Dubbele rol van dopamine bij het zoeken naar voedsel en drugs: de drive-reward-paradox (2013)

. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2014 Mei 1.

Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:

PMCID: PMC3548035

NIHMSID: NIHMS407698

Abstract

De vraag of (of in welke mate) obesitas de verslaving aan hoog energetische voedingsmiddelen weerspiegelt, wordt vaak beperkt tot de vraag of het overeten van deze voedingsmiddelen dezelfde neuroadaptaties op lange termijn veroorzaakt als die worden geïdentificeerd met de late stadia van verslaving. Van gelijke of misschien grotere belangstelling is de vraag of gemeenschappelijke hersenmechanismen bemiddelen bij de verwerving en ontwikkeling van gewoonten van eten en drugsgebruik. Het vroegste bewijs van deze vraag is geworteld in vroege studies over de beloning van hersenstimulatie. Laterale elektrische stimulatie van de hypothalamus kan onder sommige omstandigheden worden versterkt en kan voeding bij anderen stimuleren. Dat stimulatie van dezelfde hersenregio zowel versterkend als aandrijvend moet zijn, is paradoxaal; waarom zou een dier moeten werken om een ​​drive-achtige staat zoals honger te veroorzaken? Dit staat bekend als de "drive-reward paradox." Inzichten in de substraten van de drive-reward paradox suggereren een antwoord op de controversiële vraag of het dopamine-systeem - een systeem "stroomafwaarts" van de gestimuleerde vezels van de laterale hypothalamus - is kritischer betrokken bij het "willen" of "liken" van verschillende beloningen, waaronder voedsel en verslavende drugs. Dat hetzelfde hersencircuit betrokken is bij de motivatie voor en de versterking door zowel voedsel als verslavende medicijnen, vergroot het argument voor een gemeenschappelijk mechanisme dat ten grondslag ligt aan dwangmatig overmatig eten en compulsief drugsgebruik.

sleutelwoorden: Eten, obesitas, drugs zoeken, verslaving, beloning, paradox

In de afgelopen jaren hebben discussies over verslaving de neiging om zich te concentreren op de terminale stadia, wanneer herhaalde blootstelling aan een medicijn de hersenen heeft veranderd op manieren die kunnen worden gemeten door cellulaire biologen, elektrofysiologen en neuroimagers. In eerdere jaren was de aandacht gericht op de verslavende effecten van verslavende drugs; hoe kapen verslavende drugs de hersenmechanismen van motivatie en beloning? De vraag of obesitas resultaten van voedselverslaving brengt ons terug naar de eerdere vraag welke hersenmechanismen verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van dwangmatig foerageren naar verslavend voedsel en drugs, en dit brengt op zijn beurt ons weer terug naar het probleem van het ontleden van de bijdragen aan motivatiezoekende gedragingen en versterking ().

Een groot deel van het bewijs dat een gemeenschappelijke basis voor obesitas en verslaving suggereert, is bewijs dat dopamine van hersenen in de gewoontevormende effecten van voedsel impliceert () en van verslavende drugs (). Terwijl het dopamine-systeem wordt geactiveerd door voedsel () en door de meeste verslavende drugs (), blijft er discussie over of de rol van dopamine in de eerste plaats een rol speelt bij de versterkende effecten van voedsel en drugs of een rol in de motivatie om deze te verkrijgen (-); in informele termen is dopamine essentiëler voor de "sympathie" van een beloning of het "willen" van de beloning ()? Een reeks relevant bewijsmateriaal dat de laatste jaren niet breed wordt beschouwd, is het bewijs van een fenomeen dat de 'drive-reward paradox' wordt genoemd. Hier beschrijf ik de paradox en breng ik deze in verband met het bewijs dat dopamine een gemeenschappelijke rol speelt in dwangmatig voedsel zoeken en dwangmatig drugsgebruik. het zoeken naar en de vraag welke van de rollen-motivatie of versterking -afhankelijk is van het dopamine-systeem.

Laterale hypothalamische elektrische stimulatie

In de 1950s werd de laterale hypothalamus door sommigen een pleziercentrum genoemd () en een hongercentrum door anderen (). Elektrische stimulatie van deze regio was lonend; binnen enkele minuten zou een dergelijke stimulering kunnen leiden tot dwangmatige hefboomdrukken met snelheden van enkele duizenden reacties per uur (). Ervaring die zo'n stimulatie opleverde, stelde ook een geconditioneerde motivatie om de hendel te benaderen, en deze motivatie zou voldoende kunnen zijn om pijnlijke footshock te overwinnen (). Dus deze stimulering diende als een ongeconditioneerde bekrachtiger, 'stempelen' in responsgewoonten en stimulusassociaties die de responshendel vormden als een geconditioneerde stimuleringsstimulus die aanpak en manipulatie opwekte. Uit de vroegste studies werd afgeleid dat de ratten de stimulatie leuk vonden en dat het leuk vond dat ze meer wilden (); studies naar stimulatie bij menselijke patiënten bevestigden dat dergelijke stimulatie plezierig was ().

Stimulering van deze regio kan ook gedrag motiveren. Vroeg werk van Hess had onthuld dat elektrische hersenstimulatie dwangvoeding zou kunnen induceren, gekarakteriseerd als "boulimie" (). Na de ontdekking van de beloning voor hersenstimulatie (), werd al snel ontdekt dat stimulatie in de laterale hypothalamus zowel voeding als beloning zou kunnen veroorzaken (). Stimulatie op beloningssites kan inderdaad een verscheidenheid aan soort-typerende, biologisch primitieve gedragingen induceren, zoals eten, drinken, roofoverval en copulatie (). In veel opzichten zijn de effecten van stimulatie vergelijkbaar met de effecten van natuurlijke aandrijvingsstatussen (), en de effecten van stimulering en voedseldeprivatie staan ​​erom bekend (). Dit was dus de drive-reward-paradox (); waarom zou een rat op een hendel drukken om een ​​staat zoals honger te veroorzaken?

Mediale voorhersenen bundel van doorgangsvezels

Historisch gezien was de eerste vraag, ingegeven door de drive-reward-paradox, of dezelfde of verschillende laterale hypothalamische substraten betrokken zijn bij de twee effecten van stimulatie. Dit was geen gemakkelijke mogelijkheid om uit te sluiten, omdat elektrische stimulatie verschillende neurotransmittersystemen eerder willekeurig activeert. De effectieve stimulatiezone is misschien een millimeter in diameter (, ) en binnen deze zone heeft de stimulatie de neiging de vezels rondom de elektrodetip te activeren. Echter, vezels van verschillende grootte en myelinisatie hebben verschillende kenmerken van exciteerbaarheid, en de stimulatieparameters die voor de twee gedragingen werden gebruikt waren enigszins verschillend (, ). Hoewel het de bedkern van de laterale hypothalamus was waarvan aanvankelijk gedacht werd dat ze de primaire bron van honger en beloning was, hebben doorgangsvezels veel lagere activeringsdrempels dan die van cellichamen, en de bedkern van de laterale hypothalamus wordt doorkruist door 50-vezelsysteem bestaande uit de mediale voorhersenenbundel (, ). De oorsprong, het onmiddellijke doelwit en de neurotransmitter van de direct geactiveerde route (of routes) voor beloning door stimulering van de hersenstimulatie en door stimulatie geïnduceerde voeding blijven niet geïdentificeerd, maar doorvoerwegen zijn duidelijk geïmpliceerd en verschillende van hun kenmerken zijn bepaald. De substraten van de drive-achtige en de lonende effecten van laterale hypothalamische stimulatie hebben zeer vergelijkbare kenmerken.

