Het eten van 'junk-food' zorgt voor snelle en langdurige toename van NAc CP-AMPA-receptoren; Implicaties voor verbeterde cue-geïnduceerde motivatie en voedselverslaving (2016)

Neuropsychopharmacology. 2016 Jul 7. doi: 10.1038 / npp.2016.111.

Oginsky MF1, Goforth PB1, Nobile CW1, Lopez-Santiago L1, Ferrario CR1.

Abstract

De drang om te eten wordt beïnvloed door stimuli in de omgeving die geassocieerd worden met voedsel (voedselkeuzes). Zwaarlijvige mensen zijn gevoeliger voor signalen van voedsel, melden een sterkere hunkering en consumeren grotere porties na blootstelling aan het voedsel. De nucleus accumbens (NAc) bemiddelt richtsnoer geactiveerde motivatiereacties en activeringen in het NAc veroorzaakt door voedselaanwijzingen zijn sterker bij mensen die vatbaar zijn voor obesitas. Dit heeft geleid tot het idee dat veranderingen in NAc-functie vergelijkbaar met die onderliggende drugsverslaving kunnen bijdragen aan obesitas, in het bijzonder bij personen die gevoelig zijn voor obesitas.

Motiverende reacties worden gedeeltelijk gemedieerd door NAc AMPA-receptor (AMPAR) -transmissie en recent werk toont aan dat cue-getriggerde motivatie wordt versterkt bij voor obesitas gevoelige ratten na consumptie van 'junkfood'-dieet. Daarom hebben we hier bepaald of NAc AMPAR-expressie en -functie wordt verhoogd door 'junkfood'-dieetconsumptie in obesitasgevoelige versus-resistente populaties met behulp van zowel gekruiste als selectief gekweekte modellen van gevoeligheid. Bovendien werd door cocaïne geïnduceerde locomotorische activiteit gebruikt als een algemene 'uitlezing' van de mesolimbische functie na consumptie van 'junkfood'. We vonden een gesensibiliseerde locomotorische respons op cocaïne bij ratten die aankwamen op een 'junkfood'-dieet, consistent met een grotere responsiviteit van mesolimbische circuits in groepen die gevoelig zijn voor obesitas.

Bovendien verhoogde het eten van 'junkfood' de NAc calcium-permeabel-AMPAR (CP-AMPAR) -functie alleen bij ratten die gevoelig zijn voor obesitas. Deze toename trad snel op, hield wekenlang aan nadat de consumptie van junkfood was gestopt, en ging vooraf aan de ontwikkeling van obesitas.

Deze gegevens worden beschouwd in het licht van verbeterde cue-geactiveerde motivatie en striatale functie bij obesitas-gevoelige ratten en de rol van NAc CP-AMPAR's bij verhoogde motivatie en verslaving.

PMID: 27383008

DOI: 10.1038 / npp.2016.111

Introductie

Hoewel drang tot eten wordt gereguleerd door honger, verzadiging en energievraag, worden ze ook sterk beïnvloed door stimuli in de omgeving die geassocieerd worden met voedsel (voedselkeuzes). In niet-zwaarlijvige mensen bijvoorbeeld, verhoogt blootstelling aan voedselaanvallen de eetlust en de hoeveelheid geconsumeerd voedsel (Fedoroff c.s., 1997; Soussignan c.s., 2012). Zwaarlijvige mensen zijn gevoeliger voor deze motiverende eigenschappen van voedselaanwijzingen, rapporteren meer cue-getriggerde voedsel hunkering en consumeren grotere porties na blootstelling aan cue voedsel (Rogers en Hill, 1989; Yokum c.s., 2011). Deze gedragsmatige overeenkomsten tussen door voedsel en drugs geïnduceerde drang hebben geleid tot het idee dat 'voedselverslaving' veroorzaakt door de consumptie van voedingsmiddelen rijk aan suiker en vet kan bijdragen aan de obesitas-epidemie (Carr c.s., 2011; Epstein en Shaham, 2010; Kenny, 2011; Rogers en Hill, 1989; Volkow c.s., 2013).

Bewijs dat voornamelijk afkomstig is van studies bij mensen, suggereert dat het door cue getriggerde voedselverlangen bij obese personen veranderingen met zich meebrengt in functie van de nucleus accumbens (NAc), een regio waarvan bekend is dat het de motivatie voor voedsel en drugsbeloningen bemiddelt, maar dat dit in toenemende mate betrokken is bij obesitas . Menselijke fMRI-onderzoeken tonen bijvoorbeeld aan dat activaties in het NAc veroorzaakt door voedselaanwijzingen sterker zijn bij mensen met obesitas (Stice c.s., 2012; Volkow c.s., 2013; Klein, 2009). Bovendien voorspelt verbeterde responsiviteit in het NAc voor voedselaanvallen toekomstige gewichtstoename en problemen bij het verliezen van gewicht bij mensen (Demos c.s., 2012; Murdaugh c.s., 2012). Bij ratten veroorzaakt door voeding geïnduceerde obesitas versterkte motivationele reacties op voedselaanwijzingen, in het bijzonder bij obesitas-gevoelige populaties (Bruin c.s., 2015; Robinson c.s., 2015). Samen suggereren deze gegevens dat de consumptie van vettig, suikerachtig voedsel neuroadaptaties produceert in de NAc-functie die motiverende processen kunnen bevorderen.

Bij zowel ratten als mensen kan de gevoeligheid voor obesitas een belangrijke rol spelen bij de effecten van eetbare, calorierijk voedsel met een hoog caloriegehalte op de neurale functie en het gedrag (Albuquerque c.s., 2015; violist c.s., 2008; Robinson c.s., 2015; Stice en Dagher, 2010). Hoewel het moeilijk is om de rol van gevoeligheid voor mensen aan te pakken, hebben studies bij ratten aangetoond dat door voeding veroorzaakte veranderingen in mesolimbische systemen en motivatie meer uitgesproken zijn bij obesitas. vs -resistente ratten (violist c.s., 2008; Vollbrecht c.s., 2016; Robinson c.s., 2015; Valenza c.s., 2015; Oginsky c.s., 2016). Recente gegevens suggereren dus dat consumptie van 'junkfood' verschillende gevoelige neurale veranderingen kan veroorzaken vs resistente populaties.

AMPA-type glutamaatreceptoren (AMPAR's) vormen de voornaamste bron van excitatie voor het NAc, en het vermogen van voedselaanwijzingen om voedselzoekwerk in gang te zetten, hangt gedeeltelijk af van de activering van AMPAR's in de NAc-kern (Di Ciano c.s., 2001). Bovendien kan consumptie van suikerhoudende, vette voedingsmiddelen en zwaarlijvigheid de excitatoire transmissie in het NAc veranderen (Tukey c.s., 2013; Bruin c.s., 2015). Bovendien heeft recent werk van ons laboratorium en anderen aangetoond dat cue-geactiveerde motivatie wordt versterkt bij voor obesitas gevoelige populaties (Robinson c.s., 2015; Bruin c.s., 2015). Het doel van het huidige onderzoek was om te bepalen hoe junkfoodconsumptie bij obesitas-gevoelige en -resistente ratten AMPAR-expressie en -transmissie in NAc-core beïnvloedt, aangezien NAc AMPARs gemedieerd cue-triggered drug-zoeken maar niet zijn onderzocht in door voeding geïnduceerde obesitas-modellen. Bovendien werd cocaïne-geïnduceerde locomotorische activiteit gebruikt als een algemene 'uitlezing' van de mesolimbische functie, omdat een verhoogde responsiviteit van mesolimbische circuits de motivationele impact van voedselaanwijzingen verhoogt (Wyvell en Berridge, 2000, 2001).

Er werden twee complementaire knaagdiermodellen gebruikt om de rol van gevoeligheid voor 'junkfood'-geïnduceerde veranderingen in NAc AMPAR's te bepalen. Ten eerste werden gekruide Sprague-Dawley-ratten die 'junkfood' kregen, geïdentificeerd als 'Gainers' en 'Non-Gainers' (zoals in Robinson c.s., 2015), waarna gedrags- en neurale verschillen werden gemeten. Hoewel dit informatief is, vereist dit model de inductie van gewichtstoename en dieetmanipulatie om vatbare populaties te identificeren. Zo hebben we ook de effecten onderzocht van junkfood op selectief gefokte ratten op hun neiging of resistentie tegen door voeding veroorzaakte obesitas (Levin c.s., 1997; Vollbrecht c.s., 2015, 2016).

