Door voedsel geïnduceerde gedragssensibilisatie, kruis-sensitisatie voor cocaïne en morfine, farmacologische blokkade en effect op voedselinname (2006)

J Neurosci. 2006 Jul 5;26(27):7163-71.

Le MerrerJ1, Stephens DN.

PMID: 16822973

DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.5345-05.2006

Abstract

Herhaalde toediening van misbruikte drugs sensibiliseert hun stimulerende effecten en resulteert in een drugsgepaarde omgeving die geconditioneerde activiteit opwekt. We hebben getest of voedsel vergelijkbare effecten veroorzaakt. Mannelijke muizen zonder voedsel kregen nieuw voedsel tijdens tests van 30 minuten op een landingsbaan (FR-groep) die de locomotorische activiteit meetten. Terwijl de activiteit van deze groep toenam bij herhaald testen, nam die van een groep die werd blootgesteld aan de landingsbanen maar die het voedsel in de thuiskooi kreeg (FH-groep), of van een groep die verzadigd was door vooraf te voeren vóór het testen (SAT-groep), af. Bij blootstelling aan de landingsbanen zonder voedsel was de gepaarde groep actiever dan de andere groepen (geconditioneerde activiteit); er werden geen activiteitsverschillen waargenomen in een alternatief apparaat dat niet aan voedsel was gekoppeld. Geconditioneerde activiteit overleefde een periode van 3 weken zonder blootstelling aan de landingsbaan. Geconditioneerde activiteit werd selectief verminderd door de opiaatantagonist naltrexon (10-20 mg/kg) en door de niet-competitieve AMPA-receptorantagonist GYKI 52466 [1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methyleendioxy-5H-2,3, 5-benzodiazepinehydrochloride] (10-1 mg/kg). De D23390-antagonist SCH7 [R(+)-8-chloor-3-hydroxy-1-methyl-2,3,4,5-fenyl-1-tetrahydro-3H-15-benzazepine hydrochloride] (30-2 microg/kg ) en D25-antagonist sulpiride (125-10 mg/kg) verminderde activiteit niet-specifiek. Een enkele intraperitoneale dosis cocaïne (20 mg/kg) of morfine (52466 mg/kg) verhoogde de activiteit in vergelijking met zoutoplossing, waarbij het stimulerende effect groter was in de FR-groep, wat duidt op "kruissensibilisatie" voor deze geneesmiddelen. Voorbehandeling met GYKI XNUMX of naltrexon in doses die de geconditioneerde activiteit bij FR-dieren onderdrukten, onderdrukte echter kruissensibilisatie voor cocaïne. Wanneer ze ad libitum toegang kregen tot voedsel op de landingsbaan, consumeerden FR-muizen meer pellets in een tijdgebonden test. Veel van de kenmerken van gedragssensibilisatie voor drugs kunnen dus worden aangetoond met behulp van voedselbeloning en kunnen bijdragen aan overmatig eten.

Introductie

Bij herhaalde toediening nemen de stimulerende effecten van drugsmisbruik toe (Eikelboom en Stewart, 1982; Robinson en Becker, 1986). Dit fenomeen staat bekend als gedragssensibilisatie en kan langdurig zijn. Verslavingsonderzoekers bestuderen gedragssensibilisatie als een voorbeeld van gedragsplasticiteit geassocieerd met drugsmisbruik, in de verwachting dat het begrijpen van de neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan deze vorm van plasticiteit informatie kan verschaffen over andere plastische gebeurtenissen die ten grondslag liggen aan misbruik. Een theorie over drugsmisbruik en terugval (Robinson en Berridge, 1993, 2001) stelt dat gedragssensibilisatie optreedt omdat herhaaldelijk drugsgebruik de overdracht sensibiliseert in neurale paden die normaal gesproken de geconditioneerde stimuleringsprocessen ondersteunen die ten grondslag liggen aan het zoeken naar en het verlangen naar drugs.

Veel aspecten van gedragssensibilisatie lijken de totstandkoming van geconditioneerde associaties te weerspiegelen tussen de ongeconditioneerde stimulerende eigenschappen van het medicijn en de omgeving waarin het medicijn wordt ervaren (Stewart et al., 1984; Vezina en Stewart, 1984; Stewart en Vezina, 1988; Vezina et al., 1989; Crombag et al., 1996), zodat de omgeving waarin de drug is ervaren zelf de activiteit verhoogt, ook als er geen drug wordt toegediend (geconditioneerde activiteit) (Stewart, 1983). Het is goed ingeburgerd dat omgevingsstimuli in combinatie met primaire eetlustversterkers de locomotorische activiteit verbeteren (Sheffield en Campbell, 1954; Bindra, 1968). Omdat psychostimulantia en opiaatmedicijnen krachtige beloningen zijn (Volkow en Wise, 2005), zouden omgevingssignalen die daarmee verband houden ook de activiteit moeten verhogen. Een mogelijke verklaring voor geconditioneerde activiteit is dus dat het de beloning-voorspellende relatie van de omgeving tot het medicijn weerspiegelt, in plaats van de stimulerende-voorspellende relatie. In dit opzicht zou beloning voor medicijnen niet verschillen van natuurlijke beloningen.

Dit conditioneringsverslag zou in overeenstemming zijn met de parallellen tussen gedragssensibilisatie met andere vormen van leren en synaptische plasticiteit. Aldus wordt het verkrijgen van gedragssensibilisatie geblokkeerd door behandelingen met inbegrip van NMDA-antagonisten (Wolf en Khansa, 1991; Kalivas en Alesdochter, 1993; Stewart en Druhan, 1993) en eiwitsyntheseremmers (Karler et al., 1993) die potentiëring en leren op lange termijn blokkeren. Bovendien, omdat dopamine door zijn werking op D1 receptoren vergemakkelijkt synaptische plasticiteit (Beninger en Miller, 1998; Nestler, 2001), kunnen door psychostimulantia geïnduceerde verhogingen van synaptische dopamine de vorming van bijzonder sterke geconditioneerde associaties tussen de bekrachtiger en de omgeving vergemakkelijken.

Het doel van de huidige studie was om te testen of voedsel, een natuurlijke beloning, gedragssensibilisatie bij muizen zou kunnen ondersteunen. We volgden de locomotorische activiteit van voedselarme muizen op landingsbanen waarin ze dagelijks werden blootgesteld aan gezoete pellets, en vergeleken deze met die van dieren die dagelijks op de landingsbanen werden geplaatst, maar zonder pellets (later in de thuiskooi gegeven), of blootgesteld aan pellets op de landingsbanen maar 30 minuten voor het testen verzadigd. Expressie van door voedsel geïnduceerde geconditioneerde activiteit werd vervolgens getest op contextspecificiteit en levensduur, en de betrokkenheid van dopaminerge, opioïde en AMPA glutamaterge mechanismen werd beoordeeld. Kruisovergevoeligheid voor de stimulerende effecten van cocaïne en morfine werd getest, evenals de effecten van naltrexon, 1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methyleendioxy-5H-2,3-benzodiazepinehydrochloride (GYKI 52466), en R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinehydrochloride (SCH23390) over kruisgevoeligheid voor cocaïne. Ten slotte evalueerden we het vermogen van een voedsel-gepaarde context om verhoogde voedselinname op te wekken bij eerder geconditioneerde dieren.

Materialen en methoden

vakken

De proefpersonen waren mannelijke muizen (C57BL/6 × SV129) gefokt op de afdeling Psychologie van de Universiteit van Sussex en wogen 25-30 g aan het begin van de experimenten. Ze werden gehuisvest in groepen van twee of drie per kooi met een licht/donkercyclus van 12 uur (licht uit om 7 uur), bij een temperatuur van 19–21 °C en een luchtvochtigheid van 50%. Een week voordat de verwerving van door voedsel geïnduceerde sensibilisatie begon, kregen de muizen voedselbeperkingen om hun lichaamsgewicht te verminderen tot ~ 90% van hun gewicht bij vrije voeding. Er was water beschikbaar ad libitum. Alle experimenten werden goedgekeurd door de institutionele ethische commissie en werden uitgevoerd onder de Britse wetgeving inzake dierproeven [Animal (Scientific Procedures) Act, 1986].

Test apparaten

De bewegingsactiviteit werd beoordeeld in polypropyleen cirkelvormige landingsbanen (inwendige diameter, 11 cm; uitwendige diameter, 25 cm; hoogte, 25 cm) uitgerust met acht infrarood fotostralen die op regelmatige afstanden van elkaar zijn geplaatst en 2 cm boven de vloer zijn geplaatst (Mede en Stephens, 1998). Het aantal bundelovergangen na drie opeenvolgende onderbrekingen in één richting werd gebruikt als maat voor de voorwaartse voortbeweging. Contextspecificiteit werd getest in rechthoekige metalen dozen [19 cm (breedte) × 45 cm (lengte) × 20 cm (hoogte)] uitgerust met drie parallelle horizontale infraroodstralen die 1 cm boven de vloer waren geplaatst en op regelmatige afstanden langs de lengteas waren geplaatst. Voorwaartse activiteit werd gescoord als het aantal keren dat een dier twee opeenvolgende stralen brak.

