Brain Res Bull. Augustus 2009 14;79(6):388-95. doi: 10.1016/j.brainresbull.2009.05.016.
Stoeckel LE1, Kim J, Weller RE, Cox JE, Kook EW 3rd, Horwitz B.
Abstract
Overdreven reactiviteit op voedselaanwijzingen bij obese vrouwen lijkt gedeeltelijk te worden gemedieerd door een hyperactief beloningssysteem dat de nucleus accumbens, amygdala en orbitofrontale cortex omvat. De huidige studie gebruikte functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) om te onderzoeken of verschillen tussen 12 zwaarlijvige en 12 normale vrouwen in beloningsgerelateerde hersenactivatie als reactie op voedselbeelden kunnen worden verklaard door veranderingen in de functionele interacties tussen belangrijke beloningsnetwerkregio's.
Een tweestaps pathanalyse / General Linear Model-benadering werd gebruikt om te testen of er groepsverschillen waren in netwerkverbindingen tussen nucleus accumbens, amygdala en orbitofrontale cortex in reactie op hoog- en laagcalorische voedselbeelden. Er was een abnormale connectiviteit in de groep met obesitas als reactie op zowel hoge als lage calorie voedselkeuzes in vergelijking met normale gewichtscontroles.
In vergelijking met controles had de zwaarlijvige groep een relatieve tekortkoming in de activeringsmodulatie van de amygdala in zowel de orbitofrontale cortex als de nucleus accumbens, maar overmatige invloed van de activeringsmodulatie van de orbitofrontale cortex in nucleus accumbens. De gebrekkige projecties van de amygdala kunnen verband houden met suboptimale modulatie van de affectieve / emotionele aspecten van de beloningswaarde van een voedingsmiddel of de motiverende saillantie van een bijbehorende cue, terwijl een verhoogde orbitofrontale cortex naar nucleus accumbens-connectiviteit zou kunnen bijdragen aan een verhoogde drang om te eten als reactie op een voedingsmiddel keu.
Het is dus mogelijk dat niet alleen een grotere activering van het beloningssysteem, maar ook verschillen in de interactie van regio's in dit netwerk kan bijdragen aan de relatief verhoogde motivationele waarde van voedingsmiddelen bij obese personen.
De etiologie van obesitas lijkt gedeeltelijk te worden verklaard door overdreven reactiviteit op aanwijzingen in verband met voedingsmiddelen, met name aan vetrijke, energierijke voedingsmiddelen (bijv.12]). Het mechanisme voor de verhoogde motivationele saillantie van deze stimuli bij obese personen kan een hyperactief beloningssysteem zijn, dat de nucleus accumbens / ventrale striatum (NAc), amygdala (AMYG) en orbitofrontale cortex (OFC) omvat. Een vorige studie van functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) toonde verhoogde activering van deze regio's aan als reactie op calorierijke voedselbeelden bij obese personen in vergelijking met personen met een normaal gewicht ([77]; Fig 1). Andere onderzoeken die obese personen of personen met hogere BMI's blootstellen aan voedselstimuli, vonden ook abnormale activeringspatronen in deze regio's ([22], [23], [28], [43], [68]), evenals anderen ([40], [68]). Stimuli geassocieerd met calorierijk voedsel kan leiden tot overmatige motivatie voor niet-homeostatisch eten van dit soort voedsel ([10], [11], [53]). Deze buitensporige niet-homeostatische wens om voedsel te consumeren is aangeduid als incentive salience of "wanting" en lijkt grotendeels te worden gereguleerd via het mesocorticolimbische dopaminesysteem, dat NAc, AMYG en OFC omvat (bijv.6]).
De meeste menselijke fMRI-onderzoeken gebruiken een massale univariate statistische analysebenadering om de functionele kenmerken van verschillende macroscopische hersengebieden te onderscheiden. Onderzoekers integreren vaak informatie over de functionele specialisatie van een groep regio's om uit te leggen hoe deze regio's kunnen samenwerken om een bepaalde functie uit te voeren. De enige geldige empirisch gebaseerde conclusies die uit dergelijke analyses kunnen worden getrokken, hebben echter betrekking op de omvang en mate van activering in een gegeven reeks hersenregio's, niet op hoe deze regio's functioneel op elkaar inwerken. Connectiviteitsanalyses stellen onderzoekers in staat te bestuderen hoe netwerken van hersengebieden interageren om cognitieve en gedragsfuncties uit te voeren (bijv.34]). Het is belangrijk op te merken dat conclusies uit traditionele activeringsstudies niet direct worden overgedragen naar connectiviteitsstudies. Dat wil zeggen, er kunnen gemeten verschillen zijn in de omvang van hersenactivatie tussen groepen, maar geen groepsverschillen in connectivityen vice versa (bijv. [52]).