Begin van de pagina

materialen en methodes

vakken

Ratten werden in paren ondergebracht op een omgekeerd licht-donker schema (12 / 12) met overal gratis toegang tot voedsel en water en kregen 60-70 dagen aan het begin van het experiment. Mannelijke Sprague-Dawley-ratten werden gekocht bij Harlan. Overgewichtgevoelige en -bestendige ratten werden in huis gefokt. Deze regels zijn oorspronkelijk opgesteld door Levin c.s. (1997); fokkers werden gekocht bij Taconic. Het opnemen van gekruiste ratten maakt vergelijkingen met de bredere bestaande literatuur mogelijk, terwijl selectief gefokte ratten ons in staat stellen veranderingen te differentiëren als gevolg van obesitas. vs dieet manipulatie. Gewicht werd 1-2 keer per week gemeten. Alle procedures zijn goedgekeurd door de UM-commissie voor het gebruik en de verzorging van dieren.

Junkfooddieet en identificatie van obesitasgevoelige en -resistente outbred-ratten

De 'junkfood' is een puree van: Ruikt originele aardappelchips (40 g), Chips Ahoy originele chocoladekoekjes (130 g), Jif zachte pindakaas (130 g), Nesquik poedervormige chocoladesmaakstof (130 g), gepoederd Laboratoriumdieet 5001 (200 g;% calorieën: 19.6% vet, 14% eiwit, 58% koolhydraten; 4.5 kcal / g) en water (180 ml) gecombineerd in een keukenmachine. Dieetsamenstelling is gebaseerd op eerdere onderzoeken die subpopulaties vaststellen (Levin c.s., 1997; Robinson c.s., 2015). K- betekent clusteren op basis van gewichtstoename na 1 maand junkfood werd gebruikt om obesitas-gevoelige (Junk-Food-Gainer) en obesitas-resistente (Junk-Food-Non-Gainer) groepen te identificeren. Deze statistische methode biedt een onpartijdige scheiding die uniform kan worden toegepast in alle studies (MacQueen, 1967). Daarnaast hebben we vastgesteld dat dit een optimaal tijdstip is voor het betrouwbaar identificeren van subpopulaties (Robinson c.s., 2015; Oginsky c.s., 2016; ongepubliceerde waarnemingen).

Door cocaïne veroorzaakte voortbeweging

Locomotorische activiteit werd gemeten in kamers (41cm x 25.4cm x 20.3 cm) uitgerust met fotocelstralen. Ratten werden geplaatst in kamers gedurende een 40 min gewenningperiode voorafgaand aan het ontvangen van een injectie van zoutoplossing (1 ml / kg, ip), gevolgd 1 h later door cocaïne (15 mg / kg, ip). Deze dosis werd gekozen op basis van eerdere dosis-responsstudies (Oginsky c.s., 2016; Ferrario c.s., 2005).

Oppervlak vs Intracellulaire proteïne-expressie

Weefsel van het NAc (kern / schil) en dorsaal mediaal striatum (DMS) werden verzameld en verwerkt met behulp van de gevestigde BS3 crosslinking-benaderingen (Boudreau c.s., 2012) die de detectie van het celoppervlak mogelijk maakt vs intracellulaire eiwitexpressie. DMS-monsters werden opgenomen om te bepalen of verschillen selectief waren voor het NAc. Voor elke rat werd weefsel geïsoleerd, gehakt (McIllwain-chopper; 400 μm-plakjes; St Louis, MO) en geïncubeerd in een CSF bevattende 2 mM BS3 (30 min, 4 ° C). Verknoping werd beëindigd met glycine (100 mM; 10 min), plakjes werden gehomogeniseerd in lysisbuffer (400 ui, in mM: 25 HEPES; 500 NaCl, 2 EDTA, 1 DTT, 1 fenylmethylsulfonylfluoride, 20 NaF, 1: 100 protease remmerscocktailset I (Calbiochem, San Diego, CA) en 0.1% Nonidet P-40 [v / v]; pH 7.4) en opgeslagen bij -80 ° C. Eiwitconcentratie werd bepaald door BCA-assay. Zien Boudreau c.s. (2012) voor volledige methodologische details.

BS3 verknoopte monsters werden verwarmd in Laemmli-monsterbehandelingsbuffer met 5% ß-mercapto-ethanol (70 ° C, 10 min), geladen (20 μg-eiwit) en geëlektroforeerd op 4-15% Bis-Tris-gradiëntgels onder reducerende omstandigheden. Eiwitten werden overgebracht op PVDF-membranen (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Membranen werden gespoeld, geblokkeerd (1 h, RT, 5% (w / v) met niet-vette droge melk in TBS-Tween 20 (TBS-T; 0.05% Tween 20, v / v)) en overnacht geïncubeerd (4 ° C ) met primaire antilichamen (1: 1000 in TBS) met GluA1 (Thermo Scientific; PA1-37776) of GluA2 (NeuroMab, UCDavis / NIH: 75-002). Membranen werden gewassen in TBS-T, geïncubeerd met HRP-geconjugeerd secundair (Invitrogen, Carlsbad, CA; 1 h, RT), gewassen en ondergedompeld in chemiluminescentie-detecterend substraat (GE Healthcare, Piscataway, NJ). Beelden werden verkregen op film en Ponceau S (Sigma-Aldrich) werd gebruikt om het totale eiwit te bepalen. Banden van interesse werden gekwantificeerd met behulp van Image J (NIH).

elektrofysiologie

De BS3 verknopingsprocedure die hierboven is beschreven, verschaft informatie over oppervlakte-expressie (synaptische en extra synaptische) van individuele AMPAR-subeenheden, terwijl elektrofysiologische gegevens informatie verschaffen over functionele synaptische AMPAR's (tetrameren). Whole-cel patch-clamp opnames van middelgrote stekelige neuronen (MSN's) in de NAc-kern werden uitgevoerd na blootstelling aan junkfood in gekruiste en selectief gefokte ratten. Voor de bereiding van de plak werden ratten geanesthetiseerd met chloraalhydraat (400 mg / kg, ip), de hersenen werden snel verwijderd en in ijskoud geoxygeneerd (95% O2-5% CO2) aCSF met (in mM): 125 NaCl, 25 NaHCO3, 12.5 glucose, 1.25 NaH2PO4, 3.5 KCl, 1 L-ascorbinezuur, 0.5 CaCl2, 3 MgCl2en 305 mOsm, pH 7.4. Coronale plakjes (300 μm) die het NAc bevatten, werden gemaakt met behulp van een trillende microtoom (Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL, VS) en men liet ze rusten in geoxygeneerde aCSF (40 min). Voor de opname aCSF (2 ml / min), CaCl2 werd verhoogd tot 2.5 mM en MgCl2 werd verlaagd tot 1 mM. Patch pipetten werden getrokken uit 1.5 mm borosilicaatglas capillairen (WPI, Sarasota, FL; 3-7 MΩ weerstand) en gevuld met een oplossing die (in mM) bevat: 140 CsCl, 10 HEPES, 2 MgCl2, 5 Na+-ATP, 0.6 Na+-GTP, 2 QX314, pH 7.3 en 285 mOsm. Opnames werden uitgevoerd in aanwezigheid van picrotoxine (50 μM). Opgewekte EPSC's (eEPSC's) werden opgewekt door lokale stimulatie (0.05–0.30 mA vierkante pulsen, 0.3 ms, elke 20 seconden afgegeven) met behulp van een bipolaire elektrode die ~ 300 μm lateraal was geplaatst ten opzichte van geregistreerde neuronen. De minimale hoeveelheid stroom die nodig is om een ​​synaptische respons op te wekken met <15% variabiliteit in amplitude werd gebruikt. Als> 0.30 mA nodig was, werd het neuron weggegooid. AMPAR-gemedieerde eEPSC's werden geregistreerd bij -70 mV voor en na toediening van de CP-AMPAR selectieve antagonist naspm (200 μM; zoals in Conrad c.s., 2008; Ferrario c.s., 2011).

 

Statistieken

Tweezijdig t-tests, one-way of two-way ANOVA's met herhaalde metingen, Sidak's post-hoc tests met meervoudige vergelijkingen en geplande vergelijkingen tussen obesitas-gevoelige en -bestendige groepen werden gebruikt (Prism 6, GraphPad, San Diego, CA).

