Voedselbeloning, hyperfagie en obesitas (2011)

Hans-Rudolf Berthoud, Natalie R. Lenard en Andrew C. Shin

Gezien het onverminderde obesitasprobleem, is er een toenemende waardering van expressies zoals "mijn ogen zijn groter dan mijn maag" en recente studies bij knaagdieren en mensen suggereren dat ontregelde hersenbeloningsroutes niet alleen kunnen bijdragen aan drugsverslaving, maar ook aan een verhoogde inname van smakelijk voedsel en uiteindelijk obesitas. Na het beschrijven van recente vooruitgang in het onthullen van de neurale wegen en mechanismen die ten grondslag liggen aan voedselbeloning en het toekennen van incentive-salience door interne toestandsignalen, analyseren we de potentieel cirkelvormige relatie tussen smakelijke voedselinname, hyperfagie en obesitas. Bestaan ​​er reeds bestaande verschillen in beloningsfuncties op vroege leeftijd en kunnen deze later verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van obesitas? Zorgt herhaalde blootstelling aan smakelijke voedingsmiddelen voor een cascade van sensibilisatie zoals bij drugs- en alcoholverslaving? Worden beloningsfuncties gewijzigd door secundaire effecten van de obese toestand, zoals verhoogde signalering door inflammatoire, oxidatieve en mitochondriale stressroutes? Het beantwoorden van deze vragen zal een aanzienlijke invloed hebben op de preventie en behandeling van obesitas en de daaruit voortvloeiende comorbiditeit, evenals eetstoornissen en drugs- en alcoholverslaving.

De vele geneugten van eten.

Eten wordt doorgaans als plezierig en lonend ervaren, en er is gespeculeerd dat de inherente plezierigheid van het eten is geëvolueerd om de noodzakelijke motivatie te bieden om deel te nemen aan dit cruciale gedrag in ongunstige en vijandige omgevingen (94). Voedsel is dus een krachtige natuurlijke versterker die de meeste andere gedragingen met zich meebrengt, vooral wanneer een persoon metabolisch hongerig is. Ingeschikt gedrag is niet beperkt tot het eten, maar bestaat uit voorbereidende, consumptieve en postconsumerende fasen (15). Hedonische evaluatie en beloningsverwerking worden uitgevoerd in elk van deze drie fasen van het gedrag van de opname en bepalen kritisch de uitkomst ervan.

In de voorbereidende fase, voordat er mondeling contact wordt gemaakt met voedsel, speelt de beloningsverwachting een cruciale rol. Deze fase kan verder worden onderverdeeld in een initiatiefase (verandering van aandacht van een ander gedrag), een aanschaffase (planning, foerageerfunctie) en een appetitive fase (zien en ruiken van voedsel). De initiatieffase is het belangrijkste proces waarbij een keuze, selectie of beslissing wordt gemaakt om een ​​bepaalde doelgerichte activiteit na te streven en niet een andere. Het besluitvormingsproces dat verantwoordelijk is voor het schakelen van aandacht staat centraal in het moderne veld van de neuro-economie, en de beloningsverwachting is wellicht de belangrijkste factor die de uitkomst van dit proces bepaalt. Onderzoek suggereert dat om deze keuze te maken, de hersenen representaties van beloningsverwachting en inspannings / risicovraag van eerdere ervaringen gebruiken om de kosten / baten te optimaliseren (76, 111, 118, 139, 148). De beslissing om dit nieuwe doel na te streven hangt dus grotendeels af van het verwachten, maar niet daadwerkelijk consumeren van de beloning. De periode tussen het nemen van een beslissing en het daadwerkelijk kunnen consumeren van de beloning is de inkoopfase. Deze fase duurde bij onze menselijke voorouders en bij de vrijlevende dieren van vandaag vrij lang, zoals bv. Geïllustreerd wordt door de Canadese berggeit die meer dan honderd kilometer van hoger gelegen gebieden naar de rivierbedding afdaalt om zijn zoutlust te stillen. Beloningsverwachting lijkt de belangrijkste drijfveer te zijn om tijdens deze reis gefocust te blijven. Tijdens de eetlustfase beginnen de onmiddellijke sensorische eigenschappen van het doelobject, zoals het zien, ruiken en uiteindelijk proeven van de eerste hap van het voedsel, de eerste feedback te geven over de voorspelde beloningswaarde en kunnen ze de motiverende kracht acuut versterken. Deze versterking van de eetlust wordt weerspiegeld door het genereren van cephalische fase-reacties, anekdotisch bekend bij de Fransen als l'appetit vient en mangeant (de eetlust groeit met de eerste happen). De eerste hap is ook de laatste kans om voedsel af te wijzen als het niet aan de verwachtingen voldoet of zelfs giftig is.

De consumptiefase (maaltijd) begint wanneer, op basis van de eerste beet, de initiële beloningsverwachting wordt bevestigd of overtroffen. Tijdens het eten wordt direct, direct genot afgeleid van voornamelijk smaak- en reukbelevenissen, waardoor het hele eten aanvoelt tot verzadigingssignalen domineren (166). De lengte van de consumptiefase is zeer variabel aangezien het slechts een paar minuten kost om een ​​hamburger te verslinden, maar het kan uren duren voordat een vijfgangendiner is genoten. Tijdens dergelijke langere maaltijden neemt ingeslikt voedsel in toenemende mate postale beloningsprocessen op die in wisselwerking staan ​​met mondelinge beloning.

