Voeden en belonen: perspectieven van drie ratmodellen van eetbuien (2012)

Rebecca L Cowin,¹ Nicole M. Avena,^2,3 en Mary M. Boggiano⁴

Onderzoek heeft zich gericht op het begrijpen hoe overmatig eten de beloningsmechanismen van hersenen en daaropvolgend gedrag kan beïnvloeden, zowel in preklinische als klinische onderzoeksomgevingen. Dit werk wordt mede bepaald door de noodzaak om de etiologie en mogelijke behandelingen voor de voortdurende obesitas-epidemie bloot te leggen. Te veel eten of niet-homeostatisch voedingsgedrag kan echter onafhankelijk van obesitas optreden. Het isoleren van de variabele van overeten van de consequentie van toegenomen lichaamsgewicht is van groot nut, omdat het bekend is dat verhoogd lichaamsgewicht of zwaarlijvigheid zijn eigen schadelijke effecten kan hebben op fysiologie, neurale processen en gedrag. In deze review presenteren we gegevens van drie geselecteerde diermodellen van normaal niet-homeostatisch voedingsgedrag die significant zijn beïnvloed door Bart Hoebel's 40 + -yr-carrière, waarin motivatie, voeding, versterking en de neurale mechanismen die deelnemen aan de regulering van deze processen. Eerst wordt een model van suikerbinge beschreven (Avena / Hoebel), waarin dieren met herhaalde, intermitterende toegang tot een suikeroplossing gedrag en hersenveranderingen ontwikkelen die vergelijkbaar zijn met de effecten van sommige drugsmisbruiken, die als het eerste diermodel dienen van voedselverslaving. Ten tweede wordt een ander model beschreven (Boggiano) waarin een geschiedenis van diëten en stress verder vreetgedrag van smakelijk en niet-eetbaar voedsel kan bestendigen. Daarnaast is een model (Boggiano) beschreven waarmee dieren kunnen worden geclassificeerd als zijnde een voor binge-vatbaarheid vatbaar versus binge-resistent fenotype. Ten slotte wordt een beperkt toegangsmodel beschreven (Corwin) waarin niet-eetgeraakte ratten met sporadische beperkte toegang tot een vetrijk voedsel gedrag van het vreetype ontwikkelen. Deze modellen worden beschouwd binnen de context van hun effecten op hersenbeloningssystemen, waaronder dopamine, de opioïden, cholinerge systemen, serotonine en GABA. Gezamenlijk laten de gegevens die zijn afgeleid van het gebruik van deze modellen duidelijk zien dat gedrags- en neuronale gevolgen van eetbuien op een smakelijk voedsel, zelfs bij een normaal lichaamsgewicht, verschillen van die die resulteren uit het eenvoudig consumeren van het smakelijke voedsel in een niet-eetbare omgeving. manier. Deze bevindingen kunnen belangrijk zijn om te begrijpen hoe overmatig eten gedrag en de chemie van de hersenen kan beïnvloeden.

Suikerbuik veroorzaakt verslavend gedrag

Er zijn anekdotische verhalen waarin mensen beweren 'verslaafd' te zijn aan bepaalde voedingsmiddelen, en deze verslaving manifesteert zich als overmatig veel eten, een gevoel van benauwdheid wanneer smakelijk voedsel niet beschikbaar is, en verlangen naar bepaald voedsel [9]. Deze voedselverslavingen hebben de neiging zich te concentreren op zeer smakelijke, energierijke voedingsmiddelen, of voor sommige mensen, geraffineerde koolhydraten. Net als een persoon verslaafd aan drugs, vinden degenen die het gevoel hebben dat ze verslaafd zijn aan bepaald voedsel, het moeilijk om te stoppen met overeten, wat uiteindelijk kan resulteren in gewichtstoename voor sommige individuen.

Hoewel de term 'voedselverslaving' vaak in de omgangstaal wordt gebruikt, is de wetenschappelijke definitie ervan nu net aan het opkomen en er is bewijsmateriaal dat suggereert dat overmatige inname van bepaald voedsel onder bepaalde omstandigheden inderdaad gedrag en veranderingen in de hersenen kan veroorzaken die lijken op een verslaving -achtige staat. Zelfbenoemde geraffineerde-voedselverslaafden gebruiken voedsel om zelfmedicijnen te maken; ze eten als ze moe, angstig, depressief of prikkelbaar zijn om te ontsnappen aan een negatieve gemoedstoestand [9]. Voor het vaststellen van richtlijnen voor het identificeren van dergelijke personen is de Yale-schaal voor voedselverslaving ontwikkeld. Dit instrument is de eerste psychometrisch gevalideerde schaal die criteria vaststelt voor afhankelijkheid van voedsel, gebaseerd op wijzigingen van de DSM-IV-criteria voor substantie-afhankelijkheid [10]. Naast het vaststellen van duidelijke identificerende gedragscriteria ondersteunen studies van de hersenen en de genetica ook het idee dat overmatige consumptie van smakelijk voedsel parallellen vertoont met verslaving. Scores op de Yale-schaal voor voedselverslaving correleren met een grotere activering van de cortex anterior cingulate, de mediale orbitofrontale cortex en de amygdala, regio's die verband houden met motivatie, als reactie op het anticiperen op smakelijk voedsel [11]. Consumptie van voedsel dat bijzonder smakelijk is, kan dezelfde hersengebieden activeren [11, 12], wat ten grondslag kan liggen aan cognitieve aspecten van het hunkeren naar voedsel. Verder onthullen PET-scans dat obese personen een vermindering van striatale D vertonen₂ beschikbaarheid van de receptor die verband houdt met het lichaamsgewicht van de persoon [13] en is vergelijkbaar in grootte met de verminderingen gerapporteerd in drugsverslaafden [14]. Verder zijn deze veranderingen nauwer gecorreleerd aan eetbuien dan aan lichaamsgewicht [15]. Proefpersonen die vreetbuien hebben ook een "winst van de functie" van het mu-opioïdreceptorgen, dat correleert met hogere scores op een zelfrapportagemaat van hedonisch eten [16]. Verschillende andere artikelen beschrijven overlappingen die bestaan ​​tussen verslaving en te veel eten [17].

Je kunt je afvragen hoe iets dat zo onschadelijk is als een smakelijk voedsel, dat veel mensen regelmatig gebruiken zonder nadelige gevolgen voor de gezondheid of het welzijn, vergelijkbaar kan zijn met misbruik. In deze sectie bespreken we een diermodel dat is ontwikkeld in het laboratorium van Hoebel dat laat zien hoe een smakelijk voedsel gedrag kan produceren bij ratten die lijken op die van misbruik. Dit model, dat werd ontwikkeld en verfijnd in de laatste fase van Bart's carrière, is het eindresultaat van een 20 + -jaarsquest om te begrijpen of voedsel verslavend kan worden. Zoals vermeld in een van zijn vroege microdialyseartikelen waarin effecten van voedselinname op extracellulaire dopamine (DA) niveaus in de nucleus accumbens (NAc) werden gemeld: "Eten kan verslavend zijn in die mate dat het effecten zoals cocaïne heeft." ([18], pag. 1711). Het suikerverslavingsmodel demonstreert de prescience van die woorden.

