het derde en het vierde van twaalf transmembraandomeinen werd bevestigd door Vaughan en Kuhar [56] wanneer ze proteasen gebruikten om eiwitten in kleinere fragmenten te verteren en glycosylatie, die alleen op extracellulaire lussen voorkomt, om de meeste aspecten van de DAT-structuur te verifiëren.

DAT is gevonden in gebieden van de hersenen waar er een dopaminerge schakeling is, deze gebieden omvatten mesocorticale, mesolimbische en nigrostriatale routes [57]. De kernen waaruit deze routes bestaan, hebben verschillende uitdrukkingspatronen. DAT werd niet gedetecteerd binnen enige synaptische spleet die suggereert dat striatale DA-heropname plaatsvindt buiten de synaptische actieve zones nadat DA zich heeft gediffundeerd uit de synaptische kloof.

Twee allelen, de 9-herhaling (9R) en 10-herhaling (10R) VNTR kunnen het risico op RDS-gedrag vergroten. De aanwezigheid van de 9R VNTR heeft te maken met alcoholisme en drugstoornis. Er is aangetoond dat transcriptie van het DAT-eiwit verbetert, wat resulteert in een verhoogde klaring van synaptische DA, resulterend in een vermindering van DA en DA-activering van postsynaptische neuronen [58]. De tandem-herhalingen van de DAT zijn geassocieerd met beloningsgevoeligheid en een hoog risico voor Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) bij zowel kinderen als volwassenen [59,60]. Het 10-repeat-allel heeft een kleine maar significante associatie met symptomen van hyperactiviteit-impulsiviteit (HI) [61].

Mapping Reward Genes en RDS

Ondersteuning voor de impulsieve aard van personen met dopaminerge genvarianten en andere neurotransmitters (bijv. DRD2, DRD3, DRD4, DAT1, COMT, MOA-A, SLC6A4, Mu, GABA_B) is afgeleid van een aantal belangrijke onderzoeken die het genetische risico illustreren voor drugszoekend gedrag op basis van associatie- en koppelingsstudies die deze allelen impliceren als risicomececedenten die een effect hebben op het mesocorticolimbische systeem (Tabel 1). Ons laboratorium in samenwerking met LifeGen, Inc. en Dominion Diagnostics, Inc. voert onderzoek uit met twaalf selecte centra in de Verenigde Staten om de eerste gepatenteerde genetische test te valideren om het genetische risico van een patiënt voor RDS, genaamd Genetic Addiction Risk Score ™ ( GARS).

Candidate Reward Genes en RDS - (Een steekproef).

Dien uw volgende manuscript in en profiteer van de inzendingen van de OMICS Group

Unieke kenmerken

Gebruiksvriendelijke / haalbare website-vertaling van uw papier naar de toonaangevende talen van 50
Audioversie van gepubliceerd papier
Digitale artikelen om te delen en te verkennen

bijzondere kenmerken

250 Open Access Journals
20,000 redactie
21 dagen snel beoordelingsproces
Kwaliteit en snelle redactionele, beoordeling en publicatie verwerking
Indexeren bij PubMed (gedeeltelijk), Scopus, DOAJ, EBSCO, Index Copernicus en Google Scholar enz.
Sharing Option: Social Networking Enabled
Auteurs, recensenten en redacteuren beloond met online Scientific Credits
Betere korting voor uw volgende artikelen

Dien uw manuscript in bij: http://www.editorialmanager.com/omicsgroup/

Dankwoord

De auteurs waarderen de deskundige redactionele inbreng van Margaret A. Madigan en Paula J. Edge. We waarderen de opmerkingen van Eric R. Braverman, Raquel Lohmann, Joan Borsten, BW Downs, Roger L. Waite, Mary Hauser, John Femino, David E Smith en Thomas Simpatico. Marlene Oscar-Berman ontvangt subsidies van de National Institutes of Health, NIAAA RO1-AA07112 en K05-AA00219 en de Medical Research Service van het Amerikaanse Department of Veterans Affairs. We erkennen ook het gevalrapport Karen Hurley, uitvoerend directeur van National Institute of Holistic Addiction-studies, North Miami Beach Florida. Dit artikel werd gedeeltelijk gesteund door een grootboek toegekend aan Path Foundation NY van Life Extension Foundation.

voetnoten

Dit is een open access-artikel dat wordt verspreid onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution-licentie, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie op elk medium toestaat, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en bron worden gecrediteerd.