 
Begin van de pagina  

Resultaten

experiment 1

Sprague Dawley-ratten kregen junkfood met een benadering die bij sommige ratten leidt tot obesitas (Junk-Food Gainers) maar niet van anderen (Junk-Food Non-Gainers; Robinson c.s., 2015; Oginsky c.s., 2016). Vervolgens maten we de respons op een enkele cocaïne-injectie (een algemene uitlezing van de mesolimbische functie), oppervlak vs intracellulaire expressie van AMPAR-subeenheden en AMPAR-gemedieerde transmissie in de NAc-kern met behulp van whole-cell patch clamping-benaderingen in deze twee populaties.

 
Grotere cocaïne-geïnduceerde voortbeweging in Junk-Food-Gainers

 

Zoals verwacht kregen sommige ratten bij het geven van junkfood een aanzienlijke hoeveelheid gewicht (Junk-Food-Gainers, N= 6) terwijl anderen dat niet deden (Junk-Food-Non-Gainers, N= 4; Figuur 1a; tweeweg RM ANOVA: hoofdeffect van groep: F(1,9)= 11.85, p= 0.007; groeps × tijdinteractie: F(18,162)= 6.85, p<0.001). Deze ratten hadden in totaal 5 maanden toegang tot junkfood om een ​​maximale scheiding tussen groepen mogelijk te maken. Ze werden vervolgens teruggebracht naar standaard laboratoriumvoer (Lab Diet 5001: 4 kcal / g; 4.5% vet, 23% eiwit, 48.7% koolhydraten; percentage calorische inhoud) voor een periode van 2 weken junkfood-deprivatie om de verschillen te evalueren die na junkfood verwijderen. De volgende ratten kregen een enkele injectie met cocaïne en de bewegingsactiviteit werd gevolgd; het doel hiervan was om een ​​algemene uitlezing van de mesolimbische functie te verkrijgen. De respons op cocaïne was groter bij Junk-Food-Gainers vs Junk-Food-Non-Gainers (Figuur 1b; tweeweg RM ANOVA: groep × tijdinteractie: F(21,168)= 2.31, p= 0.0018; Sidak's test, *p<0.05). Bovendien, terwijl Junk-Food-Gainers een significant sterkere locomotorische respons op cocaïne vertoonden dan zoutoplossing (tweeweg RM ANOVA, tijd × injectie-interactie: F(6,30)= 2.39, p<0.05), Junk-Food-Non-Gainers niet. Voortbeweging tijdens gewenning en na zoutoplossing verschilden niet tussen groepen (Figuur 1b inzet), in overeenstemming met eerdere verslagen (Oginsky c.s., 2016; Robinson c.s., 2015).

 
Figuur 1.

Figuur 1 - Helaas kunnen we hier geen toegankelijke alternatieve tekst voor aanbieden. Als je hulp nodig hebt om toegang te krijgen tot deze afbeelding, neem dan contact op met help@nature.com of de auteur

GluA1, maar niet GluA2, de oppervlakte-expressie is groter in Junk-Food-Gainers dan in Non-Gainers. (a) Junkfood produceert een aanzienlijke gewichtstoename in een subset van gevoelige ratten. (b) Het eten van junkfood gevolgd door het eten van junkfood wordt geassocieerd met een gevoelige reactie op cocaïne in Junk-Food-Gainers (JF-G) in vergelijking met Junk-Food-Non-Gainers (JF-N). Inzet toont voortbeweging tijdens gewenning en na injectie met zoutoplossing. (c) Representatieve blot van GluA1-expressie in verknoopte NAc-monsters. (d, e) GluA1, maar niet GluA2, de oppervlakte-expressie is groter in Junk-Food-Gainers in vergelijking met Junk-Food-Non-Gainers na het eten van junkfood, wat duidt op de aanwezigheid van CP-AMPAR's. Alle gegevens worden getoond als gemiddelde ± SEM; *p

Vol figuur en legenda (132K)Download PowerPoint-dia (365 KB)

 

 

GluA1, maar niet GluA2, NAc-oppervlakte-expressie is groter in Junk-Food-Gainers

 

Vervolgens onderzochten we de oppervlakte- en intracellulaire eiwitexpressie van AMPAR-subeenheden in Junk-Food-Gainers en Junk-Food-Non-Gainers. De meeste AMPAR's in het NAc zijn GluA1 / GluA2 die, met enkele GluA2 / 3 AMPAR's, en een klein aantal GluA2-ontbrekende CP-AMPAR's bevatten (~ 10%; Reimers c.s., 2011; Scheyer c.s., 2014). Daarom hebben we ons gericht op de expressieniveaus GluA1 en GluA2, omdat dit een goede indicatie geeft van veranderingen in deze verschillende AMPAR-populaties. De overvloed aan oppervlakte- en intracellulair GluA1- en GluA2-eiwit werd 1 gemeten na testen op door cocaïne geïnduceerde locomotorische activiteit (Figuur 1c-e). Eerdere studies hebben aangetoond dat een enkele cocaïnespuiting op dit moment AMPAR's niet verandert (Boudreau en Wolf, 2005; Ferrario c.s., 2010; Kourrich c.s., 2007), waardoor we AMPAR-verschillen kunnen interpreteren als gerelateerd aan het dieet (zie ook hieronder). NAc-oppervlakte-expressie van GluA1 was groter in Junk-Food-Gainers vs Junk-Food-Non-Gainers (Figuur 1d; t8= 2.7, p= 0.03). In tegenstelling hiermee verschilde NAc GluA2-expressie niet tussen groepen (Figuur 1e). Bovendien was de expressie van GluA1 en GluA2 in de DMS van dezelfde ratten vergelijkbaar tussen groepen (gegevens niet getoond), wat suggereert dat veranderingen in AMPAR-expressie selectief in het NAc voorkomen. Een toename in NAc GluA1-oppervlakte-expressie bij afwezigheid van veranderingen in het oppervlak GluA2 suggereert de aanwezigheid van CP-AMPAR's (GluA1 / 1- of GluA1 / 3-bevattende receptoren). Dit moet echter worden bevestigd met behulp van elektrofysiologische methoden. We hebben daarom hele-cel patchklemregistraties uitgevoerd na blootstelling aan junkfood om te bepalen of er een toename is in de bijdrage van CP-AMPAR's aan synaptische transmissie in het NAc van Junk-Food-Gainers.

 
CP-AMPAR-gemedieerde transmissie is verhoogd in Junk-Food-Gainers

 

Voor elektrofysiologische experimenten kreeg een apart cohort van ratten junkfood voor 3 maanden en werden opnames gemaakt na 3 weken van junkfoodachterstand. Deze procedure werd gekozen om overbevolking in kooien door gewichtstoename te minimaliseren en om relatief langdurige effecten van junkfood te onderzoeken. In dit cohort waren alle junkfood-ratten 'Gainers' en bereikten ze zelfs nog meer gewicht dan Junk-Food-Gainers binnen cohort 1 (3-maand winst: cohort 1, 106.2 ± 9.7 g; cohort 2, ~ 132 ± 5.4 g) . Daarom werden vergelijkingen gemaakt tussen de Chow (N= 5-cellen, 3-ratten) en Junk-Food-Gainer-groepen (N= 10-cellen, 7-ratten). Om de bijdrage van CP-AMPAR's aan totale AMPAR-gemedieerde synaptische transmissie te bepalen, gebruikten we de selectieve CP-AMPAR antagonist naspm (200 μM). Naspm produceerde een kleine reductie in eEPSC-amplitude in de controles met Chow-fed (Figuur 2a; TWEEWEG ANOVA: belangrijkste effect van naspm, F(1,13)= 19.14, p= 0.0008), in overeenstemming met eerdere rapporten dat CP-AMPAR's 5-10% bijdragen van de basale AMPAR-gemedieerde eEPSC (bijv. Scheyer c.s., 2014). In de junk-food-groep produceerde naspm echter een aanzienlijk grotere reductie (Figuur 2b; t13= 1.8; p= 0.046). Deze gegevens laten zien dat CP-AMPAR's verhoogd zijn in Junk-Food-Gainers in vergelijking met Chow-fed ratten. Bovendien, omdat het cohort dat werd gebruikt voor elektrofysiologie geen cocaïne kreeg, suggereren deze gegevens sterk dat de biochemische veranderingen in het vorige experiment effecten van junkfood weerspiegelden, niet de enkele cocaïneblootstelling.

 
Figuur 2.