In dit model worden ratten aangehouden op dagelijkse 12-h-voedseldeprivatie, gevolgd door 12-h-toegang tot een 25% glucose- of 10% sucrose-oplossing en knaagdiervoer [19, 20]. Het model is eerder in detail beschreven [20], en bevindingen met dit model worden besproken in eerdere beoordelingen [19, 21]. In het kort, na slechts een paar dagen volgens dit schema, beginnen de ratten hun dagelijkse inname te escaleren en de suiker te bevechten, zoals beschuldigd door een toename van hun inname van de suikeroplossing gedurende het eerste uur van toegang. Naast een eetbui bij het begin van de toegang, veranderen de dagelijkse voedingspatronen zodanig dat de ratten grotere maaltijden met suiker nemen gedurende de toegangsperiode vergeleken met controledieren die de suiker gevoerd hebben ad libitum. Bij toediening van de opioïd-receptorantagonist naloxon treden somatische tekenen van terugtrekking op, zoals gebabbel in de tanden, tremor van de voorpoten en hoofdschokken bij ratten die vreetbuiken bevatten [22]. Suikervormende ratten vertonen ook angstachtig gedrag, gemeten aan de hand van een verminderde hoeveelheid tijd doorgebracht op de blootgestelde arm van het verhoogde plus-doolhof. Tekenen van opiaatachtig ontwenningsverschijnsel komen ook spontaan naar voren (dwz zonder behandeling met naloxon), wanneer alle voedsel wordt verwijderd voor 24 h [19, 22]. Suikervissende ratten vertonen ook tekenen van verhoogde motivatie om sucrose te verkrijgen; de rattenhendel drukte voor 23% meer suiker in een test nadat 2 wisten van onthouding dan eerder [23], terwijl een controlegroep met eerdere 0.5-h dagelijkse toegang tot suiker gevolgd door 2 wkn van onthouding het effect niet liet zien. Dit suggereert een verandering in de motivationele impact van suiker die gedurende een langere periode van onthouding voortduurt, wat leidt tot een verhoogde inname. De resultaten suggereren verder dat relatief korte periodes van suikerinname niet voldoende zijn om te resulteren in een verhoogde opname na onthouding, maar dat eerder een beperkte toegang in de vorm van langdurig dagelijks eetbuistype nodig is om het effect te produceren.

Bovendien suggereren andere studies dat suiker-binge ratten kruis-sensibilisatie vertonen met sommige drugs van misbruik. Ze zijn hyperactief als reactie op een lage, uitdagende dosis amfetamine die weinig of geen effect heeft op naïeve dieren, terwijl ratten die op het suikervoedingsschema worden gehouden, maar toegediende zoutoplossing niet hyperactief zijn, en ratten ook niet in controlegroepen (bijv. Ratten toegestaan alleen op chow of met ad libitum toegang tot suiker en voer, of ad libitum alleen toegang tot chow) die de challenge-dosis van amfetamine kregen [24]. Verder, wanneer ratten bungelen op suiker en vervolgens gedwongen worden zich te onthouden, vertonen zij vervolgens een grotere inname van 9% alcohol in vergelijking met controlegroepen die eerder werden gehandhaafd op ad libitum sucrose en chow, ad libitum chow or binge toegang tot chow alone [25]. Dit suggereert dat intermitterende overmatige suikerinname een toegangspoort tot alcoholgebruik kan zijn. Samen met de neurochemische bevindingen die hieronder worden beschreven, suggereren de resultaten van dit model dat binge op een suikeroplossing mesolimbische DA en opioïde systemen beïnvloedt, met resulterende neurale aanpassingen die zich manifesteren als tekenen van afhankelijkheid.

Een duidelijke sterkte van dit model is dat het het eerste diermodel is waarin een uitgebreide set van criteria geassocieerd met verslaving is beschreven wanneer ratten een smakelijk voedsel eten. Het kan dus een nuttig hulpmiddel zijn om hersenmechanismen te bestuderen die geassocieerd worden met herhaalde eetbui-achtige aanvallen, en misschien helpen bij de ontwikkeling van farmacotherapieën gericht op het onderdrukken van eetaanvallen van, of misschien 'verslaving' aan, smakelijk voedsel [26]. Dergelijke therapieën kunnen bijzonder nuttig blijken te zijn bij klinische populaties die gebruik van comorbide middelen en eetbuiestoornissen tot expressie brengen [5, 6]. Een andere sterkte van dit model (en, inderdaad, de andere modellen die in deze review worden beschreven) is dat, aangezien de binge-ratten niet te zwaar worden, de gedragsvariabele van eetbuien kan worden geïsoleerd. Dit is belangrijk, omdat bekend is dat de effecten van obesitas veranderingen in de hersenen kunnen veroorzaken die de beloning beïnvloeden [27]. Door de variabele van eetbuienvariatie te isoleren van het gevolg van een verhoogd lichaamsgewicht, kunnen dus de effecten van smakelijk eetgedrag op hersenen en gedrag worden bepaald.

Andere laboratoria hebben aanvullende bevindingen gemeld die erop wijzen dat er tekenen van verslaving kunnen ontstaan ​​bij het gebruik van andere intermitterende sucrosetoegangsprogramma's. Intermitterende sucrosetoegang kruissensibiliseert met cocaïne [28] en vergemakkelijkt de sensitisatie voor de DA-agonist-quinpirol [29]. Angstachtig gedrag is ook gemeld bij ratten met beperkte toegang tot een high-sucrose dieet [30]. Andere fysiologische en gedragsveranderingen die een negatieve toestand suggereren, zijn opgemerkt bij ratten die af en toe suiker consumeren. Er is bijvoorbeeld gemeld dat de verwijdering van suiker de lichaamstemperatuur verlaagt [31] en aanzetten tot tekenen van agressief gedrag [32].

Een geschiedenis van dieting + stress resulteert in eetbuien

Het HD + Stress-model is elders uitvoerig beschreven [33, 34]. Dit model geeft een samenvatting van verschillende kenmerken van klinische eetbuien [35, 36] en bevordert eetbuien door ratten voor te bereiden op een voorgeschiedenis van dieet (HD) en stress. Daarom is het geschikt voor de studie van boulimia nervosa, vasinsmettingsanorexia nervosa en BED, die allemaal worden voorafgegaan door een ZvH en stress, en worden gekenmerkt door eetbuien [8, 37-40].

Vier groepen jonge vrouwelijke ratten worden vergeleken: een zuivere controlegroep (noHD + noStress), een alleen-HD-groep (HD + noStress), een stress-only-groep (noHD + Stress) en de experimentele groep die eetbuien, de HD-modellen, modelleert. + Stressgroep. Een HD wordt gesimuleerd door de ratten te onderwerpen aan cycli van voedselrestrictie en -voeding. Ze krijgen 66% van het besturingsprogramma voor 5-dagen, gevolgd door 2-dagen van ad libitum Oreo-koekjes (als het smakelijke voedsel) met ad libitum chow, dan 4-dagen met alleen ad libitum chow. Testen gebeurt op de 12^th dag van de cyclus en tegen die tijd hebben de HD-groepen verloren gewicht teruggewonnen en wegen hetzelfde als noHD-ratten. Stress wordt toegediend met 3 seconde van 0.6 mA voetschok vlak voor de voedingstest. Ratten in de noStress-conditie brengen gelijk tijd door in de shockkamer zonder shock. Tijdens de voedingstest hebben ratten ad libitum hoeveelheden koekjes en voer in hun huiskooien. Na de derde restrictie / hervoeding en stresscyclus en na elke cyclus daarna (tot 23-cycli zijn gerapporteerd [41]), onderscheidt de HD + Stress-groep zich door statistisch meer voedsel te eten (van 30-100% meer kcal van smakelijk voedsel versus de drie andere groepen) binnen de eerste 4 h van de voedingstest, ondanks het feit dat ze niet in gebruik waren een staat van voedselontbering [33]. De ratten binge op cookies, niet chow, in overeenstemming met eten voor beloning in tegenstelling tot metabolische behoefte [33, 42] en bevestigen dat er geen aanhoudende calorische tekortkoming is van beperking / hervoeding. Het meest overtuigende bewijs dat de eetbuien niet homeostatisch worden aangedreven, komt voor wanneer de ratten tijdens honger onder stress worden gestrest en getest (tijdens de calorische beperkingsfase). HD-ratten zowel met als zonder stress consumeren meer voedsel door hun normale voerinname te verhogen, maar de HD + Stress-groep overschrijdt deze homeostatisch aangedreven overeten door ook aanzienlijk meer smakelijke voeding te consumeren [43]. De eetbuien op smakelijk voedsel vs. chow en daaropvolgende onderzoeken met opioïdergische medicijnen (hieronder besproken) suggereren dat eetbuien beloond worden. Eten voor beloning en de teweegbrengende effecten van stress (versus honger) zijn kenmerkend voor klinische eetbuien [44-48]. Het is opmerkelijk om erop te wijzen dat alle drie de controlegroepen altijd smakelijker voedsel eten dan chow onder verzadigde omstandigheden, een normaal effect dat wordt aangedreven door de hoge smakelijkheid van de koekjes. De overdreven inname gedemonstreerd door de HD + Stress-ratten is echter niet normaal en wordt in dit model operatief beschouwd als eetbui. Verschillende andere groepen hebben het HD + Stress-model gewijzigd door de lengte van elk onderdeel van de cyclus te wijzigen, het type eetbuienvoedsel, het soort stress dat wordt toegediend en de soort knaagdier die wordt gebruikt [60, 62, 91, 92, 182].