De postconsumptionele fase begint bij de maaltijdbeëindiging en duurt tot de volgende inname. Deze fase is waarschijnlijk de meest complexe en minst begrepen fase van het ingenomen gedrag in termen van beloningsverwerking, hoewel de mechanismen van verzadiging en verzadiging uitgebreid zijn bestudeerd en er een lange lijst met verzadigingsfactoren is vastgesteld. Zoals hierboven vermeld lijken voedingssensoren in het maagdarmkanaal en elders in het lichaam ook bij te dragen tot het genereren van voedselbeloningen tijdens en na een maaltijd (153). Dezelfde smaakreceptoren in de mondholte worden ook tot expressie gebracht in darmepitheelcellen (144) en in de hypothalamus (131). Maar zelfs wanneer alle smaakverwerking wordt geëlimineerd door genetische manipulatie, leren muizen nog steeds suiker boven water te verkiezen, wat duidt op het genereren van voedselbeloning door processen van glucosegebruik (44). In plaats van het acute genot van smakelijk voedsel in de mond, is er een algemeen gevoel van voldoening dat lang na beëindiging blijft bestaan ​​en hoogstwaarschijnlijk bijdraagt ​​aan de versterkende kracht van een maaltijd. Bovendien zijn maaltijden bij mensen vaak ingebed in aangename sociale interacties en een aangename sfeer. Tot slot, kennis dat het eten van bepaalde voedingsmiddelen of het verminderen van de calorie-inname vruchten afwerpt door gezonder te zijn en langer te leven, kan nog een andere vorm van geluk of beloning genereren.

Aldus vormen een verscheidenheid aan zintuiglijke stimuli en emotionele toestanden of gevoelens met enorm verschillende tijdelijke profielen de belonende ervaring van het eten, en de onderliggende neurale functies beginnen pas te worden begrepen.

Neurale mechanismen van voedselbeloningsfuncties: leuk vinden en willen.

Net zoals er geen hongercentrum is, is er geen pleziercentrum in de hersenen. Gezien de complexe betrokkenheid van plezier en beloning bij ingestive (en ander) gemotiveerd gedrag zoals hierboven beschreven, is het duidelijk dat er meerdere neurale systemen bij betrokken zijn. Neurale systemen geactiveerd door na te denken over een favoriet gerecht, een snoepje te proeven in de mond, of achterover te leunen na een verzadigende maaltijd, zijn waarschijnlijk heel anders, hoewel ze gemeenschappelijke elementen kunnen bevatten. Het identificeren van deze verschillen en gemeenschappelijke elementen is het uiteindelijke doel van onderzoekers op het gebied van ingestief gedrag.

Misschien is het meest gemakkelijk toegankelijke proces het acute plezier dat wordt gegenereerd door een snoepje in de mond. Zelfs in de fruitvlieg met zijn primitieve zenuwstelsel stimuleerde stimulatie van gustatory neuronen met geactiveerde suiker, terwijl stimulatie met een bittere substantie remde, een paar motorneuronen in het suboesofageale ganglion, leidend tot ofwel krachtige opname of afstoting (68), wat bijdraagt ​​aan het toenemende bewijs dat smaak evolueerde als een bedraad systeem dat het dier vertelt om bepaalde voedingsmiddelen te accepteren of te weigeren. Bij muizen met transgene expressie van de receptor voor een normaal smakeloos ligand in ofwel zoete of bittere smaakreceptorcellen, veroorzaakte stimulatie met het ligand een sterke aantrekking of vermijding van respectievelijk zoete oplossingen (197). Het opmerkelijkst was dat kinine, een verwant bitter ligand, een sterke aantrekking teweegbracht bij muizen met expressie van een bittere receptor in zoetgevoelige smaakreceptorcellen (114). Deze bevindingen suggereren dat de meest primitieve vorm van sympathieën en afkeer mogelijk al inherent is aan componenten van de perifere gustatory pathways. Zoals aangetoond in de rat met de decerebre (70) en anencefalie baby (171), uitdrukking van het karakteristieke blije gezicht bij het proeven van snoepjes (11, 13) lijkt neurologisch georganiseerd te zijn in de hersenstam, wat suggereert dat de voorhersenen niet noodzakelijk zijn voor expressie van deze meest primitieve vorm van 'liking' in de kern (13). Bij zoogdieren is de caudale hersenstam het equivalent van het subesofageale ganglion, waar directe sensorische feedback van de tong en de darm worden geïntegreerd in de basismotorpatronen van inname (166, 179). Aldus lijkt dit basale hersenstamcircuit in staat te zijn het nut en misschien de aangenaamheid van een smaakstimulus te herkennen en gepaste gedragsreacties te initiëren.