Padanalyse, een vorm van structurele vergelijkingsmodellering, is een multivariate, hypothese-gebaseerde benadering toegepast op functionele neuroimaging om directionele relaties te onderzoeken tussen een gegeven reeks verbonden hersengebieden ([51]). Dit is een methode voor analyse van effectieve connectiviteit, in dit geval betekent dit veranderingen in activatie van één hersengebied als gevolg van veranderingen in activering in een andere regio. Path-modellen zijn ontwikkeld op basis van a priori hypothesen en veronderstellen een causale structuur, waarbij A → B betekent dat veranderingen in regio A worden verondersteld oorzaak wijzigingen in regio B (bijv. [69]). Hersentrajecten in een netwerkmodel worden meestal geselecteerd op basis van eerdere functionele neuroimaging-onderzoeken en verbindingen tussen deze regio's worden meestal gedefinieerd op basis van de bekende neuroanatomische verbindingen, meestal uit dierliteratuur, uitgaande van homologie in hersengebieden tussen soorten (bijv.69]). De geschatte parameterwaarden die zijn berekend met behulp van padanalyse, vertegenwoordigen de kwantificering van de directionele paden tussen regio's in het model. Deze padcoëfficiënten kunnen vervolgens worden gebruikt om vergelijkingen te maken tussen verbindingen binnen onderwerpen als reactie op veranderingen in taakomstandigheden of tussen onderwerpen en groepen binnen het GLM-raamwerk (General Linear Model) (bijv.44], [64]).
De NAc, AMYG en OFC werken samen als onderdeel van het beloningssysteem. Er zijn sterke anatomische verbindingen tussen deze regio's (zie Fig 2; AMYG → OFC: [7], [16], [30], [38], [60], [65], [71], AMYG → NAc: [30], [38], [71] en OFC → NAc: [7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). Hoewel het duidelijk is dat NAc, AMYG en OFC sterker worden geactiveerd bij obesitas in vergelijking met normale gewichtscontroles bij het bekijken van voedselbeelden, met name hoogcalorische voedselbeelden ([77]), is het onzeker of activatie in deze regio's betrekking heeft op een gemeenschappelijk onderliggend beloningsproces (bijv. incentive saillantie of motivatie om een beloning te benaderen en consumeren) of dat er verschillende processen zijn (bijv. hedonics of de pleziercomponent van beloning en / of of leren) die dit activeringspatroon verklaren (zie [8] voor een bespreking van deze verschillende beloningsprocessen). De NAc, AMYG en OFC hebben elk talrijke functionele eigenschappen. Het NAc / ventrale striatum functioneert als een interface tussen beloningsgerelateerde verwerking, homeostatische mechanismen en motoruitvoer (bijv.41]), maar kan ook coderen voor beloningswaarde ([57]). De OFC kan coderen voor multimodale sensorische representaties van voedsel- en voedselelementen ([10], [11]). AMYG en OFC kunnen samen de associatieve processen bemiddelen waarbij voedselgerelateerde stimuli incentive saillantie of andere motiverende eigenschappen krijgen (bijv.6], [31]), maar beiden coderen ook voor hedonische waarde, AMYG via bottom-up en OFC via top-down-processen ([7]).
In deze studie gebruikten we de fMRI-gegevens van Stoeckel et al. [77] en een uit twee fasen bestaande padanalyse plus GLM-benadering om de interacties van belangrijke beloningsstructuren (NAc, AMYG en OFC) in een eenvoudig netwerk te onderzoeken om te bepalen of deze structuren samen functioneren als reactie op beelden van hoog- en laagcalorisch voedsel anders bij personen met obesitas en normaal gewicht. We verwachtten dat we effectieve verbindingen zouden vinden tussen hersenregio's zoals gespecificeerd in ons model in normale gewichtscontroles als reactie op hoog- en laagcalorische voedselbeelden. Daarnaast verwachtten we een aantal veranderde effectieve verbindingen in onze groep met obesitas te vinden die kunnen helpen verklaren waarom voedingsmiddelen hun motivatievermogen voor deze personen verhogen.
materialen en methodes
De gegevens die voor de padanalyse werden gebruikt, waren dezelfde gegevens als vermeld in Stoeckel et al. [77]. Met uitzondering van de sectie waarin de methoden voor padanalyse worden besproken, wordt de onderstaande informatie gedetailleerder weergegeven in Stoeckel et al. [77].
Deelnemers
De deelnemers waren 12 zwaarlijvige (Body Mass Index, BMI = 30.8 - 41.2) en 12 normaalgewicht (BMI = 19.7 - 24.5) rechtshandige vrouwen gerekruteerd van de University of Alabama in Birmingham (UAB). Er waren geen groepsverschillen op de gemiddelde leeftijd (zwaarlijvig: 27.8, SD = 6.2; controle: 28, SD = 4.4), etniciteit (zwaarlijvig: 7 Afrikaans-Amerikaans, 5 blank; controle: 6 Afro-Amerikaans, 6 blank), opleiding (zwaarlijvig: 16.7 jaar, SD = 2.2; controle: 17.2, SD = 2.8), of gemiddelde dag van de menstruatiecyclus (zwaarlijvig: dag 6.8, SD = 3.1, controle: dag 5.7, SD = 3.3, allemaal in de folliculaire fase ). Deelnemers werden geworven met advertenties in de UAB-krant en flyers op verschillende locaties op de UAB-campus. Ze kregen te horen dat het doel van de studie was om te kijken naar patronen van hersenactiviteit bij "hongerige" deelnemers met verschillende BMI's als reactie op visuele beelden van verschillende objecten zoals voedsel en controlebeelden. Individuen werden uitgesloten op basis van meerdere gezondheidsgerelateerde criteria, waaronder een positieve voorgeschiedenis van eetstoornissen, actief dieet volgen of deelnemen aan een afslankprogramma, of een gewicht> 305 pond (138 kg) met een omtrek> 64 inch (163 cm), de laatste vanwege scannerbeperkingen. Alle deelnemers tekenden een schriftelijke geïnformeerde toestemming nadat de studieprocedures en de risico's waren uitgelegd. Alle procedures werden beoordeeld en goedgekeurd door de Institutional Review Board for Human Use bij UAB.