Experiment 1: verwerving van door voedsel geconditioneerde locomotorische sensibilisatie

Elke dagelijkse sessie bestond uit een preexposure-run van 10 min (run A), gevolgd door een pauze van 5 min waarin de dieren werden teruggeplaatst in hun kooien. De muizen werden vervolgens gedurende 20 minuten teruggebracht naar de landingsbanen van het bewegingsapparaat (run B). Dit protocol is ontworpen om een ​​klassiek protocol van gedragssensibilisatie voor drugs na te bootsen, waarbij de dieren eerst gewend raken aan de activiteitenkooien/loopbanen tijdens een eerste run, en vervolgens worden geïnjecteerd met het medicijn of zijn voertuig en teruggebracht naar het activiteitsapparaat voor een conditionering lopen.

Er werden drie afzonderlijke groepen van 10 dieren samengesteld. In de eerste groep (voer op de landingsbanen, hongerig: FR) kregen de dieren 20 gezoete korrels (elk 20 mg; Noyes Precision-korrels, formule P; Onderzoek diëten, New Brunswick, NJ) verspreid over de landingsbanen toen ze terugkeerden voor run B. In de tweede groep (eten in de thuiskooi, hongerig: FH) werden de muizen blootgesteld aan de landingsbanen zoals beschreven voor de FR-groep, behalve dat er geen gezoete pellets waren beschikbaar in het apparaat. Twintig gezoete pellets per dier werden 45 minuten na het einde van de gedragssessie in de thuiskooi gegeven. Een derde groep (voedsel op de landingsbanen, verzadigd: SAT) was als de FR-groep, inclusief de beschikbaarheid van gezoete pellets, behalve dat de dieren 30 minuten voor de gedragssessie verzadigd waren door dezelfde gezoete pellets te ontvangen ad libitum in hun thuiskooi. Alle dieren werden 's middags (om 3-4 uur) met verschillende tijdsintervallen (60-90 min) na het testen gevoerd met standaard laboratoriumvoer, om mogelijke associatie tussen testen en voeren van voer te beperken. Dieren waren niet gewend aan gezoete pellets vóór het begin van de experimenten om interferentie met latere conditionering te voorkomen. FR-dieren aten na twee tot drie sessies alle pellets op de landingsbanen op.

Experiment 2: contextspecificiteit van de door voedsel geïnduceerde geconditioneerde locomotorische respons

Aan het einde van de verwervingsfase werden de dieren van de FR- en de FH-groepen blootgesteld aan de landingsbanen of aan de rechthoekige activiteitenboxen. Het protocol was identiek aan dat van acquisitiesessies, behalve dat de voorwaartse activiteit werd gemeten in afwezigheid van gezoete pellets (geconditioneerde activiteit). Na volledig herstel van hun prestatieniveau (drie tot vier acquisitiesessies), werden de dieren opnieuw getest in een tegengebalanceerde volgorde.

Levensduur van de door voedsel geïnduceerde geconditioneerde locomotorische respons

Na drie tot vier acquisitiesessies werden FR- en FH-dieren opnieuw getest op geconditioneerde activiteit in de bewegingsbanen (dag 1). Er werden geen gezoete pellets gegeven. De volgende sessie was een normale acquisitiesessie, waarbij gezoete pellets beschikbaar waren. Daarna werden de dagelijkse sessies gedurende 3 weken opgeschort, waarbij de dieren onder voedselgebrek bleven. Op dag 22 werden de muizen opnieuw blootgesteld aan de landingsbanen in afwezigheid van gezoete pellets om de geconditioneerde activiteit te evalueren.

Experiment 3: effecten van dopaminerge antagonisten op de expressie van door voedsel geïnduceerde geconditioneerde activiteit

Er werden twee groepen van 9-10 naïeve dieren gevormd (FR- en FH-groepen). Aan het einde van de acquisitiefase werden deze dieren geïnjecteerd met de D1 receptorantagonist SCH23390 (bij 15 of 30 μg/kg, ip) of drager volgens een Latijns vierkant ontwerp; er werden geen gezoete pellets gegeven. De dieren werden 5 minuten voor run A geïnjecteerd om mogelijke effecten op anticiperende activiteit te beoordelen. Na elke medicijntestsessie werden de dieren onderworpen aan drie tot vier normale acquisitiesessies (gezoete pellets beschikbaar) om volledig herstel van hun prestatieniveau mogelijk te maken. Nog twee FR en FH (n = 7–9) groepen werden samengesteld uit naïeve dieren om de effecten van de D2/D3 receptorantagonist sulpiride (25, 75 of 125 mg/kg) versus vehiculum, met hetzelfde experimentele ontwerp, behalve dat sulpiride 30 minuten voor run A werd geïnjecteerd.

Experiment 4: effecten van opiaat- en AMPA-receptorantagonisten op de expressie van door voedsel geïnduceerde geconditioneerde activiteit

De FH- en FR-dieren van het levensduurexperiment werden achtereenvolgens geïnjecteerd met de niet-selectieve maar langdurige opiaatantagonist naltrexon (10 en 20 mg/kg, ip) of drager, en de AMPA-antagonist GYKI 52466 (5 of 10 mg/kg, ip ) of voertuig, volgens een Latijns vierkant ontwerp; er waren geen gezoete pellets beschikbaar tijdens run B. Naltrexon werd 30 minuten voor run A toegediend; GYKI 52466 werd onmiddellijk vóór run A geïnjecteerd vanwege de korte halfwaardetijd. Na elke medicijntestsessie werden de dieren onderworpen aan drie tot vier normale acquisitiesessies om volledig herstel van hun prestatieniveau mogelijk te maken.

Experiment 5: effecten van injectie met cocaïne en morfine

Er werden twee groepen van 10 naïeve dieren samengesteld: een FR-groep en een FH-groep. Aan het einde van de verwervingsfase kregen de dieren ofwel een provocatie-injectie van cocaïne (10 mg/kg, ip) of een injectie met drager (zoutoplossing) direct voor run B; er werden geen gezoete pellets gegeven. Run B duurde slechts 10 minuten. Na volledig herstel van hun prestatieniveau (drie tot vier sessies) werden de dieren opnieuw getest in een tegengebalanceerde volgorde. Evenzo werden nog twee groepen van acht FR- en acht FH-dieren samengesteld om de effecten van een morfineprikkelinjectie te testen. Aan het einde van de acquisitiefase kregen de dieren morfine (20 mg/kg, ip) of vehiculum (zoutoplossing) injectie 15 min voor run A; er werden geen gezoete pellets gegeven. Run B duurde 10 minuten. Nadat ze volledig hersteld waren van hun prestatieniveau, werden de dieren opnieuw getest in een tegengebalanceerde volgorde.

Modulatie van cocaïne-effecten door AMPA, opiaat of dopamine D1 receptorantagonisten

FR- en FH-dieren die eerder waren behandeld met naltrexon en GYKI 52466 werden in dit experiment gebruikt. Na drie tot vier acquisitiesessies kregen ze ofwel GYKI 52466 (10 mg/kg, ip) voor run A gevolgd door cocaïne (10 mg/kg, ip) voor run B, of vehiculum (zoutoplossing) voor run A gevolgd door cocaïne voor run B; er werden geen gezoete pellets gegeven. Nadat ze volledig hersteld waren van hun prestatieniveau, werden de dieren opnieuw getest in een tegengebalanceerde volgorde. Daarna werden ze opnieuw getest onder dezelfde omstandigheden, maar kregen ze naltrexon (20 mg/kg) of SCH23390 (30 μg/kg) in plaats van GYKI 52466. GYKI 52466 en SCH23390 werden direct voor run A geïnjecteerd en naltrexon werd 30 minuten voor run A toegediend.

Experiment 6: vermogen van voedselgepaarde omgeving om eten te vergemakkelijken

FR- en FH-dieren die eerder met sulpiride waren behandeld, werden getest onder dezelfde experimentele omstandigheden als tijdens acquisitiesessies, behalve dat run B slechts 5 minuten duurde en dat er toen 80 gezoete pellets beschikbaar waren. Voorwaartse activiteit werd gevolgd tijdens run A en run B. De hoeveelheid beschikbare pellets voor elke muis werd gewogen voor en na run B (rekening houdend met eventueel gemorst). De voedselinname per muis werd uitgedrukt in gram of als percentage van het lichaamsgewicht van het dier.

Drugs

Cocaïne hydrochloride, SCH23390, naltrexon (Sigma, Poole, VK) en morfinehydrochloride (McFarland Smith, Edinburgh, VK) werden opgelost in steriele 0.9% zoutoplossing en intraperitoneaal geïnjecteerd in een volume van 10 ml/kg. (±) Sulpiride (Tocris, Avonmouth, VK) evenals de AMPA-antagonist GYKI 52466 (IDR, Boedapest, Hongarije) werden opgelost in een klein volume zoutzuur (0.1 m), verdund met steriele 0.9% zoutoplossing tot de uiteindelijke concentratie en op pH 6.5-7 gebracht met NaOH (1 m).

statistische analyse

Experimenteer 1.