Hoewel stress een belangrijke binge-trigger is, hebben ratten dat wel nodig niet tijdens de eerste HD-cycli worden blootgesteld aan stress of smakelijke voeding om later eetbuien op te lossen [49]. Hoewel alle drie factoren op latere tijdstippen noodzakelijk zijn om eetaanvallen tot uitdrukking te brengen, is de voorgeschiedenis van energiedeproductie de meest kritische factor bij neuroadapting van de ratten naar binge-eat [33]. Een wetenschappelijke verklaring voor een verband tussen diëten en belonen werd voor het eerst gegeven door Bart Hoebel: voedseldeprivatie verminderde dramatisch de extracellulaire DA-niveaus in het NAc [50]. Hij vond ook dat ratten harder werkten om zichzelf elektrisch te stimuleren in de laterale hypothalamus wanneer ze honger hadden [51] en meldde dat hervoeding in ratten die van voedsel zijn ontdaan, de DA-waarden in de NAc-schaal doet toenemen tot hoeveelheden die de voederperiode overlijden [52]. Dit werk hielp bij het stollen van een neurobiologisch verband tussen voederstaten en beloning en suggereerde een mechanisme waardoor een ZvH de hersenen kan prikkelen tot binge. Een HD zou anhedonie produceren die wordt omgekeerd door de toename van DA die door eten wordt geboden. Inderdaad, later werk van het Boggiano-lab vond dat ratten met een ZvH neurochemische en gedragsveranderingen ontwikkelden die consistent waren met anhedonie, ondanks de normale energiebalans. Dit was waar ongeacht ervaring met of zonder stress [53] en of ratten intermitterend, dagelijks of niet blootgesteld aan eetbaar voedsel tijdens de ZvH [53, 54]. Vertalen naar mensen, "verboden voedsel" (meestal smakelijke voedingsmiddelen) worden vaak geconsumeerd tijdens een binge [55, 56]. De daarmee gepaard gaande piek in DA zou deze voedingsmiddelen veel sterker maken voor individuen in een toestand van energiedebekering (dwz tijdens een caloriearm dieet), dan bij personen die hetzelfde voedsel consumeren in een niet-energetisch beroofde toestand.

Naast de ogenschijnlijk sterke invloed die een HD heeft op later eetbuien, suggereert recent bewijs ook dat eetbuien spanning kunnen verminderen. Deze extra positieve waarde zou eetbuien moeilijker maken om te blussen. Bart Hoebel maakte de vroege voorspelling dat "door stress geïnduceerde afgifte van DA schakelingen in het NAc en andere plaatsen die voedingsstimuli en -respons verwerken mogelijk kan maken" ([57], pag. 182). Inderdaad, stress en specifiek, corticosteron (CORT), is sindsdien aangetoond dat DA-afgifte in het NAc [58, 59]. Van verschillende onderzochte metabolische hormonen, lieten onderzoeken in het Boggiano-lab en anderen die het HD + Stress-model gebruikten, zien dat verhogingen in plasma CORT de binge-eat ratten onderscheiden van de controlegroepen (inclusief de noHD + Stress-groep). Dit werd zelfs gevonden bij het gebruik van alternatieve stressoren. Cifani et al. een meer isomorfe stressor gebruikt dan een schok van de voet, namelijk om ratten tastbaar voedsel (een Nutella® / chow-pasta) te laten zien en ruiken, maar niet toe te staan ​​dat ze het eten gedurende 15 minuten [41, 60-62]. Dit introduceert de mogelijkheid om de HPA-as te richten op binge-eating; dit wordt hieronder besproken in de sectie neurochemie.

Een verrassende bevinding met het HD + Stress-model was dat als de HD + Stress-ratten een hap van smakelijk voedsel kregen en daarna met niets dan rattenvoer na stress werden achtergelaten, ze nog steeds vreet. In feite hebben ze 160% meer voer geconsumeerd dan de controlegroepen die op dezelfde manier waren geprimed met smakelijk voedsel [43]. Een vergelijkbare actie van smakelijk voedsel om te veel te eten van gewoon voer werd waargenomen bij niet-gefietste ratten als ze zich op een locatie bevonden met signalen die eerder gepaard gingen met een smakelijke voedselinname (ook Oreos) [63]. Deze verhoogde consumptie van zelfs een minder geprefereerd voedsel dat kan worden geactiveerd door smakelijk voedsel te eten [64-67], wordt toegeschreven aan hogere cognitieve processen bij mensen (bijv. zelfvernietigende gedachten of rationalisaties over gewichtstoename of het niet volgen van een dieet) [56, 68-70]. Cognitieve processen spelen ongetwijfeld een rol bij het teweegbrengen van eetaanvallen bij mensen, maar de grote chow-inname van de verzadigde HD + Stress-ratten duidt erop dat smakelijk voedsel een krachtige reflexieve drive om te veel te eten kan activeren, een die heel moeilijk te beheersen zou zijn. Verfijnde suikers en meel, verzadigde vetten en hoge natriumgehaltes zijn de gebruikelijke ingrediënten van moderne smakelijke voedingsmiddelen [71-73] en kunnen werken als geneesmiddelprimers [9, 10, 72-75]. In het gepredisponeerde brein kan slechts een kleine hoeveelheid tot terugval leiden. Hoebel heeft enkele van de meest overtuigende gegevens over dieren verstrekt voor het bestaan ​​van "voedselverslaving", zoals beschreven in de vorige sectie [18, 22, 76-78]. De kracht van smakelijk voedsel om eetbuien op te wekken in dit en andere ratmodellen moet worden overwogen bij het nemen van beslissingen over de introductie van dergelijke voedingsmiddelen bij het beheer van eetstoornissen die worden gekenmerkt door eetbuien (zie echter Murphy et al., 2010 [79], met betrekking tot het aanpakken van dieetvoorschriften voor de behandeling van eetaanvallen).

Een opmerking over individuele verschillen: aanwijzingen van het Binge-Eating Prone vs. Resistant-model

Onder mensen, niet allemaal met een ZvH of die trauma of stress tegenkomen op voedsel. Er is bekend dat genetische en mogelijk vroege levenservaringen het risico op eetbuien vergroten [80-83]. Hetzelfde kan gelden voor vreetbuien die worden uitgedrukt in ratten die eenmaal zijn onderworpen aan een ZvH en stress. Tijdens het werken met het HD + Stress-model werd opgemerkt dat er ratten waren die consequent aten onder of boven de groepsgemiddelde inname van smakelijk voedsel binnen de HD + Stress-groep. Dus, als niet voor de dramatische eetbuien van sommige ratten, de groep gemiddelde innames misschien niet anders dan de controles. Daarom is deze consistente consistentie in smakelijke voedselinname systematisch bestudeerd, wat heeft geleid tot de ontwikkeling van een ander diermodel, het eetbuizengevoelige en eetbuien-resistente model (BEP / BER-model) [84].