stimuli
De stimuli die werden gebruikt tijdens de imaging-sessie bestonden uit 252-kleurenafbeeldingen, allemaal van consistente grootte, resolutie en luminantie ([77]). De 168-voedselafbeeldingen zijn onderverdeeld in caloriearme en hoogcalorische categorieën, elk bestaande uit unieke 84-afbeeldingen. Low-calorie voedselbeelden bestonden uit zulke vetarme items als gestoomde groenten en geroosterde vis. Hoogcalorisch voedsel bestond voornamelijk uit vetrijke producten, zoals cheesecake of pizza. Stuurimpulsen bestonden uit afbeeldingen van auto's, die sterk varieerden in merk, model, leeftijd en kleur. De autobeelden waren bedoeld als matig interessante besturingsstimuli die overeenkwamen met de caloriearme afbeeldingen op basis van de resultaten van Stoeckel et al. [77], waarbij de hoogcalorische voedingsmiddelen hoger worden gewaardeerd.
Procedure
Na grondige screening om BMI te valideren en andere onderzoekscriteria te verifiëren, waren deelnemers gepland voor de fMRI-sessie. Ze kregen de instructie om een normaal ontbijt te eten tussen 7-8 AM, maar om de lunch over te slaan en alleen water te consumeren, zodat ze ongeveer 8-9 h hadden gevast voordat ze werden afgebeeld tussen 3-5 PM. Er waren geen groepsverschillen op subjectieve hongergegevens.
Terwijl de deelnemers in de magneet zaten, werden visuele stimuli gepresenteerd in een blokontwerpformaat, met in totaal zes 3: 09 min. Runs per beeldvormingssessie. Elke run bestond uit twee tijdvakken van 21, elk met auto's (C), caloriearm voedsel (LC) en calorierijk voedsel (HC), en op de juiste manier gepresenteerd aan de deelnemers. Binnen elk 21-tijdperk van voedsel- of autobeelden werden zeven afzonderlijke afbeeldingen gepresenteerd voor 2.5 s. De opening van een 0.5 scheidde de afbeeldingen en de opening van een 9 scheidde de tijdperken. Alle gaten bestonden uit een grijs leeg scherm met een fixatiekruis. Elke run bestond uit 63-volumes voor een totaal van 378-volumes over zes runs, waarvan 84-volumes werden verkregen tijdens elk van de auto, caloriearm voedsel en calorierijke voedselblootstellingen. De visuele beelden werden gepresenteerd door een laptopcomputer met VPM-software ([18]). Beelden werden geprojecteerd op een scherm achter het hoofd van de deelnemer en bekeken via een 45 ° spiegel met één oppervlak aan de achterzijde die op de kopspoel was bevestigd. Deelnemers werden financieel gecompenseerd voor hun deelname. Alle procedures werden beoordeeld en goedgekeurd door de Institutional Review Board for Human Use van UAB.
MRI-acquisitie en -verwerking
Functionele MRI-gegevens werden verkregen met behulp van een Philips Intera 3T ultrakorte boringmagneet uitgerust met een gevoeligheidscodering (SENSE) kopspoel. Beelden werden verzameld met behulp van een single-shot T2 * -gewogen gradiënt-echo EPI-pulssequentie. We gebruikten TE = 30 msec, TR = 3 sec en een 85 ° kantelhoek voor 30 axiale plakken 4 mm dik met een 1 mm interslice opening, een scanresolutie van 80 × 79, gereconstrueerd naar 128 × 128 en met een 230 × 149 × 230 mm FOV. De eerste vier scans werden weggegooid om de magneet stationaire magnetisatie te laten bereiken.
Gegevens werden voorbewerkt (bewegingscorrectie, normalisatie naar het MNI-coördinatensysteem met behulp van de SPM2 EPI-sjabloon en vloeiend maken met een 6 mm FWHM Gauss-filter) met behulp van het SPM2-softwarepakket (Wellcome Dept. Imaging Neuroscience, Londen, VK). Geen enkele dataset voldeed niet aan de bewegingsopnamecriteria, namelijk dat beweging vóór correctie <2 mm was bij translatiebeweging en <2 ° bij rotatiebeweging (details in [77]).
Data-analyse
fMRI-gegevens
Block-designbloed zuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) responses werden geanalyseerd in de context van het General Linear Model op een voxel op voxel basis zoals geïmplementeerd in SPM2 ([27]). Het tijdsverloop van hersenactivatie werd gemodelleerd met een boxcarfunctie geconvolueerd met de canonieke hemodynamische responsfunctie (HRF) en een tijdelijke afgeleide functie. De gegevens werden hoogdoorlaatgefilterd (1 / 128 Hz) om laagfrequente drifts te verwijderen. Een autoregressief model van de eerste orde werd ook geïmplementeerd om autocorrelaties in de fouttermijn van het fMRI-model te corrigeren.