Figuur 2 - Helaas kunnen we hier geen toegankelijke alternatieve tekst voor aanbieden. Als je hulp nodig hebt om toegang te krijgen tot deze afbeelding, neem dan contact op met help@nature.com of de auteur

De bijdrage van CP-AMPAR's is groter in Junk-Food-Gainer vs chow-fed ratten na junkfood-deprivatie. (a) Genormaliseerde amplitude vóór (BL) en na badtoepassing van de CP-AMPAR antagonist naspm (200 μM). Inzet toont bijvoorbeeld eEPSC's voor (zwart) en na naspm (rood). (b) De vermindering door naspm is groter in Junk-Food-Gainer vs chow-fed ratten. (c) Locatie van hele-cel opnames voor alle experimenten. Het gearceerde gebied geeft de algemene locatie aan van opnames gemaakt in de NAc-kern. De opnames daalden ongeveer tussen 2.04 en 1.56 mm van Bregma; figuur aangepast van Paxinos en Watson (2007). Alle gegevens weergegeven als gemiddelde ± SEM; *p<0.05. Een volledige kleurenversie van deze figuur is beschikbaar op de Neuropsychopharmacology tijdschrift online.

Vol figuur en legenda (81K)Download PowerPoint-dia (267 KB)

 

 

experiment 2

Bovenstaande gegevens van gekruiste ratten komen overeen met het idee dat junkfood bij voorkeur CP-AMPAR's verhoogt bij voor obesitas gevoelige ratten. Dit verschil kan echter te wijten zijn aan de ontwikkeling van obesitas of aan reeds bestaande verschillen in vatbare ratten. Om deze mogelijkheden aan te pakken, voerden we vergelijkbare biochemische en elektrofysiologische studies uit bij selectief gefokte obesitas-gevoelige en -bestendige ratten met en zonder blootstelling aan junkfood. Omdat we het weten a priori welke ratten gevoelig zijn voor obesitas, we kunnen dit model gebruiken om bestaande verschillen te onderscheiden vs veranderingen veroorzaakt door junkfood.

 
Basale GluA1-niveaus zijn vergelijkbaar, maar junkfood verhoogt de GluA1-expressie in obesitas-gevoelige ratten

 

Eerst onderzochten we NAc AMPAR-expressie bij obesitas-gevoelige en -resistente ratten die chow of junkfood kregen. NAc-weefsel werd verzameld en gecrosslinked na 1 maand junkfood gevolgd door 1 maand van junkfoodachterstand. Een kortere blootstelling aan junk-voedsel werd hier gebruikt om de haalbaarheid van experimenten te vergroten, omdat selectief gefokte obesitas-gevoelige ratten sneller aankomen in gewicht dan de outbred-populatie. GluA1-expressie was vergelijkbaar bij obesitas-gevoelige en -resistente ratten die chow kregen (Figuur 3, stevige staven; N= 6 / groep), wat suggereert dat de uitgangswaarden van GluA1-bevattende AMPAR's vergelijkbaar zijn in vatbare ratten. Dit is consistent met eerdere elektrofysiologische resultaten die aantonen dat basale AMPAR-gemedieerde transmissie bij deze ratten vergelijkbaar is (Oginsky c.s., 2016). In de junkfood-gevoede groepen was de abundantie van oppervlakte- tot intracellulaire (S / I) GluA1-expressie toegenomen bij obesitas-gevoelige, maar niet obesitas-resistente, ratten in vergelijking met controletoevoer met voer (Figuur 3a: one-way ANOVA, F(3, 19)= 2.957, p= 0.058; OP-Chow vs OP-JF, p<0.05; OP-JF N= 5, OF-JF N= 6). Deze toename in S / I was het gevolg van lichte verhogingen van GluA1-oppervlakte-expressie (Figuur 3b) en lichte afname van intracellulair GluA1 (Figuur 3c). Opnieuw werden geen verschillen gevonden in GluA2-expressie (gegevens niet getoond). De resultaten hier zijn consistent met de biochemische resultaten hierboven bij outbred-ratten en tonen aan dat verschillen in AMPAR-expressie bij obesitas-gevoelige ratten het resultaat zijn van junkfood en niet te wijten zijn aan basale verschillen tussen obesitas-gevoelige en -resistente groepen.

 
Figuur 3.

Figuur 3 - Helaas kunnen we hier geen toegankelijke alternatieve tekst voor aanbieden. Als je hulp nodig hebt om toegang te krijgen tot deze afbeelding, neem dan contact op met help@nature.com of de auteur

De relatieve hoeveelheid NAc GluA1-oppervlak vs intracellulaire (S / I) eiwitexpressie wordt versterkt na junkfoodconsumptie en deprivatie alleen bij obesitas-gevoelige ratten. Dit was het gevolg van verschuivingen in zowel oppervlakte- als intracellulaire eiwitexpressie. (a) Oppervlakte-tot-intracellulaire verhouding, (b) oppervlak en (c) intracellulaire expressie van GluA1-eiwit in obesitas-resistente (OR) en obesitas-gevoelige (OP) ratten die chow of junkfood worden gegeven. Alle gegevens weergegeven als gemiddelde ± SEM; *p<0.05: OP-JF vs OP-Chow.

Vol figuur en legenda (82K)Download PowerPoint-dia (278 KB)

 

 

Junkfood verhoogt NAc CP-AMPAR-gemedieerde transmissie bij obesitas-gevoelige ratten bij afwezigheid van verschillen in gewicht of consumptie van junkfood

 

Vervolgens hebben we vastgesteld of junkfoodconsumptie bij afwezigheid van gewichtstoename voldoende is om de NAc AMPAR's te verbeteren. Een apart cohort van selectief gefokte ratten kregen chow of junkfood voor 9-10-dagen (om de ontwikkeling van obesitas te minimaliseren) gevolgd door 2 weken van junkfoodachterstand en meting van CP-AMPAR-gemedieerde transmissie zoals hierboven beschreven. Naspm verminderde de AMPAR-gemedieerde eEPSC-amplitude in alle groepen (Figuur 4a; Tweeweg RM ANOVA: belangrijkste effect van naspm: F(1,20)= 22.5, p= 0.0001; interactie tussen groep en geneesmiddel: F(3,20)= 4.29, p= 0.02; OP-JF en OR-JF: N= 7-cellen, 5-ratten; OP-Chow: N= 4-cellen, 3-ratten; OR-Chow N= 5-cellen, 3-ratten). Het effect van naspm was echter significant groter bij obesitas-gevoelige ratten die junkfood kregen vergeleken met alle andere groepen (Figuur 4b: tweeweg RM ANOVA, groep × tijdinteractie: F(18,114)= 2.87, p= 0.0003; *p<0.05 OP-JF vs alle andere groepen; Figuur 4c: one-way ANOVA, F(3,20)= 9.53, p= 0.0004; OP-JF vs OR-JF en OP-Chow vs OP-JF, p<0.01). Bovendien was het effect van naspm vergelijkbaar in de OP-Chow-, OR-Chow- en OR-JF-groepen en was het vergelijkbaar met het effect dat werd waargenomen bij gekruiste ratten (hierboven) en met eerder gerapporteerde basale CP-AMPAR-transmissie (Conrad c.s., 2008; Scheyer c.s., 2014). Verder was gewichtstoename, gewicht op opnamedag en de hoeveelheid geconsumeerd junkfood vergelijkbaar tussen obesitasgevoelige en -bestendige groepen (Figuur 4d en e). Aldus tonen deze gegevens dat consumptie van junkfood bij voorkeur CP-AMPAR's in obesitas-gevoelige ratten verhoogt voorafgaand aan het begin van differentiële gewichtstoename.

Figuur 4.

Figuur 4 - Helaas kunnen we hier geen toegankelijke alternatieve tekst voor aanbieden. Als je hulp nodig hebt om toegang te krijgen tot deze afbeelding, neem dan contact op met help@nature.com of de auteur

Alleen 10 dagen junkfood gevolgd door 2 weken van junkfoodachterstand is voldoende om CP-AMPAR-upregulatie te induceren bij obesitas-gevoelige maar niet-obesitas-resistente ratten. Deze toename deed zich voor bij afwezigheid van verschillen in voedselinname en gewichtstoename. (a) Genormaliseerde amplitude voor en na naspm (200 μM). Inzet: Voorbeeld van eEPSC's van junkfood-gevoede ratten vóór (zwart) en na naspm (rood). (b) Tijdsverloop van eEPSC voor en na toepassing van nasmun. (c) De reductie door naspm wordt verhoogd na junkfood in obesitas-gevoelige maar niet obesitas-resistente ratten. (d) Gewichtstoename is vergelijkbaar tussen groepen. (e) Junkfoodconsumptie is vergelijkbaar tussen groepen. Alle gegevens weergegeven als gemiddelde ± SEM. *p<0.05; ***p<0.001 OP-JF vs alle andere groepen. Een volledige kleurenversie van deze figuur is beschikbaar op de Neuropsychopharmacology tijdschrift online.