Belangenconflict Kenneth Blum, PhD., Bezit een aantal Amerikaanse en buitenlandse patenten met betrekking tot diagnose en behandeling van RDS, die exclusief in licentie zijn gegeven aan LifeGen, Inc. Lederach, PA. Dominion Diagnostics, LLC, North Kingstown, Rhode Island en LifeGen, Inc. zijn actief betrokken bij de commerciële ontwikkeling van GARS. John Giordano is ook een partner in LifeGen, Inc. Er zijn geen andere belangenconflicten en alle auteurs hebben het manuscript gelezen en goedgekeurd.

Referenties

1. Blum K, Payne J. Alcohol en het verslavende brein. Simon & Schuster Free Press; New York en Londen: 1990. met.

2. Platania CB, Salomone S, Leggio GM, Drago F, Bucolo C. Homologiemodellering van dopamine D2- en D3-receptoren: verfijning van de moleculaire dynamiek en evaluatie van de koppeling. PLoS One. 2012;7: e44316. [PMC gratis artikel] [PubMed]

3. Salamone JD, Correa M. De mysterieuze motiverende functies van mesolimbische dopamine. Neuron. 2012;76: 470-485. [PubMed]

4. Sinha R. Stress en verslaving. In: Brownell Kelly D., Gold Mark S., redacteuren. Voedsel en verslaving: een uitgebreid handboek. Oxford Universiteit krant; New York: 2012. pp. 59-66.

5. Blum K, Werner T, Carnes S, Carnes P, Bowirrat A, et al. Seks, drugs en rock-'n-roll: het veronderstellen van algemene mesolimbische activering als een functie van beloning-polymorfismen. J Psychoactieve geneesmiddelen. 2012;44: 38-55. [PubMed]

6. Gouden MS. Van bed naar bank en weer terug: een 30-jaarsage. Physiol Behav. 2011;104: 157-161. [PubMed]

7. Blumenthal DM, Gold MS. Relaties tussen drugs van misbruik en eten. In: Brownell Kelly D., Gold Mark S., redacteuren. Voedsel en verslaving: een uitgebreid handboek. Oxford Universiteit krant; New York: 2012. pp. 254-265.

8. Blum K, Gold MS. Neurochemische activering van hersenenbeloning meso-limbische circuits worden geassocieerd met terugvalpreventie en drugshonger: een hypothese. Med Hypotheses. 2011;76: 576-584. [PubMed]

9. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bewijs voor suikerverslaving: gedrags- en neurochemische effecten van intermitterende, overmatige suikerinname. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]

10. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Beeldvorming van hersen-dopamineroutes: implicaties voor het begrip van obesitas. J Addict Med. 2009;3: 8-18. [PMC gratis artikel] [PubMed]

11. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Obesitas en verslaving: neurobiologische overlappingen. Obes Rev. 2013;14: 2-18. [PubMed]

12. Skibicka KP, Hansson C, Egecioglu E, Dickson SL. De rol van ghrelin in voedselbeloning: invloed van ghreline op sucrose zelftoediening en Mesolimbische dopamine en acetylcholine receptor genexpressie. Addict Biol. 2012;17: 95-107. [PMC gratis artikel] [PubMed]

13. Lindblom J, Johansson A, Holmgren A, Grandin E, Nedergård C, et al. Verhoogde mRNA-niveaus van tyrosinehydroxylase en dopaminetransporter in de VTA van mannelijke ratten na chronische voedselbeperking. Eur J Neurosci. 2006;23: 180-186. [PubMed]

14. Patterson TA, Brot MD, Zavosh A, Schenk JO, Szot P, et al. Voedseldeprivatie vermindert mRNA en activiteit van de ratten-dopaminetransporteur. Neuro-endocrinologie. 1998;68: 11-20. [PubMed]

15. Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, et al. Verfijnde voedselverslaving: een klassieke verslavingsziekte. Med Hypotheses. 2009;72: 518-526. [PubMed]

16. Roitman MF, Patterson TA, Sakai RR, Bernstein IL, Figlewicz DP. Natriumdepletie en aldosteron verlagen de dopaminetransportactiviteit in nucleus accumbens maar niet in striatum. Am J Physiol. 1999;276: R1339-1345. [PubMed]