Voor de statistische analyse werd een tweestaps-procedure voor willekeurige effecten gebruikt om rekening te houden met zowel de variabiliteit tussen personen als tussen proefpersonen. Eerst werden de fMRI-gegevens van elke individuele deelnemer gebruikt om statistische contrasten van de parameterschattingen te genereren om de verschillen tussen de tijdstippen die overeenkomen met de calorierijke en caloriearme voedingsmiddelen te testen. Resultaten van een eerdere studie ([77]) vonden groepsverschillen in patronen van beloningsgerelateerde activering, waarbij de zwaarlijvige groep een grotere activering vertoonde voor calorierijk voedsel en controles voor caloriearm voedsel. Het voedsel> controlestimuli-contrast werd vervolgens ingevoerd in t-testanalyses op het tweede niveau voor de vergelijkingen binnen de groep om de groepsmaxima te lokaliseren voor onze interessegebieden (ROI): bilateraal NAc, AMYG en middelste OFC (p <.05, niet gecorrigeerd).
De ROI's voor AMYG en OFC werden gedefinieerd met behulp van de WFU Pickatlas en de AAL en Talairach Daemon-atlassen ([47], [49], [79]). Omdat NAc niet beschikbaar was in deze bibliotheken, trokken we een bol 6 mm in straal met de WFU Pickatlas gecentreerd op een voxel-locatie bepaald door het middelen van voxel-locatiedimensies uit relevante fMRI-onderzoeken ([1], [54], [58]). De classificatie van de regionale locatie van geactiveerde voxels werd geverifieerd met behulp van de WFU Pickatlas en visuele inspectie van de gegevens met behulp van een atlas van de menselijke hersenen ([48]).
Pad analyse
Padanalyse werd gebruikt om de sterkte en richting van de relaties (effectieve verbindingen) tussen geobserveerde variabelen (ROI's) te bepalen, geschat met behulp van simultane regressievergelijkingen via maximale likelihoodschatting. Dit is een van de meest gebruikte modelleringsmethoden voor het bestuderen van effectieve connectiviteit ([69]). We gebruikten een tweestaps padanalyse / GLM-benadering, volgens een vergelijkbare methode als Kim et al. [44]. Voor elke deelnemer: (1) ROI's werden geselecteerd om in het model op te nemen (2) de tijdreeksgegevens werden verdeeld in twee groepen geassocieerd met volumes voor de twee taakomstandigheden (hoog- en laagcalorisch voedsel), (3) samenvatting gegevens werden geëxtraheerd voor elke voorwaarde voor elke ROI, (4) een model werd aangewezen dat de interacties van de ROI's specificeerde, (5) de variantie-covariantie (aantal scansvolumes X aantal ROI's) matrix voor elke voorwaarde werd berekend, en (6) de padcoëfficiënten voor de verbindingen tussen ROI's in de modellen werden geschat via maximale likelihoodschatting. Herhaalde metingen ANOVA werd vervolgens gebruikt om binnen de groep (dat wil zeggen voorwaarde) en tussen de groep verschillen in de modelverbindingen te bepalen met behulp van de padcoëfficiënten van de modellen voor elk individu.
Model specificatie
De regio's in het model (OFC, AMYG en NAc) zijn componenten van wat het "aandrijfcircuit" wordt genoemd ([63]), waarbij het mesocorticolimbische dopaminesysteem ([6], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). De verbindingen in het model werden gedeeltelijk gedefinieerd op basis van de bekende anatomische connectiviteit van de structuren in dit netwerk, maar ook rekening houdend met methodologische beperkingen (bijv. De tijdelijke resolutie van fMRI en het probleem van identificatie met niet-recursieve modellen met behulp van structurele vergelijkingsmodellering;7], [30], [38], [60], [65], [71]; Fig 2). Voor het schatten van betrouwbare padcoëfficiëntwaarden was het model beperkt om recursief te zijn (dat wil zeggen dat er geen wederzijdse paden in het model waren opgenomen).
Voor elk onderwerp is hetzelfde padmodel geconstrueerd. Om variabiliteit tussen proefpersonen mogelijk te maken, hebben we de exacte coördinaten van elke regio voor elk halfrond gedefinieerd vanaf het lokale maximum van de statistische kaart van elke deelnemer binnen 12 mm van het groepsmaximum (binnen dezelfde anatomische regio) als gevolg van het contrast van voedingsmiddelen> auto's ( p <.05, ongecorrigeerd; [52]). De MNI-coördinaten van de regio's waren NAc, links (x, y, z): -6, 10, -10 [controles] en -10, 14, -6 [zwaarlijvig]; NAc rechts, (x, y, z): 6, 10, -10 [besturingselementen] en 6, 12, -10 [zwaarlijvig]; AMYG, links (x, y, z): -26, -2, -20 [besturingselementen] en -20, 0, -24 [zwaarlijvig]; AMYG, rechts (x, y, z): 22, 0, -20 [besturingselementen] en 24, 2, -24 [zwaarlijvig]; OFC, links (x, y, z): -22, 36, -10 [besturingselementen] en -22, 30, -14 [zwaarlijvig]; OFC, rechts (x, y, z): 26, 36, -14 [bedieningselementen] en 26, 30, -4 [zwaarlijvig]. Voor elke regio werd de hoofd-eigenvariatie van de tijdreeks geëxtraheerd uit een 4-mm-bol gecentreerd op het vakspecifieke lokale maximum. De principal (bijv. 1st) eigenvariate is een samenvattende maat, vergelijkbaar met een gewogen gemiddelde robuust voor uitbijters, op basis van de variantie van alle voxels in de bol 4 mm in straal.