Vol figuur en legenda (158K)Download PowerPoint-dia (416 KB)

 

 

Een mogelijkheid is dat junkfood CP-AMPAR-upregulatie produceert bij obesitas-resistente ratten, maar dat dit effect afneemt na 2-weken van junkfoodontbering. Om dit aan te pakken, werden opnames gemaakt na 1 dag van junkfood-deprivatie in een ander cohort van obesitas-gevoelige en -bestendige ratten die dezelfde junkfood-blootstelling kregen (9-10 dagen; OR-JF: N= 7-cellen, 4-ratten; OP-JF: N= 6-cellen, 3-ratten). We vonden opnieuw dat het effect van naspm veel groter was in de OP-JF-groep (Figuur 5a; tweeweg RM ANOVA: belangrijkste effect van naspm: F(1,11)= 53.94, p<0.0001; groep × naspm interactie: F(1,11)= 13.75, p= 0.0035; Figuur 5b: belangrijkste effect van naspm: F(7,77)= 13.39, p<0.0001; groep × naspm interactie: F(7,77)= 7.57, p<0.0001, posttest *p<0.05; Figuur 5c: ongepaard t-test: p= 0.001). Bovendien was de grootte van het effect van naspm in de OR-JF-groep vergelijkbaar met die van de chow-besturing. Samen laten deze gegevens zien dat door junkfood veroorzaakte verhogingen van CP-AMPAR's afwezig zijn in obesitas-resistente ratten na zowel vroege als late deprivatieperioden. Verder waren gewichtstoename en voedselinname weer vergelijkbaar bij obesitas-gevoelige en -bestendige ratten (Figuur 5d en e). Zo veroorzaakte junkfood-verhogingen van CP-AMPAR's bij obesitas-gevoelige ratten niet het gevolg van gewichtstoename of verschillen in de hoeveelheid geconsumeerd junkfood. Ten slotte werden geen verschillen gevonden in baseline eEPSC-amplitude in alle onderzochte groepen (Figuur 5f eenrichtings-ANOVA-basislijnamplitudes: F(7,44)= 1.993, p= 0.09). Aldus verschillen de hierboven beschreven verschillen in nasmagevoeligheid niet door verschillen in respons op basislijn. Ruwe amplitudes voor en na naspm voor alle gegevens worden getoond in Figuur 5f.

Figuur 5.

Figuur 5 - Helaas kunnen we hier geen toegankelijke alternatieve tekst voor aanbieden. Als je hulp nodig hebt om toegang te krijgen tot deze afbeelding, neem dan contact op met help@nature.com of de auteur

Door junkfood veroorzaakte toename van CP-AMPAR's is aanwezig na slechts 1 dag van junkfoodachterstanden bij obesitas-gevoelige maar niet-obesitas-resistente ratten. (a) Genormaliseerde amplitude vóór (basislijn) en na naspm (200 μM). Inzet: Voorbeeld eEPSC's van junkfood-gevoede ratten vóór (zwart) en na naspm (rood). (b) Tijdcursus voor en na naspm-toepassing. (c) De vermindering door naspm is groter bij obesitasgevoelig vs obesitas-resistente ratten die junkfood kregen. (d) Gewichtstoename is vergelijkbaar tussen groepen. (e) Junkfoodconsumptie is vergelijkbaar tussen groepen. Alle gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± SEM. * = p<0.05, **p<0.01. (f) Samenvatting van individuele eEPSC-amplitudes in alle onderzoeken (BL = basislijn, N = + naspm; open symbolen = voergroepen, gesloten symbolen = junkfoodgroepen, driehoeken = outbred ratten, cirkels = obesitas-resistente ratten en vierkanten = zwaarlijvigheidsgevoelige ratten). Een volledige kleurenversie van deze figuur is beschikbaar op de Neuropsychopharmacology tijdschrift online.

Vol figuur en legenda (175K)Download PowerPoint-dia (444 KB) 

Discussie

Verbeterde cue-getriggerde drang om te eten en veranderingen in de mesolimbische functie worden verondersteld bij te dragen aan menselijke obesitas. Hier vonden we dat de algemene respons van mesolimbische circuits verhoogd is bij ratten die gevoelig zijn voor door voeding geïnduceerde obesitas. Bovendien verhoogde junkfood de NAc CP-AMPAR-functie bij obesitas-gevoelige ratten. Deze toename was aanwezig na 1-, 14- of 21 dagen van junkfooddeprivatie, wat suggereert dat CP-AMPAR-upregulatie snel optreedt en aanhoudt lang nadat de consumptie van junkfood ophoudt. Verder kwam de duur van de blootstelling aan junkfood niet overeen met de omvang van CP-AMPAR-verhogingen in voor obesitas gevoelige ratten. Ten slotte trad deze upregulatie sneller op bij obesitas-gevoelige ratten en ging deze vooraf aan de ontwikkeling van obesitas.

Grotere respons van mesolimbische systemen bij obesitas-gevoelige ratten

Na deprivatie van junkfood was de cocaïne-geïnduceerde motoriek groter in Junk-Food-Gainers dan in Non-Gainers, dwz Junk-Food-Gainers waren gesensibiliseerd in vergelijking met Non-Gainers. Sensibilisatie van de locomotor is indicatief voor veranderingen in de functie van mesolimbische circuits die de stimulerende motivatie voor voedsel- en drugsbeloningen versterken (Robinson en Berridge, 2008; Vezina, 2004; Wolf en Ferrario, 2010). De gesensibiliseerde respons die hier wordt gevonden, is dus consistent met de verbeterde mesolimbische functie en verhoogde motivatiereacties die eerder zijn gemeld bij obesitas-gevoelige ratten (Robinson c.s., 2015; Bruin c.s., 2015). Belangrijk is dat verschillen in cocaïne-geïnduceerde voortbeweging niet waarschijnlijk zijn als gevolg van verschillen in de bereikte niveaus van cocaïne. Specifiek, met gebruik van dezelfde dosis als in de huidige studie, hebben we aangetoond dat de concentratie van cocaïne in het striatum vergelijkbaar is tussen obesitas-gevoelige en -bestendige ratten ongeacht gewichtsverschillen (Vollbrecht c.s., 2016) en dat zwaarlijvig vs niet-obese outbred-ratten die aanzienlijk verschillen in gewicht vertonen dezelfde locomotorische respons op cocaïne voorafgaand aan de deprivatie van junkfood (Oginsky c.s., 2016).

Sensibilisatie bij Junk-Food-Gainers kan te wijten zijn aan verschillende effecten van junkfood op mesolimbische systemen bij obesitas-gevoelige ratten of kan bestaande verschillen weergeven. Consistent met reeds bestaande verschillen, zijn selectief gefokte obesitas-gevoelige ratten gevoeliger voor de locomotor-activerende effecten van cocaïne dan obesitas-resistente ratten voorafgaand aan elke dieetmanipulatie (Oginsky c.s., 2016; Vollbrecht c.s., 2016). Bovendien, wanneer getest na blootstelling aan junkfood, maar zonder voedselonthaal, is amfetamine- en cocaïne-geïnduceerde motoriek vergelijkbaar tussen Junk-Food-Gainers en Junk-Food-Non-Gainers, maar verbeterd in vergelijking met controles op chow-fed (Oginsky c.s., 2016; Robinson c.s., 2015). Samen suggereren deze gegevens dat mesolimbische systemen worden gesensibiliseerd bij obesitas-gevoelige ratten voorafgaand aan dieetmanipulatie en dat junkfoodconsumptie neuroadaptaties induceert die de reactiviteit in mesolimbische systemen verder kunnen verhogen (zie Oginsky c.s., 2016; Vollbrecht c.s., 2016 voor verdere discussie).