Ten eerste heeft anatomische mapping onthuld dat het laterale hypothalamische substraat voor hersenstimulatiebeloning en voor stimulatie-geïnduceerd eten zeer vergelijkbare mediaal-laterale en dorsale-ventrale grenzen hebben en binnen die grenzen homogeen zijn (, ). Bovendien, terwijl alleen het laterale hypothalamusgedeelte van de mediale voorhersenenbundel aanvankelijk werd geïdentificeerd met voeding en beloning, kan stimulatie van meer caudale projecties van de bundel in het ventrale tegmentale gebied ook beide lonend zijn (-) en voer voeden (-). Binnen het ventrale tegmentale gebied komen de grenzen van de effectieve stimulatieplaatsen nauw overeen met de grenzen van de dopaminecelgroepen die de mesocorticolimbische en nigrostriatale dopamine-systemen vormen (). Stimulatie van de cerebellaire steel (een nog meer caudale tak van de mediale voorhersenenbundel) kan ook zowel zelfstimulering als voeding ondersteunen (, ). Dus als afzonderlijke substraten de twee gedragingen mediëren, hebben die substraten opvallend vergelijkbare anatomische banen en misschien vergelijkbare subcomponenten.

Hoewel er geen differentiatie van neurotransmitterinhoud mogelijk is, laten psychofysische methoden - het beoordelen van de gedragseffecten van systematische variaties van de stimulatie-input - een aanzienlijke mate van differentiatie toe tussen axonale kenmerken. De methoden worden niet veel besproken in de verslavings- of voedingsliteraturen.

Eerst werd "gepaarde puls" -stimulatie gebruikt om de refractaire perioden en geleidingssnelheden van de "eerste fase" vezels te schatten (de beloning- en voedingsrelevante vezelpopulaties die direct worden geactiveerd door de aangelegde stroom aan de punt van de elektrode ). De methode voor het schatten van refractaire perioden - de tijd die nodig is voor het opladen van het neuronale membraan na de depolarisatie van een actiepotentiaal - is gebaseerd op de methode die wordt gebruikt door elektrofysiologen die afzonderlijke neuronen bestuderen. Hoewel er een aantal subtiliteiten zijn om in de praktijk te worden beschouwd, is de methode in principe heel eenvoudig. Bij het bestuderen van afzonderlijke neuronen stimuleert men eenvoudig het neuron tweemaal, waarbij het interval tussen de eerste en tweede stimulatie wordt gevarieerd om het minimale interval te vinden dat de cel nog steeds in staat stelt te reageren op de tweede stimulatie. Als de tweede stimulatie de eerste te snel volgt, zal het neuron niet hersteld zijn van de effecten van de eerste in de tijd om op de tweede te reageren. Als de tweede puls laat genoeg komt, zal het neuron voldoende hersteld zijn van het afvuren, veroorzaakt doordat de eerste puls opnieuw in reactie op de tweede pulseerde. Het minimuminterpolatie-interval voor het verkrijgen van responsen op beide pulsen definieert de "refractaire periode" van het gestimuleerde axon.

Om gedragsreacties te verkrijgen op gematigde niveaus van elektrische stimulatie, moet meer dan vezel worden gestimuleerd en moet meer dan één stimulatiepuls worden gegeven; er worden hogere niveaus van stimulatie gegeven om veel vezels rond de elektrode te bereiken, en "treinen" van herhaalde stimulatiepulsen zijn nodig om deze meerdere keren te activeren. In zelfstimuleringsstudies worden traditioneel de stimulatietreinen van 0.5 seconden gegeven; bij stimulatie-geïnduceerde voedingsstudies worden stimulatietreinen van 20 of 30 seconden gegeven. Elke puls in een trein duurt meestal maar 0.1 msec: lang genoeg om nabijgelegen neuronen een keer te activeren, maar niet lang genoeg om ze een tweede keer te laten herstellen en te vuren gedurende dezelfde puls. De pulsen worden meestal gegeven met frequenties van 25-100 Hz, zodat er zelfs in een stimulatietrein van een halve seconde tientallen herhaalde pulsen zijn. Een eenvoudige reeks stimulatiepulsen wordt weergegeven Figuur 1A.

Fig 1 

Illustratie van methoden en gegevens van experimenten met refractaire perioden. A toont de afstand van pulsen in een stimulatie trein met één puls met negen geïllustreerde pulsen. Een meer typisch voorbeeld van gedragsmatige effectieve stimulatie zou 25-pulsen overbrengen ...

Om refractaire periodes van de eerste fase neuronen, treinen van te bepalen gepaarde pulsen (Fig. 1B), in plaats van treinen met enkele pulsen (Fig. 1A), zijn gegeven. De eerste puls in elk paar wordt een "C" - of "conditionerings" -puls genoemd; de tweede puls in elk paar wordt een "T" - of "test" -puls genoemd (Fig. 1C). Als de C-pulsen te dicht gevolgd worden door hun respectieve T-pulsen, zullen de T-pulsen niet werken en zal het dier reageren alsof het alleen de C-pulsen heeft ontvangen. Als het interval tussen de C- en T-pulsen voldoende wordt verlengd, zal de T-puls effectief worden en zal het dier, dat meer beloning ontvangt, heftiger reageren. Omdat de populatie van eerste fase neuronen een bereik van refractaire perioden heeft, beginnen de gedragsreacties op stimulatie als het CT-interval de refractaire periode van de snelst relevante vezels bereikt, en verbetert als de CT-intervallen worden verlengd totdat ze de refractaire periode van de langzaamste vezels (Fig. 1D). Aldus geeft de methode ons de refractaire periodekarakteristieken van de populatie of populaties van eerste-fase neuronen voor het gedrag in kwestie.

Zoals aangetoond door dergelijke methoden, variëren de absolute ongevoelige periodes voor de vezels die de laterale hypothalamische hersenstimulatie belonen, van ongeveer 0.4 tot ongeveer 1.2 msec (-). De absolute refractaire perioden voor stimulatie-geïnduceerde voeding liggen ook in dit bereik (, ). Niet alleen zijn de refractaire perioden voor de twee populaties vergelijkbaar; de twee distributies hebben een vergelijkbare anomalie: in beide gevallen vertonen ze geen gedragsverbetering wanneer CT-intervallen worden verhoogd tussen 0.6 en 0.7 msec (, ). Dit suggereert dat er twee subpopulaties vezels aan bijdragen elk gedrag: een kleine subpopulatie van zeer snelle vezels (refractaire perioden variërend van 0.4 tot 0.6 msec) en een grotere subpopulatie van langzamere vezels (refractaire perioden variërend van 0.7 tot 1.2 msec of misschien een beetje langer). Het is moeilijk voor te stellen dat verschillende populaties de beloning en de drive-achtige effecten van stimulatie bemiddelen wanneer de refractaire periodeprofielen zo vergelijkbaar zijn, elk met een discontinuïteit tussen 0.6 en 0.7 msec.

Bijkomend bewijs voor een gemeenschappelijk substraat voor de stimulatie- en beloningseffecten van stimulatie is dat stimulatie op plaatsen elders in de mediale voorhersenenbundel ook beide voeding kan induceren (-, , ) en beloning (, -). De ongevoelige periodeverdelingen voor beloning en door stimulatie geïnduceerde voeding zijn hetzelfde ongeacht of de stimulerende elektroden zich op het ventrale tegmentale of het laterale hypothalamische niveau van de mediale voorhersenenbundel bevinden (). Dit suggereert sterk dat dezelfde twee subpopulaties van doorgangsvezels verantwoordelijk zijn voor beide gedragingen.