Echter, zelfs als een deel van dit primitieve, smaakgeoriënteerde, reflexieve gedrag binnen de hersenstam is georganiseerd, is het duidelijk dat de hersenstamcircuits normaal niet geïsoleerd handelen, maar intiem communiceren met de voorhersenen. Zelfs in Drosophila, de smaak-specifieke receptor cellen synaps niet direct op motorneuronen die verantwoordelijk zijn voor de smaak-geleide gedragsoutput (68), waardoor er voldoende mogelijkheden zijn voor modulerende invloeden vanuit andere gebieden van het zenuwstelsel. Het is duidelijk dat voor de volledige zintuiglijke impact van smakelijk voedsel, en het subjectieve gevoel van plezier bij mensen, de smaak is geïntegreerd met andere sensorische modaliteiten zoals geur en mondgevoel in voorhersenen, inclusief de amygdala, evenals primaire en hogere sensorische corticale gebieden, waaronder de insulaire en orbitofrontale cortex, om sensorische representaties van bepaalde voedingsmiddelen te vormen (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). De exacte neurale paden waardoor dergelijke zintuiglijke waarnemingen of representaties leiden tot het genereren van subjectief plezier (Berridge's 'sympathie', zie Begrippenlijst) zijn niet duidelijk. Neuroimaging-onderzoeken bij mensen suggereren dat genot, zoals gemeten aan de hand van subjectieve beoordelingen, wordt berekend binnen delen van de orbitofrontale en misschien insulaire cortex (13, 99).

Bij dieren zijn alleen de onderbewuste componenten van plezier (Berridge's kern 'sympathie') en afkeer experimenteel toegankelijk, en een van de weinige specifieke testparadigma's is het meten van positieve en negatieve orofaciale uitdrukkingen bij het proeven van plezierige (meestal zoete) of aversieve stimuli (11). Met behulp van deze methode, Berridge en collega's (12, 122) hebben eng gedefinieerde, μ-opioïde receptor-gemedieerde plezier ("liking") hotspots in de kern van kern accumbens en ventrale pallidum aangetoond. We hebben onlangs aangetoond dat nucleus accumbens-injectie van een μ-opioïde receptorantagonist tijdelijk dergelijke sucrose-opgewekte positieve hedonische orofaciale reacties onderdrukte (158). Samen suggereren de bevindingen dat endogene μ-opioïde signalering in de nucleus accumbens (ventrale striatum) kritisch betrokken is bij de expressie van "liking". Omdat de gemeten gedragsoutput binnen de hersenstam is georganiseerd, moet de ventrale striatal "liking" hotspot op de een of andere manier communiceren met deze basisreflexcircuits, maar de paden van communicatie zijn onduidelijk.

Een van de belangrijkste vragen is hoe de motivatie om een ​​beloning te krijgen vertaald wordt in actie (113). In de meeste gevallen komt motivatie tot wasdom door te gaan voor iets dat in het verleden plezier heeft gegenereerd, of met andere woorden door te wensen wat men leuk vindt. Dopamine signalering binnen het mesolimbische dopamine-projectiesysteem lijkt een cruciaal onderdeel van dit proces te zijn. Fasische activiteit van dopamine-neuronprojecties van het ventrale tegmentale gebied naar de nucleus accumbens in het ventrale striatum zijn specifiek betrokken bij het besluitvormingsproces tijdens de voorbereidende (appetitieve) fase van het ingestive gedrag (26, 148). Wanneer smakelijke voedingsmiddelen zoals sucrose daadwerkelijk worden geconsumeerd, treedt bovendien een aanhoudende en zoetheidsafhankelijke toename op van de spiegels en omzet van nucleus accumbens (75, 80, 165). Dopamine signalering in de nucleus accumbens lijkt dus een rol te spelen in zowel de voorbereidende als de consumerende fase van een inname. De nucleus accumbens omhulsel maakt daardoor deel uit van een neurale lus inclusief de laterale hypothalamus en het ventrale tegmentale gebied, waarbij orexine neuronen een sleutelrol spelen (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Deze lus is waarschijnlijk belangrijk voor het toekennen van incentive salience aan doelobjecten door metabole toestandsignalen beschikbaar voor de laterale hypothalamus, zoals hieronder besproken.

Samenvattend, hoewel er uitstekende recente pogingen zijn geweest om de componenten ervan te scheiden, is het functionele concept en de neurale circuits die ten grondslag liggen aan de voedselbeloning nog steeds slecht gedefinieerd. Concreet wordt niet goed begrepen hoe beloning, gegenereerd tijdens anticipatie, consummation en satiation, wordt berekend en geïntegreerd. Toekomstig onderzoek met moderne neuroimaging-technieken bij de mens en invasieve neurochemische analyses bij dieren zullen noodzakelijk zijn voor een vollediger begrip. Misschien is de belangrijkste verwerkingsstap bij de vertaling van dergelijke sensorische representaties in acties het toekennen van wat Berridge 'incentive salience' noemt. Dit mechanisme stelt een hongerig dier in staat te weten dat het calorieën of een zoutarm organisme nodig heeft om te weten dat het zout nodig heeft. De modulatie van hedonische processen door de metabolische toestand wordt hieronder besproken.

Modulatie via de hypothalamus.