De regionale tijdreeksgegevens (hoofdwaarden van de eigenvariatie) werden vervolgens gescheiden in twee gegevenssets: tijdpunten behorend bij (1) het calorierijke voedsel en (2) het caloriearme voedsel. Om rekening te houden met de hemodynamische vertraging, namen we een 6 s (2 TR) fysiologische vertraging aan tussen het begin en de offset van onze twee condities en pasten we de gegevens aan die we dienovereenkomstig hebben geëxtraheerd ([32]). Dit resulteerde in twee 84 (aantal scanvolumes) X 6 (aantal ROI's) matrices met gegevens voor elke conditie (hoog- en laagcalorisch voedsel) voor elke deelnemer.
Padparameterschattingen
Voor zowel de calorierijke als de caloriearme voeding werd voor elke deelnemer onafhankelijk een padmodel op de datamatrix gepast. De coëfficiënten van het vrije pad werden geschat door de discrepantie tussen een correlatiematrix die werd waargenomen op basis van de fMRI-gegevens en een correlatiematrix die werd voorspeld door het model met behulp van LISREL-software (versie 8, SSI Scientific Software), te minimaliseren. De gestandaardiseerde parameterschattingen (vergelijkbaar met β's in regressie), of padcoëfficiënten, voor elke verbinding (AMYG → OFC, OFC → NAc en AMYG → NAc) binnen elk halfrond (links en rechts) van beide modellen (hoog en laag) calorievoedsel) voor elke deelnemer werden geïmporteerd in SPSS voor volgende analyses. Een mixed-model ANOVA werd uitgevoerd voor elk van de drie verbindingen, waarbij de factoren groep (zwaarlijvig versus controle), voedselcategorie (hoog versus laagcalorisch) en halfrond waren. Omdat dit een verkennend onderzoek was, hebben we getest op de significantie van specifieke padcoëfficiënten, zolang de omnibusmodellen op zijn minst bijna significante effecten vertoonden (p <0.10). Voor elke groep werd een steekproef van t-tests gebruikt om te testen of de padcoëfficiënten in de hoog- en laagcalorische voedselmodellen significant verschilden van nul, wat aangeeft dat de connectiviteit zoals gespecificeerd is. Paarsgewijze vergelijkingen werden gebruikt om de verschillen in padcoëfficiënten voor elke hemisfeer (links en rechts) te testen voor binnen-groep (calorierijk versus caloriearm voedsel) en tussen groepen (zwaarlijvig vs. controles voor calorierijk en laagcalorisch voedsel). -calorisch voedsel, onafhankelijk). Gepaarde t-tests werden gebruikt voor vergelijkingen binnen groepen en onafhankelijke steekproeven t-tests werden gebruikt voor vergelijkingen tussen groepen.
Resultaten
Alle geschatte padcoëfficiënten waren significant verschillend van nul voor de zwaarlijvige groep en controles voor beide hemisferen in zowel de calorierijke als de caloriearme voedselmodellen, consistent met het gespecificeerde connectiviteitsmodel (p-waarden <0.001; Tabel 1).
Tussen-groep vergelijkingen
OFC → NAc
Er was geen hoofdeffect van de groep voor de OFC → NAc-verbinding, hoewel er een trend was (F [1,22] = 3.70, p = 0.067), wat duidt op een grotere connectiviteit voor de zwaarlijvige groep (0.53 ± 0.06) in vergelijking met de controles (0.41 ± 0.06). Er waren geen significante interacties van groep X categorie of groep X categorie X lateraliteit, hoewel er een trend was naar een interactie van groep X lateraliteit (p = 0.059). Linkerpadcoëfficiënten van OFC → NAc waren significant hoger in de groep met obesitas voor zowel calorierijk als caloriearm voedsel (p-waarden <.03; Fig 3).
AMYG → OFC
Er was een hoofdeffect van de groep zodat de gemiddelde connectiviteit van AMYG → OFC minder was voor zwaarlijvige deelnemers (0.64 ± 0.07) in vergelijking met controles (0.84 ± 0.07), wat wijst op een relatief sterkere directionele relatie in hersenactivatie tussen deze structuren als reactie op voedingsmiddelen in controles (F [1,22] = 4.46, p = 0.046). Er was geen significante groep per categorie of groep op basis van lateraliteitsinteracties, hoewel er een trend was (p = 0.066) naar een groep per categorie X lateraliteitsinteractie. Daaropvolgende analyses toonden aan dat de padcoëfficiënten bilateraal significant hoger waren bij controles voor calorierijk voedsel en van rechts AMYG → rechts OFC voor caloriearm voedsel (p-waarden <.05; Fig 3).