Verder, als het traject van de vezels die een stimulatie-effect mediëren gedeeltelijk werd geïdentificeerd, kunnen de geleidingssnelheden van de vezels van de eerste fase voor de twee gedragingen worden bepaald en vergeleken (). De methode voor het schatten van de geleidingssnelheden is vergelijkbaar met die voor het schatten van refractaire perioden, maar in dit geval worden de C-pulsen afgegeven op één stimulatieplaats langs het vezelpad (bijv. De laterale hypothalamus) en worden de T-pulsen afgegeven op een andere (bijvoorbeeld het ventrale tegmentale gebied). Dit vereist stimulerende elektroden die zijn uitgelijnd om dezelfde axonen op twee punten langs hun lengte te depolariseren (). Als blijkt dat een paar elektroden optimaal zijn uitgelijnd langs de vezels als beloning, blijken ze ook optimaal te zijn uitgelijnd langs de vezels voor stimulatie-geïnduceerde voeding (). Hier moeten, wanneer gepaarde pulsen worden gegeven, een langer interval tussen de C-pulsen en de T-pulsen worden toegestaan ​​voordat de T-pulsen effectief zullen zijn. Dit komt omdat, naast de tijd voor herstel van vuurvastheid, tijd moet worden toegestaan ​​voor geleiding van de actiepotentiaal van de ene elektrodetip naar de andere (, ). Door de refractaire periode (bepaald door stimulatie met een enkele elektrode) af te trekken van het kritische CT-interval voor pulsen die aan de verschillende elektroden worden gegeven, kunnen we het bereik van geleidingstijden schatten en het bereik van geleidingssnelheden voor de populatie van eerste-fase vezels afleiden. Studies met deze methode hebben aangetoond dat de vezels voor stimulatie-geïnduceerde beloning dezelfde of zeer vergelijkbare geleidingssnelheden hebben als de vezels voor stimulatie-geïnduceerde voeding (). Aldus wordt de drive-beloningsparadox niet gemakkelijk opgelost op basis van de grenzen, refractaire perioden, geleidingssnelheden of pad van geleiding van de substraten voor de belonende en aandrijving-inducerende effecten van laterale hypothalamische elektrische stimulatie; integendeel, het lijkt erop dat het mechanisme voor de drive-effecten geactiveerd door mediale voorhersenen bundelstimulatie ofwel hetzelfde is of opmerkelijk vergelijkbaar is met het mechanisme voor de versterkende effecten van stimulatie.

Farmacologisch bewijs suggereert verder een algemeen substraat voor hersenstimulatiebeloning en door stimulatie geïnduceerde voeding; dit bewijs suggereert de gemeenschappelijke betrokkenheid van dopamine-neuronen, neuronen die niet de refractaire periode en geleidingssnelheidskarakteristieken hebben van de eerste-fase vezels van de mediale voorhersenenbundel, maar zijn vermoedelijk vezels van de tweede of derde fase stroomafwaarts van de direct geactiveerde vezels. Ten eerste worden stimulatie-geïnduceerde voeding en laterale hypothalamische hersenstimulatiebeloning elk verzwakt door dopamine-antagonisten (-). Bovendien wordt elk gefaciliteerd door ventraal tegmentale injecties van morfine (, ) en mu en delta opioïde agonisten (, ) die het dopamine-systeem activeren (). Evenzo worden beide gefaciliteerd door delta-9 tetrahydrocannabinol (-). Hoewel amfetamine een anorexigeen geneesmiddel is, versterkt het zelfs aspecten van stimulatie-geïnduceerde voeding () evenals beloning voor hersenstimulatie (), met name wanneer het wordt gemicroinjecteerd in nucleus accumbens (, ).

Interacties met het dopamine-systeem

Hoe reageren de vezels van de hersenstimulatiebeloning in de eerste fase op het dopaminesysteem? Een andere stimulatie-studie met twee elektroden suggereert dat de vezels uit de eerste fase caudaal projecteren van ergens rostraal naar het laterale hypothalamische gebied, naar of door het ventrale tegmentale gebied waar het dopaminesysteem ontstaat. Stimulatie wordt opnieuw toegepast met behulp van twee elektroden die zijn uitgelijnd om dezelfde vezels op verschillende punten langs hun lengte te beïnvloeden, maar in dit geval wordt een van de elektroden gebruikt als een kathode (die positieve kationen inspuit) om axonen lokaal te depolariseren aan de elektrodetip en de andere is gebruikt als de anode (verzameling van de kationen) om dezelfde axonen op een ander punt over hun lengte te hyperpolariseren. Omdat de zenuwimpuls de beweging langs het axon van een zone met fasische depolarisatie omvat, faalt de impuls als deze een zone van hyperpolarisatie binnengaat. Wanneer de anodale stimulatie de gedragseffecten van kathodische stimulatie blokkeert, betekent dit dat de anode zich tussen de kathode en de zenuwuiteinde bevindt. Door de kathodische stimulatie en anodale blokkade tussen de twee elektrodenlocaties om te schakelen en te bepalen welke configuratie gedragsmatig effectief is, kunnen we de geleidingsrichting van de vezels uit de eerste fase bepalen. Deze test geeft aan dat het grootste deel van de gestimuleerde vezels beloningsberichten in de rostraal-caudale richting naar het ventrale tegmentale gebied leiden (). Hoewel de oorsprong of oorsprong van het systeem nog moet worden bepaald, is een hypothese dat de aflopende vezels uit de eerste fase eindigen in het ventrale tegmentale gebied, synapsen op de dopaminerge cellen daar (); een andere hypothese is dat de vezels van de eerste fase door het ventrale tegmentale gebied gaan en eindigen in de pedunculopontine tegmentale kern, die terugkeert naar de dopaminecellen (). Hoe dan ook, een groot deel van het bewijs suggereert dat dezelfde of zeer vergelijkbare subpopulaties van mediale voorhersenen bundelvezels () dragen zowel de belonende effecten als de drive-inducerende effecten van laterale hypothalamische stimulatie caudaal in de richting van het ventrale tegmentale gebied, en dat de dopamine-neuronen van het ventrale tegmentale gebied een kritische link zijn in het uiteindelijke gemeenschappelijke pad voor beide stimuleringseffecten.

Door drugs geïnduceerde voeding en beloning

De drive-reward-paradox is niet uniek voor onderzoek naar gedrag dat wordt veroorzaakt door elektrische stimulatie; een ander voorbeeld betreft gedrag geïnduceerd door micro-injecties van geneesmiddelen. Ratten kunnen bijvoorbeeld heveldrukken of neuspokken om micro-injecties van morfine toe te dienen (, ), of de endogene mu-opioïde endomorfine () in het ventrale tegmentale gebied; ze leren ook om de selectieve mu en delta-opioïden DAMGO en DPDPE in deze hersenregio zelf toe te dienen (). De mu en delta opioïden belonen in verhouding tot hun vermogen om het dopaminesysteem te activeren; mu-opioïden zijn meer dan 100 keer effectiever dan delta-opioïden bij het activeren van het dopamine-systeem () en, op vergelijkbare wijze, zijn 100 keer effectiever als beloningen (). Dus mu en delta opioïden hebben lonende acties die worden toegeschreven aan activering (of, meer waarschijnlijk, disinhibition []) van de oorsprong van het mesocorticolimbische dopaminesysteem. Directe injecties van opioïden in het ventrale tegmentale gebied stimuleren ook het voeren in verzadigde ratten en verbeteren het bij hongerige ratten. Voeden wordt geïnduceerd door ventraal tegmentale injecties van ofwel morfine (-) of mu of delta-opioïden (, ). Zoals het geval is met hun lonende effecten, is de mu-opioïde DAMGO 100 of meer keer effectiever dan de delta-opioïde DPDPD bij het stimuleren van het voeden (). Aldus kunnen beloning en voeding opnieuw worden gestimuleerd door het manipuleren van een gemeenschappelijke hersenplaats, waarbij in dit geval geneesmiddelen worden gebruikt die veel selectiever zijn dan elektrische stimulering voor het activeren van specifieke neurale elementen.

Een ander voorbeeld omvat agonisten voor de neurotransmitter GABA. Micro-injecties van GABA of de GABAA agonist muscimol in de caudale, maar niet in het rostrale deel van het ventrale tegmentale gebied, leidt tot voeding bij sated animals (). Evenzo zijn muscimol-injecties in het caudale maar niet in het rostrale ventrale tegmentale gebied lonend (). GABAA antagonisten zijn ook lonend (), en veroorzaken nucleus accumbens dopamine verhogingen (); in dit geval is de effectieve injectieplaats de rostra- en niet de staart- ventrale tegmentale gebied, wat wijst op tegenovergestelde rostrale en caudale GABAergische systemen. Voeden is nog niet onderzocht met GABA-A-antagonisten in deze regio's.