Binnen de hypothalamus werd aanvankelijk gedacht dat de boogvormige kern met zijn neuropeptide Y en proopiomelanocortine-neuronen een exclusieve rol speelde bij het integreren van metabole signalen. Maar het is duidelijk dat leptinereceptoren zich in andere hypothalamische gebieden bevinden, zoals de ventromediale, dorsomediale en premammillaire kernen, evenals de laterale en perifornische gebieden waar ze waarschijnlijk bijdragen aan de effecten van leptine op voedselinname en energieverbruik (101, 102). Het is al lang bekend dat elektrische stimulatie van de laterale hypothalamus voedselopname veroorzaakt en dat ratten snel leren om zelfstimulerende elektrische stimulatie te geven (83, 183). Metabolische signalen moduleren de stimulatiedrempel voor laterale, door de hypothalamus opgewekte zelfstimulatie en voeding (16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Recente onderzoeken tonen aan dat laterale hypothalamische neuronen orexine tot expressie brengen (77, 199) en andere zenders zoals neurotensine (101, 107) leveren modulerende input voor dopamine-neuronen van de middenhersenen, waarvan bekend is dat ze cruciale spelers zijn bij het vertalen van de motivatie naar actie (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Orexine-neuronen kunnen verschillende metabole toestandssignalen zoals leptine, insuline en glucose integreren (2, 25, 51, 107, 160). Naast dopamine-neuronen in de hoofdhersenen, orexine-neuronen projecteren ze wijdverbreid in zowel voorhersenen en achterhersenen. In het bijzonder een hypothalamus-thalamic-striatale lus waarbij orexine projecties naar de paraventriculaire nucleus van de thalamus en cholinerge striatale interneuronen (93), en orexine projecties op oromotorische en autonome motorische gebieden in de caudale hersenstam (6). Al deze strategische projecties stellen laterale hypothalamische orexine-neuronen in een ideale positie om interne behoeften te koppelen aan milieumogelijkheden om optimale adaptieve keuzes te maken.

Modulatie van "willen" door het mesolimbische dopaminesysteem.

Er is recentelijk aanzienlijk bewijsmateriaal verzameld voor een directe modulatie van dopamineneuronen van de middenhersenen door metabole toestandssignalen. Na de eerste demonstratie onderdrukte leptine en insuline-injecties direct in dit hersengebied expressie van door voedsel geconditioneerde plaatsvoorkeur (61), andere onderzoeken lieten zien dat dergelijke leptine-injecties de activiteit van dopamineneuronen en acuut onderdrukte voedselinname verminderden, terwijl adenovirale knockdown van leptinereceptoren specifiek in het ventrale tegmentale gebied (VTA) resulteerde in een verhoogde voorkeur voor sucrose en een aanhoudende smakelijke voedselopname (84). Daarentegen lijkt ghreline-actie direct binnen de VTA dopamine-neuronen te activeren, de dopamine-omzet te verhogen en de voedselinname te verhogen (1, 88, 116). Samen suggereren deze bevindingen dat een deel van de orexigenic aandrijving van ghreline en de anorexigene aandrijving van leptine wordt bereikt door directe modulatie van beloningszoekende functies gemedieerd door dopamine-neuronen van de middenhersenen. Deze modulatie kan echter complexer zijn, omdat leptine-deficiënte muizen (afwezigheid van leptine-receptorsignalering) eerder een onderdrukte dan een verhoogde dopamineneuronactiviteit vertonen [zoals verwacht uit de virale knockdown-experimenten bij ratten (84)], en leptine-vervangingstherapie herstelde de normale dopamineneuronactiviteit evenals door amfetamine geïnduceerde locomotorisibilisatie (63). Ook bevordert leptine bij normale ratten tyrosinehydroxylase-activiteit en amfetamine-gemedieerde dopamine-efflux in de nucleus accumbens (119, 124). Dit opent de interessante mogelijkheid dat een onderdrukt mesolimbisch dopamine-signaleringssysteem (in plaats van een overactief mesolimbisch signaal) geassocieerd is met de ontwikkeling van compensatoire hyperfagie en obesitas, zoals voorgesteld door de beloningsdeficiëntie-hypothese die in de volgende hoofdsectie wordt besproken. In dit scenario zou van leptine verwacht worden dat het de efficiëntie van dopamine-signalering verhoogt in plaats van het te onderdrukken.

Modulatie van "liking" door sensorische verwerking, corticale representatie en cognitieve controles.

Zoals hierboven uiteengezet, komt voedselgerelateerde visuele, olfactorische, smaakvolle en andere informatie samen in polymodale associatie en verwante gebieden zoals de orbitofrontale cortex, insula en amygdala, waar het wordt verondersteld representaties van ervaring met voedsel te vormen om de huidige en toekomstige richtlijnen te sturen. gedrag. Recente studies suggereren dat de gevoeligheid van deze sensorische kanalen en activiteit in de orbitofrontale cortex, amygdala en insula gemoduleerd worden door metabole toestandsignalen.