Details over dit model worden elders beschreven [84] maar kort samengevat werd opgemerkt dat terwijl vrouwelijke ratten homogene hoeveelheden chow eten, wanneer smakelijke voeding beschikbaar is (bijv. Oreo-koekjes), ongeveer een derde consequent significant meer eetbare voedselkankers (BEP's) eet dan de laagste smakelijk eetbare etenswaar derde (BER's) in de eerste 4 tot 24 uur van eetbare voedseltoegang, bovenop hun reguliere inname van voer [84]. Net als andere modellen die hier worden beschreven, wordt het smakelijke voedsel met tussenpozen versus dagelijks gegeven (2-3x per week voor 24 h). Interessant is dat beide groepen bij een voetgeschokte totale inname dalen, maar de afname voor BEP's wordt veroorzaakt door een verminderde voerinname, terwijl dit voor BER's wordt veroorzaakt door een vermindering van het verbruik van smakelijk voedsel [84]. Ook onder verzadigde omstandigheden kruisen meer BEP's dan BER's toenemende niveaus van voetschok voor M & Ms® met BEP's die ook hogere niveaus van schokken tolereren dan BER's om M & M's® op te halen [85]. De eetbuien van BEP's generaliseren zich niet alleen tot andere vet / zoete voedingsmiddelen [85-87] maar ook voor niet-zoete vetten (bijv. Crisco®) en niet-vette snoepjes (bijv. Froot Loops®). Bovendien, wanneer BEP en BER ratten worden geplaatst op een traditioneel dieet-geïnduceerd obesitasregime waarbij alleen vetrijke pellets dagelijks beschikbaar zijn [88], wordt de helft van de BEP's en de helft van de BER's zwaarlijvig, terwijl de andere helft van de BEP's en BER's zich verzet tegen obesitas [84]. Vandaar dat dit model nuttig kan zijn om de mechanismen te onderzoeken die ten grondslag liggen aan verschillende klinische condities, bijv. BED (gemodelleerd door obese-gevoelige BEP's), niet-BED obesitas (gemodelleerd door obese-gevoelige BER's), boulimia nervosa (gemodelleerd door obesitas-BER's) en normaal gewicht niet eetgerelateerde gezonde individuen (gemodelleerd door obese-resistente BER's).

Naast inherente verschillen in de neiging om eetbaar voedsel te consumeren, kunnen individuele verschillen in eetgedrag ook voortkomen uit milieu-ervaringen uit het vroege leven. Ondanks de robuustheid van het HD + Stress-model voor veranderingen in experimentele manipulaties door ons en anderen [33, 43, 53, 60-62, 89-92], we zijn niet altijd in staat geweest om eetbuien bij de ratten te krijgen. Soms konden anderen het effect ook niet bereiken met een voetschok of als ze dat wel deden, was de eetaanval verzwakt [91, 92]. Hoewel frustrerend, biedt het probleem eigenlijk een toevallige mogelijkheid om predisponerende factoren te onderzoeken. Interessant is dat Hancock et al. gevonden bij het gebruik van het HD + Stress-model Slechts ratten verstoken van maternale likken en grooming als pups later binged na een HD en stress [92]. Dit gebeurde alleen tijdens de adolescentie en niet later tijdens de volwassenheid, maar is consistent met de typische leeftijd waarop de mens begint voor aan binge-gerelateerde aandoeningen [8]. Evenzo vertonen rattenpups die moederlijke separatie ervaren overdreven chow-inname tijdens de hervoedingsfase van restrictie / hervoedingcycli in de adolescentie. Deze ratten hebben ook verhoogde CORT-spiegels versus niet-vroege stresscohorten [93, 94]. Sindsdien hebben we geleerd dat commerciële knaagdierkolonies, zelfs binnen vendorbedrijven, geen controle hebben over verschillen in het aantal gekweekte pups per moeder of andere veeteeltfactoren. Zelfs stress door verzending kan verschillende latente effecten hebben op dieren. Dit zijn factoren waarvan bekend is dat ze de uitkomsten beïnvloeden van anderszins prachtig gecontroleerde experimentele protocollen [95-100]. Als we dit in overweging nemen, kunnen we niet uitsluiten dat ervaringen in de vroege levensfase ook de verschillen in eetbare voedselinname in het BEP / BER-model kunnen stimuleren. Kortom, stressfactoren uit de eerste levensfase en mogelijk voedingsverschillen als gevolg van die stressoren moeten worden overwogen bij het gebruik van knaagdiermodellen voor eetaanvallen. Dit is relevant voor de sterke etiologische link tussen trauma uit de kindertijd en vroege levensstressoren op eetaanvallen bij mensen [101-104].

Sporadische beperkte toegang tot eetbare voedingsmiddelen resulteert in eetbuien

Het beperkte toegangsmodel is elders uitvoerig beschreven [105]. In tegenstelling tot de hierboven beschreven modellen met HD + Stress en suiker-over-eten, maakt het beperkte toegangsmodel geen gebruik van eerdere of huidige voedseldeprivatie om eetbuien te stimuleren. Ratten in dit model zijn nooit voedselarm, omdat ze te allen tijde continu toegang hebben tot voer en water. Dit heeft de studie mogelijk gemaakt van consumptie van het binge-type die onafhankelijk is van neuronale veranderingen die kunnen worden geïntroduceerd door het gebruik van voedseldeprivatie. Om eetbuienachtigen te stimuleren, krijgen de ratten sporadische (meestal 3 keer per week), in de tijd beperkte (over het algemeen 1-2 h) toegang tot smakelijk voedsel, naast het continu beschikbare voer. Het beperkte toegangsmodel heeft relevantie voor eten in afwezigheid van honger, zoals beschreven voor BED [8, 106], evenals de 'verboden voedsel'-hypothese van menselijke eetbuien waarbij het voedsel waartoe mensen hun toegang beperken, het voedsel is waarop ze foppen [55, 56].

In dit model worden twee groepen ratten gebruikt, een die elke dag een korte, in de tijd beperkte toegang heeft tot het smakelijke voedsel (dagelijkse toegangscontrolegroep), en een die een korte tijd beperkte toegang heeft tot het smakelijke voedsel een paar keer (meestal 3-dagen) per week (sporadische toegangswebgroep). Het smakelijke voedsel is typisch een kom met pure plantaardige bakvet, dat een gehydrogeneerd vast vet is dat gewoonlijk wordt gebruikt in gebakken goederen. Wanneer elke dag 1-2 uur wordt ingekort, verandert het verbruik niet in de loop van de tijd en zijn de innames in het algemeen rond 2 g (~18 kcal). Wanneer het korter worden echter sporadisch wordt verschaft, escaleren de opnames tijdens de beperkte toegangsperiode over een periode van enkele weken tot ~4-6 g (~36-54 kcal), en worden aanzienlijk groter dan die van de ratten met dagelijkse toegang. Bingeing is operationeel gedefinieerd in dit model wanneer inname van het smakelijke voedsel in de sporadische toegangsgroep groter is dan dat van de dagelijkse toegangsgroep. Inderdaad, na ongeveer 4 weken, verbruikt de sporadische groep evenveel of meer smakelijk voedsel in 1-2 h als ratten met continue toegang tot het smakelijke voedselgebruik in 24 h [107, 108]. De escalatie van eetbare voedselinname vindt plaats in de sporadische groep, hoewel ze altijd toegang hebben tot chow; alleen toegang tot het smakelijke voedsel is beperkt. De ratten met dagelijkse dagelijkse toegang tot smakelijk voedsel zijn opgenomen als controles voor de smakelijkheid van het smakelijke voedsel, evenals voor het leren over de beperkte tijdsperiode gedurende welke het smakelijke voedsel beschikbaar is. De dagelijkse groep wordt daarom beschouwd als de "normale" controle, waarmee eetbuien in de sporadische groep vergeleken worden. Het fenomeen is gemeld bij mannen en vrouwen, verschillende stammen en in verschillende leeftijdsgroepen [107, 109, 110].

Hoewel verkorting over het algemeen in dit model is gebruikt, zijn ook andere smakelijke voedingsmiddelen getest, waaronder sucrose-oplossingen, verschillende concentraties vet gepresenteerd als vaste emulsies, vetrijke diëten en vet / sucrosemengsels [111-118]. Verkorten werkt goed als het smakelijke voedsel voor deze onderzoeken, omdat ratten het gemakkelijk consumeren [119] en verschillen tussen groepen kunnen worden beoordeeld. Hoewel intakes het plafond van de maagcapaciteit van de rat naderen (zoals berekend volgens Bull en Pitts [120]) ze bereiken niet helemaal de maximale maagvulling. Dit maakt de beoordeling mogelijk van zowel reducties als stimulaties van inname met behulp van farmacologische sondes (bijv.121]).