17. Cocores JA, Gold MS. De Salted Food Addiction-hypothese kan een verklaring zijn voor overeten en de epidemie van obesitas. Med Hypotheses. 2009;73: 892-899. [PubMed]

18. Roitman MF, Schafe GE, Thiele TE, Bernstein IL. Eetlust voor Dopamine en natrium: antagonisten onderdrukken schijn-drinken van NaCl-oplossingen bij de rat. Gedrag Neurosci. 1997;111: 606-611. [PubMed]

19. Koob G, Kreek MJ. Stress, ontregeling van routes voor geneesmiddelbeloningen en de overgang naar drugsverslaving. Am J Psychiatry. 2007;164: 1149-1159. [PMC gratis artikel] [PubMed]

20. Bruijnzeel AW, Zislis G, Wilson C, Gold MS. Antagonisme van CRF-receptoren voorkomt het tekort aan hersenbeloningsfunctie geassocieerd met neergeslagen nicotineonttrekking bij ratten. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 955-963. [PubMed]

21. Dackis CA, Gold MS. Psychopathologie als gevolg van drugsmisbruik. In: Gold MS, Slaby AE, editors. Dual Diagnosis in Substance Abuse. Marcel Dekker Inc .; New York: 1991. pp. 205-220.

22. Olsen CM. Natuurlijke beloningen, neuroplasticiteit en niet-drugsverslavingen. Neurofarmacologie. 2011;61: 1109-1122. [PMC gratis artikel] [PubMed]

23. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P, Salon J, et al. Klonering en expressie van een ratten D2 dopamine receptor cDNA. Natuur. 1988;336: 783-787. [PubMed]

24. Blum K, Noble EP, Sheridan PJ, Montgomery A, Ritchie T, et al. Allelische associatie van humaan dopamine D2-receptorgen in alcoholisme. JAMA. 1990;263: 2055-2060. [PubMed]

25. Noble EP, Blum K, Ritchie T, Montgomery A, Sheridan PJ. Allelische associatie van het D2-dopaminereceptorgen met receptorbindingskarakteristieken bij alcoholisme. Arch Gen Psychiatry. 1991;48: 648-654. [PubMed]

26. Conrad KL, Ford K, Marinelli M, Wolf ME. Dopamine receptor expressie en distributie veranderen dynamisch in de nucleus accumbens van de rat na terugtrekking uit de zelftoediening van cocaïne. Neuroscience. 2010;169: 182-194. [PMC gratis artikel] [PubMed]

27. Heber D, Carpenter CL. Verslavende genen en de relatie tot obesitas en ontstekingen. Mol Neurobiol. 2011;44: 160-165. [PMC gratis artikel] [PubMed]

28. Noble EP. D2 dopamine receptor-gen bij psychiatrische en neurologische aandoeningen en de fenotypen ervan. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2003;116B: 103-125. [PubMed]

29. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, et al. Het D2-dopaminereceptorgen als een bepalende factor voor het beloningsdeficiëntiesyndroom. JR Soc Med. 1996;89: 396-400. [PMC gratis artikel] [PubMed]

30. Bowirrat A, Oscar-Berman M. Verband tussen dopaminerge neurotransmissie, alcoholisme en het syndroom van Reward-deficiëntie. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005;132B: 29-37. [PubMed]

31. Gardner EL. Verslaving en hersenbeloning en antireward pathways. Adv Psychosom Med. 2011;30: 22-60. [PubMed]

32. Blum K, Gardner E, Oscar-Berman M, Gold M. "Liking" en "wanting" gekoppeld aan Reward Deficiency Syndrome (RDS): hypothese van differentiële responsiviteit in circuits voor hersenkeloningen. Curr Pharm Des. 2012;18: 113-118. [PubMed]

33. Blum K, Chen AL, Chen TJ, Braverman ER, Reinking J, et al. Activering in plaats van het blokkeren van mesolimbische dopaminerge beloningscircuits is een geprefereerde modaliteit in de langdurige behandeling van beloningsdeficiëntiesyndroom (RDS): een commentaar. Theor Biol Med Model. 2008;5: 24. [PMC gratis artikel] [PubMed]

34. Bau CH, Almeida S, Hutz MH. Het TaqI A1-allel van het dopamine D2-receptorgen en alcoholisme in Brazilië: associatie en interactie met stress en harmavantiemaking op de voorspelling van de ernst. Am J Med Genet. 2000;96: 302-306. [PubMed]