Eindelijk systemische cannabinoïden () en cannabinoïden micro-geïnjecteerd in het ventrale tegmentale gebied () versterken op hun eigen manier en systemische cannabinoïden versterken ook de voeding veroorzaakt door laterale elektrische stimulatie van de hypothalamus (). Nogmaals, we vinden injecties die zowel lonend zijn als motiverend voor voeding. Opnieuw is het mesocorticolimbische dopaminesysteem geïmpliceerd; in dit geval zijn de cannabinoïden effectief (althans als beloning) in het ventrale tegmentale gebied, waar ze interageren met inputs naar het dopaminesysteem en resulteren in de activering ervan (, ).

De hierboven besproken studies impliceren een dalend systeem in de mediale voorhersenenbundel in de yin en yang van motivatie: de motivatie tot actie door de belofte van een beloning voordat deze is verdiend en de versterking van recente respons- en stimulusassociaties door de tijdige ontvangst van beloning, eenmaal verkregen. Dit systeem projecteert caudaal van de laterale hypothalamus in de richting van het dopaminesysteem - vermoedelijk gesynapseerd op of op de invoer ervan - dat een belangrijke, maar misschien niet noodzakelijke (, )), rol in de uitdrukking van beide motivatie () en deze versterking ().

Een hypothese

Hoe kan het dopamine-systeem, een systeem dat betrokken is bij zowel de gewoontevormende gevolgen van voedselverslaafde drugsconsumptie, ook betrokken zijn bij de antecedente motivatie om deze beloningen te verkrijgen? De meest voor de hand liggende mogelijkheid is dat verschillende dopamine-subsystemen deze verschillende functies kunnen ondersteunen. Dat subsystemen mogelijk verschillende functies dienen, wordt in de eerste plaats gesuggereerd door de nominale differentiatie van nigrostriatale, mesolimbische en mesocorticale systemen en door subsystemen daarin. Het nigrostriatale systeem wordt traditioneel geassocieerd met het initiëren van beweging, terwijl het mesolimbische systeem traditioneler geassocieerd wordt met beloning (, ) en motiverende () functie (maar zie []). Het mesocorticale systeem is ook betrokken bij de beloningsfunctie (-). De ventromediale (schil), ventrolaterale (kern) en dorsale striatum-major dopamine-terminale velden zijn differentieel reagerend op verschillende soorten beloningen en beloningsvoorspellers (-). Dat verschillende subsystemen verschillende functies kunnen dienen, wordt verder gesuggereerd door het feit dat er twee algemene klassen zijn van dopaminereceptor (D1 en D2) en twee striatale outputroutes (direct en indirect) die ze selectief uitdrukken. Een andere interessante mogelijkheid is echter dat dezelfde dopamine-neuronen de verschillende toestanden kunnen behouden door verschillende neurale signaleringspatronen te gebruiken. Misschien wel het meest interessante onderscheid van interesse is het onderscheid tussen twee activiteitstoestanden van dopamine-neuronen: een tonische pacemakerstaat en een fasische barstende toestand ().

Het is de fasische barstende staat van dopamine-neuronen die de temporele betrouwbaarheid heeft om de komst van beloningen of beloningsvoorspellers te signaleren (). Dopamine-neuronen barsten met een korte latentie wanneer beloningen of beloningsvoorspellers worden gedetecteerd. Omdat dopamine-neuronen alleen reageren op beloningen wanneer ze onverwacht zijn, en hun reactie op de voorspellers verschuiven naarmate de voorspelling wordt vastgesteld, is het frequent geworden om beloning en beloning-voorspelling behandeld te zien als onafhankelijke gebeurtenissen (). Een alternatieve zienswijze is dat de voorspeller van een beloning, door Pavloviaanse conditionering, een geconditioneerde bekrachtiger en een geconditioneerde component van de netto belonende gebeurtenis wordt (): inderdaad, dat het de leidende kant van de beloning wordt (, ). Het is het verslavende effect van beloningen - ongeacht of het ongeconditioneerde of geconditioneerde beloningen zijn (beloningspredictoren) - waarvoor korte latentie, fasische, respons-contingente levering vereist is. Beloningen die onmiddellijk na een reactie worden afgeleverd, zijn veel effectiever dan beloningen die zelfs een seconde later worden bezorgd; beloningseffect vervalt hyperbolisch als een functie van vertraging na het antwoord dat het verdient (). Van fasische activering van het dopaminesysteem is bekend dat het wordt geactiveerd door twee exciterende inputs: glutamaat () en acetylcholine (). Elk van deze participeert in de belonende effecten van verdiende cocaïne: glutamaterge en cholinerge input voor het dopaminesysteem worden elk veroorzaakt door de verwachting van cocaïnebeloningen, en elk van deze inputs draagt ​​bij aan de netto lonende effecten van cocaïne zelf (, ).

Aan de andere kant zijn het trage veranderingen in het tonische pacemaker afvuren van dopamine-neuronen en de veranderingen in de extracellulaire concentratie van dopamine die hen vergezellen en die waarschijnlijk geassocieerd worden met veranderingen in motivationele toestand die gepaard gaan met hunkeren naar voedsel of drugs. Anders dan bij wapening, zijn motivationele toestanden niet afhankelijk van korte latentie en respons-contingente timing. Motivatiestatussen kunnen geleidelijk opbouwen en kunnen langdurig aanhoudbaar zijn, en deze temporele kenmerken zijn waarschijnlijk het gevolg van langzame veranderingen in het tempo van pacemakerafvuren van dopamine-neuronen en langzame veranderingen in extracellulaire dopaminegehalten. De motivationele effecten van het verhogen van dopamine niveaus () worden misschien het best geïllustreerd in het antwoordherstelparadigma van zelf-toediening van voedsel en drugs (), waar dieren die een extinctie-training hebben ondergaan kunnen worden geprovoceerd door milde footshock-stress, voedsel- of drug-priming, of voedsel- of drugsgerelateerde sensorische signalen om het zoeken naar voedsel of drugs te hervatten. Elk van deze provocaties-footshock stress (), voedsel () of geneesmiddel () priming en voedsel- () of drugs- (, , ) gerelateerde signalen - verhoogt de extracellulaire niveaus van dopamine gedurende minuten of tientallen minuten. Aldus zijn veranderingen in pacemakerafvuren van dopaminerge neuronen het waarschijnlijke correlaat van de motivatie om geleerde reacties voor voedsel of verslavende geneesmiddelen te initiëren.

Hoewel verklaringen over de drive-reward paradox niet bevestigd zijn, suggereren de hierboven besproken studies sterk dat drive- en beloningsfuncties worden gemedieerd door een gemeenschappelijk systeem van dalende mediale voorhersenenvezels die direct of indirect de middenhersenen-dopaminesystemen activeren. De eenvoudigste hypothese is dat dopamine een algemene opwindingsfunctie heeft die essentieel is voor zowel aandrijving als wapening. Dit is in overeenstemming met het feit dat extracellulair dopamine essentieel is voor al het gedrag, zoals bevestigd door de akinesie van dieren met vrijwel volledige dopaminedepleties (). Responsonafhankelijke tonische toenames in extracellulaire dopaminegehalten (geassocieerd met toegenomen tonische afvuring van het dopaminesysteem) veroorzaken toename van de algemene locomotorische activiteit, misschien eenvoudigweg door vergroting van de saillantie van nieuwe en geconditioneerde stimuli die Pavloviaans onderzoek ontlokken en instrumentele reacties leerden (-). In deze visie zijn verhogingen van de tonische dopamine-niveaus die worden opgewekt door voedsel- of drug-voorspellende stimuli het frequente correlaat van subjectieve verlangens of "gemoedsrust." Respons-contingente toename in tijdelijke dopaminegehalten geassocieerd met fasisch afvuren van de dopaminesysteemstempel in stimulus en responsassociaties, vermoedelijk door het versterken van de consolidatie van het nog actieve spoor dat het kortetermijngeheugen van deze associaties medieert (, ). Hoewel deze opvatting vaststelt dat extracellulaire dopaminefluctuaties zowel aandrijvings- als versterkende effecten veroorzaken, geldt dat de versterkende effecten primair zijn; het is pas na het zien van voedsel of een antwoordhendel in verband gebracht met de versterkende effecten van dat voedsel of een verslavend medicijn dat het voedsel of de hendel een stimulerende motivatie-stimulus wordt die zelf hunkering en uitlokking kan stimuleren. Het argument hier is dat het de versterkende effecten van yesteday zijn van een bepaald voedsel of medicijn dat de begeerten van vandaag naar dat voedsel of medicijn vastlegt.