Junk-Food verhoogt selectief NAc CP-AMPAR-gemedieerde transmissie in obesitas-gevoelige ratten

Wanneer verschillen in oppervlakte vs intracellulaire expressie van NAc AMPAR-subeenheden werd onderzocht, we vonden toenames in GluA1, maar niet in GluA2, oppervlakte-expressie bij voor obesitas gevoelige ratten. Dit patroon werd gevonden bij outbred-ratten geïdentificeerd als Junk-Food-Gainers en bij selectief gefokte obesitas-gevoelige ratten die vrije toegang tot junkfood kregen. Belangrijk is dat biochemische en elektrofysiologische gegevens van controles aantonen dat basale niveaus van AMPAR-expressie en -functie vergelijkbaar zijn in selectief gefokte obesitas-gevoelige en -resistente groepen, consistent met eerdere elektrofysiologische gegevens (Oginsky c.s., 2016). Dus verschillen in AMPAR-subeenheidexpressie zijn waarschijnlijk te wijten aan de dieetmanipulatie en niet aan basale verschillen tussen voor obesitas gevoelige en -bestendige groepen (zie ook hieronder).

Zoals hierboven vermeld, zijn de meeste NAc AMPAR's GluA1 / GluA2 of GluA2 / GluA3 die, met GluA2-ontbrekende CP-AMPAR's die slechts ~ 10% AMPAR's bevatten (Reimers c.s., 2011; Scheyer c.s., 2014Zie ook Wolf en Tseng, 2012 voor een beoordeling). Aldus suggereerde een toename in GluA1-oppervlakte-expressie zonder veranderingen in GluA2-expressie na consumptie van junk-voedsel bij gevoelige ratten een door voeding geïnduceerde toename in CP-AMPAR's. Om CP-AMPAR-gemedieerde transmissie direct te meten, gebruikten we patch-celbenaderingen met hele cellen in NAc-kern en maten we verschillen in gevoeligheid voor de selectieve CP-AMPAR-antagonist, naspm, in de junkfood- en chow-fed-groepen. We vonden dat junkfoodconsumptie de gevoeligheid voor naspm verhoogde bij obesitas-gevoelige, maar niet obesitas-resistente, ratten. Specifiek droeg CP-AMPARs bij tot ~ 10% van de stroom in Junk-Food-Non-Gainers en in chow-fed obesitas-gevoelige en -bestendige ratten, consistent met eerdere rapporten, maar was significant opgereguleerd in Junk-Food-Gainers en obesitas-gevoelige ratten blootgesteld aan junkfood. Interessant is dat een vergelijkbare mate van CP-AMPAR opregulatie werd gevonden, ongeacht de duur van de blootstelling (3 maanden, 1 maand of 10 dagen). Verder was deze toename aanwezig na 1-, 14- of 21 dagen van junkfoodachterstanden, wat suggereert dat CP-AMPAR-upregulatie snel optreedt en aanhoudt lang nadat de consumptie van junkfood ophoudt.

Vervolgens bepaalden we of gewichtstoename of het eten van junkfood zelf verantwoordelijk was voor deze langdurige toename van CP-AMPAR's. Dit experiment vereist het gebruik van selectief gefokte ratten, omdat door voeding geïnduceerde gewichtstoename wordt gebruikt voor het identificeren van gevoelige outbred-ratten. Zwaarlijvige en resistente ratten kregen junkfood voor slechts 9-10 dagen voordat er opnames werden gemaakt. Dit resulteerde in beide groepen in een vergelijkbare gewichtstoename en junkfood. Echter, CP-AMPAR-gemedieerde transmissie was nog steeds alleen significant verhoogd bij obesitas-gevoelige ratten. Zo verhoogde junkfood sneller CP-AMPAR-gemedieerde transmissie in obesitas-gevoelige ratten. Bovendien suggereert het feit dat deze toename voorafgaat aan de ontwikkeling van obesitas dat deze neurale verandering latere gedragsverschillen kan veroorzaken (zie ook hieronder). Dit sluit natuurlijk niet uit dat extra plasticiteit de ontwikkeling van obesitas kan vergezellen.

Hoewel weinig studies de rol van gevoeligheid hebben onderzocht, vond één onderzoek met een 'incubatie' van cue-geïnduceerd sucrose 'craving' model een reductie in de NAc AMPA / NMDA ratio 21 dagen na de laatste sucrose zelf-toedieningssessie (Counotte c.s., 2014). Daarentegen toonde een afzonderlijk onderzoek aan dat de sucroseconsumptie onmiddellijk (binnen 24 h) maar bescheiden toenames van CP-AMPAR's in het NAc produceerde (Tukey c.s., 2013). Hoewel verschillende procedurele verschillen waarschijnlijk bijdragen, is een opmerkelijk verschil dat Counotte c.s. (2014) gebruikte sagittale coupes waarin PFC-inputs naar het NAc voornamelijk werden gestimuleerd, terwijl de huidige studie en die van Tukey c.s. (2013) gebruikte coronale plakjes waarin een mix van glutamaterge inputs werd gestimuleerd. Dit verhoogt de interessante mogelijkheid dat CP-AMPAR-upregulatie beperkt kan blijven tot verschillende glutamaterge inputs naar het NAc (zie ook Luwte c.s., 2013; Ma c.s., 2014). Dit zou in toekomstige studies moeten worden behandeld.

Het (de) mechanisme (s) dat langdurige NAc CP-AMPAR's verhoogt, zijn slecht begrepen. Onlangs hebben we echter vastgesteld dat intrinsieke prikkelbaarheid van MSN's in de NAc-kern verhoogd is bij obesitas vs -bestendige ratten (Oginsky c.s., 2016). Dit kan de drempel verlagen voor inductie van plasticiteit bij personen die gevoelig zijn voor obesitas. Activatie van D1-dopaminereceptoren verbetert bijvoorbeeld AMPAR-oppervlakte-expressie (Wolf c.s., 2003) en eetbare voedingsmiddelen verhogen NAc-dopaminegehalten. Zo kunnen door junkfood veroorzaakte verhogingen van dopamine bijdragen tot CP-AMPAR-upregulatie, hoewel het nog steeds onduidelijk is wat een selectieve langetermijnverbetering van CP- vs non-CP-AMPARs.

Voor zover wij weten, hebben geen studies veranderingen in AMPAR's in de NAc-schaal onderzocht na dieetmanipulaties die vergelijkbaar zijn met die hier worden gebruikt. Eén onderzoek heeft echter aangetoond dat een vetrijk dieet de densiteit van de dendritische wervelkolom in de NAc-schaal niet verandert (Dingess c.s., 2016). De kern en schil hebben verschillende rollen bij het zoeken naar voedsel vs eten en ontvangen verschillende glutamaterge inputs (Sesack en Grace, 2010). De mogelijkheid dat effecten in deze subregio's kunnen verschillen, moet daarom in de toekomst worden onderzocht.

Wat is de functionele betekenis van CP-AMPAR Upregulation?

In aanvulling op de daaropvolgende plasticiteit (Cull-Candy c.s., 2006), Bemiddelt AMPAR's door cue getriggerde voedselzoekende gedragingen (Di Ciano c.s., 2001) en CP-AMPAR's in de NAc-kern mediëren verbeterde cue-getriggerde cocaïne-zoektocht in de incubatie van het 'craving'-model (Wolf en Tseng, 2012; Wolf, 2016). We hebben recent ontdekt dat obesitas-gevoelige ratten een verbeterde aanpak vertonen, een grotere stimulering van voedselzoekende (PIT) en meer geconditioneerde versterking in reactie op een voedselkeuze na junkfoodconsumptie (Robinson c.s., 2015; en ongepubliceerde waarnemingen). Deze gedragingen worden gedeeltelijk gemedieerd door glutamaterge transmissie in het NAc. Daarom speculeren we dat verhogingen van NAc CP-AMPAR's veroorzaakt door consumptie van zoete, vette voedingsmiddelen kunnen bijdragen aan verbeterde cue-getriggerde voedselzoekende in obesitas-gevoelige populaties. Natuurlijk moet deze hypothese direct worden getest, maar het is consistent met de rol van CP-AMPAR's bij cue-triggered cocaïne zoeken.