Bij knaagdieren is aangetoond dat de afwezigheid van leptine toeneemt en dat leptine wordt toegevoegd om de perifere smaak en geurgevoeligheid te dempen (66, 90, 157). Leptine kan ook sensorische verwerking moduleren bij hogere smaakstoornissen en olfactorische verwerkingsstappen, zoals aangegeven door de aanwezigheid van leptinereceptoren en door leptine geïnduceerde Fos-expressie in de kern van het solitaire kanaal, de parabrachiale kern, de bulbus olfactorius en de insulaire en piriforme cortices van knaagdieren (53, 74, 86, 112, 159).

In de orbitofrontale cortex en amygdala van apen werden individuele neuronen die reageerden op de smaak van specifieke voedingsstoffen zoals glucose, aminozuren en vet gemoduleerd door honger op een sensoriespecifieke manier (137, 138, 140, 141). Evenzo werd subjectieve aangenaamheid bij de mens gecodeerd door neurale activiteit in de mediale orbitofrontale cortex zoals gemeten door functionele MRI (fMRI) en was het onderworpen aan sensorisch specifieke verzadiging, een vorm van versterkende devaluatie (45, 100, 117, 135).

Ook door fMRI-meting werd aangetoond dat smaak-geïnduceerde veranderingen in neuronale activering optraden in verschillende gebieden van de menselijke insulaire en orbitofrontale cortex en bij voorkeur in de rechter hemisfeer (164). Vergelijking van de vasten versus gevoede toestand, voedselarmoede verhoogde activering van visuele (occipitotemporale cortex) en smaak (sensorische cortex) verwerkingsgebieden door het zicht en de smaak van voedsel (181). In een ander onderzoek veroorzaakten foto's van voedsel dat sterke activatie van visuele en premotorische cortex, hippocampus en hypothalamus veroorzaakte onder eucalorische omstandigheden, veel zwakkere activering na 2 dagen van overvoeding (30). In een recent onderzoek naar de functionele neurologische gevolgen van diëten bij obese mensen, bleek dat na een door voeding geïnduceerd verlies van 10% lichaamsgewicht neurologische veranderingen geïnduceerd door visuele voedselaanwijzingen significant verbeterd waren in verschillende hersengebieden die te maken hadden met sensoriek van hogere orde. perceptie en verwerking van werkgeheugen, inclusief een gebied in de middelste temporale gyrus dat betrokken is bij visuele verwerking van hogere orde (142). Beide door gewichtsverlies geïnduceerde verschillen werden omgekeerd na leptinebehandeling, wat suggereert dat lage leptine hersengebieden gevoelig maakt voor reacties op voedsel. Neurale activering in de nucleus accumbens opgewekt door visuele voedselstimuli is zeer hoog in genetisch leptine-deficiënte adolescenten en keert onmiddellijk terug naar normale niveaus na toediening van leptine (57). In de leptine-deficiënte toestand was activatie van nucleus accumbens positief gecorreleerd met beoordelingen van smaak voor het voedsel dat wordt weergegeven in afbeeldingen in zowel de vastende als de gevoede toestand. Zelfs voedingsmiddelen die als neutraal werden beschouwd onder normale omstandigheden (met leptine in de verzadigde toestand) waren zeer geliefd bij afwezigheid van leptinesignalering. Na leptinebehandeling bij deze patiënten met leptinedeficiëntie en bij normale proefpersonen, was activering van nucleus accumbens alleen gecorreleerd aan beoordelingen van het houden van de hond in een nuchtere toestand (57).

Bovendien wordt neurale activiteit in hersengebieden waarvan wordt gedacht dat ze betrokken zijn bij de cognitieve verwerking van representaties van voedsel, zoals het amygdala- en hippocampuscomplex gemoduleerd door leptine (78, 79, 105) en ghreline (27, 50, 92, 109, 147, 189). Het is dus vrij duidelijk dat processen van onbewuste hedonische evaluatie en subjectieve ervaring van plezier in dieren en mensen worden gemoduleerd door de interne staat.

Samenvattend raken metabole toestandssignalen bijna elk neuraal proces betrokken bij het aanschaffen, consumeren en leren over voedsel. Het is dus onwaarschijnlijk dat de mechanismen die incentive opvallendheid toekennen aan appetitieve stimuli uitsluitend afkomstig zijn van nutriënt-sensing gebieden in de mediobasale hypothalamus. Veeleer is dit levensondersteunende proces georganiseerd op een overbodige en gedistribueerde manier.

Brengen genetische en andere reeds bestaande verschillen in beloningsfuncties zwaarlijvigheid teweeg?

Een van de fundamentele uitgangspunten hierbij is dat onbeperkte toegang tot eetbare voedingsmiddelen leidt tot hedonistische overeten en uiteindelijk obesitas, de gulzigheidshypothese genoemd omwille van de eenvoud. Deze hypothese wordt gestaafd door talrijke studies bij dieren die een verhoogde inname van smakelijk voedsel en de ontwikkeling van obesitas aantonen, de zogenaamde dieet-geïnduceerde obesitas (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Er zijn ook veel studies bij mensen die acute effecten laten zien van het manipuleren van smakelijkheid, variabiliteit en beschikbaarheid van voedsel (191, 192), hoewel slechts weinig gecontroleerde onderzoeken langetermijneffecten op de energiebalans vertonen (120, 134).