Gegevens werden geanalyseerd met behulp van tweeweg-ANOVA's met groep (FR, FH, SAT) als de tussen-subject-factor en sessie als de binnen-subject-factor. Wanneer een statistisch significant effect werd gevonden, post hoc analyse werd uitgevoerd met behulp van de Student-Newman-Keuls-test. Daaropvolgende eenzijdige ANOVA's met sessie als factor binnen het onderwerp werden voor elke groep berekend om veranderingen in activiteit gedurende sessies te onderzoeken.

Experimenteer 2.

Verschillen in locomotorische activiteit tussen FR- en FH-groepen in verschillende contexten werden geanalyseerd met behulp van Student's t test voor onafhankelijke steekproeven. Met betrekking tot het levensduurexperiment werden gegevens geanalyseerd met behulp van tweeweg-ANOVA's met groep als factor tussen proefpersonen en dag (1 of 22) als herhaalde maat.

Experimenten 3 en 4.

Gegevens over verschillende behandelingsomstandigheden werden geanalyseerd met behulp van tweeweg-ANOVA's met groep (FR, FH) als de factor tussen proefpersonen en dosis als de herhaalde maat. Daaropvolgende eenzijdige ANOVA's met sessie als factor binnen de proefpersoon werden gebruikt om dosisafhankelijke veranderingen in activiteit gedurende sessies te onderzoeken.

Experimenteer 5.

Gegevens over verschillende behandelingen werden geanalyseerd met behulp van tweeweg-ANOVA's met groep (FR, FH) als de factor tussen proefpersonen en behandeling of voorbehandeling als de herhaalde maat.

Experimenteer 6.

Verschillen in voedselinname tussen FR- en FH-groepen in verschillende contexten werden geanalyseerd met behulp van een Student's t test voor onafhankelijke steekproeven.

Resultaten

experiment 1

Muizen mochten gedurende 10 minuten cirkelvormige landingsbanen verkennen (run A) voordat ze kort werden verwijderd om gezoete pellets in de landingsbaan te plaatsen, en werden vervolgens teruggebracht (run B). Zoals getoond in Figuur 1A, leidde herhaalde dagelijkse blootstelling aan voedsel op de landingsbaan tijdens run B gedurende 14 sessies tot een aanhoudend hoog niveau van locomotorische activiteit tijdens run A (anticiperende activiteit) in de groep die eten kreeg op de landingsbaan terwijl ze honger hadden (FR-groep), maar niet bij muizen die voedsel kregen in de thuiskooi (FH) of muizen die verzadigd waren door te eten voordat ze op de landingsbaan werden geplaatst (SAT) (groepseffect: F(2,26) = 6.53, p < 0.01; sessies effect: F(13,338) = 3.39, p < 0.0001). Gedurende de 14 sessies was de activiteit hoger in de FR-groep dan in zowel de FH- als de SAT-groep (post hoc, p < 0.01), toe te schrijven aan significante afname van activiteit tussen sessies in FH (F(13,117) = 2.93; p < 0.01) en SAT (F(13,104) = 2.15; p < 0.05) groepen, maar niet in de FR-groep (F(13,117) = 1.37; NS).

 

Figuur 1. 

Overname van door voedsel veroorzaakte geconditioneerde activiteit. Herhaalde dagelijkse blootstelling (14 sessies) aan de bewegingsbanen resulteerde in verhoogde voorwaartse activiteit (gemiddelde ± SEM) tijdens run A (A) en loop B (B) bij hongerige dieren die gezoete korrels in het apparaat ontvangen (FR) (n = 10) vergeleken met hongerige dieren die gezoete korrels in hun thuiskooi (FH) kregen (n = 10) en dieren verzadigd met gezoete pellets beschikbaar ad libitum 30 min voor het testen (SAT) (n = 10). Het toewijzen van de activiteitentellingen aan bakken van 5 minuten gedurende de laatste vier sessies (gemiddelden ± SEM) gaf aan dat de locomotorische activiteit tegen het einde van run B toenam bij FH-dieren die herhaaldelijk werden blootgesteld aan de landingsbanen (C), wat een aparte analyse rechtvaardigt van de eerste 5 minuten van run B (D) (∗p < 0.05; ∗∗p < 0.01, ANOVA gevolgd door Newman-Keuls post hoc analyse).

 

Evenzo resulteerde het geven van gezoete pellets in de landingsbanen ook in toenemende locomotorische activiteit tijdens run B in de FR-groep, terwijl de activiteit afnam in FH- en SAT-groepen (groepseffect: F(2,26) = 8.00, p < 0.01; sessies effect: F(13,338) = 3.53, p < 0.0001; G × S-interactie: F(26,338) = 3.99, p <0.0001) (Fig 1B). Tijdens de training was de activiteit hoger in de FR-groep dan in zowel de FH- als de SAT-groep (post hoc significantie versus FH-groep: p < 0.05; versus SAT-groep: p < 0.01), een weerspiegeling van een significante toename tussen sessies in de FR-groep (F(13,117) = 3.12; p < 0.001), waarvan de meeste optreden na drie tot vijf sessies, maar een afname van FH (F(13,117) = 6.21; p < 0.0001) en SAT (F(13,104) = 3.70; p <0.0001) groepen.

Het tijdsverloop van locomotorische activiteit tijdens run B bij dieren die herhaaldelijk aan de landingsbanen werden blootgesteld, werd beoordeeld door het aantal activiteiten uit te drukken in bakken van 5 minuten gedurende de laatste vier sessies (11-14) (Fig 1C). Activiteit was hoger bij FR-dieren dan bij FH- en SAT-dieren (groepseffect: F(2,26) = 7.29; p < 0.01), met een algemene neiging tot toename aan het einde van de run (tijdseffect: F(2,26) = 7.01; p < 0.001). Een dergelijke neiging bereikte echter alleen betekenis bij FH-dieren (F(3,27) = 5.25; p < 0.01), en niet in FR (F(3,27) = 2.61; NS) noch SAT-dieren (F(3,27) = 1.23; NS). De meest significante verschillen tussen FR- en FH/SAT-groepen werden gezien tijdens de eerste 5 minuten van run B (F(2,26) = 10.28; p <0.0001), ondanks de tijd die FR-dieren nodig hebben om de suikerpellets op te eten (alle pellets werden in ∼ 3-4 min opgegeten). Rekening houdend met dit resultaat, hebben we de statistische analyse beperkt tot gegevens van de eerste 5 minuten van run B (Fig 1D). FR-dieren, maar geen FH- of SAT-dieren, vertoonden een significante toename van hun locomotorische activiteit gedurende 14 sessies (de meeste toename vond plaats in drie tot vier sessies) wanneer gezoete pellets beschikbaar waren tijdens run B (groepseffect: F(2,26) = 8.52, p < 0.01; sessies effect: F(13,338) = 5.95, p < 0.0001; G × S-interactie: F(26,338) = 3.80, p < 0.0001). Nogmaals, de activiteit was hoger gedurende de 14 sessies in de FR-groep dan in de FH- en SAT-groepen (post hoc betekenis, p < 0.01). Daaropvolgende eenzijdige ANOVA wees op een significante toename van activiteit in de FR-groep gedurende sessies (F(13,117) = 4.80; p < 0.0001) maar een significante afname van FH (F(13,117) = 4.86; p < 0.0001) en SAT (F(13,104) = 4.07; p <0.0001) groepen.

experiment 2

Bij testen op de cirkelvormige landingsbanen zonder gezoete korrels, waren dieren uit groep FR actiever dan FH-dieren tijdens run A (t(18) = 2.72, p < 0.05; activiteit ± SEM: FH, 33.90 ± 5.84; FR, 80.60 ± 16.25), tijdens run B (t(18) = 3.39, p < 0.01; activiteit ± SEM: FH, 28.10 ± 13.86; FR, 152.60 ± 34.02), en meer specifiek tijdens de eerste 5 min van run B (t(18) = 4.02; p <0.01) (Fig 2A). Bij testen in een andere context (rechthoekige activiteitenboxen) die niet eerder gepaard waren met voedsel, en bij afwezigheid van gezoete pellets, verschilden FR-dieren niet van FH-dieren in voorwaartse activiteit tijdens run A (t(18) <1.63 NS; activiteit ± SEM: FH, 24.10 ± 4.25; FR, 44.80 ± 11.77), loop B (t(18) = 1.48 NS; activiteit ± SEM: FH, 39.30 ± 8.74; FR, 72.70 ± 20.87) of tijdens de eerste 5 min van run B (t(18) = 1.34 NS) (Fig 2A).

 

Figuur 2. 