Slotopmerkingen

Het is niet alleen dat het overeten van energierijke voedingsmiddelen dwangmatig wordt en wordt gehandhaafd ondanks de negatieve gevolgen die erop duiden dat te veel eten eigenschappen van verslaving op zich neemt. Het is moeilijk voor te stellen hoe natuurlijke selectie zou hebben geresulteerd in een afzonderlijk verslavingsmechanisme wanneer verrijkte bronnen van de medicijnen en het vermogen om te roken of ze in hoge concentratie te injecteren relatief recente gebeurtenissen in onze evolutionaire geschiedenis zijn. Het fourageren naar drugs en het zoeken naar voedsel vereisen dezelfde gecoördineerde bewegingen en hun mechanismen delen dus een laatste gemeenschappelijk pad. Ze worden allemaal geassocieerd met subjectieve verlangens en ze zijn elk onderhevig aan tijdelijke verzadiging. Elk omvat voorherscircuits die belangrijk bijdragen aan zowel motivatie als versterking, circuits die sterk betrokken zijn bij het vaststellen van dwangmatige instrumentale gewoonten (, -). Hoewel er veel belangstelling is voor wat we kunnen leren over obesitas van onderzoeken naar verslaving (), het zal ook interessant zijn om te zien wat we kunnen leren over verslaving door studies over obesitas en voedselinname. Bijvoorbeeld, hypothalamische orexine / hypocretine-neuronen hebben rollen voorgesteld bij het voeden () en beloning () en het is bekend dat de beloning voor hersenstimulatie (), zoals voedselbeloning () kan worden gemoduleerd door het perifere verzadigingshormoon leptine. Nieuwe optogenetische methoden () staat een veel selectievere activering van motivatiecircuits toe dan elektrische stimulatie, en men hoopt dat deze methoden ons begrip van dwangmatig drugsgebruik en dwangmatig overeten kunnen bevorderen en de drivebeloningsparadox kunnen oplossen.

Dankwoord

Voorbereiding van dit manuscript werd ondersteund in de vorm van salaris door het Intramural Research Program, National Insititute on Drug Abuse, National Institutes of Health.

voetnoten

 

Financiële informatieverschaffing

De auteur rapporteert geen biomedische financiële belangen of potentiële belangenconflicten.

 

 

Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.

 