AMYG → NAc
Er was een hoofdeffect van de groep voor de gemiddelde AMYG → NAc-verbinding, zodat er een zwakkere connectiviteit was voor de zwaarlijvige groep (0.35 ± 0.05) in vergelijking met controledeelnemers (0.49 ± 0.05; F [1,22] = 6.00, p = 0.023 ). Er waren geen significante interacties van groep X categorie of groep X categorie X lateraliteit, hoewel er een trend was naar een interactie van groep X lateraliteit (p = 0.09). Paarsgewijze vergelijkingen gaven aan dat de linkerpadcoëfficiënten significant hoger waren voor controles voor zowel calorierijk als caloriearm voedsel (p-waarden <.05; Fig 3).
In-groep vergelijkingen van voedselomstandigheden met een hoog of laag caloriegehalte
De padcoëfficiënten van AMYG → OFC bilateraal waren significant groter voor de vergelijking van caloriearme voedselcategorieën in de controles (links: p = 0.007, rechts: p = 0.002; zie Fig 4). Geen van de padcoëfficiënten verschilde significant tussen de hoge en lage calorie-voedingsomstandigheden binnen de groep met obesitas.
Discussie
Eerder onderzoek heeft aangetoond dat voedselaanvallen, vooral die in verband met calorierijk voedsel, hyperactiviteit opwekken in hersenregio's, waaronder NAc, AMYG en OFC die mediëren of op zijn minst coderen voor motivatie en emotionele processen bij obese personen (bijv.68], [77]). In de huidige studie hebben we getest of er verschillen waren in netwerkverbindingen tussen NAc, AMYG en OFC als reactie op hoog- en laagcalorische voedselbeelden binnen en tussen obese en normale groepen. Het is belangrijk op te merken dat dit de eerste menselijke connectiviteitsstudie is waarin functionele neuroimaging wordt gebruikt om de interactie van hersengebieden in een beloningsnetwerk te meten. We vonden afwijkende connectiviteit in de groep met obesitas als reactie op zowel hoge als lage calorie voedselkeuzes in vergelijking met normale gewichtscontroles. Specifiek lijkt het erop dat de zwaarlijvige groep een relatief tekort heeft in AMYG-gemoduleerde activering van zowel OFC als NAc, maar een neiging tot excessieve invloed van OFC's modulatie van activering van NAc. Het is dus mogelijk dat niet alleen meer activering van het beloningssysteem, maar ook verschillen in de wisselwerking van regio's in dit netwerk kan bijdragen aan de relatief verhoogde motivationele waarde van voedingsmiddelen bij obese personen.
Het beloningsmodel
Alle padverbindingen tussen NAc, AMYG en OFC waren significant voor zowel hoog- als laagcalorische voedingsmodellen in zowel de obese groep als de normale gewichtscontroles, consistent met bekende anatomische verbindingen tussen deze regio's ([7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). Dit netwerk wordt geïnnerveerd door het ventrale tegmentale gebied, dat dopamine afgeeft aan dit circuit als reactie op motiverend opvallende gebeurtenissen ([9], [39], [71]). De projecties tussen NAc, AMYG en OFC, zoals geïllustreerd in Fig 2 zijn glutamatergisch ([39], [71]).
Dit NAc-, AMYG- en OFC-beloningsnetwerk is een subcircuit van een grotere "drijfcircuit" gedachte om gedrag te activeren en te sturen in reactie op motivationeel relevante stimuli ([39], [63]). Met name het NAc, AMYG en OFC hebben belangrijke beloningsgerelateerde functies die waarschijnlijk bijdragen aan zowel algemene als voedingsspecifieke motivatieprocessen ([6], [10], [11], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). Het NAc / ventrale striatum is geconceptualiseerd als de 'limbisch-motorische' interface ([55]) en lijkt betrokken te zijn bij de verwerking met betrekking tot Pavloviaanse conditionering, incentive opvallendheid en beloning beschikbaarheid, waarde en context ([13], [15], [21]). Deze regio, in combinatie met ventrale pallidum via opioïde gemedieerde mechanismen, kan ook coderen voor hedonische waarde ([9], [10], [11], [74], [75]). Het NAc / ventrale striatum lijkt ook te coderen voor het algemene motiverende milieu (bijv.14]), waarmee de hiërarchische organisatie van binnenkomende aan de beloning gerelateerde signalen mogelijk is. Voor voedselbeloningen lijkt het NAc / ventrale striatum preferentiële betrokkenheid te tonen bij het coderen van signalen in verband met voedingsmiddelen (versus voedselconsumptie) en kan het homeostatische en niet-homeostatische signalen integreren om de motivationele toestand ([42], [76]). Deze regio kan ook coderen voor de relatieve beloningswaarde van beschikbare voedselstimuli ([57]). De AMYG lijkt betrokken te zijn bij motiverende relevante associatieve processen ([61], [62]). Naast het coderen voor meer algemene affectieve en motivationele eigenschappen, kan AMYG-activiteit verband houden met de specifieke eigenschappen van voedselgerelateerde stimuli ([2]). De OFC lijkt een sleutelregio te zijn voor het vertalen van beloningswaarde naar hedonistische ervaring ([46]), waarbij de temporele en zekerheidseigenschappen van beloning ([14]), en is betrokken bij motivatie-gerelateerde leerprocessen in samenwerking met AMYG ([24], [59]). De OFC toont multimodale reacties op voedselaanwijzingen ([67]) en wordt het 'tertiaire smaakgebied' genoemd, gevolgd door de smaakverwerking in de insulaire cortex ([10], [11]).