Contextspecificiteit en levensduur van door voedsel geïnduceerde geconditioneerde activiteit (gemiddelden + SEM). Bij tests op de landingsbanen zonder gezoete korrels, kregen dieren in deze context herhaaldelijk gezoete korrels aangeboden (FR) (n = 10) vertoonden een hogere locomotorische activiteit dan dieren die pellets kregen in hun thuiskooi (FH) (n = 10), tijdens de eerste 5 min van run B (A, links) (∗p <0.05, ∗∗p < 0.01, studenten t test). Bij testen in een andere context (A, rechts), waren FR-dieren niet significant actiever dan FH-dieren. Merk op dat de schalen verschillend zijn. Het waargenomen verschil in activiteit tussen FR (n = 9) en FH (n = 10) dieren op de landingsbanen op dag 1 (D1) bleven gedurende 3 weken [tot dag 22 (D22)] onderbreking in de dagelijkse blootstelling aan het apparaat (B) (∗p < 0.05; ∗∗p < 0.01, studenten t test).

 

Wanneer de runway-training gedurende 3 weken werd onderbroken, werd een toename van de bewegingsactiviteit tijdens run A en run B waargenomen in beide groepen dieren, maar FR-dieren bleven actiever dan FH-dieren (activiteit ± SEM: run A, dag 1, FH, 43.10 ± 7.98; FR, 80.11 ± 13.08; dag 22 FH, 64.10 ± 12.93; FR, 156.00 ± 39.74; run B, dag 1, FH, 39.10 ± 13.34; FR, 170.67 ± 43.26; dag 22, FH, 110.40 ± 19.91; FR, 228.89 ± 68.90). Tweezijdige ANOVA's met groep en testdag als factoren onthulden een significant hoofdeffect van groep (F(1,17) = 6.61, p <0.05; F(1,17) = 5.67, p < 0.05, respectievelijk) en testdag (F(1,17) = 8.28, p <0.05; F(1,17) = 8.02, p < 0.05, respectievelijk) zonder significante interactie. Onderbreking had daarentegen geen significant effect op de activiteit tijdens de eerste 5 minuten van run B, FR-dieren bleven actiever dan FH-dieren (groepseffect: F(1,17) = 8.19, p < 0.05; testdag effect: F(1,17) = 2.17 NS) (Fig 2B).

experiment 3

Voorbehandeling met SCH23390 had geen effect op de bewegingsactiviteit tijdens run A (groepseffect: F(1,17) = 0.90 NS; dosis effect: F(2,34) = 0.86 NS). FR-dieren waren actiever dan FH-dieren tijdens run B (groepseffect: F(1,17) = 5.17, p < 0.05), een patroon dat niet is gewijzigd door SCH23390 injecties (dosis effect: F(2,34) = 2.06 NS) (Tabel 1). Dit was te wijten aan het ontbreken van SCH23390 effect in de FR-groep (F(2,16) = 0.32; NS), terwijl een afname van de activiteit werd waargenomen in de FH-groep (F(2,18) = 6.20; p < 0.01). Focussen op de eerste 5 minuten van run B (Fig 3A), FR-dieren waren weer actiever dan FH-dieren en SCH23390 injecties konden dit verschil niet onderdrukken (groepseffect: F(1,17) = 16.51, p < 0.001), hoewel het bij de hoogste dosis de locomotorische activiteit neigde te verminderen (dosiseffect: F(2,34) = 3.60, p < 0.05). Dit effect was echter niet significant in de FR (F(2,16) = 2.11; NS) of de FH (F(2,16) = 2.65; NS) groep.

 

Tafel 1. 

Effecten van SCH23390, sulpiride, naltrexon en GYKI 52466 op door voedsel geïnduceerde geconditioneerde activiteit (gemiddelden ± SEM) gemeten tijdens run A en run B (20 min)

 

 

Figuur 3. 

Effecten van SCH23390 (A), sulpiride (B), naltrexon (C) en GYKI 52466 (D) op door voedsel veroorzaakte geconditioneerde activiteit (betekent ± SEM). SCH23390 en sulpiride slaagden er niet in de door voedsel geconditioneerde respons te onderdrukken tijdens de eerste 5 minuten van run B bij dieren die eerder waren blootgesteld aan gezoete pellets op de landingsbanen (FR) (n = 9 per medicijn) in vergelijking met dieren die suikerkorrels in hun thuiskooi (FH) kregen (n = 7–10 per geneesmiddel). Daarentegen werd door voedsel geïnduceerde hyperactiviteit volledig geremd na voorbehandeling met naltrexon of GYKI 52466 bij FR-dieren (n = 8–9 per geneesmiddel), bij doses (respectievelijk 20 en 10 mg/kg) die geen effect hadden op de basale activiteit bij FH-dieren (n = 10 per medicijn) (∗p <0.05, ∗∗p < 0.01, studenten t test om FH- en FR-groepen voor elke dosis te vergelijken).

 

Hoewel toenemende doses sulpiride de activiteit bij alle muizen tijdens run A verminderden, bleven FR-dieren actiever dan FH-dieren (groepseffect: F(1,14) = 6.02, p < 0.05; dosis effect: F(3,42) = 8.32, p < 0.01). Evenzo vertoonden FR-dieren een hogere locomotorische activiteit tijdens run B (groepseffect: F(1,14) = 11.72, p < 0.01), en de voorbehandeling met sulpiride had, hoewel de activiteit afnam bij toenemende doses, geen significant effect op dit verschil (dosiseffect: F(3,42) = 4.67, p <0.01) (Tabel 1). Ten slotte waren FR-muizen alleen tijdens de eerste 5 minuten van run B actiever dan FH-muizen (groepseffect: F(1,14) = 7.65, p < 0.05), en sulpiride verminderde de locomotorische activiteit op vergelijkbare wijze in beide groepen (dosiseffect: F(3,42) = 4.86, p <0.01) (Fig 3B).

experiment 4

Voorbehandeling met naltrexon verminderde locomotorische activiteit tijdens run A, FR-dieren waren niet significant actiever dan FH-dieren (groepseffect: F(1,16) = 2.02 NS; dosis effect: F(2,32) = 6.82, p < 0.01). FR-dieren vertoonden daarentegen een hogere activiteit dan FH-dieren tijdens run B (groepseffect: F(1,16) = 7.58, p < 0.05), een verschil dat naltrexon de neiging had te onderdrukken (dosiseffect: F(2,32) = 1.72 NS) (Tabel 1). Zoals getoond in Figuur 3C, FR-dieren waren actiever dan FH-dieren tijdens de eerste 5 minuten van run B (groepseffect: F(1,16) = 11.36, p < 0.01). Naltrexon verminderde specifiek de geconditioneerde activiteit bij FR-dieren, zonder de locomotorische activiteit bij FH-dieren te beïnvloeden (dosiseffect: F(2,32) = 5.74, p < 0.05; G × D-interactie: F(2,32) = 6.09, p = 0.01). Daaropvolgende one-way ANOVA duidde op een dosisafhankelijke afname in activiteit bij FR-dieren (F(2,14) = 6.11; p < 0.05) maar geen effect bij FH-dieren (F(2,18) = 0.90; NS).

Behandeling met de AMPA-antagonist, GYKI 52466, had de neiging om de locomotorische activiteit in beide groepen tijdens run A te verminderen (dosiseffect: F(2,34) = 3.02, NS), FR- en FH-dieren met vergelijkbare activiteitsniveaus (groepseffect: F(1,17) = 1.37 NS). GYKI 52466 verminderde de locomotorische activiteit in beide groepen tijdens run B, maar deze afname was meer uitgesproken bij FR dan bij FH-dieren (groepseffect: F(1,17) = 4.06 NS; dosis effect: F(2,34) = 9.10, p < 0.001; G × D-interactie: F(2,34) = 3.73, p <0.05) (Tabel 1). GYKI 52466-injecties verminderden specifiek de geconditioneerde activiteit bij FR-dieren tijdens de eerste 5 minuten van run B (Fig 3D), zonder de locomotorische activiteit bij FH-dieren te wijzigen (groepseffect: F(1,17) = 5.23, p < 0.05; dosis effect: F(2,34) = 10.30, p < 0.001; G × D-interactie: F(2,34) = 6.43, p < 0.01). Daaropvolgende ANOVA in één richting duidde op een significant dosiseffect van GYKI 52466 bij FR-dieren (F(2,16) = 8.73; p < 0.01) maar geen effect bij FH-dieren (F(2,16) = 1.38; NS).

experiment 5

Om te testen of de gedragssensibilisatie voor voedsel kruissensibilisatie voor cocaïne vertoonde, injecteerden we cocaïne vlak voor run B (Fig 4A). Na injectie van zoutoplossing en bij afwezigheid van gezoete pellets vertoonden dieren uit de FR-groep verhoogde activiteit tijdens run B (10 min) ten opzichte van FH-muizen (geconditioneerde activiteit; t(18) = 2.15, p < 0.05); injectie van cocaïne verhoogde de voorwaartse activiteit, in vergelijking met injectie met zoutoplossing, in beide groepen, maar de toename in activiteit na cocaïne was hoger in de FR dan in de FH-groep. Een tweerichtings-ANOVA met groep (G) en medicijn (D) als factoren onthulde een significant effect van groep (F(1,18) = 9.46; p < 0.01) en medicamenteuze behandeling (F(1,18) = 23.90; p < 0.001), met een significante G × D-interactie (F(1,18) = 6.18; p <0.05).