35. Nemoda Z, Szekely A, Sasvari-Szekely M. Psychopathologische aspecten van dopaminerge gen polymorfismen in de adolescentie en jonge volwassenheid. Neurosci Biobehav Rev. 2011;35: 1665-1686. [PMC gratis artikel] [PubMed]

36. Walton ME, Groves J, Jennings KA, Croxson PL, Sharp T, et al. Vergelijking van de rol van de anterior cingulate cortex en 6-hydroxydopamine nucleus accumbens laesies op operante, op inspanning gebaseerde besluitvorming. Eur J Neurosci. 2009;29: 1678-1691. [PMC gratis artikel] [PubMed]

37. Chen TJ, Blum K, Mathews D, Fisher L, Schnautz N, et al. Zijn dopaminerge genen betrokken bij een predispositie voor pathologische agressie? Het hypothese van het belang van "supernormale controles" in psychiatrischgenetisch onderzoek van complexe gedragsstoornissen. Med Hypotheses. 2005;65: 703-707. [PubMed]

38. Rice JP, Suggs LE, Lusk AV, Parker MO, Candelaria-Cook FT, et al. Effecten van blootstelling aan gematigde ethanolgehalten tijdens prenatale hersenontwikkeling op dendritische lengte, vertakking en ruggengraatdichtheid in de nucleus accumbens en het dorsale striatum van volwassen ratten. Alcohol. 2012;46: 577-584. [PMC gratis artikel] [PubMed]

39. Shabani M, Hosseinmardi N, Haghani M, Shaibani V, Janahmadi M. Blootstelling aan de CB1 cannabinoïde agonist WIN 55212-2 produceert robuuste veranderingen in de motorfunctie en intrinsieke elektrofysiologische eigenschappen van Purkinje-neuronen van de hersenen in nakomelingen van ratten. Neuroscience. 2011;172: 139-152. [PubMed]

40. Ying W, Jang FF, Teng C, Tai-Zhen H. Apoptose kan betrekking hebben op prenataal heroïne blootgestelde neurologische gedrag teratogeniteit? Med Hypotheses. 2009;73: 976-977. [PubMed]

41. Estelles J, Rodríguez-Arias M, Maldonado C, Aguilar MA, Miñarro J. Blootstelling aan cocaïne verandert de beloning voor cocaïne. Gedrag Pharmacol. 2006;17: 509-515. [PubMed]

42. Derauf C, Kekatpure M, Neyzi N, Lester B, Kosofsky B. Neuroimaging van kinderen na blootstelling aan prenatale geneesmiddelen. Semin Cell Dev Biol. 2009;20: 441-454. [PMC gratis artikel] [PubMed]

43. Novak G, Fan T, O'dowd BF, George SR. Striatale ontwikkeling omvat een switch in genexpressienetwerken, gevolgd door een myelinatie-event: implicaties voor neuropsychiatrische aandoeningen. Synapse. 2013;67: 179-188. [PMC gratis artikel] [PubMed]

44. Bannon MJ, Michelhaugh SK, Wang J, Sacchetti P. Het humane dopaminetransporter-gen: genorganisatie, transcriptionele regulatie en potentiële betrokkenheid bij neuropsychiatrische stoornissen. Eur Neuropsychopharmacol. 2001;11: 449-455. [PubMed]

45. Inoue-Murayama M, Adachi S, Mishima N, Mitani H, Takenaka O, et al. Variatie van variabel aantal tandemherhalingssequenties in het 3'-niet-getranslateerde gebied van primaat-dopaminetransporterende genen die reportergenexpressie beïnvloeden. Neurosci Lett. 2002;334: 206-210. [PubMed]

46. Morón JA, Brockington A, Wise RA, Rocha BA, Hope BT. Opname van dopamine door de norepinephrinetransporter in hersengebieden met lage niveaus van de dopaminetransporter: bewijs van knock-out muislijnen. J Neurosci. 2002;22: 389-395. [PubMed]

47. Yavich L, Forsberg MM, Karayiorgou M, Gogos JA, Männistö PT. Locatiespecifieke rol van catechol-O-methyltransferase in dopamine-overloop binnen de prefrontale cortex en het dorsale striatum. J Neurosci. 2007;27: 10196-10209. [PubMed]