Het is belangrijk om een ​​smakelijk voedsel in dit model te gebruiken dat gemakkelijk wordt geconsumeerd, maar dat zulke grote innames niet bevordert dat groepsverschillen niet kunnen worden onderscheiden. Als de dagelijkse en sporadische groepen beide grote hoeveelheden consumeren, dan kan de inname van eetbuien niet worden onderscheiden van die welke eenvoudigweg wordt veroorzaakt door de smakelijkheid van het smakelijke voedsel, zoals in sommige onderzoeken is gemeld. Ratten consumeerden bijvoorbeeld grote hoeveelheden (5-9 g) vaste vetemulsies tijdens de beperkte toegangsperiode in één onderzoek en de innames verschilden niet tussen dagelijkse en sporadische groepen [116]. Een gebrek aan verschil tussen dagelijkse en sporadische groepen is ook gemeld wanneer vetrijke chow, suiker / vetmengsels en bepaalde suikeroplossingen zijn gebruikt als het smakelijke voedsel [111-115, 117, 118]. Interessant is dat gedrags- en farmacologische verschillen tussen sporadische en dagelijkse toegangsgroepen zijn gemeld, zelfs wanneer de inname tijdens de beperkte toegangsperiode niet verschilde tussen de groepen (bijv.115, 116, 121, 122]). Maar zelfs in deze gevallen waren de innames relatief groot. Als de innames kwantiteitsbeperkt (ingeklemd) zijn tijdens een initiële 5-week periode van verkorting van de blootstelling (ratten mogen alleen 2 g gebruiken), dan wordt de volgende binge verzwakt wanneer de inname niet langer wordt vastgeklemd [108]. Dus alleen blootstelling aan het smakelijke voedsel, en het mogen proeven, is niet voldoende; de ratten moeten de kans krijgen om te 'kloven' wanneer ze voor het eerst in het smakelijke voedsel worden gebracht om het eetbuiengedrag later volledig tot uitdrukking te brengen.

Ratten met sporadische korte toegang tot eetbare voedingsmiddelen krijgen niet meer gewicht en accumuleren niet aanzienlijk meer lichaamsvet dan chow-besturingselementen [107, 109]. Dit komt door de verminderde inname van voer. Er ontstaat een overeat / te weinig of 'zaagtand' patroon van dagelijkse energie-inname bij de ratten met sporadische toegang tot smakelijk voedsel omdat ze te veel eten op dagen dat smakelijk voedsel wordt verstrekt en te weinig eten wanneer smakelijk voedsel niet wordt verstrekt [107, 109, 112-115, 123]. Het netto resultaat is dat de totale cumulatieve energie-inname (chow + bakvet) en het lichaamsgewicht niet verschillen tussen sporadische toegangsratten en voercontroles (bijv.107, 109, 112, 113, 115]. Omdat de binge-ratten te veel eten op vriegdagen en te veel eten op niet-eetbuiendagen, zijn er onderzoeken uitgevoerd om te bepalen of de eetbuien zich ontwikkelen als gevolg van de zelfopgelegde periodieke energiebeperking die optreedt op de dagen voorafgaand aan eetbare voedseltoegang. Dit lijkt niet het geval te zijn; bingeing ontwikkelt zich nog steeds, zelfs wanneer onderdeteren de dag ervoor niet voorkomt [124]. Het handhaven van de energie-inname en het lichaamsgewicht op controleniveaus is vergelijkbaar met humane aandoeningen zoals boulimia nervosa, waarbij eetbuien optreden, maar het lichaamsgewicht blijft binnen het normale bereik vanwege compenserend gedrag zoals ondere [8]. Het falen om overtollig lichaamsgewicht te accumuleren is inderdaad een gebruikelijk kenmerk van de modellen die in dit overzicht worden beschreven en is typerend voor menselijke eetbuien; slechts ongeveer 35% van de mensen die binge hebben een BMI ≥30 [5].

Naast het verbruiken van meer verkorting tijdens de beperkte toegangsperiode, werken sporadische eetbuien ook harder voor verkorting in operantsessies. Breekpunt voor progressieve ratio escaleert na verloop van tijd bij ratten met sporadische toegang tot verkorting [125], en is aanzienlijk groter dan die van de dagelijkse ratten [122]. Progressive ratio reagerend op sucrose na een periode van voedseldeprivatie steeg ook in grotere mate bij ratten met sporadische toegang tot gezoete plantaardige bakvet in verhouding tot ratten met dagelijkse toegang [115]. Progressive ratio respons wordt beschouwd als een gedragsmaatstaf voor motivatie [126] wat suggereert dat beloningsgerelateerde schakelingen mogelijk differentieel betrokken zijn bij ratten met sporadische en dagelijkse korte periodes van smakelijke voedselconsumptie.

Waar gaat het over sporadische periodes van eetbare voedselinname die dergelijke veranderingen kunnen veroorzaken? Het is duidelijk dat ratten leren binge, maar de neurocircuit die betrokken zijn bij dat leerproces is pas begonnen te worden gekenmerkt. Een mogelijkheid is dat een bepaalde vorm van cue-geïnduceerde potentiëring van eten kan plaatsvinden. Ratten in de suikerverslaving en HD + Stressmodellen leren het smakelijke voedsel consumeren wanneer voedsel wordt beroofd. Zo is een deel van wat in deze modellen het verbruik van het soort binge-type kan drijven, een neurocircuit vereist voor het leren van associaties tussen omgevingsfactoren en smakelijk voedsel terwijl het zich in een staat van energiedebekering bevindt, zoals beschreven door Holland en collega's [127]. Recente gegevens uit het Boggiano-lab geven aan dat dergelijk leren ook kan plaatsvinden als er geen voedseldeprivatie is [63]. Daarom is het heel goed mogelijk dat de cue-geïnduceerde potentiëring van het eten ook werkt in het beperkte toegangsmodel, ook al zijn de ratten nooit van voedsel beroofd.

Hoewel cue-geïnduceerde potentiëring van de voeding gemeenschappelijk kan zijn voor alle drie de modellen, is het heel goed mogelijk dat er ook verschillende mechanismen bij betrokken zijn. Het suikerverslavingsmodel levert elke dag suiker aan licht voedselarme ratten enkele uren in de donkere cyclus. De presentatie van suiker is dus zeer voorspelbaar in dat model. De presentatie van het smakelijke voedsel is daarentegen sporadisch en minder voorspelbaar in de modellen HD + Stress en Limited Access. We stellen voor dat een onvoorspelbare consumptie van smakelijk voedsel bijdraagt ​​aan eetbuien. Menselijk onderzoek ondersteunt dit idee. Binges zijn niet altijd gepland [8] en binge-to-binge innames kunnen sterk variëren voor een bepaald individu [128]. Bovendien lijken omgevingen die onvoorspelbare maaltijdpatronen aanmoedigen bingeing te bevorderen. Als adolescente vrouwen bijvoorbeeld vaak samen eten met het gezin, is de kans op binge lager dan wanneer adolescente vrouwtjes zelden samen eten met het gezin [129]. Ten minste één succesvolle therapeutische interventie richt zich op het onvoorspelbare karakter van het eten van afleveringen en eetbare eetlust door regelmatig eten op te zetten als onderdeel van de behandelstrategie [79].