Er zijn enkele opmerkelijke verschillen tussen door voedsel en cocaïne geïnduceerde opregulatie van CP-AMPAR's. Cocaïne-geïnduceerde verhogingen van NAc core CP-AMPAR's vereisen langdurige blootstelling aan intraveneuze cocaïne en ten minste 3 weken van terugtrekking (Wolf en Tseng, 2012). De toename die hier werd gevonden, vond daarentegen plaats na slechts 1 dag van junkfood-ontbering en alleen 9-10 dagen van junkfood-blootstelling. Het vermogen van junkfood om directe en langdurige veranderingen in CP-AMPAR's aan te brengen, is enigszins verrassend gezien het feit dat herhaalde ip-cocaïne of -amfetamine of beperkte toegang tot zelfconditionering van cocaïne CP-AMPAR's niet verhoogt. (Nelson c.s., 2009; Wolf en Tseng, 2012). Bovendien is de omvang van junkfood-geïnduceerde verhogingen in CP-AMPAR's vergelijkbaar met stijgingen na langdurige cocaïne zelftoediening en -afname die verbeterde cue-getriggerde cocaïne zoeken (~ 40% hier en ~ 30% na cocaïneonttrekking). . Hoewel directe vergelijkingen met cocaïne moeilijk te maken zijn, lijkt het erop dat junkfood eerder CP-AMPAR-upregulering kan veroorzaken dan cocaïne en / of deze toename via verschillende mechanismen kan veroorzaken.

Is AMPAR-upregulatie gerelateerd aan verbeterde door cocaïne veroorzaakte voortbeweging bij obesitas-gevoelige ratten?

Hoewel grotere cocaïne-geïnduceerde voortbeweging bij obesitas-gevoelige ratten consistent is met verbeterde mesolimbische functie, is het onwaarschijnlijk dat dit te wijten is aan veranderingen in AMPAR-expressie of -functie. Ten eerste is de gevoeligheid voor cocaïne-geïnduceerde voortbeweging verhoogd bij selectief gefokte obesitas-gevoelige ratten wanneer de expressie en functie van AMPAR niet verschillen tussen deze groepen (Oginsky c.s., 2016; Vollbrecht c.s., 2016; huidige resultaten). Bovendien hebben eerdere studies aangetoond dat voortschrijdende sensibilisatie geïnduceerd door herhaalde cocaïne-injectie een toename in AMPAR-expressie en -functie veroorzaakt, maar dat deze verandering niet direct de expressie van locomotorensensibilisatie medieert (Ferrario c.s., 2010). Integendeel, ervaringsgeïnduceerde verhogingen van de NAc AMPAR-expressie en -functie zijn nauwer verwant aan de verbeterde motivatie van stimulansen (Wang c.s., 2013; Ferrario c.s., 2010; Wolf en Ferrario, 2010).

Samenvatting en toekomstige aanwijzingen

We laten zien dat het eten van junkfood sneller NAc CP-AMPAR-expressie en -functie verhoogt bij obesitas-gevoelige ratten. We speculeren dat CP-AMPAR upregulation bijdraagt ​​aan eerder waargenomen verhogingen van cue-geactiveerde motivatie bij obesitas-gevoelige en obese populaties (bijv. Robinson c.s., 2015), hoewel directe tests hiervan in de toekomst moeten worden uitgevoerd. Gezien de voortdurende discussie over de bijdrage van 'voedselverslaving' aan obesitas (Bruin c.s., 2015; Carr c.s., 2011; Epstein en Shaham, 2010; Kenny, 2011; Volkow c.s., 2013), zal het belangrijk zijn om te bepalen in hoeverre deze door voedsel geïnduceerde veranderingen in striatale functie deel kunnen uitmaken van normale, adaptieve processen. vs onaangepast, 'verslavend' gedrag.

Begin van de pagina

Financiering en openbaarmaking

Cocaïne werd geleverd door het drugbevoorradingsprogramma van NIDA. Dit werk werd ondersteund door NIDDK R01DK106188 naar CRF; MFO werd ondersteund door NIDA T32DA007268. Onderzoeksondersteuning voor PBG werd geleverd door het Michigan Diabetes Research Center (NIH Grant P30 DK020572) en het Michigan Nutrition and Obesity Research Center (P30 DK089503). De auteurs verklaren geen belangenconflict.