48. Schultz W. Voorspellend beloningssignaal van dopamine-neuronen. J Neurophysiol. 1998;80: 1-27. [PubMed]

49. Torres GE, Gainetdinov RR, Caron MG. Plasma-membraan monoamine transporters: structuur, regulatie en functie. Nat Rev Neurosci. 2003;4: 13-25. [PubMed]

50. Sonders MS, Zhu SJ, Zahniser NR, Kavanaugh MP, Amara SG. Meerdere ionische geleidingen van de menselijke dopaminetransporter: de werking van dopamine en psychostimulantia. J Neurosci. 1997;17: 960-974. [PubMed]

51. Wheeler DD, Edwards AM, Chapman BM, Ondo JG. Een model van de natriumafhankelijkheid van dopamine-opname in rattenstriatale synaptosomen. Neurochem Res. 1993;18: 927-936. [PubMed]

52. Di Chiara G. De rol van dopamine bij drugsmisbruik vanuit het perspectief van zijn rol in motivatie. Drug Alcohol Depend. 1995;38: 95-137. [PubMed]

53. Rodriguez PC, Pereira DB, Borgkvist A, Wong MY, Barnard C, et al. Fluorescerende dopamine-tracer lost individuele dopaminerge synapsen en hun activiteit in de hersenen op. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110: 870-875. [PMC gratis artikel] [PubMed]

54. Vandenbergh DJ. Moleculair kloneren van neurotransmittertransporter-genen: buiten het coderende gebied van cDNA. Methoden Enzymol. 1998;296: 498-514. [PubMed]

55. Kilty JE, Lorang D, Amara SG. Klonen en expressie van een cocaïne-gevoelige ratten-dopaminetransporteur. Science. 1991;254: 578-579. [PubMed]

56. Vaughan RA, Kuhar MJ. Dopamine transporter ligand bindende domeinen. Structurele en functionele eigenschappen onthuld door beperkte proteolyse. J Biol Chem. 1996;271: 21672-21680. [PubMed]

57. Sasaki T, Ito H, Kimura Y, Arakawa R, Takano H, et al. Kwantificering van de dopaminetransporter in het menselijk brein met behulp van PET met 18F-FE-PE2I. J Nucl Med. 2012;53: 1065-1073. [PubMed]

58. Du Y, Nie Y, Li Y, Wan YJ. De associatie tussen het SLC6A3 VNTR 9-repeat allel en alcoholisme - een meta-analyse. Alcohol Clin Exp Res. 2011;35: 1625-1634. [PubMed]

59. Hahn T, Heinzel S, Dresler T, Plichta MM, Renner TJ, et al. De associatie tussen beloningsgerelateerde activering in het ventrale striatum en de gevoeligheid van de gevoeligheid van het kenmerk wordt gemodereerd door het genotype van de dopaminetransporter. Hum Brain Mapp. 2011;32: 1557-1565. [PubMed]

60. Drtilkova I, Sery O, Theiner P, Uhrova A, Zackova M, et al. Klinische en moleculair-genetische markers van ADHD bij kinderen. Neuro Endocrinol Lett. 2008;29: 320-327. [PubMed]

61. Yang B, Chan RC, Jing J, Li T, Sham P, et al. Een meta-analyse van associatieonderzoeken tussen het 10-repeat-allel van een VNTR-polymorfisme in het 3'-UTR van het dopaminetransporter-gen en aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007;144B: 541-550. [PubMed]

62. Neville MJ, Johnstone EC, Walton RT. Identificatie en karakterisering van ANKK1: een nieuw kinase-gen dat nauw is gekoppeld aan DRD2 op chromosoomband 11q23.1. Hum Mutat. 2004;23: 540-545. [PubMed]

63. Blum K, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Sheridan PJ. Het D2-dopaminereceptorgen als een voorspeller van dwangstoornissen: de stelling van Bayes. Funct Neurol. 1995;10: 37-44. [PubMed]

64. Hoffman EK, Hill SY, Zezza N, Thalamuthu A, Weeks DE, et al. Dopaminergische mutaties: associatie binnen het gezin en koppeling in families met afhankelijkheid van multiplexalcohol. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B: 517-526. [PMC gratis artikel] [PubMed]