Betekenis van groepsverschillen in connectiviteit
OFC → NAc
Zwaarlijvige vrouwen vertoonden een grotere linkeroximiteit aan OFC → NAc-connectiviteit dan controles voor zowel hoog- als laagcalorisch voedsel. Dit pad is mogelijk versterkt in de groep met obesitas door de combinatie van verhoogde OFC-activering door voedselafbeeldingen en verhoogde dopamine (DA) -functie binnen het NAc bij deze personen. Horvitz [33] heeft voorgesteld DA te handelen om glutamatergische beloninginvoer van OFC naar NAc te stoppen. Vanwege deze poorten, in de aanwezigheid van een hoge DA-functie binnen NAc, worden hoge niveaus van activiteit binnen OFC effectiever in het verder verhogen van NAc-activiteit. Hoewel de rol van DA bij obesitas controversieel is ([20], [29], [81]), suggereert indirect bewijs een verhoogde DA-functie binnen het beloningssysteem van milde tot matig zwaarlijvige personen (bijv.20]), zoals die in onze steekproef. We speculeren dat het OFC → NAc-pad een sleutel kan zijn tot de voorgestelde positieve relaties tussen de reactiesnelheid van voedsel, een grotere inname en een hoge BMI ([25], [78]) vanwege de sterke koppeling van overdreven subjectieve beloningswaarde van voedselaanwijzingen gemedieerd door de OFC met outputpaden waarop het NAc toegang heeft. Ten slotte, vanwege voorgestelde parallellen tussen obesitas en drugsverslaving (bijv.82]), is het opmerkelijk dat verslavingsonderzoekers hebben voorgesteld dat ontregelde PFC (inclusief OFC) → NAc synaptische glutamaattransmissie een verhoogde motivatie voor geneesmiddelen verklaart als reactie op drugsgerelateerde aanwijzingen ([37], [39]).
AMYG → OFC en AMYG → NAc
In de obese deelnemers vergeleken met controles, vonden we verminderde padcoëfficiënten van AMYG naar zowel OFC als NAc. Deze verschillen waren significant voor AMYG → OFC bilateraal voor calorierijk voedsel en op de rechterhersenhelft voor caloriearm voedsel. AMYG → NAc-connectiviteit was lager in de groep met obesitas in de linker hemisfeer voor zowel hoogcalorisch als caloriearm voedsel. Hoewel de relevantie van deze groepsverschillen voor obesitas niet duidelijk is, is het mogelijk dat een verminderde connectiviteit van de AMYG naar deze structuren de flexibiliteit bij het bijwerken van de beloningswaarde kan verminderen. Basisleren waarbij stimuli geassocieerd met primaire beloningen een motivationele waarde krijgen, kan voorkomen in de AMYG ([5]). De AMYG → OFC-projectie kan fundamentele, motivationeel relevante associatieve informatie overbrengen naar de OFC, die informatie uit de AMYG gebruikt om de subjectieve waarde te bepalen en het daaropvolgende instrumentele keuzegedrag ([15]). Als voorbeeld van het belang van dit pad voor het wijzigen van beloningswaarde, Baxter en collega's [3] ontdekte dat rhesus makaken niet in staat waren om hun gedrag te veranderen tijdens een beloning devaluatie taak nadat de verbinding tussen AMYG en OFC was verstoord. In een cue-outcome leerparadigma, Schoenbaum en collega's [70] ontdekte dat het verstoren van de AMYG → OFC-route via laesie resulteerde in meer cueselectief OFC neuronvuren in reactie op de sensorische, in tegenstelling tot associatieve eigenschappen van de cue. Met betrekking tot het gedrag bij inslikken kan een ontoereikende AMYG → OFC-verbinding bij obese deelnemers wijzen op een suboptimale overdracht van de basale affectieve / emotionele waarde met betrekking tot voedingsmiddelen en voedselelementen die belangrijk zijn voor het bijwerken van de subjectieve beloningswaarde van deze aanwijzingen om de flexibiliteit van het gedrag van voedselinnamenten te vergemakkelijken. In vergelijking met mensen met een normaal gewicht, kan de beloningswaarde van voedingsmiddelen en voedselaanwijzingen sterker worden bepaald door de sensorische eigenschappen van het voedsel en de voedselkenmerken voor obese personen. Bovendien kan de door de sensoriële waarde belaste waarde van de voedsel- en voedselelementen mogelijk minder goed aanpasbaar zijn in het licht van veranderende beloningscondities.
Vergelijkbaar met de AMYG → OFC-verbinding, kan een tekortschietende verbinding in obesitas van AMYG → NAc aangeven dat het elementaire hedonische signaal dat dient om de beloningswaarde van voedingsmiddelen of voedselcues te moduleren (AMYG) niet op de juiste manier wordt gewogen met andere signalen (bijv. , homeostatisch) voordat het juiste eetgedrag is vastgesteld ([84]).