In zijn puurste vorm vereist de gulzigheidshypothese niet dat beloningsfuncties abnormaal zijn; het vereist alleen dat de omgevingsomstandigheden abnormaal zijn (verhoogde toegang tot smakelijk voedsel en blootstelling aan signalen). Hoewel de druk van het milieu ongetwijfeld de algemene bevolking naar een hogere voedselinname en lichaamsgewicht duwt, is deze eenvoudige verklaring niet verantwoordelijk voor het feit dat niet alle proefpersonen die aan dezelfde toxische omgeving worden blootgesteld, aankomen. Dit suggereert dat bestaande verschillen sommige mensen kwetsbaarder maken voor de toegenomen beschikbaarheid van eetbare lekkernijen en voedsel, en de cruciale vraag is wat deze verschillen zouden kunnen zijn. Hier stellen we dat verschillen in beloningsfuncties verantwoordelijk zijn, maar het is evengoed mogelijk dat verschillen in de manier waarop het homeostatische systeem omgaat met hedonistisch overeten belangrijk zijn. In dit scenario zou een persoon alle tekenen van acute hedonistische overeten vertonen, maar de homeostatische regulator (of andere mechanismen die een negatieve energiebalans veroorzaken) zou dit effect op de lange termijn kunnen tegengaan.

Bestaande verschillen kunnen worden bepaald door genetische en epigenetische veranderingen en door ervaring in het begin van het leven via ontwikkelingsprogramma's. Onder de 20 of zo belangrijke genen (duidelijk bewijs van ten minste twee onafhankelijke studies) gekoppeld aan de ontwikkeling van obesitas (129), geen ervan is direct betrokken bij bekende mechanismen van beloningsfuncties. Omdat het gecombineerde effect van deze genen echter slechts verantwoordelijk is voor minder dan ~5% van menselijke obesitas, is het zeer waarschijnlijk dat veel belangrijke genen nog niet zijn ontdekt, waarvan sommige binnen het beloningssysteem zouden kunnen werken.

Er is een aanzienlijke hoeveelheid literatuur waarin verschillen in beloningsfuncties tussen magere en zwaarlijvige dieren en mensen worden aangetoond (40, 162, 173, 174). Zulke verschillen zouden kunnen bestaan ​​vóór de ontwikkeling van obesitas of zouden secundair kunnen zijn aan de obese toestand, maar weinig studies hebben geprobeerd deze twee mechanismen te dissociëren. Het is ook belangrijk om op te merken dat reeds bestaande verschillen in beloningsfuncties niet automatisch leiden tot obesitas op latere leeftijd.

Het vergelijken van magere en obese personen met verschillende allelen van de dopamine D2-receptor of μ-opioïde receptorgenen onthult verschillen in gedrags- en neurale reacties op eetbaar voedsel (39, 40, 60, 172). In selectief gefokte lijnen van obesitas-gevoelige en obesitas-resistente ratten zijn verschillende verschillen in mesolimbische dopamine signalering gemeld (41, 65), maar de meeste van deze studies gebruikten volwassen, al zwaarlijvige dieren. In slechts één voorstudie werd een verschil gezien op jonge leeftijd (65), dus het is niet duidelijk of verschillen in beloningsfuncties al bestaan ​​en genetisch bepaald of verkregen zijn door blootstelling aan eetbare voedselstimuli en / of secundair aan de obese toestand. Omdat obesitas-gevoelige ratten een zekere mate van obesitas ontwikkelen, zelfs op regulier dieet, is het ook niet duidelijk in welke mate het genetische verschil afhangt van de beschikbaarheid van eetbare voeding versus chow, om fenotypisch tot expressie te worden gebracht (susceptibiliteitsgenen). Mesolimbische dopamine-signalering wordt ook ernstig onderdrukt in leptinedeficiëntie ob / ob muizen en gered door systemische leptine-vervanging (63). Bij genetisch leptine-deficiënte mensen werd de neurale activiteit in de nucleus accumbens die werd opgewekt door het bekijken van foto's van smakelijk voedsel echter overdreven in de afwezigheid van leptine en afgeschaft na toediening van leptine (57). Bovendien toonde PET-neuroimaging een verminderde dopamine D2-receptorbeschikbaarheid, meestal in de dorsale en laterale, maar niet in de ventrale, striatum (187). Op basis van deze laatste observatie werd de beloningsdeficiëntiehypothese bedacht, wat suggereert dat verhoogde voedselinname een poging is om meer beloning te genereren ter compensatie van verminderde mesolimbische dopamine-signalering (19, 128, 187). Het is duidelijk dat bewijs dat niet wordt verstoord door verschillen in onderwerpen en methodologie nodig is om duidelijkheid te krijgen over hoe mesolimbische dopamine-signalering betrokken is bij hyperfagie van eetbaar voedsel en de ontwikkeling van obesitas.