65. Dahlgren A, Wargelius HL, Berglund KJ, Fahlke C, Blennow K, et al. Hebben alcoholafhankelijke personen met het DRD2 A1-allel een verhoogd risico op terugval? Een pilot-onderzoek. Alcohol Alcohol. 2011;46: 509-513. [PubMed]

66. Kraschewski A, Reese J, Anghelescu I, Winterer G, Schmidt LG, et al. Associatie van het dopamine D2-receptorgen met alcoholafhankelijkheid: haplotypes en subgroepen van alcoholisten als sleutelfactoren voor het begrijpen van de receptorfunctie. Pharmacogenet Genomics. 2009;19: 513-527. [PubMed]

67. LK, Izuddin AF, MH FH, Zakaria ZA, Salleh MZ. Driedimensionale persoonlijkheden en polymorfisme van dopamine D2-receptor onder heroïneverslaafden. Biol Res Nurs. 2012;14: 188-196. [PubMed]

68. Van Tol HH. Structurele en functionele kenmerken van de dopamine D4-receptor. Adv Pharmacol. 1998;42: 486-490. [PubMed]

69. Lai JH, Zhu YS, Huo ZH, Sun RF, Yu B, et al. Associatiestudie van polymorfismen in de promotorregio van DRD4 met schizofrenie, depressie en heroïneverslaving. Brain Res. 2010;1359: 227-232. [PubMed]

70. Biederman J, Petty CR, Ten Haagen KS, Small J, Doyle AE, et al. Effect van kandidaat-gen polymorfismen op het beloop van aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit. Psychiatry Res. 2009;170: 199-203. [PubMed]

71. Faraone SV, Doyle AE, Mick E, Biederman J. Meta-analyse van de associatie tussen het 7-repeat-allel van het dopamine D (4) -receptorgen en aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit. Am J Psychiatry. 2001;158: 1052-1057. [PubMed]

72. Grzywacz A, Kucharska-Mazur J, Samochowiec J. Associatiestudies van dopamine D4 receptor-gen exon 3 bij patiënten met alcoholafhankelijkheid. Psychiatr Pol. 2008;42: 453-461. [PubMed]

73. Kotler M, Cohen H, Segman R, Gritsenko I, Nemanov L, et al. Overtollig dopamine D4-receptor (D4DR) exon III zeven herhalend allel bij opioïd-afhankelijke personen. Mol Psychiatry. 1997;2: 251-254. [PubMed]

74. Byerley W, Hoff M, Holik J, Caron MG, Giros B. VNTR-polymorfisme voor het menselijke dopaminetransporter-gen (DAT1) Hum Mol Genet. 1993;2: 335. [PubMed]

75. Galeeva AR, Gareeva AE, Iur'ev EB, Khusnutdinova EK. VNTR-polymorfismen van de serotoninetransporter en dopaminetransport-genen bij mannelijke opiaatverslaafden. Mol Biol (Mosk) 2002;36: 593-598. [PubMed]

76. Reese J, Kraschewski A, Anghelescu I, Winterer G, Schmidt LG, et al. Haplotypen van dopamine en serotonine transporter genen zijn geassocieerd met antisociale persoonlijkheidsstoornis bij alcoholisten. Psychiatr Genet. 2010;20: 140-152. [PubMed]

77. Cook EH, Jr, Stein MA, Krasowski MD, Cox NJ, Olkon DM, et al. Vereniging van aandachtstekortstoornissen en het dopaminetransporter-gen. Am J Hum Genet. 1995;56: 993-998. [PMC gratis artikel] [PubMed]

78. Lee SS, Lahey BB, Waldman I, Van Hulle CA, Rathouz P, et al. Associatie van dopamine transporter genotype met disruptieve gedragsstoornissen in een longitudinaal onderzoek van acht jaar bij kinderen en adolescenten. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007;144B: 310-317. [PubMed]

79. Schellekens AF, Franke B, Ellenbroek B, Cools A, de Jong CA, et al. Verminderde dopaminereceptorgevoeligheid als een tussenliggend fenotype bij alcoholafhankelijkheid en de rol van de COMT Val158Met- en DRD2 Taq1A-genotypes. Arch Gen Psychiatry. 2012;69: 339-348. [PubMed]