In het beperkte toegangsmodel ontwikkelt zich een eetbui bij ratten zonder voedsel die slechts drie dagen per week, oftewel sporadisch, het eetbraadvoedsel krijgen. De meeste van deze onderzoeken hebben het eetbuienvoedsel elke week op maandag, woensdag en vrijdag gegeven. Dus soms is er slechts één dag tussen binges en soms twee. Dit toegangsschema introduceert een zekere mate van onzekerheid over wanneer gelegenheden tot binge zullen optreden. We hebben ook meer sporadische schema's getest met vergelijkbare resultaten [36]. Bovendien zijn de ratten met sporadische toegang tot smakelijke voeding ondergebracht in dezelfde kamer als de ratten die dagelijks toegang hebben. Daarom worden de sporadische ratten elke dag blootgesteld aan signalen geassocieerd met smakelijk voedsel, maar krijgen ze slechts sporadisch het smakelijke voedsel te eten. Dientengevolge worden de cue-food associaties ook geassocieerd met onzekerheid. Fiorillo et al. [130] gerapporteerd differentieel vuren van DA-neuronen in het ventrale tegmentale gebied (VTA) als een functie van onzekerheid in een protocol waarin signalen de bevalling van een vloeibare voedselbeloning voorspelden. Dus dopaminerge signalering op VTA-projectiesites (NAc, prefrontale cortex) kan verschillen bij ratten met sporadische (onzeker / onvoorspelbaar) en ratten met dagelijkse (zekere / voorspelbare) toegang tot eetbare voeding. Farmacologische gegevens verzameld met het Limited Access-model komen inderdaad overeen met dit scenario (zie hieronder).

dopamine

De betrokkenheid van DA en zijn receptoren bij eetbuien is elders besproken [131, 132], en het werk van Bart Hoebel heeft een diepgaande invloed gehad op dit onderzoeksgebied. Drugs van misbruik kunnen DA-receptoren en DA-afgifte in mesolimbische gebieden van de hersenen veranderen [133, 134]. Vergelijkbare veranderingen zijn genoteerd met behulp van het suikerverslavingsmodel (zie [19, 21] ter beoordeling). Specifiek onthult autoradiografie verhoogde D1-receptorbinding in de NAc en verminderde D2-receptorbinding in het striatum ten opzichte van ratten gevoed met ratten [76]. Anderen hebben een afname van D2-receptorbinding in het NAc van ratten gemeld met intermitterende toegang tot sucrose en chow in vergelijking met ratten die alleen met beperkte chow werden gevoerd [135]. Ratten met intermitterende suiker- en chow-toegang hebben ook verlaagd D2-receptor-mRNA in het NAc, en verhoogd D3-receptor-mRNA in het NAc en caudate-putamen in vergelijking met chow-fed-controles [78]. Een van de sterkste neurochemische overeenkomsten tussen suikerbingeing en drugsmisbruik is echter het effect op extracellulair DA. De herhaalde toename van extracellulaire DA in de NAc-schaal is een kenmerkend effect van geneesmiddelen die worden misbruikt [136], terwijl normaal gesproken tijdens het voeren het DA-antwoord vervaagt na herhaalde blootstelling aan voedsel, omdat het zijn nieuwheid verliest [137]. Wanneer ratten binken op suiker, lijkt de DA-respons meer op die van een drug van misbruik dan een voedsel, waarbij DA op elke eetbui wordt vrijgegeven [77]. Controleratten die met suiker of voer werden gevoerd ad libitumratten met intermitterende toegang tot alleen voer, of ratten die slechts twee keer suiker proeven, ontwikkelen een afgestompt DA-antwoord dat typerend is voor een voedsel dat zijn nieuwigheid verliest. Dus, binge op suiker produceert een neurologische respons die heel anders is dan die van het consumeren van suiker zonder eetbuien, zelfs als de totale suikerinname in beide omstandigheden vergelijkbaar is. Deze resultaten worden ondersteund door bevindingen met behulp van andere modellen van suiker-overeten waarbij wijzigingen in accumbens DA-turnover en DA-transporter zijn gemeld [138, 139].

In het beperkte toegangsmodel zijn farmacologische probes voor D1- en D2-receptoren getest. Perifere toediening van de D1-achtige antagonist SCH23390 verminderde inname van zowel vet als suiker in eet- en controleratten, maar deze resultaten gingen vaak ook gepaard met een verlaging van de inname van voer [121]. Daarom kunnen de effecten van D1-blokkade te wijten zijn aan algemene onderdrukking van het gedrag. Perifere toediening van de D2-achtige antagonist raclopride, aan de andere kant, had effecten die niet werden verklaard door algemene gedragsonderdrukking. Raclopride verminderde de consumptie van suikeroplossingen bij ratten met dagelijkse of sporadische toegang, maar had verschillende effecten op de consumptie van vet smakelijk voedsel. Specifiek werd de inname van vet smakelijk voedsel in het algemeen verminderd door raclopride bij relatief hoge doses bij ratten met dagelijks beperkte toegang maar werd ofwel niet beïnvloed of verhoogd door raclopride bij lagere doses bij ratten met sporadisch beperkte toegang [121]. Deze resultaten impliceren D2-receptoren in de consumptie van vet voedsel, maar duiden ook op differentiële D2-signalering in binge-ratten en controles. Omdat lagere doses de inname in de binge (sporadische) ratten stimuleerden en hogere doses de inname in de controles verminderden, suggereren deze resultaten verder een differentiële pre- en post-synaptische D2-signalering onder eet- en controlecondities. Deze bevindingen komen overeen met meldingen bij de mens en bij ratten die wijzen op gewijzigde DA-signalering bij de consumptie van vet voedsel [3] en bij eetaanvallen [15, 131].

Naast het NAc projecteren VTA dopamine neuronen naar gebieden van de prefrontale cortex die betrokken zijn bij de besluitvorming en de uitvoerende functie (anterieure cingulate), evenals aandacht (mediale agranulaire of Fr2;140]; zien [141] ter beoordeling). Humane beeldvormingsstudies suggereren de betrokkenheid van het anterieure cingulaat bij mensen die beven [142-146], en de betrokkenheid van de mediale agranulaire regio's bij het kauwen [147]. Daarom zijn onlangs studies geïnitieerd met behulp van het Limited Access-model waarin directe infusies van DA-receptorantagonisten in deze hersengebieden zijn toegediend. Resultaten zijn tot nu toe consistent met de resultaten verkregen met perifere injecties, dwz een lage dosis van de D2-antagonist eticlopride verhoogde vetconsumptie in de binge-ratten maar niet in de controles [148]. Alles bij elkaar geven deze resultaten aan dat verminderde D2-receptoracties in corticale regio's geen eetbuien veroorzaken, maar bingeing kunnen verergeren als het eenmaal is vastgesteld. Kortom, de resultaten suggereren dat binge-ervaring DA-signalering kan verstoren, waardoor het moeilijk is om te stoppen wanneer een binge is geïnitieerd.

Opioïde receptoren

Naast de effecten op DA worden opioïde-systemen ook beïnvloed door eetbuien op een manier die consistent is met de effecten van sommige drugsmisbruik. Gegevens gegenereerd op basis van het suikerverslavingsmodel hebben aangetoond dat suikerbingeing het enkefaline-mRNA in de nucleus accumbens vermindert [78], en mu-opioïde receptorbinding is significant verhoogd in de NAc-schaal, cingulate, hippocampus en locus coeruleus, in vergelijking met chow-fed controles [76]. Ook is het feit dat suiker-binge ratten gevoelig zijn voor de effecten van de opioïde antagonist naloxon, die tekenen van terugtrekking kunnen veroorzaken [22], suggereert dat herhaalde aanvallen van overmatige suikerinname hersenkopioïde systemen kunnen veranderen.

Resultaten van de modellen HD + Stress en Limited Access ondersteunen ook de rol van opioïden bij eetbuien. HD + Stress-geïnduceerde eetbuien worden afgeschaft door naloxon, een gemengde kappa / mu-receptorantagonist. Hoewel het kortwerkend is, is er geen compenserende eetbuien bij 24 uur; daarom kan opioïde-receptorsignalering noodzakelijk zijn om eetbuien op te lossen [89]. Een mechanisme waardoor een HD lijkt te prikkelen de hersenen tot binge is via sensibilisatie van opioïde-receptoren [149]. Sensitisatie kan optreden door een afname van opioïde receptoren omdat de eetaanvallen ratten een overdreven anorectische respons vertonen op mu / kappa-receptor blokkade met naloxon [89]. Receptor-downregulatie zou een completere naloxonblokkade opleveren, zoals optreedt bij opiaatverslaving [150-152]. In overeenstemming met de gevoeligheid van opioïden-receptor, bereikt de opioïde receptor-agonist butorfanol een krachtiger hyperfagie bij de eetbuien die ten opzichte van de controlegroepen eten, ondanks hun reeds hogere innameniveaus [89]. Gezien de amplificatie van DA-afgifte door opioïde-receptoren in mesolimbische neuronen [153] en hun samenvloeiende rollen in willen en houden van [132] respectievelijk is het niet verrassend dat HD-geïnduceerde veranderingen in opioïde-receptoren een rol zouden moeten spelen bij eetbuien. Belangrijk is dat de bevindingen de pioniersrapporten van Hoebel over de omgekeerde relatie tussen voedseldeprivatie en beloning uitbreiden door te waarschuwen dat zelfs eerdere voedselontbering langdurige veranderingen in beloningsgerelateerde circuits kan veroorzaken.