Begin van de pagina

Referenties

  1. Albuquerque D, Stice E, Rodriguez-Lopez R, Manco L, Nobrega C (2015). Actueel overzicht van de genetica van obesitas bij de mens: van moleculaire mechanismen naar een evolutionair perspectief. Mol Genet Genomics 290: 1190-1221. | Artikel |
  2. Boudreau AC, Milovanovic M, Conrad KL, Nelson C, Ferrario CR, Wolf ME (2012). Een eiwitverknopingsassay voor het meten van celoppervlakte-expressie van glutamaatreceptorsubeenheden in de knaagdierhersenen daarna in vivo behandelingen. Curr Protoc Neurosci Hoofdstuk 5: Eenheid 5.30.1-5.30.19.
  3. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Gedragssensibilisatie voor cocaïne is geassocieerd met verhoogde AMPA-receptoroppervlakte-expressie in de nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144-9151. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  4. Brown RM, Kupchik YM, Spencer S, Garcia-Keller C, Spanswick DC, Lawrence AJ c.s. (2015). Verslavings-achtige synaptische stoornissen bij door voeding geïnduceerde obesitas. Biol Psychiatry (e-pub voor de prent).
  5. Carr KA, Daniel TO, Lin H, Epstein LH (2011). Versterkende pathologie en obesitas. Curr Drug Abuse Rev 4: 190-196. | Artikel | PubMed |
  6. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y c.s. (2008). Vorming van accumbens GluR2-ontbrekende AMPA-receptoren bemiddelt de incubatie van het verlangen naar cocaïne. Nature 454: 118-121. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  7. Counotte DS, Schiefer C, Shaham Y, O'Donnell P (2014). Tijdsafhankelijke afname van de AMPA / NMDA-verhouding van nucleus accumbens en incubatie van het verlangen naar sucrose bij adolescente en volwassen ratten. Psychopharmacology 231: 1675-1684. | Artikel | PubMed | CAS |
  8. Cull-Candy S, Kelly L, Farrant M (2006). Regulatie van Ca2 + -doorlaatbare AMPA-receptoren: synaptische plasticiteit en daarbuiten. Curr Opin Neurobiol 16: 288-297. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  9. Demo's KE, Heatherton TF, Kelley WM (2012). Individuele verschillen in nucleus accumbens-activiteit voor voedsel en seksuele afbeeldingen voorspellen gewichtstoename en seksueel gedrag. J Neurosci 32: 5549-5552. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  10. Di Ciano P, kardinaal RN, Cowell RA, Little SJ, Everitt BJ (2001). Differentiële betrokkenheid van NMDA-, AMPA / kainaat- en dopamine-receptoren in de nucleus accumbens-kern bij de verwerving en uitvoering van pavloviaans naderingsgedrag. J Neurosci 21: 9471-9477. | PubMed | ISI | CAS |
  11. Dingess PM, Darling RA, Kurt Dolence E, Culver BW, Brown TE (2016). Blootstelling aan een vetrijk dieet verzwakt de dichtheid van de dendritische wervelkolom in de mediale prefrontale cortex. Brain Structure Funct (e-pub voor de prent).
  12. Epstein DH, Shaham Y (2010). Cheesecake-etende ratten en de kwestie van voedselverslaving. Nat Neurosci 13: 529-531. | Artikel | PubMed | ISI |
  13. Fedoroff IC, Polivy J, Herman CP (1997). Het effect van pre-blootstelling aan voedselaanwijzingen op het eetgedrag van ingetogen en ongeremde eters. Eetlust 28: 33-47. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  14. Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE (2005). Neurale en gedragsmatige plasticiteit geassocieerd met de overgang van gecontroleerd naar geëscaleerd cocaïnegebruik. Biol Psychiatry 58: 751-759. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  15. Ferrario CR, Li X, Wang X, Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). De rol van de herverdeling van glutamaatreceptoren bij locomotorische sensibilisatie voor cocaïne. Neuropsychopharmacology 35: 818-833. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferrario CR, Loweth JA, Milovanovic M, Ford KA, Galinanes GL, Heng LJ c.s. (2011). Veranderingen in AMPA-receptorsubeenheden en TARP's in de nucleus accumbens van de rat gerelateerd aan de vorming van Ca (2) (+) - permeabele AMPA-receptoren tijdens de incubatie van het verlangen naar cocaïne. Neuropharmacology 61: 1141-1151. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  17. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG c.s. (2008). Bewijs voor defecte mesolimbische dopamine-exocytose bij ratten die gevoelig zijn voor obesitas. FASEB J 22: 2740-2746. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  18. Kenny PJ (2011). Gemeenschappelijke cellulaire en moleculaire mechanismen bij obesitas en drugsverslaving. Nat Rev Neurosci 12: 638-651. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  19. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Cocaïne-ervaring regelt bidirectionele synaptische plasticiteit in de nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921-7928. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  20. Lee BR, Ma YY, Huang YH, Wang X, Otaka M, Ishikawa M c.s. (2013). Rijping van stille synapsen in amygdala-accumbens-projectie draagt ​​bij aan de incubatie van het verlangen naar cocaïne. Nat Neurosci 16: 1644-1651. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  21. Levin BE, Dunn-Meynell AA, Balkan B, Keesey RE (1997). Selectief fokken op dieet-geïnduceerde obesitas en resistentie bij Sprague-Dawley-ratten. Ben J Physiol 273 (2 Pt 2): R725-R730. | PubMed | ISI | CAS |
  22. Ma YY, Lee BR, Wang X, Guo C, Liu L, Cui R c.s. (2014). Bidirectionele modulatie van incubatie van het verlangen naar cocaïne door stille synaps-gebaseerde hermodellering van prefrontale cortex naar accumbens-projecties. Neuron 83: 1453-1467. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  23. MacQueen JB. Enkele methoden voor classificatie en analyse van multivariate waarnemingen. Proceedings of 5th Berkeley Symposium on Mathematical Statistics and Probability. University of California Press: Berkeley, CA, 1966, pp 281-297.
  24. Murdaugh DL, Cox JE, Cook EW 3e, Weller RE (2012). fMRI-reactiviteit op calorierijke voedselbeelden voorspelt resultaten op korte en lange termijn in een afslankprogramma. Neuroimage 59: 2709-2721. | Artikel | PubMed |
  25. Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME (2009). Gedragssensibilisatie voor amfetamine gaat niet gepaard met veranderingen in de expressie van het glutamaatreceptoroppervlak in de nucleus accumbens van de rat. J Neurochem 109: 35-51. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  26. Oginsky MF, Maust JD, Corthell JT, Ferrario CR (2016). Verbeterde door cocaïne geïnduceerde locomotorische sensibilisatie en intrinsieke prikkelbaarheid van NAc medium stekelige neuronen bij volwassen maar niet bij adolescente ratten die vatbaar zijn voor door voeding geïnduceerde obesitas. Psychopharmacology 233: 773-784. | Artikel | PubMed |
  27. Paxinos G, Watson CJThe Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 6th edn. Academische pers: Burlington, MA, VS, 2007.
  28. Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME (2011). Kwantitatieve analyse van de samenstelling van de AMPA-receptorsubeenheid in verslavingsgerelateerde hersenregio's. Brain Res 1367: 223-233. | Artikel | PubMed | CAS |
  29. Robinson MJ, Burghardt PR, Patterson CM, Nobile CW, Akil H, Watson SJ c.s. (2015). Individuele verschillen in cue-geïnduceerde motivatie en striatale systemen bij ratten die vatbaar zijn voor door voeding geïnduceerde obesitas. Neuropsychopharmacology 40: 2113-2123. | Artikel | PubMed |
  30. Robinson TE, Berridge KC (2008). Recensie. De prikkelensensibilisatie-theorie van verslaving: enkele actuele problemen. Philos Trans R Soc Lond Ser B Biol Sci 363: 3137-3146. | Artikel |
  31. Rogers PJ, Hill AJ (1989). Afbraak van dieetbeperking na loutere blootstelling aan voedselprikkels: onderlinge relaties tussen terughoudendheid, honger, speekselvloed en voedselinname. Verslaafde gedragingen 14: 387-397. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  32. Scheyer AF, Wolf ME, Tseng KY (2014). Een eiwitsynthese-afhankelijk mechanisme ondersteunt calciumdoorlatende AMPA-receptortransmissie in nucleus accumbens-synapsen tijdens terugtrekking uit zelftoediening door cocaïne. J Neurosci 34: 3095-3100. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  33. Sesack SR, Grace AA (2010). Cortico-basale ganglia-beloningsnetwerk: microcircuits. Neuropsychopharmacology 35: 27-47. | Artikel | PubMed | ISI |
  34. Kleine DM (2009). Individuele verschillen in de neurofysiologie van beloning en de obesitas-epidemie. Int J Obesitas 33: S44-S48. | Artikel |
  35. Soussignan R, Schaal B, Boulanger V, Gaillet M, Jiang T (2012). Orofaciale reactiviteit op het zien en ruiken van voedselprikkels. Bewijs voor anticiperende smaak met betrekking tot aanwijzingen voor voedselbeloningen bij kinderen met overgewicht. Eetlust 58: 508-516. | Artikel | PubMed | ISI |
  36. Stice E, Dagher A (2010). Genetische variatie in dopaminerge beloning bij mensen. Forum Nutr 63: 176-185. | PubMed |
  37. Stice E, Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2012). De bijdrage van hersenbeloningscircuits aan de obesitas-epidemie. Neurosci Biobehav Rev 37 (Pt A): 2047-2058. | Artikel | PubMed | ISI |
  38. Tukey DS, Ferreira JM, Antoine SO, D'Amour JA, Ninan I, Cabeza de Vaca S c.s. (2013). Inname van sucrose leidt tot een snelle handel in AMPA-receptoren. J Neurosci 33: 6123-6132. | Artikel | PubMed |
  39. Valenza M, Steardo L, Cottone P, Sabino V (2015). Door voeding veroorzaakte obesitas en dieetresistente ratten: verschillen in de belonende en anorectische effecten van D-amfetamine. Psychopharmacology 232: 3215-3226. | Artikel | PubMed |
  40. Vezina P (2004). Sensibilisatie van dopamine-neuronreactiviteit in de middenhersenen en de zelftoediening van psychomotorische stimulerende geneesmiddelen. Neurosci Biobehav Rev 27: 827-839. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  41. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013). Obesitas en verslaving: neurobiologische overlappingen. Obes Openbaring 14: 2–18. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  42. Vollbrecht PJ, Mabrouk OS, Nelson AD, Kennedy RT, Ferrario CR (2016). Reeds bestaande verschillen en door voeding geïnduceerde veranderingen in striatale dopaminesystemen van ratten die gevoelig zijn voor obesitas. Obesitas 24: 670-677. | Artikel | PubMed | CAS |
  43. Vollbrecht PJ, Nobile CW, Chadderdon AM, Jutkiewicz EM, Ferrario CR (2015). Reeds bestaande verschillen in motivatie voor voedsel en gevoeligheid voor door cocaïne geïnduceerde voortbeweging bij ratten die gevoelig zijn voor obesitas. Physiol Behav 152 (Pt A): 151-160. | Artikel | PubMed |
  44. Wang X, Cahill ME, Werner CT, Christoffel DJ, Golden SA, Xie Z c.s. (2013). Kalirin-7 bemiddelt door cocaïne geïnduceerde AMPA-receptor en wervelkolomplasticiteit, waardoor prikkelsensibilisatie mogelijk wordt. J Neurosci 33: 11012-11022. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  45. Wolf ME (2016). Synaptische mechanismen die ten grondslag liggen aan aanhoudende hunkering naar cocaïne. Nat Rev Neurosci 17: 351-365. | Artikel | PubMed |
  46. Wolf ME, Ferrario CR (2010). AMPA-receptorplasticiteit in de nucleus accumbens na herhaalde blootstelling aan cocaïne. Neurosci Biobehav Rev 35: 185-211. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  47. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X (2003). Mechanismen waarmee dopaminereceptoren de synaptische plasticiteit kunnen beïnvloeden. Ann NY Acad Sci 1003: 241-249. | Artikel | PubMed | CAS |
  48. Wolf ME, Tseng KY (2012). Calciumdoorlatende AMPA-receptoren in de VTA en nucleus accumbens na blootstelling aan cocaïne: wanneer, hoe en waarom? Front Mol Neurosci 5:72 | Artikel | PubMed | CAS |
  49. Wyvell CL, Berridge KC (2000). Intra-accumbens-amfetamine verhoogt de geconditioneerde incentive-salience van sucrose-beloning: verbetering van het 'willen' van beloning zonder verbeterde 'liking' of responsversterking. J Neurosci 20: 8122-8130. | PubMed | ISI | CAS |
  50. Wyvell CL, Berridge KC (2001). Prikkelsensibilisatie door eerdere blootstelling aan amfetamine: verhoogde cue-getriggerde 'willen' voor sucrose-beloning. J Neurosci 21: 7831-7840. | PubMed | ISI | CAS |
  51. Yokum S, Ng J, Stice E (2011). Aandacht voor voedselbeelden geassocieerd met verhoogd gewicht en toekomstige gewichtstoename: een fMRI-onderzoek. Obesitas (Silver Spring) 19: 1775-1783. | Artikel | PubMed |