 

Figuur 4. 

Effecten van een challenge-cocaïne (A) of morfine (B) injectie op door voedsel geïnduceerde geconditioneerde respons (middel + SEM). Cocaïne werd vlak voor run B geïnjecteerd; morfine werd 15 minuten voor run A toegediend. Cocaïne en morfine verhoogden de locomotorische activiteit bij alle dieren; hun stimulerende effect was echter aanzienlijk versterkt bij dieren die met voedsel waren geconditioneerd (FR) (n = 8–10), vergeleken met controles (FH) (n = 8–10). Effecten van voorbehandeling met GYKI 52466 (C), naltrexon (D), of SCH23390 (E) over kruisgevoeligheid voor cocaïne. GYKI 52466 geïnjecteerd onmiddellijk voor run A of naltrexon geïnjecteerd 30 min voor run A onderdrukte kruissensibilisatie voor cocaïne bij FR-dieren (n = 9), en de activiteit verschilde niet van die van FH-dieren (n = 7). SCH23390 verminderde de stimulerende effecten van cocaïne maar slaagde er niet in het verschil in activiteit tussen FR- en FH-dieren te onderdrukken (∗p <0.05, ∗∗p < 0.01, studenten t test om FR- en FH-groepen in elke toestand te vergelijken; †p <0.05, † †p <0.01, †††p < 0.001, ANOVA).

 

Kruissensibilisatie voor morfine werd beoordeeld door 15 minuten voor run A morfine te injecteren (Fig 4B). Voorwaartse activiteit werd verhoogd door morfinevoorbehandeling bij FR- en FH-dieren tijdens run A (geneesmiddeleffect: F(1,14) = 10.93, p < 0.01), zonder verschil tussen groepen (groepseffect: F(1,14) = 0.11 NS; zoutoplossing FH, 62.62 ± 16.49; FR, 87.50 ± 25.98; morfine FH, 210.62 ± 40.10; FR, 219.50 ± 80.34). Tijdens run B verhoogde morfine-uitdaging de activiteit in beide groepen in vergelijking met zoutoplossing (geneesmiddeleffect: F(1,14) = 5.10, p < 0.05), en de activiteit bleef hoger bij FR-dieren dan bij FH-dieren (groepseffect: F(1,14) = 21.55, p <0.001).

De deelname van door voedsel geconditioneerde activiteit aan kruissensibilisatie voor cocaïne-effecten werd getest door de dieren voor te behandelen met GYKI 52466 en naltrexon, in doses waarvan werd aangetoond dat ze geconditioneerde activiteit in eerdere experimenten blokkeerden, of SCH23390, die, zelfs bij een dosis die de wereldwijde locomotorische activiteit verminderde, de geconditioneerde activiteit niet kon onderdrukken. Pre-injectie van vehiculum of GYKI 52466 had geen effect op de activiteit tijdens run A, FR-dieren waren niet actiever dan FH-dieren (voorbehandelingseffect: F(1,16) = 0.23 NS; groepseffect: F(1,16) = 0.23 NS; activiteit ± SEM: zoutoplossing FH, 38.20 ± 11.01; FR, 63.87 ± 24.44; GYKI 52466 FH, 51.10 ± 5.15; FR, 37.25 ± 7.54). Tijdens run B onderdrukte voorbehandeling met GYKI 52466 vóór de cocaïne-uitdaging het verschil in activiteit dat werd waargenomen na voorbehandeling met vehiculum tussen FR- en FH-dieren volledig (voorbehandelingseffect: F(1,16) = 8.52, p = 0.01; groepseffect: F(1,16) = 8.02, p < 0.05; P × G-interactie: F(1,16) = 11.07, p <0.001) (Fig 4). Er werden geen effecten van voorbehandeling met vehiculum versus naltrexon of FR versus FH-groep waargenomen bij de dieren tijdens run A (voorbehandelingseffect: F(1,16) = 1.03 NS; groepseffect: F(1,16) = 1.18 NS; activiteit ± SEM: zoutoplossing FH, 28.20 ± 7.24; FR, 58.50 ± 28.31; naltrexon FH, 27.90 ± 8.91; FR, 33.38 ± 8.31). Tijdens run B vertoonden FR-dieren die waren voorbehandeld met naltrexon vóór cocaïne-uitdaging geen hogere activiteit dan FH-dieren, zoals waargenomen na voorbehandeling met vehiculum (voorbehandelingseffect: F(1,16) = 4.48, p = 0.05; groepseffect: F(1,16) = 7.30, p < 0.05; P × G-interactie: F(1,16) = 7.56, p <0.05) (Fig 4). Tenslotte, SCH23390 voorbehandeling verminderde de waargenomen hyperactiviteit bij FR-dieren in vergelijking met FH-dieren tijdens run A (voorbehandelingseffect: F(1,16) = 13.38, p = 0.05; groepseffect: F(1,16) = 4.00 NS; P × G-interactie: F(1,16) = 5.77, p < 0.05; activiteit ± SEM: zoutoplossing, FH, 38.20 ± 9.05; FR, 111.87 ± 30.67; GYKI 52466 FH, 25.00 ± 4.13; FR, 48.12 ± 25.86). Echter, tijdens B, hoewel SCH23390 verminderde de locomotorische respons op cocaïne in beide groepen, het kon het waargenomen verschil in activiteit tussen FR- en FH-dieren niet onderdrukken (voorbehandelingseffect: F(1,16) = 18.46, p < 0.001; groepseffect: F(1,16) = 7.77, p < 0.05; P × G-interactie: F(1,16) = 4.05 NS) (Fig 4).

experiment 6

Het vermogen van de landingsbanen om voedselinname op te wekken, werd beoordeeld bij FR- en FH-dieren door ze toegang te geven tot 80 gezoete pellets tijdens run B van 5 minuten. Activiteit tijdens beide runs A en B werd gevolgd en de totale hoeveelheid gegeten gezoete pellets werd gemeten. Activiteit tijdens run A was hoger bij FR-dieren dan bij FH-dieren (t(14) = 2.34, p < 0.05; activiteit ± SEM: FH, 88.14 ± 12.94; FR, 207.44 ± 49.33). Daarentegen activiteit tijdens run B (5 min), wanneer gezoete pellets beschikbaar waren ad libitum, was significant hoger bij FH-muizen dan bij FR-muizen (t(14) = -4.85, p < 0.0001; activiteit ± SEM: FH, 24.00 ± 3.30; FR, 7.78 ± 1.49). Lagere activiteit bij FR-dieren was toe te schrijven aan hun significant hogere inname van gezoete pellets dan FH-dieren, uitgedrukt in grammen (t(14) = 2.70, p < 0.05; verbruikte hoeveelheid ± SEM: FH, 0.78 ± 0.1; FR, 1.08 ± 0.03) of als percentage van hun lichaamsgewicht (t(14) = 3.58, p < 0.01; inlaatverhouding ± SEM: FH, 3.05 ± 0.45; FR, 4.77 ± 0.17).

Discussie

In de huidige studie vertoonden muizen zonder voedsel, die herhaaldelijk werden blootgesteld aan smakelijk voedsel in een specifieke context, progressieve en aanhoudende toename van locomotorische activiteit in die context. Daarentegen vertoonden dieren die het voedsel in hun eigen kooi kregen, of dieren waarbij de belonende eigenschappen van het voedsel eerder werden gedevalueerd door verzadiging, een afname van de locomotorische activiteit na herhaalde blootstelling aan dezelfde context. Deze gegevens lijken op de ontwikkeling van gedragsgevoeligheid voor herhaalde intermitterende blootstelling aan drugsmisbruik zoals cocaïne. Na sensibilisatie resulteerde het plaatsen van muizen in de voedselgepaarde omgeving, zelfs bij afwezigheid van voedsel, in verhoogde activiteit. Met name de amplitude van zowel de anticiperende respons (tijdens run A) als de geconditioneerde hyperactiviteit was het grootst wanneer de FR-dieren in dezelfde context werden geplaatst als die waarin ze de herhaalde voedselcombinaties ontvingen. Er werd geen significant verschil in activiteit tussen groepen waargenomen in een andere, ongeconditioneerde omgeving.