Hoewel een ZvH de hersenen kan prikkelen tot binge via sensibilisatie van opioïde receptoren, is een ZvH mogelijk niet nodig voor een dergelijke overgevoeligheid voor suiker. In het Limited Access-model verminderde de opioïde antagonist naltrexon de inname van vast 100% vet (bakvet), vaste emulsies gemaakt met verschillende concentraties verkorting (32%, 56%) en vet-sucrosemengsels wanneer de sucroseconcentratie laag was bij ratten met dagelijkse beperkte toegang evenals ratten met sporadische beperkte toegang tot het smakelijke voedsel [116, 121]. Aldus was naltrexon effectief in het verminderen van de consumptie van vet voedsel, ongeacht de toegangsconditie. Daarentegen waren binge- en controleratten die sucrose consumeerden differentieel gevoelig voor de inname-reducerende effecten van naltrexon. In het bijzonder verminderde naltrexon de inname van 3.2% en 10% sucrose-oplossingen bij ratten met sporadische beperkte toegang, maar niet bij ratten met dagelijks beperkte toegang [118]. Dit komt overeen met andere rapporten die wijzen op de betrokkenheid van opioïde receptoren bij vette consumptie van suikerachtig voedsel bij ratten [76, 78, 89] evenals bij mensen [154]. Hoewel blokkering van opioïde receptoren dus effectief het verbruik van vetachtige stoffen onder niet-eetbuien vermindert, evenals op het type van het binge-type, kunnen opioïden een unieke rol spelen bij het gebruik van voedsel dat rijk aan suiker is.

Samenvattend suggereren de bovenstaande resultaten dat eetbuien kunnen worden gemedieerd door overgevoeligheid van opioïd-receptor (mogelijk als gevolg van herhaalde endogene opioïde afgifte vanwege smakelijke voedselinname, die endogene opioïden vrijmaakt [155-160]. Dit is analoog aan opiaatverslaving waarbij opiaten, niet smakelijke voeding, de hersenen overstromen met endogene opioïde stimulatie resulterend in compenserende receptor-downregulatie [150-152]. Het is opmerkelijk dat verslaafde verslaafden erom bekend staan ​​dat ze teveel eten van suiker, misschien als een substituut voor de acties van opiaten in de hersenen. Hun drang naar suiker is zodanig dat het kan leiden tot obesitas en glucosedysregulatie [161-163]. Daarom kan het richten op anti-craving-behandelingen die worden gebruikt bij opiaatverslaving gunstig zijn voor de behandeling van eetbuien (bijv. Met buprenorfine [164], buprenorfin / naloxon [165], D-fenylalanine / L-aminozuren / naloxon [163]). De identificatie van genmarkers die vaak voorkomen tussen opiaatverslaving en eetaanvallen (in plaats van obesitas) kan ook de voortgang van de behandeling versnellen. Ondersteuning voor dit idee werd geboden door klinische studies waarin verminderde insula mu-receptor binding bij patiënten met boulimia nervosa [166] en een grotere frequentie van de mu-receptor A118G-variant (betrokken bij beloning en verslaving) bij zwaarlijvige BED versus obese niet-BED-proefpersonen werden gemeld [17].

Acetylcholine (ACh)

Een stijging van extracellulair ACh is geassocieerd met het begin van verzadiging [167]. In het suikerverslavingsmodel ontwikkelen suikerbeslagende ratten een vertraging in de opkomst van ACh, wat een reden kan zijn waarom de grootte van de eetbuien in de loop van de tijd toeneemt [77]. Accumbens cholinergische neuronen lijken ook een rol te spelen in aversief gedrag. Gedragstekenen van ontwenning van het geneesmiddel gaan vaak gepaard met veranderingen in het DA / ACh-saldo in het NAc; DA neemt af terwijl ACh toeneemt. Deze onbalans is aangetoond tijdens terugtrekking uit verschillende drugsmisbruik, waaronder morfine, nicotine en alcohol [168-170]. Ratten die binken op suiker vertonen ook deze neurochemische onbalans in DA / ACh tijdens ontwenning. Dit resultaat treedt op wanneer ratten naloxon toegediend krijgen om opiaatachtige terugtrekking te doen neerslaan [22] en na 36 h van voedselonthouding [19].

Serotonine

Hoebel en collega's voerden baanbrekende studies uit bij ratten die hielp bij het leggen van de basis voor serotonine om te worden gericht op de behandeling van abnormaal eten [171, 172]. In het HD + Stress-model fluoxetine, een selectieve-serotonineheropnameremmer (SSRI) die is goedgekeurd voor de behandeling van boulimia, verminderde de inname van HD + noStress-ratten even krachtig als het eetbekken van HD + stress-ratten bij 2 h. Bij 4 h na de behandeling was fluoxetine nog steeds effectief bij de eetbometende ratten, maar niet bij HD + noStress-controles [53]. Daarom kan een ZvH, ondanks het normale lichaamsgewicht, langdurige veranderingen in de regulatie van de verzadiging, een sleutelfunctie van serotonine, opleggen. Van stress is bekend dat het tijdelijk de synaptische serotoninespiegels verhoogt, wat de verlengde anorectische werkzaamheid van fluoxetine waargenomen in de HD + stress-ratten [53]. Omgekeerd is fluoxetine niet effectief in het verminderen van eetbuien als de ratten een negatieve energiebalans hebben, mogelijk als gevolg van onvoldoende synaptische serotonine voor SSRI-actie [173]. Daarnaast oefende fluoxetine het sterkste anorectische effect uit bij ratten met sporadische verlengde (24h) toegang tot smakelijk voedsel ten opzichte van ratten met een ZvH die nooit smakelijke voeding had of elke dag had [54]. Vandaar dat de rol van intermitterend smakelijk voedsel om te interageren met een HD om de serotonine-functie te verstoren niet moet worden onderschat.

GABA en glutamaatreceptoren

De GABA-B-receptor heeft in het afgelopen decennium de aandacht getrokken vanwege het vermogen van agonisten om de zelftoediening door geneesmiddelen in dierstudies te verminderen, en voor hun potentieel in de behandeling van stoornissen in het gebruik van middelen [174, 175]. In het limited access-model verminderde de GABA-B-agonist baclofen de inname van bakvet, en vetrijke (56%) vaste emulsies, bij ratten met zowel dagelijkse als sporadische korte toegang bij doses die stimuleerden of geen effect hadden op de inname van voer [116, 121]. Daarentegen had baclofen geen effect op de inname van drie verschillende sucrose-oplossingen (3.2%, 10%, 32%) bij ratten met sporadische of dagelijks beperkte toegang [121]. Wanneer vet en sucrose samen werden gemengd, verminderde baclofen de inname bij ratten met ofwel sporadische of dagelijkse toegang wanneer de sucroseconcentratie laag was (3.2%, 10%) maar had geen effect in beide groepen wanneer de sucroseconcentratie hoog was (32%) [118]. Vergelijkbare resultaten zijn door anderen gerapporteerd. Zo verminderde baclofen de consumptie van een smakelijk voedsel met 40% vet en ~16% sucrose in een muismodel van eetaanvallen niet [112]. In werk gerapporteerd door Hoebel en collega's, baclofen verminderde het verbruik van plantaardige verkorting bij ratten met 2-h dagelijkse toegang, maar had geen effect op de inname van een suikeroplossing [111]. De inname-verminderende effecten van baclofen bij ratten lijken dus specifiek te zijn voor voedingsmiddelen met een hoog vetgehalte, waarbij de werkzaamheid wordt verzwakt door toenemende suikerconcentraties.