Naast klassieke genetische, epigenetische en niet-genetische mechanismen (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) kan ook mogelijk verantwoordelijk zijn voor verschillen in neurale beloningscircuits en beloningsgedrag op jonge leeftijd, waardoor hyperpathie en obesitas later in het leven vatbaar worden. Dergelijke effecten worden het best gedemonstreerd in genetisch identieke C57 / BL6J inteelt muizen of identieke tweelingen. In een dergelijke studie werd slechts ongeveer de helft van de mannelijke C57 / BL6J-muizen zwaarlijvig op een eetbaar vetrijk dieet (55), maar beloningsfuncties zijn niet beoordeeld.

Samenvattend, verschillen in mesolimbische dopamine signalering zijn het sterkst betrokken bij veranderde voedsel anticiperende en consumerende gedragingen en obesitas. Het is echter nog steeds onduidelijk in welke mate reeds bestaande verschillen en / of secundaire effecten deze gedragsveranderingen bepalen en obesitas veroorzaken. Alleen longitudinale studies in genetisch bepaalde populaties zullen meer sluitende antwoorden bieden.

Wordt herhaalde blootstelling aan verslavende voedingsmiddelen beloningsmechanismen veranderd en dit leidt tot een versnelde ontwikkeling van obesitas?

Er is heftige discussie over overeenkomsten tussen voedsel en drugsverslaving (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Terwijl het gebied van drugsverslaving een lange traditie heeft (bijv. Refs. 96, 132), het concept van voedselverslaving is nog steeds niet algemeen aanvaard en de gedrags- en neurologische mechanismen ervan blijven onduidelijk. Het is bekend dat herhaalde blootstelling aan misbruikt drugs neuroadaptieve veranderingen veroorzaakt die leiden tot verhogingen van de beloningsdrempels (verminderde beloning) die de versnelde inname van geneesmiddelen bevorderen (4, 87, 96, 97, 110, 145). De vraag is hier of herhaalde blootstelling aan eetbare voedingsmiddelen kan leiden tot vergelijkbare neuroadaptieve veranderingen in het voedselbeloningssysteem en gedragsafhankelijkheid (verlangen naar smakelijke voedingsmiddelen en ontwenningsverschijnselen) en of dit onafhankelijk is van obesitas die meestal optreedt na langdurige blootstelling aan smakelijke voedingsmiddelen . De beperkte beschikbare informatie suggereert dat herhaalde toegang tot sucrose de dopamine-afgifte kan opwaarts reguleren (5) en dopaminetransporter (9) en verander de beschikbaarheid van dopamine D1- en D2-receptoren (5, 8) in de nucleus accumbens. Deze veranderingen kunnen verantwoordelijk zijn voor de waargenomen escalatie van sucrose-bingeing, kruis-sensibilisatie voor amfetamine-geïnduceerde locomotorische activiteit, ontwenningsverschijnselen, zoals verhoogde angst en depressie (5), evenals verminderde versterkende werkzaamheid van normale voedingsmiddelen (33). Voor niet-zoet smakelijke voedingsmiddelen (meestal vetrijke voedingsmiddelen) is er minder overtuigend bewijs voor de ontwikkeling van afhankelijkheid (21, 31), hoewel intermitterende toegang tot maïsolie dopamine-afgifte in de nucleus accumbens kan stimuleren (106).

Bij Wistar-ratten leidde blootstelling aan een smakelijk cafetariadieet tot aanhoudende hyperfagie gedurende 40-dagen en nam de laterale elektrische zelfstimulatiedrempel van de hypothalamus parallel toe met de toename van het lichaamsgewicht (89). Een soortgelijke ongevoeligheid van het beloningssysteem was eerder te zien bij verslaafde ratten, zelf-toedienende intraveneuze cocaïne of heroïne (4, 110). Verder was dopamine D2-receptor expressie in het dorsale striatum significant verminderd parallel aan verslechtering van de beloningsdrempel (89), tot niveaus gevonden in cocaïne-verslaafde ratten (35). Interessant genoeg, na 14 dagen van onthouding van het smakelijke dieet, normaliseerde de beloningsdrempel niet, hoewel de ratten hypofage en verloren ~10% lichaamsgewicht (89). Dit staat in contrast met de relatief snelle (~48 h) normalisatie in beloningsdrempels bij ratten die zich onthouden van cocaïne zelftoediening (110) en kan duiden op de aanwezigheid van onomkeerbare veranderingen veroorzaakt door het hoge vetgehalte van het dieet (zie volgende paragraaf). Gezien de observatie dat cocaïneverslaafden en mensen met obesitas een lage D2R-beschikbaarheid in het dorsale striatum vertonen (190), suggereren deze bevindingen dat de dopamineplasticiteit als gevolg van herhaalde consumptie van eetbare voedingsmiddelen enigszins vergelijkbaar is met die van herhaalde consumptie van drugsmisbruik.

Net als bij drugs (71, 96, 156) en alcohol (18, 185) verslaving, onthouding van sucrose kan verlangen en ontwenningsverschijnselen veroorzaken (5), wat uiteindelijk leidt tot terugvalgedrag (72, 73). Er wordt gedacht dat onthouding andere neurale en moleculaire veranderingen incubeert (28, 185), die cue-evoked retrieval van geautomatiseerde gedragsprogramma's mogelijk maakt. Daarom is terugvalgedrag onder intensief onderzoek gekomen omdat het van cruciaal belang is om de verslavende cyclus te onderbreken en verdere spiraalafhankelijkheid te voorkomen (156). Er is weinig bekend over hoe deze incubatie van invloed is op 'liking' en 'wanting' van smakelijk voedsel en hoe het interageert met obesitas, en het schema in Fig 3 is een poging om de belangrijkste paden en processen te schetsen.