Voor zover wij weten, zijn onze resultaten het eerste rapport van locomotorische sensibilisatie voor smakelijk voedsel bij knaagdieren. Een eerdere studie (Schroeder et al., 2001) kon geen sensibilisatie waarnemen bij ratten die herhaaldelijk werden blootgesteld aan chocoladeschilfers in activiteitenkooien. In tegenstelling tot de huidige studie hadden de dieren echter geen voedselgebrek. Een negatieve energiebalans kan dus van cruciaal belang zijn bij het tot stand brengen van door voedsel geïnduceerde locomotorische sensibilisatie. Voedselbeperking bevordert beide dopaminerge overdracht, vooral in de nucleus accumbens (Cadoni et al., 2003; Carr et al., 2003; Haberny et al., 2004; Lindblom et al., 2006), en verhoogt de belonende en stimulerende eigenschappen van dopaminereceptoragonisten (Carr et al., 2001) en stimulerende middelen (Deroche et al., 1993; Bell et al., 1997; Cabeza de Vaca et al., 2004). Vergemakkelijking van dopaminerge transmissie in nucleus accumbens en plasticiteit in geassocieerde routes (Haberny et al., 2004; Haberny en Carr, 2005) kan een voorwaarde zijn voor het vaststellen van gedragssensibilisatie voor voedsel.

Vergelijking van voedselsensibilisatie met gedragssensibilisatie voor drugsmisbruik onthult verschillende gemeenschappelijke kenmerken. Gedragssensibilisatie voor verslavende drugs houdt maanden na het stoppen van de behandeling aan (Paulson et al., 1991; Castner en Goldman-Rakic, 1999). In de huidige studie hielden zowel de anticiperende respons als de geconditioneerde hyperactiviteit op voedselbeloning aan gedurende een periode van 3 weken zonder blootstelling aan de voedselgepaarde omgeving, wat aantoont dat beide reacties langdurig waren. Langere periodes hebben we nog niet getest.

Onze bevinding dat de voedsel-gepaarde context het vermogen verwierf om een ​​geconditioneerde locomotorische respons op te roepen, komt overeen met waarnemingen (Bindra, 1968) dat omgevingsstimuli gecombineerd met primaire bekrachtigers de locomotorische activiteit stimuleren, een effect dat herhaaldelijk is bevestigd (Jones en Robbins, 1992; Hayward en Low, 2005; Barbano en Cador, 2006). Bovendien was de locomotorische activiteit die werd waargenomen bij voedselgevoelige dieren die werden blootgesteld aan de voedselgepaarde context wanneer voedsel werd weggelaten, vergelijkbaar in amplitude met hun activiteit gemeten wanneer voedsel beschikbaar was. Dit resultaat suggereert dat de gesensibiliseerde locomotorische activiteit die werd waargenomen als reactie op voedselpresentatie een reactie was die was geconditioneerd door de omgeving, in plaats van een reactie die werd uitgelokt door het voedsel.

Het tot stand brengen van gedragssensibilisatie en geconditioneerde activiteit voor geneesmiddelen hangt af van mechanismen die verband houden met die welke ten grondslag liggen aan sommige vormen van langetermijnpotentiëring, in die zin dat deze verschijnselen worden geblokkeerd door NMDA-antagonisten, eiwitsyntheseremmers en dopamine D.1 antagonisten. Dezelfde mechanismen zijn niet specifiek vereist voor de expressie van sensibilisatie of geconditioneerde activiteit, die niet kritisch afhankelijk lijken te zijn van D1 receptor-gemedieerde mechanismen (Beninger en Hahn, 1983; Cervo en Samanin, 1996; McFarland en Ettenberg, 1999). Desalniettemin roept de presentatie van signalen die voorspellend zijn voor de beschikbaarheid van sucrose dopamine-afgifte op in de nucleus accumbens (Roitman et al., 2004), wat een mogelijke rol suggereert voor dopamine-receptoren in de door voedsel geïnduceerde geconditioneerde respons. In de huidige studie, noch de D1 antagonist SCH23390 noch de D2/D3 antagonist sulpiride onderdrukte op betrouwbare wijze de expressie van geconditioneerde motoriek, bij doses die al de neiging hadden om de basale activiteit te verminderen. Dus activatie van D1 en D2/D3 receptoren spelen mogelijk slechts een niet-specifieke rol bij de expressie van door voedsel geconditioneerde activiteit, zoals bij door medicijnen geconditioneerde activiteit.

Voorbehandeling met de opiaatantagonist naltrexon maakte een einde aan de door voedsel geconditioneerde activiteit bij FR-dieren, terwijl het weinig effect had op de activiteit van controles, wat suggereert dat opioïde receptoren betrokken zijn bij de expressie van door voedsel geïnduceerde sensibilisatie. We zijn niet op de hoogte van gegevens over de effecten van opioïdeblokkade op de expressie van cocaïnesensibilisatie, hoewel naltrexon de expressie van gedragssensibilisatie voor methamfetamine blokkeert (Chiu et al., 2005). Het vermogen van een andere opioïde-antagonist, naloxon, om de operante reactie op voedselversterkers te verminderen (Glass et al., 1999) en door voedsel geconditioneerde locomotorische activiteit in aanwezigheid van voedsel (Hayward en Low, 2005), evenals het vermogen van de μ-agonist morfine om contextafhankelijke geconditioneerde voeding te induceren (Kelley et al., 2000) suggereert een rol voor opiaatreceptoren bij voedselgerelateerde reacties.

De ontwikkeling en expressie van door cocaïne geïnduceerde gedragssensibilisatie wordt in verband gebracht met veranderingen in glutamaterge neurotransmissie (Wolf, 1998; Vanderschuren en Kalivas, 2000). Van de glutamaatreceptoren lijken AMPA-receptoren specifiek betrokken te zijn bij het beheersen van de expressie van door geneesmiddelen geïnduceerde geconditioneerde activiteit (Pierce et al., 1996; Cornish en Kalivas, 2001; Carlezon en Nestler, 2002; Boudreau en Wolf, 2005), en AMPA-receptorcompetitieve antagonisten NBQX [2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo(F)-quinoxaline] en DNQX (6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dion) onderdrukken de geconditioneerde activiteit van amfetamine en cocaïne bij muizen (Cervo en Samanin, 1996; Mede en Stephens, 1998; Mead et al., 1999). Bij ratten blokkeert de niet-competitieve AMPA-receptorantagonist GYKI 52466 de expressie van geconditioneerde reacties op cocaïne (Hotsenpiller et al., 2001). In de huidige studie schafte GYKI 52466 de door voedsel geconditioneerde activiteit af, zonder de spontane activiteit te beïnvloeden (gedurende de eerste 5 minuten van run B), wat suggereert dat de expressie van door voedsel geconditioneerde activiteit, zoals door medicijnen geconditioneerde activiteit, afhangt van de activering van AMPA-receptoren.

Als dieren eenmaal gesensibiliseerd zijn voor één geneesmiddel, vertonen ze vaak kruissensibilisatie voor andere geneesmiddelen (Vezina et al., 1989). In de huidige studie was het vermogen van cocaïne en morfine om de locomotorische activiteit te verhogen aanzienlijk verbeterd bij dieren die gevoelig waren voor voedsel, vergeleken met de controlegroep. Hoewel deze verhoogde respons zou kunnen worden omschreven als kruissensibilisatie, is een alternatieve verklaring dat het vermogen van cocaïne of morfine om activiteit te stimuleren gemakkelijker werd gezien als dieren al een verbeterde voortbeweging vertoonden in de voedselgepaarde omgeving (Stephens en Mede, 2004). Omdat in het omgekeerde experiment echter eerdere blootstelling aan amfetamine sensibilisatie veroorzaakt van de locomotorische respons op voedselstimuli (Jones et al., 1990; Avena en Hoebel, 2003), kan het zijn dat het koppelen van een context aan drugs of voedsel resulteert in het faciliteren van signalering in gemeenschappelijke onderliggende routes.

Gedragssensibilisatie kan worden gezien als het resultaat van associatieve leerprocessen waarbij conditionering van de drugsomgeving betrokken is. Volgens deze visie maakt herhaalde toediening van medicijnen in dezelfde omgeving contextuele signalen mogelijk om de eigenschappen van een geconditioneerde stimulus (CS) te verwerven, terwijl het medicijn werkt als een ongeconditioneerde stimulus. Presentatie van de CS alleen (de context) wordt dan voldoende om een ​​medicijnachtige geconditioneerde respons op te wekken. Omdat de associatie van omgevingsstimuli met beloning moet worden geleerd, biedt het leerproces, in plaats van het medicijneffect, de incrementele aard van gedragssensibilisatie (Tilson en Rech, 1973; Pert et al., 1990). Toegepast op het fenomeen van kruissensibilisatie, voorspelt dit verslag dat geneesmiddelen die de expressie van geconditioneerde activiteit voorkomen, ook kruissensibilisatie voor andere beloningen zouden moeten onderdrukken. We hebben deze voorspelling getest bij dieren met voedsel, door GYKI 52466 en naltrexon toe te dienen voordat ze werden blootgesteld aan cocaïne. Beide voorbehandelingen onderdrukten de kruisgevoeligheid voor de stimulerende effecten van cocaïne. Voorbehandeling daarentegen met SCH23390, die de geconditioneerde activiteit bij FR-dieren niet kon onderdrukken, verminderde de locomotorische activiteit in beide groepen, maar slaagde er niet in de kruissensibilisatie voor cocaïne te onderdrukken. De kruissensibilisatie voor cocaïne die wordt waargenomen bij dieren die zijn geconditioneerd met voedsel, weerspiegelt dus de acute effecten van het medicijn op de uitdrukking van geconditioneerde respons op de omgeving met voedselparen.