Beperkingen en kanttekeningen
- Het specificeren van een model met behulp van padanalyse in fMRI kan een uitdaging zijn omdat het aantal en de combinatie van verbindingen tussen regio's substantieel toeneemt met elke extra regio die is opgenomen in het model, waardoor het schatten van deze padcoëfficiënten betrouwbaar is en de bevindingen moeilijker interpreteren. In dit onderzoek met 3-regio's per halfrond (totaal 6-regio's) zijn er bijvoorbeeld k = N(N + 1) / 2 = 21 vrijheidsgraden per gegevensset (k = 42 vrijheidsgraden voor de twee geteste modellen) toegewezen om de effecten van belang in te schatten. Twaalf vrijheidsgraden worden gebruikt om de varianties te schatten die aan elk gebied in beide modellen zijn gekoppeld (6-regio's per model × 2-modellen). Met een minimum van 5-gegevenspunten die nodig zijn om de parameterwaarden voor elk pad in het model betrouwbaar te schatten ([4]), laat dit een maximum van 30-te schatten paden voor twee modellen met 6-regio's elk (15 schatbare paden per model). Dit beperkt de complexiteit van het model dat kan worden getest met behulp van padanalyse en is een reden waarom we ervoor kozen interhemispherische verbindingen niet in onze modellen op te nemen.
- We kozen voor de tweestaps SEM / GLM-benadering om rechtstreeks te testen op groepsverschillen tussen verbindingen in een hypothetisch model en waren niet zo geïnteresseerd in het vergelijken van de pasvorm van het model tussen groepen als zodanig. Deze aanpak verschilt van de traditionele fMRI- en padanalysemethodiek die de "gestapelde modelbenadering" wordt genoemd, waarbij modelpassing tussen taken of groepen ([50]). Protzner en McIntosh [64] heeft onlangs gerapporteerd dat absolute modelfitinformatie niet nodig is om betrouwbare parameterschattingen te genereren met behulp van padanalyse.
- Een andere beperking van deze studie heeft betrekking op het vermogen om verschillen te detecteren tussen de padcoëfficiënten die zijn geschat in onze modellen vanwege de kleine steekproefgroottes die voor elke groep zijn gebruikt. Bij grotere groepsgroottes hadden onze bevindingen op trendniveau waarschijnlijk statistische significantie bereikt.
- We hebben geen rekening gehouden met het ventrale tegmentale gebied (VTA), de bron van dopamine in het mesocorticolimbische circuit waarvan wordt voorgesteld dat het veel van de processen die verband houden met beloning ([26], [35], [72]), in ons model vanwege methodologische beperkingen gerelateerd aan BOLD fMRI die het detecteren van activering in hersenstamgebieden zoals de VTA moeilijk maken ([19]).
Conclusies en Samenvatting
Samengevat, onze neuroimaging-studie vond afwijkende beloningsnetwerkconnectiviteit bij obese personen vergeleken met controles, met verminderde connectiviteit van AMYG naar OFC en NAc en verhoogde connectiviteit in OFC → NAc bij deze deelnemers. Deze resultaten voegen aan eerdere rapporten toe dat ze laten zien dat er niet alleen een overdreven activering van het beloningssysteem is als reactie op voedsel, maar ook een abnormale interactie tussen regio's in dit netwerk bij obese personen. In het bijzonder denken we dat te veel eten bij obese personen kan worden beïnvloed door twee mechanismen: (1) verhoogde OFC → NAc-connectiviteit kan bijdragen aan verhoogde drive om voedsel te consumeren en (2) gebrekkige connectiviteit van AMYG kan resulteren in suboptimale modulatie van de affectieve / emotionele aspecten van een voedings- of voedingswijze belonen waarde. Zonder de juiste affectieve / emotionele informatie om de devaluatie van voedsel of voedselaanwijzingen na voedselopname te signaleren, kan de verhoogde aandrijving homeostatische mechanismen overwinnen die tot hyperfagie en verhoogde gewichtsaanwinst leiden. Toegegeven, we hebben een eenvoudig beloningsnetwerk getest. Verdere studies zijn nodig om de connectiviteit in het beloningssysteem te onderzoeken en hoe deze regio's kunnen interageren met homeostatische mechanismen in de hypothalamus en hersenstam, evenals de cognitieve mechanismen van controle van de voedselinname in de prefrontale cortex. Het zal ook interessant zijn om te bepalen hoe individuele verschillen en interoceptieve en exteroceptieve factoren dit beloningsnetwerk moduleren om beter te begrijpen hoe beloningsmechanismen het opnamegedrag beïnvloeden.
Dankwoord
Ondersteund door het Intramural Research Program van NIH-NIDCD, verleent het GCRC M01 RR-00032 van het National Center for Research Resources, het Procter and Gamble Co. en middelen van het Centrum voor de Ontwikkeling van Functionele Imaging (CDFI) van UAB.
voetnoten
Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.
Belangenconflict
De auteurs verklaren dat ze geen concurrerende financiële belangen hebben.
Referenties
;