 

Fig. 3.

Conceptuele weergave van mechanismen in smakelijke door voedsel veroorzaakte hyperfagie. Een overvloedige omgeving bevordert de gebruikelijke inname van smakelijke voedingsmiddelen die kunnen versnellen naar een verslaving-achtige toestand wanneer normale beloningsverwerking wordt gecorrumpeerd door hyperactiviteit. ...

Samenvattend suggereren vroege waarnemingen bij knaagdieren dat sommige eetbare voedingsmiddelen zoals sucrose verslavend potentieel hebben in bepaalde experimentele diermodellen, omdat ze op zijn minst enkele belangrijke criteria bevatten die zijn vastgesteld voor drugs en alcohol. Er is echter veel meer onderzoek nodig om een ​​duidelijker beeld te krijgen van het misbruikpotentieel van bepaalde voedingsmiddelen en de betrokken neurale paden.

Verandert de obese toestand beloningsmechanismen en versnelt het proces?

Obesitas is geassocieerd met ontregelde signaleringssystemen, zoals leptine en insulineresistentie, evenals verhoogde signalisatie door pro-inflammatoire cytokines en routes geactiveerd door oxidatieve en endoplasmatische reticulumstress (3). Het wordt duidelijk dat de door overgewicht veroorzaakte toxische interne omgeving de hersenen niet spaart (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Er wordt aangenomen dat obesitas-geïnduceerde insulineresistentie in de hersenen een direct effect heeft op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer, nu ook wel diabetes type 3 genoemd (46, 47) alsmede andere neurodegeneratieve ziekten (161).

Een aantal recente studies richtten de aandacht op de hypothalamus, waarbij vetrijke diëten de delicate relatie tussen gliacellen en neuronen verstoren door verhoogd endoplasmatisch reticulum en oxidatieve stress, leidend tot stressreactieroutes met in het algemeen cytotoxische effecten (48, 121, 177, 198). De eindeffecten van deze veranderingen zijn centrale insuline- en leptineresistentie en verstoorde hypothalamische regulatie van de energiebalans, wat de ontwikkeling van obesitas en op zijn beurt neurodegeneratie bevordert. Deze toxische effecten stoppen echter niet op het niveau van de hypothalamus, maar kunnen ook van invloed zijn op hersengebieden die betrokken zijn bij beloningsverwerking. De obese, leptine-deficiënte muis is veel gevoeliger voor chemisch geïnduceerde neurodegeneratie, zoals metamfetamine-geïnduceerde degeneratie van dopaminegraadterminus, zoals wordt aangegeven door verminderde striatale dopamine niveaus (170). Obesitas en hypertriglyceridemie veroorzaken cognitieve stoornissen bij muizen, waaronder verminderde druk op de hendel voor voedselbeloning (59), en epidemiologische studies laten een verband zien tussen de index van de lichaamsmassa en het risico op de ziekte van Parkinson en cognitieve achteruitgang (85). Voor obesitas gevoelige ratten die zwaarlijvig werden op regulier voer, of voerden hoeveelheden vetrijk dieet om geen extra lichaamsgewicht te verkrijgen, vertoonden significant verminderde operante respons (progressieve ratio breekpunt) voor sucrose, amfetamine-geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur, en dopamine-omzet in de nucleus accumbens (41). Deze resultaten suggereren dat zowel obesitas op zich als een vetrijk dieet veranderingen in mesolimbische dopamine-signalering en beloningsgedrag kunnen veroorzaken. Mogelijke paden en mechanismen waarmee dieetmanipulaties en obesitas de neurale beloningscircuits kunnen beïnvloeden, zijn te vinden in Fig 4.

 

Fig. 4.

Secundaire effecten van obesitas op beloningscircuits en regulering van de balans van de hypothalamische energie. Smakelijke en vetrijke diëten kunnen leiden tot obesitas met of zonder hyperfagie. Verhoogde inflammatoire, mitochondriale en oxidatieve stresssignalering binnen de ...

Samenvattend lijkt het duidelijk dat de overgewicht-geïnduceerde interne toxische omgeving niet stopt op het niveau van de hersenen, en binnen de hersenen stopt niet bij de beloningscircuits. Net als hersengebieden die betrokken zijn bij homeostatische regulatie van energiebalans, zoals de hypothalamus, en bij cognitieve controle, zoals de hippocampus en neocortex, wordt beloningscircuit op corticolimbische en andere gebieden waarschijnlijk beïnvloed door obesitas-geïnduceerde veranderingen in perifere signalen naar de hersen- en lokale hersensignalering via inflammatoire, oxidatieve en mitochondriale stressroutes.

We bedanken Laurel Patterson en Katie Bailey voor hulp bij het bewerken en Christopher Morrison en Heike Muenzberg voor vele discussies.