Samen suggereren de huidige resultaten dat gedragssensibilisatie niet alleen voorkomt bij misbruik van drugs, maar ook bij een natuurlijke beloning, voedsel, en dat deze vormen van sensibilisatie veel kenmerken gemeen hebben. Aan de ene kant suggereren de huidige gegevens dat het vermogen van natuurlijke beloningen om gedragssensibilisatie en geconditioneerde activiteit te ondersteunen, een rol kan spelen voor sensibilisatie bij de motivatie voor voedselstimulering. Aan de andere kant kunnen ze ook suggereren dat een antwoord op de vraag waarom het zoeken naar drugs het gedrag gaat domineren, op een manier waarop conventioneel zoeken naar beloningen dat niet doet (Robinson en Berridge, 1993, 2001), ligt niet in het vermogen van medicijnen om gedragssensibilisatie te ondersteunen.

Ten slotte vroegen we of de conditionering van een omgeving voor voedsel die resulteerde in omgevingsgerelateerde toename van activiteit, ook van invloed zou kunnen zijn op het voedingsgedrag. Discrete toon- of lichte signalen, gecombineerd met voedsel terwijl ratten geen voedsel hebben, lokken vervolgens voedsel uit (Petrovich et al., 2002; Holland en Petrovich, 2005); evenzo consumeerden voedselgevoelige muizen meer voedsel in het conditioneringsapparaat dan een controlegroep met identieke blootstelling aan de landingsbanen, maar die het nieuwe voedsel in de thuiskooi hadden ervaren. Aldus verhoogde de geconditioneerde omgeving de voedselconsumptie, mogelijk door het vermogen van dergelijke CS's om amygdala-outputs naar de laterale hypothalamus te activeren via accumbens en prefrontale cortex (Petrovich et al., 2005). Of zowel het vermogen om de locomotorische activiteit te verhogen als het stimuleren van voeding afhankelijk zijn van gerelateerde circuits, en of deze hetzelfde zijn als circuits die worden geactiveerd tijdens gedragssensibilisatie voor drugs, is een intrigerende vraag.

voetnoten

  • December 15, 2005 ontvangen.
  • Revisie ontvangen Mei 26, 2006.
  • Geaccepteerd mei 27, 2006.

  • We danken Robin Phillips, Chiara Giuliano en Rosie Pyper voor hulp bij het uitvoeren van experimenten en Pete Clifton voor nuttig commentaar op een conceptversie van dit manuscript.

  • Correspondentie moet worden gericht aan David N. Stephens, Department of Psychology, School of Life Sciences, University of Sussex, Falmer, Brighton BN1 9QG, VK. E-mail: [e-mail beveiligd]

Referenties

  1. ↵
    Avena NM, Hoebel BG (2003) Een dieet dat suikerafhankelijkheid bevordert, veroorzaakt gedragsovergevoeligheid voor een lage dosis amfetamine. Neurowetenschap 122:17-20.
  2. ↵
    Barbano MF, Cador M (2006) Differentiële regulatie van de consumerende, motiverende en anticiperende aspecten van voedingsgedrag door dopaminerge en opioidergische geneesmiddelen. Neuropsychofarmacologie 31:1371-1381.
  3. ↵
    Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA (1997) Voedselgebrek verhoogt de door cocaïne geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur en locomotorische activiteit bij ratten. Psychofarmacologie 131:1-8.
  4. ↵
    Beninger RJ, Hahn BL (1983) Pimozide blokkeert de vestiging, maar niet de expressie van door amfetamine geproduceerde omgevingsspecifieke conditionering. Wetenschap 220: 1304-1306.
  5. ↵
    Beninger RJ, Miller R (1998) Dopamine D1-achtige receptoren en beloningsgerelateerd stimulerend leren. Neurosci Biobehav Openb. 22:335-345.
  6. ↵
    Bindra D (1968) Neuropsychologische interpretatie van de effecten van de drive en incentive-motivatie op algemene activiteit en instrumenteel gedrag. Psychol Openbaring 75:1-22.
  7. ↵
    Boudreau AC, Wolf ME (2005) Gedragssensibilisatie voor cocaïne wordt geassocieerd met verhoogde AMPA-receptoroppervlakte-expressie in de nucleus accumbens. J. Neurosci 25:9144-9151.
  8. ↵
    Cabeza de Vaca S, Krahne LL, Carr KD (2004) Een progressief verhoudingsschema van zelfstimulatietesten bij ratten onthult een diepgaande verhoging van de d-amfetamine-beloning door voedselbeperking maar geen effect van een "sensibiliserend" regime van d-amfetamine. Psychofarmacologie 175: 106-113.
  9. ↵
    Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G (2003) Selectieve psychostimulantia-sensibilisatie door voedselbeperking: differentiële veranderingen in accumbens shell en core dopamine. Eur J Neurosci 18: 2326-2334.
  10. ↵
    Carlezon WA Jr, Nestler EJ (2002) Verhoogde niveaus van GluR1 in de middenhersenen: een trigger voor sensibilisatie voor misbruik van drugs? Trends Neurosci 25: 610-615.
  11. ↵
    Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Belonende en locomotor-activerende effecten van directe dopamine-receptoragonisten worden versterkt door chronische voedselbeperking bij ratten. Psychofarmacologie 154: 420-428.
  12. ↵
    Carr KD, Tsimberg Y, Berman Y, Yamamoto N (2003) Bewijs van verhoogde dopaminereceptorsignalering bij voedselbeperkte ratten. Neurowetenschap 119: 1157-1167.
  13. ↵
    Castner SA, Goldman-Rakic ​​PS (1999) Langdurige psychotomimetische gevolgen van herhaalde blootstelling aan lage doses amfetamine bij resusapen. Neuropsychofarmacologie 20:10–28.
  14. ↵
    Cervo L, Samanin R (1996) Effecten van dopaminerge en glutamaterge receptorantagonisten op de totstandkoming en expressie van geconditioneerde voortbeweging naar cocaïne bij ratten. Hersenonderzoek 731:31-38.
  15. ↵
    Chiu CT, Ma T, Ho IK (2005) Verzwakking van methamfetamine-geïnduceerde gedragssensibilisatie bij muizen door systemische toediening van naltrexon. Brain Res Bull 67: 100-109.
  16. ↵
    Cornish JL, Kalivas PW (2001) Overgevoeligheid en hunkering naar cocaïne: verschillende rollen voor dopamine en glutamaat in de nucleus accumbens. J Verslaafde Dis 20:43-54.
  17. ↵
    Crombag HS, Badiani A, Robinson TE (1996) Gesignaleerde versus niet-gesignaleerde intraveneuze amfetamine: grote verschillen in de acute psychomotorische respons en sensibilisatie. Hersenonderzoek 722: 227-231.
  18. ↵
    Deroche V, Piazza PV, Casolini P, Le Moal M, Simon H (1993) Sensibilisatie voor de psychomotorische effecten van amfetamine en morfine veroorzaakt door voedselbeperking hangt af van de secretie van corticosteron. Hersenonderzoek 611: 352-356.
  19. ↵
    Eikelboom R, Stewart J (1982) Conditionering van door drugs veroorzaakte fysiologische reacties. Psychol Openb. 89:507-528.
  20. ↵
    Glass MJ, Billington CJ, Levine AS (1999) Opioïden en voedselinname: gedistribueerde functionele neurale paden? Neuropeptiden 33: 360-368.
  21. ↵
    Haberny SL, Carr KD (2005) Voedselbeperking verhoogt NMDA-receptor-gemedieerde calcium-calmodulinekinase II en NMDA-receptor / extracellulaire signaalgereguleerde kinase 1/2-gemedieerde cyclische AMP-responselement-bindende eiwitfosforylering in nucleus accumbens na D-1-dopaminereceptorstimulatie bij ratten. Neurowetenschap 132: 1035-1043.
  22. ↵
    Haberny SL, Berman Y, Meller E, Carr KD (2004) Chronische voedselbeperking verhoogt door D-1 dopaminereceptoragonist geïnduceerde fosforylering van extracellulair signaalgereguleerd kinase 1/2 en cyclisch AMP-responselement-bindend eiwit in caudate-putamen en nucleus accumbens. Neurowetenschap 125: 289-298.
  23. ↵
    Hayward MD, Low MJ (2005) Naloxon's onderdrukking van spontane en door voedsel geconditioneerde locomotorische activiteit is verminderd bij muizen die ofwel de dopamine D2 receptor of enkefaline. Hersenonderzoek Mol Hersenonderzoek 140:91-98.
  24. ↵
    Holland PC, Petrovich GD (2005) Een neurale systeemanalyse van de versterking van voeding door geconditioneerde stimuli. Physiol Gedrag 86: 747-761.
  25. ↵
    Hotsenpiller G, Giorgetti M, Wolf ME (2001) Veranderingen in gedrag en glutamaatoverdracht na presentatie van stimuli die eerder werden geassocieerd met blootstelling aan cocaïne. Eur J Neurosci 14: 1843-1855.
  26. ↵
    Jones GH, Robbins TW (1992) Differentiële effecten van mesocorticale, mesolimbische en mesostriatale dopaminedepletie op spontane, geconditioneerde en door geneesmiddelen geïnduceerde locomotorische activiteit. Pharmacol Biochem Gedrag 43:887-895.
  27. ↵
    Jones GH, Marsden CA, Robbins TW (1990) Verhoogde gevoeligheid voor amfetamine en beloningsgerelateerde stimuli na sociaal isolement bij ratten: mogelijke verstoring van dopamine-afhankelijke mechanismen van de nucleus accumbens. Psychofarmacologie (Berl) 102: 364-372.
  28. ↵
    Kalivas PW, Alesdatter JE (1993) Betrokkenheid van N-methyl-d-aspartaatreceptorstimulatie in het ventrale tegmentale gebied en amygdala bij gedragssensibilisatie voor cocaïne. J Pharmacol Exp Ther 267: 486-495.
  29. ↵
    Karler R, Finnegan KT, Calder LD (1993) Blokkade van gedragssensibilisatie voor cocaïne en amfetamine door remmers van eiwitsynthese. Hersenonderzoek 603:19-24.
  30. ↵
    Kelley AE, Bakshi VP, Fleming S, Holahan MR (2000) Een farmacologische analyse van de substraten die ten grondslag liggen aan geconditioneerde voeding veroorzaakt door herhaalde opioïde stimulatie van de nucleus accumbens. Neuropsychofarmacologie 23: 465-467.
     