80. Nedic G, Nikolac M, Sviglin KN, Muck-Seler D, Borovecki F, et al. Associatiestudie van een functionele catechol-O-methyltransferase (COMT) Val108 / 158Met polymorfisme en zelfmoordpogingen bij patiënten met alcoholafhankelijkheid. Int J Neuropsychopharmacol. 2011;14: 377-388. [PubMed]

81. Demetrovics Z, Varga G, Szekely A, Vereczkei A, Csorba J, et al. Verband tussen zoeken naar opiaat-afhankelijke nieuwelingen en het catechol-O-methyltransferase Val (158) Met polymorfisme. Compr Psychiatry. 2010;51: 510-515. [PubMed]

82. Baransel Isir AB, Oguzkan S, Nacak M, Gorucu S, Dulger HE, et al. Het catechol-O-methyl transferase Val158Met polymorfisme en vatbaarheid voor cannabisafhankelijkheid. Am J Forensic Med Pathol. 2008;29: 320-322. [PubMed]

83. Merenäkk L, Mäestu J, Nordquist N, Parik J, Oreland L, et al. Effecten van de serotoninetransporter (5-HTTLPR) en α2A-adrenoceptor (C-1291G) genotypes op middelengebruik bij kinderen en adolescenten: een longitudinaal onderzoek. Psychopharmacology (Berl) 2011;215: 13-22. [PubMed]

84. van der Zwaluw CS, Engels RC, Vermulst AA, Rose RJ, Verkes RJ, et al. Een polymorfisme van een serotonine-transporter (5-HTTLPR) voorspelt de ontwikkeling van alcoholgebruik door adolescenten. Drug Alcohol Depend. 2010;112: 134-139. [PubMed]

85. Kosek E, Jensen KB, Lonsdorf TB, Schalling M, Ingvar M. Genetische variatie in het gen voor serotoninetransport (5-HTTLPR, rs25531) beïnvloedt de analgetische respons op het kortwerkende opioïde Remifentanil bij mensen. Mol Pain. 2009;5: 37. [PMC gratis artikel] [PubMed]

86. Ray R, Ruparel K, Newberg A, Wileyto EP, Loughead JW, et al. Humaan Mu Opioid Receptor (OPRM1 A118G) polymorfisme is geassocieerd met hersenschudding mu-opioïde receptor bindend potentieel bij rokers. Proc Natl Acad Sci US A. 2011;108: 9268-9273. [PMC gratis artikel] [PubMed]

87. Szeto CY, Tang NL, Lee DT, Stadlin A. Associatie tussen mu opioïde receptor gen polymorfismen en Chinese heroïneverslaafden. Neuroreport. 2001;12: 1103-1106. [PubMed]

88. Bart G, Kreek MJ, Ott J, LaForge KS, Proudnikov D, et al. Verhoogd toerekenbaar risico gerelateerd aan een functioneel mu-opioïdreceptorgen polymorfisme in samenhang met alcoholverslaving in Midden-Zweden. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 417-422. [PubMed]

89. Hall FS, Sora I, Uhl GR. Het gebruik en de beloning van ethanol zijn verlaagd in mu-opiaatreceptor knock-out muizen. Psychopharmacology (Berl) 2001;154: 43-49. [PubMed]

90. Namkoong K, Cheon KA, Kim JW, Jun JY, Lee JY. Associatiestudie van dopamine D2, D4-receptorgen, GABAA-receptor beta-subunit-gen, polymorfisme van serotoninetransportergen met kinderen van alcoholisten in Korea: een voorstudie. Alcohol. 2008;42: 77-81. [PubMed]

91. Mhatre M, Ticku MK. Chronische ethanolbehandeling reguleert de GABA-receptor beta-subeenheidexpressie. Brain Res Mol Brain Res. 1994;23: 246-252. [PubMed]

92. Young RM, Lawford BR, Feeney GF, Ritchie T, Noble EP. Aan alcohol gerelateerde verwachtingen zijn geassocieerd met de D2 dopamine receptor en GABAA receptor beta3 subunit genen. Psychiatry Res. 2004;127: 171-183. [PubMed]

93. Feusner J, Ritchie T, Lawford B, Young RM, Kann B, et al. GABA (A) -receptor beta 3-subunit-gen en psychiatrische morbiditeit bij een post-traumatische stressstoornispopulatie. Psychiatry Res. 2001;104: 109-117. [PubMed]