Niettemin, recente klinische studies suggereren de mogelijke bruikbaarheid van baclofen bij de behandeling van eetaanvallen [176, 177]. Specifiek verminderde baclofen de binge-grootte significant in open label [176] en placebo-gecontroleerde studies [177]. De soorten voedselconsumptie en macronutriëntsamenstelling van de binges werden niet beoordeeld in die onderzoeken. Uit de gegevens van de rat blijkt echter dat baclofen mogelijk het meest effectief is voor mensen die vooral vetten bevatten die niet rijk zijn aan suiker.

Werken met het medicijn topiramaat geeft aan dat functionele veranderingen in GABA-A en glutamaatreceptoren ten grondslag kunnen liggen aan eetbuienachtigen geproduceerd door een ZvH en stress. Met behulp van hun gemodificeerde HD + Stress-model, Cifani et al. ontdekte dat, terwijl fluoxetine en sibutramine het eetgedrag van het binge-type onderdrukten, alleen topiramaat selectief de inname in de HD + Stress-groep verminderde zonder de inname te beïnvloeden in de pure controle, Stress-only en HD-only groepen [60]. De auteurs vermoeden dat het anti-hunkerende eigenschappen van topiramaat kan zijn, bevorderd door de activering van GABA-A-receptoren en remming van AMPA / kaïnaatglutamaatreceptoren die selectief binge-type eten onderdrukten [60, 178]. Het topiramaat heeft een ongelukkig hoog neveneffectprofiel en is effectief gebleken in het klinisch verminderen van eetbuien [179]. De knaagdierresultaten zijn echter waardevol omdat ze verwijzen naar de unieke neurobiologie die wordt gecreëerd door de interactie van caloriebeperkende calorieën, stress en eetbaar voedsel om de controle over het eten door de hersenen te veranderen. Verder onderzoek naar de rol van GABA en glutamaat bij eetaanvallen is gerechtvaardigd.

HPA-as

Naast de ogenschijnlijk sterke invloed die een ZvH heeft op later vreetbuien, suggereert recent bewijs ook dat vreetbuien stress kunnen verminderen, waardoor het moeilijker wordt om het eetbuiengedrag te doven. Bart Hoebel maakte de vroege voorspelling dat "door stress geïnduceerde afgifte van DA schakelingen in het NAc en andere plaatsen die voedingsstimuli en -respons verwerken mogelijk kan maken" ([57], pag. 182). Inderdaad, stress en in het bijzonder CORT, is sindsdien aangetoond dat DA-afgifte in het NAc [58, 59]. Zoals eerder vermeld, zijn verhoogde CORT-spiegels een hormonale marker van eetaanvallen in het HD + Stress-model [41, 61]. Cifani et al., Waargenomen verhoogde CORT-niveaus met behulp van hun gewijzigde versie van het HD + Stress-model [60, 90]. Er is aangetoond dat een smakelijke voedselopname de activering van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA) stomp [114, 180, 181]. Bij muizen kan energiebeperking de gevoeligheid voor stressoren verhogen (vergezeld van verbeterde CORT-afgifte) en kan de inname van een vetrijk dieet toenemen als reactie op de stress [182]. Belangrijk is dat CORT ook wordt verhoogd bij het verwijderen van vetrijke diëten [2], omdat het zich terugtrekt uit verslavende middelen [183]. Dit kan een vicieuze verslaving-achtige cyclus van eet smakelijk eetbaar maken wanneer gestrest dan lijden de gevolgen van smakelijke voedselopname, een stressor op zichzelf [180].

Om dit aan te pakken, Cottone et al. vond dat ratten met intermitterende toegang tot eetbaar voedsel onthoudingsverschijnselen opwekken als het smakelijke voedsel niet beschikbaar is, symptomen omgekeerd door antagonisme van corticotropine-afgevende factor (CRF) -1-receptoren [4]. Hetzelfde proces kan optreden bij eetstoornissen die worden gekenmerkt door eetbuien. Bij zwaarlijvige personen met BED zijn cortisolgehaltes hoog in verhouding tot obese personen zonder BED [184, 185]; bloed cortisol niveaus in reactie op stress voorspellen grotere inname van snoep [186]; en speeksel cortisol niveaus zijn positief gecorreleerd met eetbuien-ernst [187]. Naast het activeren van stressreacties, is CORT ook betrokken bij de motivatie om naar lonende stoffen te zoeken [158, 188-190]. Daarom kan alles wat deze cyclus kan stoppen (bijv. Substitutie van smakelijk voedsel met een gezonde beloning en / of farmacologisch gericht op HPA-activering) therapeutisch bruikbaar blijken te zijn bij de behandeling van binge door terugval te voorkomen. Meer onderzoek is nodig om te bepalen of abnormale activering van HPA-hormonen door stress een reeds bestaande risicofactor is voor eetbuien, zoals een studie suggereert dat het [185].

Nog steeds suggereren de CORT-verhogingen in het HD + Stress-model en in individuen met BED dat binge-eating gekoppeld aan stress disfunctie in de HPA-as veroorzaakt. Het richten op stresshormonen kan dus effectief zijn bij het behandelen van eetbuien. Nociceptine / orphanine is een endogene ligand van de nociceptine-opioïde-receptor (aka OP4, ORL1). De anti-stress en eetlustverhogende acties, beide omkeerbaar door CRF hebben het een functionele CRF-antagonist genoemd [191]. Interessant is dat lage maar niet hoge doses binge-eating van HD + stress-ratten [192]. Hoewel de effecten door de onderzoekers als "licht" werden beschreven, suggereert dit dat we de aanpak van binge-eating met eetlustversterkende medicijnen niet over het hoofd moeten zien, als ze ook farmacologisch stress kunnen verminderen. Daarom kan dosering van cruciaal belang zijn. Een extra aantrekkelijk kenmerk van dit molecuul is dat het in tegenstelling tot CRF-antagonisten, therapeutische effecten kan uitoefenen zonder de HPA-as te remmen [191].

Salidroside is een glucoside in Rhodiola rosea L. (ook bekend als Golden Root, Roseroot), een plant die bekend is in Oost-Europa en Azië vanwege zijn 'adaptogene' anti-stress eigenschappen [193, 194]. In het HD + Stress-model hadden de doses van deze stof geen effect op de voeding van het voer of de eetlust van pure controle, alleen stress of alleen ratten in HD, maar volledig afgeschaft het eetbuienetype van smakelijk voedsel in de HD + Stress ratten. Ook omdat het geen invloed had op de inname van niet-gefietste ratten, hetzij wanneer ze verzadigd waren of voedselarmoede [62], kan het effect niet worden veroorzaakt door een algemene toename van de inname (door honger of eetbaarheid geïnduceerde), zoals typisch is voor serotonerge middelen [62]. Hoewel de verbinding monoamines kan verhogen en B-endorphin, het anti-vreeteffect wordt toegeschreven aan een afname van stress [195] aangezien de compound ook de typische CORT-verhoging van deze eetaanvallen ratten [62]. Direct antagonisme van de CRF-1-receptoren kan ook een veelbelovend doelwit zijn, gezien het bewijs dat ze door stress opgewekte eetbare eetlust bij ratten verminderen [190, 196].

• Drie ratmodellen van eetbuien en hun neuronale uitkomsten worden beschreven
• De uitkomsten die gepaard gaan met eetbuien zijn anders dan niet-binge.
• Binge-type eten kan onafhankelijk van obesitas voorkomen.

Ondersteuning voor de onderzoeken die hier worden beschreven door MH67943 (RLC), MH60310 (RLC), Penn State Institute for Diabetes and Obesity (RLC), National Eating Disorders Association (NMA) en DK079793 (NMA), DK066007 (MMB), P30DK056336 (MMB) ) en NEDA-prijs Laureaat (MMB).

Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.