Referenties

1. Berridge KC, Robinson TE. Beloning belonen. Trends Neurosci. 2003, 26: 507-513. [PubMed]
2. Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Door neuroleptica geïnduceerde "anhedonie" bij ratten: blokkades van pimozide belonen de kwaliteit van voedsel. Wetenschap. 1978, 201: 262-264. [PubMed]
3. Yokel RA, Wise RA. Verhoogde hendelpersing voor amfetamine na pimozide bij ratten: implicaties voor een dopaminetheorie van beloning. Wetenschap. 1975, 187: 547-549. [PubMed]
4. Hernandez L, Hoebel BG. Voedselbeloning en cocaïne verhogen extracellulair dopamine in de nucleus accumbens zoals gemeten door microdialyse. Life Sci. 1988, 42: 1705-1712. [PubMed]
5. Di Chiara G, Imperato A. Geneesmiddelen die door mensen zijn misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proc Natl Acad Sci. 1988, 85: 5274-5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
6. Verstandige RA. De neurobiologie van craving: implicaties voor begrip en behandeling van verslaving. J Abnorm Psychol. 1988, 97: 118-132. [PubMed]
7. Salamone JD, Correa M. Motivational views of reinforcement: implicaties voor het begrijpen van de gedragsfuncties van nucleus accumbens dopamine. Gedrag Brain Res. 2002, 137: 3-25. [PubMed]
8. Verstandige RA. Rijden, stimuleren en versterken: de antecedenten en consequenties van motivatie. Nebr Symp Motiv. 2004, 50: 159-195. [PubMed]
9. Berridge KC. Het debat over de rol van dopamine bij beloning: het pleidooi voor incentive-salience. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191: 391-431. [PubMed]
10. Olds J. Pleasure centreert in de hersenen. Sci Amer. 1956, 195: 105-116.
11. Anand BK, Brobeck JR. Lokalisatie van een "voedingscentrum" in de hypothalamus van de rat. Proc Soc Exp Biol Med. 1951, 77: 323-324. [PubMed]
12. Olds J. Zelfstimulatie van de hersenen. Wetenschap. 1958, 127: 315-324. [PubMed]
13. Heath RG. Plezier en hersenactiviteit bij de mens. J Nerv Ment Dis. 1972, 154: 3-18. [PubMed]
14. Hess WR. De functionele organisatie van het diencephalon. New York: Grune & Stratton; 1957.
15. Olds J, Milner PM. Positieve versterking veroorzaakt door elektrische stimulatie van het septumgebied en andere gebieden van het brein van de rat. J Comp Physiol Psychol. 1954, 47: 419-427. [PubMed]
16. Margules DL, Olds J. Identieke "voedende" en "belonende" systemen in de laterale hypothalamus van ratten. Wetenschap. 1962, 135: 374-375. [PubMed]
17. Glickman SE, Schiff BB. Een biologische theorie van versterking. Psychol Rev. 1967; 74: 81-109. [PubMed]
18. Verstandige RA. Laterale hypothalamische elektrische stimulatie: maakt het dieren 'hongerig'? Brain Res. 1974, 67: 187-209. [PubMed]
19. Tenen SS, Miller NE. Sterkte van elektrische stimulatie van laterale hypothalamus, voedseldeprivatie en tolerantie voor kinine in voedsel. J Comp Physiol Psychol. 1964, 58: 55-62. [PubMed]
20. Verstandige RA. Psychomotorische stimulerende eigenschappen van verslavende middelen. Ann NY Acad Sci. 1988, 537: 228-234. [PubMed]
21. Verstandige RA. Spreiding van stroom van monopolaire stimulatie van de laterale hypothalamus. Amer J Physiol. 1972, 223: 545-548. [PubMed]
22. Fouriezos G, Wise RA. Huidige afstandsverhouding voor het belonen van hersenstimulatie. Gedrag Brain Res. 1984, 14: 85-89. [PubMed]
23. Huston JP. Verband tussen motiverende en belonende stimulatie van de laterale hypothalamus. Physiol Behav. 1971, 6: 711-716. [PubMed]
24. Ball GG. Hypothalamische zelfstimulatie en voeding: verschillende tijdfuncties. Physiol Behav. 1970, 5: 1343-1346. [PubMed]
25. Nieuwenhuys R, Geeraedts MG, Veening JG. De mediale voorhersenenbundel van de rat. I. Algemene introductie. J Comp Neurol. 1982, 206: 49-81. [PubMed]
26. Veening JG, Swanson LW, Cowan WM, Nieuwenhuys R, Geeraedts LMG. De mediale voorhersenenbundel van de rat. II. Een autoradiografische studie van de topografie van de belangrijkste dalende en stijgende componenten. J Comp Neurol. 1982, 206: 82-108. [PubMed]
27. Verstandige RA. Individuele verschillen in effecten van hypothalamische stimulatie: de rol van de stimulatie locus. Physiol Behav. 1971, 6: 569-572. [PubMed]
28. Gratton A, Wise RA. Hersenstimulatiebeloning in de laterale hypothalamische mediale voorhersenenbundel: in kaart brengen van grenzen en homogeniteit. Brain Res. 1983, 274: 25-30. [PubMed]
29. Routtenberg A, Malsbury C. Hersenen-routes van beloning. J Comp Physiol Psychol. 1969, 68: 22-30. [PubMed]
30. Corbett D, Wise RA. Intracraniële zelfstimulatie in relatie tot de stijgende dopaminerge systemen van de middenhersenen: een onderzoek naar beweegbare elektrodemapping. Brain Res. 1980, 185: 1-15. [PubMed]
31. Rompré PP, Miliaressis E. Pontine en mesencephalic substrates of self-stimulation. Brain Res. 1985, 359: 246-259. [PubMed]
32. Waldbillig RJ. Aanval, eten, drinken en knagen worden opgewekt door elektrische stimulatie van rattenencephalon en pons. J Comp Physiol Psychol. 1975, 89: 200-212. [PubMed]
33. Gratton A, Wise RA. Vergelijkingen van connectiviteits- en geleidingssnelheden voor mediale voorhersenen bundelvezels die de door stimulatie geïnduceerde voeding en hersenstimulatiebeloning onderschrijven. Brain Res. 1988, 438: 264-270. [PubMed]
34. Trojniar W, Staszewsko M. Bilaterale laesies van de pedunculopontine tegmentale kern beïnvloeden de voeding door elektrische stimulatie van het ventrale tegmentale gebied. Acta Neurobiol Exp. 1995, 55: 201-206. [PubMed]
35. Corbett D, Fox E, Milner PM. Fibre routes geassocieerd met cerebellaire zelfstimulatie bij de rat: een retrograde en anterograde opsporingsstudie. Gedrag Brain Res. 1982, 6: 167-184. [PubMed]
36. Ball GG, Micco DJ, Berntson GG. Cerebellaire stimulatie bij de rat: complex stimulatie-gebonden oraal gedrag en zelfstimulatie. Physiol Behav. 1974, 13: 123-127. [PubMed]
37. Yeomans JS. Absolute refractaire perioden van zelfstimulerende neuronen. Physiol Behav. 1979, 22: 911-919. [PubMed]
38. Hawkins RD, Roll PL, Puerto A, Yeomans JS. Refractaire perioden van neuronen die stimulatie-opgewekte beloning bij eten en hersenstimulatie veroorzaken: schaalschaalmeting en testen van een model van neurale integratie. Gedrag Neurosci. 1983, 97: 416-432. [PubMed]
39. Gratton A, Wise RA. Hypothalamisch beloningsmechanisme: twee eerste fase vezelpopulaties met een cholinerge component. Wetenschap. 1985, 227: 545-548. [PubMed]
40. Gratton A, Wise RA. Vergelijkingen van refractaire perioden voor mediale voorhersenen bundelvezels die de stimulatie-geïnduceerde voeding en hersenstimulatie belonen: een psychofysisch onderzoek. Brain Res. 1988, 438: 256-263. [PubMed]
41. Berntson GG, Hughes HC. Medullaire mechanismen voor het eten en verzorgen van gedrag bij de kat. Exp Neurol. 1974, 44: 255-265. [PubMed]
42. Bielajew C, LaPointe M, Kiss I, Shizgal P. Absolute en relatieve ongevoelige perioden van de substraten voor zelfstimulatie van de laterale hypothalamus en ventrale middenhersenen. Physiol Behav. 1982, 28: 125-132. [PubMed]
43. Bielajew C, Shizgal P. Gedragsafgeleide maten van geleidingssnelheid in het substraat voor beloning van mediale voorhersenen bundelstimulatie. Brain Res. 1982, 237: 107-119. [PubMed]
44. Bielajew C, Konkle AT, Fouriezos G, Boucher-Thrasher A, Schindler D. Het substraat voor hersenstimulatiebeloning in het laterale gebied van de bevolking: III. Verbindingen met het laterale hypothalamische gebied. Gedrag Neurosci. 2001, 115: 900-909. [PubMed]
45. Shizgal P, Bielajew C, Corbett D, Skelton R, Yeomans J. Gedragsmethoden voor het afleiden van een anatomische koppeling tussen belonende hersenstimulatiesites. J Comp Physiol Psychol. 1980, 94: 227-237. [PubMed]
46. Phillips AG, Nikaido R. Verstoring van hersenstimulatie-geïnduceerde voeding door dopamine-receptorblokkade. Natuur. 1975, 258: 750-751. [PubMed]
47. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Effecten van pimozide en naloxon op latentie voor hypothalamatisch geïnduceerd eten. Brain Res. 1986, 375: 329-337. [PubMed]
48. Franklin KBJ, McCoy SN. Door Pimozide geïnduceerde extinctie bij ratten: stimulusbeheersing van het reageren elimineert motorisch tekort. Pharmacol Biochem Behav. 1979, 11: 71-75. [PubMed]
49. Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Door neuroleptica geïnduceerde verzwakking van de beloning van hersenstimulatie bij ratten. J Comp Physiol Psychol. 1978, 92: 661-671. [PubMed]
50. Fouriezos G, Wise RA. Door Pimozide geïnduceerde extinctie van intracraniële zelfstimulatie: reactiepatronen sluiten motor- of prestatiestoornissen uit. Brain Res. 1976, 103: 377-380. [PubMed]
51. Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Blokkeert pimozide het versterkende effect van hersenstimulatie? Pharmacol Biochem Behav. 1982, 17: 769-781. [PubMed]
52. Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Scheiding van remmende en stimulerende effecten van morfine op zelfstimulerend gedrag door intracerebrale micro-injecties. Eur J Pharmacol. 1976, 36: 443-446. [PubMed]
53. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Tegengestelde effecten van ventrale tegmentale en periaqueductale grijze morfine-injecties op laterale door de hypothalame stimulatie geïnduceerde voeding. Brain Res. 1986, 399: 24-32. [PubMed]
54. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Opioïde receptorsubtypen geassocieerd met ventrale tegmentale facilitatie van laterale hypothalamische hersenstimulatiebeloning. Brain Res. 1987, 423: 34-38. [PubMed]
55. Jenck F, Quirion R, Wise RA. Opioïde receptor-subtypen geassocieerd met ventrale tegmentale facilitatie en periaqueductale grijze remming van voeding. Brain Res. 1987, 423: 39-44. [PubMed]
56. Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Differentiële betrokkenheid van ventraal tegmentale mu, delta en kappa opioïde receptoren bij modulatie van basale mesolimbische dopamine-afgifte: in vivo microdialyse-onderzoeken. J Pharmacol Exp Ther. 1993, 266: 1236-1246. [PubMed]
57. Gardner EL, Paredes W, Smith D, Donner A, Milling C, Cohen D, et al. Vergemakkelijking van de beloning voor hersenstimulatie door D9tetrahydrocannabinol. Psychopharmacology (Berl) 1988; 96: 142-144. [PubMed]
58. Trojniar W, Wise RA. Facilitair effect van delta 9-tetrahydrocannabinol op hypothalamaal geïnduceerde voeding. Psychopharmacology (Berl) 1991; 103: 172-176. [PubMed]
59. Wise RA, Bauco P, Carlezon WA, Jr, Trojniar W. Zelfstimulering en beloningsmechanismen voor drugs. Ann NY Acad Sci. 1992, 654: 192-198. [PubMed]
60. Colle LM, Wise RA. Gelijktijdige faciliterende en remmende effecten van amfetamine op door stimulatie geïnduceerd eten. Brain Res. 1988, 459: 356-360. [PubMed]
61. Gallistel CR, Karras D. Pimozide en amfetamine hebben tegengestelde effecten op de functie beloningstoeslag. Pharmacol Biochem Behav. 1984, 20: 73-77. [PubMed]
62. Colle LM, Wise RA. Effecten van nucleus accumbens amfetamine op laterale hypothalamische hersenstimulatiebeloning. Hersenenonderzoek. 1988, 459: 361-368. [PubMed]
63. Wise RA, Fotuhi M, Colle LM. Faciliteren van voeding door nucleïne accumbens amfetamine-injecties: latency en snelheidsmetingen. Pharmacol Biochem Behav. 1989, 32: 769-772. [PubMed]
64. Bielajew C, Shizgal P. Bewijs dat betrekking heeft op afdalende vezels bij zelfstimulering van de mediale voorhersenenbundel. J Neurosci. 1986, 6: 919-929. [PubMed]
65. Verstandige RA. Ja, maar ... een reactie op Arbuthnott. Trends Neurosci. 1980, 3: 200.
66. Yeomans JS. De cellen en axons die mediale voorhers mediëren bundelen de beloning. In: Hoebel BG, Novin D, redacteuren. De neurale basis van voeding en beloning. Brunswick, ME: Haer Institute; 1982. pp. 405-417.
67. Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Een portret van het substraat voor zelfstimulatie. Psychol Rev. 1981; 88: 228-273. [PubMed]
68. Bozarth MA, Wise RA. Intracraniële zelftoediening van morfine in het ventrale tegmentale gebied bij ratten. Life Sci. 1981, 28: 551-555. [PubMed]
69. Welzl H, Kuhn G, Huston JP. Zelf toedienen van kleine hoeveelheden morfine door glazen micropipetten in het ventrale tegmentale gebied van de rat. Neurofarmacologie. 1989, 28: 1017-1023. [PubMed]
70. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, Wise RA. Beloning en psychomotorische stimulerende effecten van endomorfine-1: Anterieur-posterieure verschillen binnen het ventrale tegmentale gebied en gebrek aan effect in nucleus accumbens. J Neurosci. 2002, 22: 7225-7233. [PubMed]
71. Devine DP, Wise RA. Zelf-toediening van morfine, DAMGO en DPDPE in het ventrale tegmentale gebied van ratten. J Neurosci. 1994, 14: 1978-1984. [PubMed]
72. Johnson SW, North RA. Opioïden exciteren dopamine-neuronen door hyperpolarisatie van lokale interneuronen. J Neurosci. 1992, 12: 483-488. [PubMed]
73. Mucha RF, Iversen SD. Verhoogde voedselinname na opioïde micro-injecties in de nucleus accumbens en het ventrale tegmentale gebied van de rat. Brain Res. 1986, 397: 214-224. [PubMed]
74. Nencini P, Stewart J. Chronische systemische toediening van amfetamine verhoogt de voedselinname tot morfine, maar niet tot U50-488H, micro-geïnjecteerd in het ventrale tegmentale gebied bij ratten. Brain Res. 1990, 527: 254-258. [PubMed]
75. Noel MB, Wise RA. Ventrale tegmentale injecties van morfine maar niet van U-50,488H verbeteren de voeding in ratten die van voedsel zijn beroofd. Brain Res. 1993, 632: 68-73. [PubMed]
76. Cador M, Kelley AE, Le Moal M, Stinus L. Ventraal tegmentale infusie van stof P, neurotensine en enkefaline: differentiële effecten op het voedingsgedrag. Neuroscience. 1986, 18: 659-669. [PubMed]
77. Noel MB, Wise RA. Ventrale tegmentale injecties van een selectieve μ of • opioïde verbeteren de voeding bij ratten die van voedsel zijn beroofd. Brain Res. 1995, 673: 304-312. [PubMed]
78. Arnt J, Scheel-Kruger J. GABA in het ventrale tegmentale gebied: differentiële regionale effecten op voortbeweging, agressie en voedselinname na micro-injectie van GABA-agonisten en -antagonisten. Life Sci. 1979, 25: 1351-1360. [PubMed]
79. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Regionale verschillen in het ventrale tegmentale gebied van de rat voor muscimol-zelfinfusies. Pharmacol Biochem Behav. 1998, 61: 87-92. [PubMed]
80. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Zelf-infusie van GABAA antagonisten rechtstreeks in het ventrale tegmentale gebied en aangrenzende gebieden. Gedrag Neurosci. 1997, 111: 369-380. [PubMed]
81. Ikemoto S, Kohl RR, McBride WJ. GABA (A) -receptorblokkering in het voorste ventrale tegmentale gebied verhoogt extracellulaire niveaus van dopamine in de nucleus accumbens van ratten. J Neurochem. 1997, 69: 137-143. [PubMed]
82. Tanda G, Munzar P, Goldberg SR. Zelfdragend gedrag wordt gehandhaafd door het psychoactieve ingrediënt van marihuana in eekhoornapen. Nat Neurosci. 2000, 3: 1073-1074. [PubMed]
83. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, Wise RA. Beloning en psychomotorische stimulerende effecten van endomorfine-1: Anterieur-posterieure verschillen binnen het ventrale tegmentale gebied en gebrek aan effect in nucleus accumbens. J Neurosci. 2002, 22: 7225-7233. [PubMed]
84. Trojniar W, Wise RA. Facilitair effect van D9-tetrahydrocannabinol op hypothalamatisch geïnduceerde voeding. Psychopharmacology (Berl) 1991; 103: 172-176. [PubMed]
85. Lupica CR, Riegel AC, Hoffman AF. Marihuana en cannabinoïde regulatie van hersenkrijgcircuits. Brit J Pharmacol. 2004, 143: 227-234. [PMC gratis artikel] [PubMed]
86. Riegel AC, Lupica CR. Onafhankelijke presynaptische en postsynaptische mechanismen reguleren endocannabinoïde signalering bij meerdere synapsen in het ventrale tegmentale gebied. J Neurosci. 2004, 24: 11070-11078. [PMC gratis artikel] [PubMed]
87. Cannon CM, Palmiter RD. Beloning zonder dopamine. J Neurosci. 2003, 23: 10827-10831. [PubMed]
88. Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Onderscheidend of dopamine het leuk vinden, willen en / of leren over beloningen reguleert. Gedrag Neurosci. 2005, 119: 5-15. [PubMed]
89. Duitse DC, Bowden DM. Catecholamine-systemen als het neurale substraat voor intracraniale zelfstimulatie: een hypothese. Brain Res. 1974, 73: 381-419. [PubMed]
90. Verstandige RA. Catecholamine theorieën over beloning: een kritische beoordeling. Brain Res. 1978, 152: 215-247. [PubMed]
91. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Van motivatie naar actie: functionele interface tussen het limbisch systeem en het motorsysteem. Prog Neurobiol. 1980, 14: 69-97. [PubMed]
92. Wise RA. Rollen voor nigrostriatale - niet alleen mesocorticolimbische - dopamine bij beloning en verslaving. Trends Neurosci. 2009; 32: 517-524. [PMC gratis artikel] [PubMed]
93. Routtenberg A, Sloan M. Zelfstimulatie in de frontale cortex van Bruine rat. Behav Biol. 1972, 7: 567-572. [PubMed]
94. Goeders NE, Smith JE. Corticale dopaminerge betrokkenheid bij cocaïnewapening. Wetenschap. 1983, 221: 773-775. [PubMed]
95. Jij ZB, Tzschentke TM, Brodin E, Wise RA. Elektrische stimulatie van de prefrontale cortex verhoogt de afgifte van cholecystokinine, glutamaat en dopamine in de nucleus accumbens: een in vivo microdialyseonderzoek bij vrij bewegende ratten. J Neurosci. 1998, 18: 6492-6500. [PubMed]
96. Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Gewoonlijk-vormende acties van nomifensine in nucleus accumbens. Psychopharmacology (Berl) 1995; 122: 194-197. [PubMed]
97. Bassareo V, Di Chiara G. Differentiële responsiviteit van dopamine-overdracht op voedselstimuli in kern / compartimenten van nucleus accumbens. Neuroscience. 1999, 89: 637-641. [PubMed]
98. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Dissociatie in geconditioneerde dopamine-afgifte in de nucleus accumbens-kern en schaal als reactie op cocaïne-aanwijzingen en tijdens cocaïne-zoekgedrag bij ratten. J Neurosci. 2000, 20: 7489-7495. [PubMed]
99. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dopamine-afgifte in het dorsale striatum tijdens cocaïne-zoekgedrag onder controle van drugsgerelateerde signalen. J Neurosci. 2002, 22: 6247-6253. [PubMed]
100. Ikemoto S. Betrokkenheid van de olfactorische tuberkel bij cocaïne-beloning: intracraniale onderzoeken naar zelftoediening. J Neurosci. 2003, 23: 9305-9511. [PubMed]
101. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, Day JJ, Carelli RM, Wightman RM. Preferentiële verhoging van dopamine-transmissie in de nucleus accumbens-schaal door cocaïne is te wijten aan een directe toename van fasische dopamine-afgiftegebeurtenissen. J Neurosci. 2008, 28: 8821-8831. [PMC gratis artikel] [PubMed]
102. Grace AA. Fasische versus tonische dopamine-afgifte en de modulatie van dopamine-systeemresponsiviteit: een hypothese voor de etiologie van schizofrenie. Neuroscience. 1991, 41: 1-24. [PubMed]
103. Schultz W. Voorspellend beloningssignaal van dopamine-neuronen. J Neurophysiol. 1998, 80: 1-27. [PubMed]
104. Verstandige RA. Brain reward circuit: inzichten uit ongecontroleerde incentives. Neuron. 2002, 36: 229-240. [PubMed]
105. Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Extinctie van cocaïne zelftoediening onthult functioneel en temporeel verschillende dopaminerge signalen in de nucleus accumbens. Neuron. 2005, 46: 661-669. [PubMed]
106. Wise RA, Kiyatkin EA. Differentiëren van de snelle acties van cocaïne. Nat Rev Neurosci. 2011, 12: 479-484. [PMC gratis artikel] [PubMed]
107. Wolfe JB. Het effect van een vertraagde beloning bij het leren in de witte rat. J Comp Psychol. 1934, 17: 1-21.
108. Grace AA, Bunney BS. De controle van het vurenpatroon in nigrale dopamine-neuronen: burst-firing. J Neurosci. 1984, 4: 2877-2890. [PubMed]
109. Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, et al. Hiërarchische controle van dopamine neuron-firing patronen door nicotinereceptoren. Neuron. 2006, 50: 911-921. [PubMed]
110. Jij ZB, Wang B, Zitzman D, Azari S, Wise RA. Een rol voor geconditioneerde ventrale tegmentale glutamaatafgifte bij het zoeken naar cocaïne. J Neurosci. 2007, 27: 10546-10555. [PubMed]
111. Jij ZB, Wang B, Zitzman D, Wise RA. Acetylcholine-afgifte in het mesocorticolimbische dopaminesysteem tijdens het zoeken naar cocaïne: geconditioneerde en ongeconditioneerde bijdragen aan beloning en motivatie. J Neurosci. 2008, 28: 9021-9029. [PMC gratis artikel] [PubMed]
112. Wyvell CL, Berridge KC. Intra-accumbens amfetamine verhoogt de geconditioneerde incentive salience van sucrose-beloning: verhoging van beloning "willen" zonder verbeterde "liking" of responsversterking. J Neurosci. 2000, 20: 8122-8130. [PubMed]
113. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y. De neurofarmacologie van terugval naar voedsel zoeken: methodologie, belangrijkste bevindingen en vergelijking met terugval naar het zoeken naar medicijnen. Prog Neurobiol. 2009, 89: 18-45. [PMC gratis artikel] [PubMed]
114. Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, You ZB. Ervaring met cocaïne bepaalt de beheersing van glutamaat en dopamine in de hersenen door corticotropine-afgevende factor: een rol bij door stress geïnduceerde terugval naar het zoeken naar geneesmiddelen. J Neurosci. 2005, 25: 5389-5396. [PubMed]
115. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Orale sucrosestimulatie verhoogt de hoeveelheid dopamine bij de rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004, 286: R31-37. [PubMed]
116. Wise RA, Wang B, You ZB. Cocaïne dient als een perifere interoceptieve geconditioneerde stimulus voor de afgifte van centraal glutamaat en dopamine. PLoS One. 2008, 3: e2846. [PMC gratis artikel] [PubMed]
117. Stricker EM, Zigmond MJ. Herstel van functie na beschadiging van centrale catecholamine bevattende neuronen: een neurochemisch model voor het laterale hypothalamische syndroom. In: Sprague JM, Epstein AN, editors. Vooruitgang in de psychobiologie en fysiologische psychologie. New York: Academic Press; 1976. pp. 121-188.
118. Pierce RC, Crawford CA, Nonneman AJ, Mattingly BA, Bardo MT. Effect van dopamine uit de voorextractie op nieuwheid-geïnduceerd plaatsvoorkeurgedrag bij ratten. Pharmacol Biochem Behav. 1990, 36: 321-325. [PubMed]
119. Rebec GV, Christensen JR, Guerra C, Bardo MT. Regionale en temporele verschillen in real-time dopamine-efflux in de nucleus accumbens tijdens vrije-keus-nieuwheid. Brain Res. 1997, 776: 61-67. [PubMed]
120. Legault M, Wise RA. Nieuwopgeleide verhogingen van nucleus accumbens dopamine: afhankelijkheid van impulsstroom uit het ventrale subiculum en glutamaterge neurotransmissie in het ventrale tegmentale gebied. Eur J Neurosci. 2001, 13: 819-828. [PubMed]
121. White NM, Viaud M. Gelokaliseerde intracaudate dopamine D2-receptoractivering tijdens de post-trainingsperiode verbetert het geheugen voor visuele of olfactorische geconditioneerde emotionele reacties bij ratten. Gedrag Neural Biol. 1991, 55: 255-269. [PubMed]
122. Verstandige RA. Dopamine, leren en motivatie. Nat Rev Neurosci. 2004, 5: 483-494. [PubMed]
123. Routtenberg A, Lindy J. Effecten van de beschikbaarheid van belonende septum- en hypothalamusstimulatie op barpersen voor voedsel onder omstandigheden van deprivatie. J Comp Physiol Psychol. 1965, 60: 158-161. [PubMed]
124. Johanson CE, Balster RL, Bonese K. Zelftoediening van psychomotorische stimulantia: de effecten van onbeperkte toegang. Pharmacol Biochem Behav. 1976, 4: 45-51. [PubMed]
125. Bozarth MA, Wise RA. Toxiciteit geassocieerd met langdurige intraveneuze heroïne en cocaïne zelftoediening bij de rat. J Amer Med Assn. 1985, 254: 81-83. [PubMed]
126. Volkow ND, Wise RA. Hoe kan drugsverslaving ons helpen obesitas te begrijpen? Nat Neurosci. 2005, 8: 555-560. [PubMed]
127. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​et al. Orexinen en orexine-receptoren: een familie van hypothalamische neuropeptiden en G-eiwit-gekoppelde receptoren die het voedingsgedrag reguleren. Cel. 1998, 92: 573-585. [PubMed]
128. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Een rol voor laterale hypothalamische orexine neuronen bij beloning zoeken. Natuur. 2005, 437: 556-559. [PubMed]
129. Fulton S, Woodside B, Shizgal P. Modulatie van hersenenbeloningsschakelingen door leptine. Wetenschap. 2000, 287: 125-128. [PubMed]
130. Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Modulatie van voedselbeloning door adipositasignalen. Physiol Behav. 2007, 91: 473-478. [PMC gratis artikel] [PubMed]
131. Deisseroth K. Optogenetics and psychiatry: toepassingen, uitdagingen en kansen. Biol Psychiatry. 2012, 71: 1030-1032. [PubMed]