  31. ↵
    Lindblom J, Johansson A, Holmgren A, Grandin E, Nedergard C, Frederiksson R, Schiöth HB (2006) Verhoogde mRNA-niveaus van tyrosinehydroxylase en dopaminetransporter in de VTA van mannelijke ratten na chronische voedselbeperking. Eur J Neurosci 23: 180–186.
  32. ↵
    McFarland K, Ettenberg A (1999) Haloperidol verzwakt de geconditioneerde plaatsvoorkeuren of locomotorische activering die wordt geproduceerd door voedsel- of heroïne-voorspellende discriminerende signalen niet. Pharmacol Biochem Gedrag 62:631-641.
  33. ↵
    Mead AN, Stephens DN (1998) AMPA-receptoren zijn betrokken bij de expressie van door amfetamine geïnduceerde gedragssensibilisatie, maar niet bij de expressie van door amfetamine geïnduceerde geconditioneerde activiteit bij muizen. Neurofarmacologie 37: 1131-1138.
  34. ↵
    Mead AN, Vasilaki A, Spyraki C, Duka T, Stephens DN (1999) AMPA-receptorbetrokkenheid bij c-fos expressie in de mediale prefrontale cortex en amygdala dissocieert neurale substraten van geconditioneerde activiteit en geconditioneerde beloning. Eur J Neurosci 11: 4089-4098.
  35. ↵
    Nestler EJ (2001) Moleculaire basis van langdurige plasticiteit die ten grondslag ligt aan verslaving. Nat Rev Neurosci 2: 119-128.
  36. ↵
    Paulson PE, Camp DM, Robinson TE (1991) Tijdsverloop van voorbijgaande gedragsdepressie en aanhoudende gedragssensibilisatie in relatie tot regionale hersenmonoamineconcentraties tijdens ontwenning van amfetamine bij ratten. Psychofarmacologie (Berl) 103:480-492.
  37. ↵
    Pert A, Post R, Weiss SR (1990) Conditionering als een kritische determinant van sensibilisatie veroorzaakt door psychomotorische stimulantia. NIDA Res Monogr 97:208–241.
  38. ↵
    Petrovich GD, Setlow B, Holland PC, Gallagher M (2002) Amygdalo-hypothalamisch circuit maakt het mogelijk dat aangeleerde signalen verzadiging opheffen en eten bevorderen. J. Neurosci 22:8748-8753.
  39. ↵
    Petrovich GD, Holland PC, Gallagher M (2005) Amygdalar en prefrontale paden naar de laterale hypothalamus worden geactiveerd door een aangeleerd signaal dat eten stimuleert. J. Neurosci 25:8295-8302.
  40. ↵
    Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW (1996) Herhaalde cocaïne verhoogt excitatoire aminozuurtransmissie in de nucleus accumbens alleen bij ratten die gedragssensibilisatie hebben ontwikkeld. J. Neurosci 16: 1550-1560.
  41. ↵
    Robinson TE, Becker JB (1986) Blijvende veranderingen in hersenen en gedrag veroorzaakt door chronische toediening van amfetamine: een overzicht en evaluatie van diermodellen van amfetaminepsychose. Hersenonderzoek 396: 157-198.
  42. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (1993) De neurale basis van het verlangen naar drugs: een prikkel-sensibiliseringstheorie van verslaving. Brain Res Brain Res Opb 18:247-291.
  43. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (2001) Incentive-sensibilisatie en verslaving. Verslaving 96:103-114.
  44. ↵
    Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM (2004) Dopamine werkt als een subseconde modulator van het zoeken naar voedsel. J. Neurosci 24:1265-1271.
  45. ↵
    Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) Een gemeenschappelijk profiel van prefrontale corticale activering na blootstelling aan nicotine of chocolade-geassocieerde contextuele aanwijzingen. Neurowetenschap 105: 535-545.
  46. ↵
    Sheffield FD, Campbell BA (1954) De rol van ervaring in de spontane activiteit van hongerige ratten. J Comp Physiol Psychol 47:97–100.
  47. ↵
    Stephens DN, Mead AN (2004) Gedragsplasticiteit-geïnduceerde veranderingen in de respons op medicijnen. Commentaar op door drugs geïnduceerde neurogedragsplasticiteit van Badiani en Robinson: de rol van omgevingscontext. Gedrag Pharmacol 15: 377-380.
  48. ↵
    Stewart J (1983) Geconditioneerde en ongeconditioneerde drugseffecten bij terugval naar zelftoediening van opioïden en stimulerende middelen. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatrie 7:591-597.
  49. ↵
    Stewart J, Druhan JP (1993) Ontwikkeling van zowel conditionering als sensibilisatie van de gedragsactiverende effecten van amfetamine wordt geblokkeerd door de niet-competitieve NMDA-receptorantagonist, MK-801. Psychofarmacologie (Berl) 110:125-132.
  50. ↵
    Stewart J, Vezina P (1988) Een vergelijking van de effecten van intraaccumbens-injecties van amfetamine en morfine op het herstel van intraveneus zelftoedieningsgedrag van heroïne. Hersenonderzoek 457: 287-294.
  51. ↵
    Stewart J, de Wit H, Eikelboom R (1984) De rol van ongeconditioneerde en geconditioneerde medicijneffecten bij de zelftoediening van opiaten en stimulerende middelen. Psychol Openb. 91:251-268.
  52. ↵
    Tilson HA, Rech RH (1973) Eerdere ervaring met drugs en effecten van amfetamine op schemagestuurd gedrag. Pharmacol Biochem Gedrag 1: 129–132.
  53. ↵
    Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000) Veranderingen in dopaminerge en glutamaterge transmissie bij de inductie en expressie van gedragssensibilisatie: een kritische beoordeling van preklinische studies. Psychofarmacologie (Berl) 151:99-120.
  54. ↵
    Vezina P, Stewart J (1984) Conditionering en plaatsspecifieke sensibilisatie van toename van activiteit geïnduceerd door morfine in de VTA. Pharmacol Biochem Gedrag 20:925-934.
  55. ↵
    Vezina P, Giovino AA, Wise RA, Stewart J (1989) Omgevingsspecifieke kruissensibilisatie tussen de motorische activerende effecten van morfine en amfetamine. Pharmacol Biochem Gedrag 32:581-584.
  56. ↵
    Volkow ND, Wise RA (2005) Hoe kan drugsverslaving ons helpen obesitas te begrijpen? Nat Neurosci 8: 555-560.
  57. ↵
    Wolf ME (1998) De rol van prikkelende aminozuren bij gedragssensibilisering voor psychomotorische stimulantia. Prog Neurobiol 54: 679-720.
  58. ↵
    Wolf ME, Khansa MR (1991) Herhaalde toediening van MK-801 veroorzaakt sensibilisatie voor zijn eigen bewegingsstimulerende effecten, maar blokkeert de sensibilisatie voor amfetamine. Hersenonderzoek 562: 164-168.