94. Noble EP, Zhang X, Ritchie T, Lawford BR, Grosser SC, et al. D2 dopamine receptor en GABA (A) receptor beta3 subeenheid-genen en alcoholisme. Psychiatry Res. 1998;81: 133-147. [PubMed]

95. Nikulina V, Widom CS, Brzustowicz LM. Mishandeling van kinderen en verwaarlozing, MAOA en resultaten in de geestelijke gezondheidszorg: een prospectief onderzoek. Biol Psychiatry. 2012;71: 350-357. [PMC gratis artikel] [PubMed]

96. Alia-Klein N, Parvaz MA, Woicik PA, Konova AB, Maloney T, et al. Gene × ziektewisseling op orbitofrontale grijze massa bij cocaïneverslaving. Arch Gen Psychiatry. 2011;68: 283-294. [PMC gratis artikel] [PubMed]

97. Nilsson KW, Comasco E, Åslund C, Nordquist N, Leppert J, et al. MAOA-genotype, gezinsrelaties en seksueel misbruik in relatie tot alcoholgebruik door adolescenten. Addict Biol. 2011;16: 347-355. [PubMed]

98. Treister R, Pud D, Ebstein RP, Laiba E, Gershon E, et al. Associaties tussen polymorfismen in dopamine neurotransmitter pathway genen en pijnrespons bij gezonde mensen. Pijn. 2009;147: 187-193. [PubMed]

99. Tikkanen R, Auvinen-Lintunen L, Ducci F, Sjöberg RL, Goldman D, et al. Psychopathie, PCL-R en MAOA genotype als voorspellers van gewelddadige veroordelingen. Psychiatry Res. 2011;185: 382-386. [PMC gratis artikel] [PubMed]

100. Gokturk C, Schultze S, Nilsson KW, von Knorring L, Oreland L, et al. Serotonine transporter (5-HTTLPR) en monoamine oxidase (MAOA) promotor polymorfismen bij vrouwen met ernstig alcoholisme. Arch Womens Ment Health. 2008;11: 347-355. [PubMed]

101. Contini V, Marques FZ, Garcia CE, Hutz MH, Bau CH. MAOA-uVNTR polymorfisme in een Braziliaans monster: verdere ondersteuning voor de associatie met impulsief gedrag en alcoholafhankelijkheid. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006;141B: 305-308. [PubMed]

102. Lee SY, Chen SL, Chen SH, Chu CH, Chang YH, et al. Interactie van de DRD3- en BDNF-genvarianten in gesubtyped bipolaire stoornis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012;39: 382-387. [PubMed]

103. Li T, Hou Y, Cao W, Yan CX, Chen T, et al. De rol van dopamine D3-receptoren in basale nociceptieregulatie en in morfine-geïnduceerde tolerantie en terugtrekking. Brain Res. 2012;1433: 80-84. [PubMed]

104. Vengeliene V, Leonardi-Essmann F, Perreau-Lenz S, Gebicke-Haerter P, Drescher K, et al. De dopamine D3-receptor speelt een essentiële rol bij alcohol-zoeken en terugval. FASEB J. 2006;20: 2223-2233. [PubMed]

105. Mulert C, Juckel G, Giegling I, Pogarell O, Leicht G, et al. Een Ser9Gly-polymorfisme in het dopamine D3-receptorgen (DRD3) en event-gerelateerde P300-potentialen. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 1335-1344. [PubMed]

106. Limosin F, Romo L, Batel P, Adès J, Boni C, et al. Associatie tussen dopamine receptor D3 gen BalI polymorfisme en cognitieve impulsiviteit bij alcohol-afhankelijke mannen. Eur Psychiatry. 2005;20: 304-306. [PubMed]

107. Duaux E, Gorwood P, Griffon N, Bourdel MC, Sautel F, et al. Homozygositeit op het dopamine D3-receptorgen is geassocieerd met opiaatverslaving. Mol Psychiatry. 1998;3: 333-336. [PubMed]

108. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, et al. Opiaatachtige effecten van suiker op genexpressie in beloningsgebieden van het brein van de rat. Brain Res Mol Brain Res. 2004;124: 134-142. [PubMed]

109. Coming DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Johnson P, et al. Homozygositeit bij het dopamine-DRD3-receptorgen bij cocaïneverslaving. Mol Psychiatry. 1999;4: 484-487. [PubMed]